BR112018074925B1

BR112018074925B1 - Método de empregar óxido de etileno (eto) para esterilizar uma montagem de seringa pré- preenchida

Info

Publication number: BR112018074925B1
Application number: BR112018074925-7A
Authority: BR
Inventors: Kelley Kuehne; Curt Carpenter; Jessica Leginski
Original assignee: Centurion Medical Products Corporation
Priority date: 2016-06-01
Filing date: 2017-05-22
Publication date: 2022-10-18
Also published as: US20170349313A1; BR112018074925A2; AU2022204394B2; EP3463490A1; US11958647B2; MX2018014633A; US20220332453A1; JP2019519298A; AU2017273335A1; EP3463490A4; AU2022204394A1; AU2024203424A1; CA3026404A1; AU2017273335B2; CN109414518A; JP7187321B2; WO2017209998A1

Abstract

Trata-se de um método para esterilizar um recipiente pré-carregado que compreende montar um recipiente não vítreo e realizar pelo menos um ciclo de procedimento de esterilização por óxido de etileno (EtO). A etapa de montagem inclui preencher o recipiente não vítreo com material sensível à esterilização e vedar o material sensível à esterilização dento do recipiente. O ciclo de procedimento de esterilização por EtO compreende passar por um estágio de pré-processamento, um estágio de lavagem e condicionamento, um estágio de esterilização por EtO e um estágio de lavagem e pós-exposição. Mediante conclusão do ciclo de procedimento de esterilização por EtO, um pH resultante do material sensível à esterilização não excede uma faixa de pH aceitável conforme definido pela Farmacopeia Norte-Americana. A revelação também discute a inserção de um recipiente pré-carregado montado em uma bandeja de procedimento antes de realizar o ciclo de procedimento de esterilização por EtO.

Description

CAMPO DA TECNOLOGIA

[001] A presente revelação refere-se a métodos de esterilização por gás de óxido de etileno (“EtO”) para esterilizar recipientes não vítreos que são pelo menos parcialmente pré-preenchido com material que é sensível a técnicas de esterilização que incluem, porém sem limitação, recipientes pré-preenchidos com solução salina (solução salina de NaCl a 0,9%, solução salina heparinizada ou lidocaína), sem fazer com que o gás EtO entre no recipiente pré-preenchido.

ANTECEDENTES

[002] As seringas e outros recipientes médicos têm estado em uso durante muitos anos. Entretanto, tais recipientes eram tipicamente produzidos a partir de vidro. Gradualmente com a descoberta de materiais plásticos, alguns recipientes, incluindo seringas, começaram a ser oferecidos em plástico. Na história recente, vários fabricantes de seringa de plástico, fabricantes de dispositivos médicos e/ou empresas de fármacos começaram a oferecer recipientes plásticos pré- preenchidos, incluindo frascos e seringas, com material fluido, como solução salina, solução salina heparinizada ou lidocaína. Entretanto, conforme revelado por tais fabricantes, esses materiais são sensíveis a certas técnicas de esterilização. Por exemplo, as soluções de fluxo IV flush, fármacos, vacinas ou outros materiais fluidos que contêm solução salina podem experimentar uma alteração em sua respectiva composição ou propriedades, como um deslocamento de pH indesejável da solução salina, quando os conteúdos de solução salina no recipiente de plásticos são expostos à esterilização por gás de óxido de etileno (“EtO”). Adicionalmente, a potência da solução salina heparinizada e/ou lidocaína pode ser afetada de maneira adversa, e subprodutos tóxicos residuais e/ou residuais de gás EtO podem ser criados quando a solução é exposta a certas técnicas de esterilização depois que o preenchimento é realizado.

[003] Desse modo, constatou-se que seringas e outros recipientes pré-preenchidos fabricados a partir de materiais plásticos, como polipropileno, levam a diversas complicações. Por exemplo, as diretivas da Farmacopeia Norte- americana (“USP”) exigem que a solução salina normal (isto é, NaCl a 0,9%) em seringas pré-preenchidas possa ter apenas um pH entre 4,5 e 7,0 para ser adequada para uso humano. Determinou-se que uma complicação que frequentemente ocorre com recipientes pré-preenchidos conhecidos é um deslocamento indesejado em pH após a esterilização por gás de óxido de etileno (EtO). O pH foi identificado como um indicador de ingresso de EO, de modo que, se o pH do fluido dentro da seringa tiver deslocado (normalmente +, ou mais) para fora dos limites de padrões da USP aceitos, um ou mais dentre os outros parâmetros indicativos de adequado para uso humano (conforme discutido em detalhes adicionais abaixo), também foram excedidos.

[004] As seringas de solução salina heparinizada e solução salina pré-preenchidas da técnica anterior comercialmente disponíveis e um frasco para fluxos IV foram obtidas para um regime de teste realizado e projetado para avaliar o estado da técnica para recipientes de plástico pré- preenchidos, como seringas e frascos. Os testes foram realizados em amostras de controle que não foram submetidas à esterilização por EtO, bem como em 11 grupos de amostras esterilizadas por EtO. Mediante a conclusão do processo de esterilização por EtO, o nível de pH de todas as amostras foi testado. Os testes revelaram que as amostras comercialmente disponíveis demonstraram um deslocamento de pH indesejável, de modo que o pH da solução salina excede a faixa permitida pela USP após ser submetida à esterilização por EtO. Cada um dentre os grupos de teste submeteu 10 amostras a partir de fabricantes da técnica anterior diferentes. A quantidade média de deslocamento de pH a partir das amostras de controle indicou deslocamentos de pH inaceitáveis, que resultou no pH da solução salina não abrangido pela faixa de pH mandatória de 4,5 a 7,0:

[005] Esse deslocamento indesejável é determinante do ingresso de EO na seringa/recipiente, durante o processo de esterilização por EtO.

[006] Entretanto, é desejável embalar seringas ou outros recipientes pré-preenchidos que contêm material fluido sensível à esterilização com outros equipamentos e/ou ferramentas processuais médicas que exigem esterilização em uma bandeja, bolsa, kit ou outra embalagem processual médica. Por exemplo, os kits de conveniência coletivamente embalados como kits cirúrgicos ou processuais podem incluir seringas pré-preenchidas, bem como instrumentos cirúrgicos, luvas, bandagens, lenços assépticos, etc. - que exigem, todos, esterilização por EtO, que são necessários para realizar um determinado procedimento médico. Em tais casos em que as seringas pré-preenchidas que incluem material fluido sensível à esterilização são incorporadas em tais kits de conveniência, uma maneira conhecida para evitar os problemas criados pelo uso de seringas pré-preenchidas de plástico ou outros recipientes pré-preenchidos é usar recipientes de vidro e seringas de vidro devido às propriedades de barreira do vidro, à medida que o vidro impede de modo eficaz os efeitos indesejáveis identificados acima do ingresso de EtO no material fluido.

[007] Entretanto, embora os recipientes de vidro foram comprovados como sendo uma barreira adequada para possibilitar a esterilização por EtO, os recipientes de vidro têm certas limitações que deixam essa escolha de material indesejável. Como um exemplo, os recipientes de vidro são frágeis. Como resultado, existe um perigo do material sensível à esterilização atacar a superfície do material de vidro ou que o vidro pode lascar e contaminar o material no mesmo. Como outro exemplo, microrrachaduras no vidro podem permitir a penetração de EO e/ou o recipiente de vidro pode explodir durante vácuos de ciclo de esterilização profunda. Outros tecidos causados pela fragilidade do vidro incluem ruptura da seringa se a seringa cair. Embora o vidro quebrado possa ser limpo, se a seringa cair durante um procedimento na sala de operação, tal limpeza poderia exigir o desligamento da sala de operação (em custo financeiro significativo para a instalação) para recriar um campo estéril, bem como o atraso do cuidado com o paciente. Adicionalmente, o vidro é muito mais dispendioso para fabricar em comparação com plástico, e tem limitações inerentes em relação à geometria, tamanho e complexidade do recipiente. O transporte de vidro, incluindo com material sensível à esterilização no mesmo e o transporte de seringas de vidro usadas após o uso, é muito mais dispendioso que plástico devido ao peso do material, adicionalmente ao cuidado extra que precisa ser tomado para evitar ruptura. Finalmente, as seringas de vidro têm problemas adicionais, em que uma ponta de encaixe Luer padrão da indústria médica integrada não pode ser criada para uma seringa de vidro. Em vez disso, um adaptador também precisa ser fornecido para incorporar um encaixe Luer, aumentando assim os custos.

[008] Um método para tratar dos limites de esterilização por EtO conhecidos inerentes a recipientes de plástico é esterilizar uma seringa de plástico vazia ou outro recipiente de plástico vazio e, então, preencher o recipiente de plástico com fluido estéril (introduzindo o fluido em um ambiente asséptico ou sala limpa). A seringa preenchida é, então, embalada em uma bolsa não estéril. Esse método fornece uma “trajetória de fluido estéril”, mas o próprio exterior da seringa não é estéril. Mais especificamente, o lado externo da seringa/recipiente não é estéril. Como resultado, a seringa/recipiente precisa ser embalado separadamente do restante do kit de procedimento, criando, assim, dois números de SKU diferentes, que pode complicar o acompanhamento de inventário e criar ineficácia e inconveniência para o usuário clínico final. Em um exemplo, o recipiente pré-preenchido não estéril é fixado ao exterior de um kit estéril após a esterilização do kit, às vezes denominado de uma embalagem tipo “sidecar” criando, assim, um kit não estéril secundário compreendido de um recipiente pré-preenchido não estéril e um kit estéril. Embora esse kit de combinação possa reduzir o acompanhamento de inventário, a etapa adicionada para embalar separadamente recipientes de plástico e anexar os mesmos a kits esterilizados torna a fabricação e montagem mais dispendiosa e demorada. Além disso, existe um perigo que a embalagem tipo “sidecar” pode ficar solta e perdida na instalação médica, que, então, pode resultar em desperdício desnecessário, bem como retardar o procedimento, enquanto novo material é localizado.

[009] Além disso, para um kit cirúrgico “removível” completamente envolto de componentes dentro de uma bandeja estéril, os componentes de seringa/recipiente não estão dentro das montagens enroladas. Em vez disso, esses componentes de seringa/recipiente precisam ser separadamente desembalados e carregados no penso/envoltório cirúrgico, depois que o penso/envoltório é aberto dentro do campo estéril.

[010] Um outro método conhecido para tratar de limites de esterilização por EtO conhecidos inerentes a recipientes de plástico é preencher uma seringa/recipiente de plástico vazio com material fluido, que pode ser introduzido como fluido estéril em um ambiente asséptico ou sala limpa, conforme discutido acima. A seringa/recipiente de plástico preenchida pode, então, ser submetida à autoclave que irá assegurar o resultado de uma trajetória de fluido e fluido estéril. Entretanto, o lado externo da seringa/recipiente ainda permanece não estéril e pode ser embalado conforme descrito acima.

[011] Ademais, a manutenção de técnica estéril durante um procedimento clínico se torna mais desafiadora quando um componente não estéril separadamente embalado precisa ser manuseado. Isso pode afetar a sequência de ações necessárias para concluir um determinado procedimento; ou, em alguns casos, no número de médicos necessários para concluir um procedimento. Por exemplo, durante um procedimento, uma enfermeira precisa abrir a embalagem não estéril fora do campo estéril e, uma vez que o médico toca na seringa e/ou no recipiente, o procedimento precisa ser ajustado para manter a técnica estéril.

[012] Como uma outra solução, uma seringa/recipiente de “trajetória de fluido estéril” preenchida pode ser esterilizada por vapor. Mediante a esterilização por vapor, a seringa/recipiente é, então, colocada em uma embalagem de folha metálica impermeável a gás de EtO, que é, então, introduzida em um kit de procedimento, com o kit e a embalagem de folha metálica sendo esterilizados por EtO em conjunto. A embalagem de folha metálica impede que o gás de EtO dentro do kit de procedimento atravesse a embalagem de folha metálica, e, assim, impede que o gás de EtO interaja com o material fluido dentro da seringa/recipiente. Entretanto, esse processo também é demorado e dispendioso, à medida que exige dois processos de esterilização separados. Ademais, em uso, exige, então, que um médico abra múltiplas embalagens durante um procedimento e mova as mesmas para o local adequado no campo estéril, bem como exige o descarte adequado dos componentes de embalagem sem comprometer a integridade do campo estéril.

[013] Em uma outra solução, as seringas/recipientes pré-preenchidas que contêm solução estéril (apesar de o exterior da seringa não ser estéril) são embaladas em uma manga que pode ser fixada à tampa ou uma bolsa do kit. Uma vez embalada, a manga pode ser submetida à autoclave de modo que a seringa/recipiente embalado fique pronta para o campo estéril. Entretanto, essa disposição exige, então, que uma pessoa a mais abra a embalagem para soltar a seringa/recipiente dentro do campo estéril. Essa disposição não permite ter a seringa/recipiente em um kit de procedimento esterilizável por EtO.

[014] Deseja-se tratar de uma ou mais tais limitações experimentadas com recipientes de vidro, recipientes de plástico, kits embalados conhecidos e/ou métodos revelados no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[015] A Figura 1 ilustra uma vista lateral de uma montagem de seringa exemplificadora;

[016] A Figura 2 ilustra uma vista em corte transversal da montagem de seringa da Figura 1, tomada ao longo das linhas 2-2;

[017] A Figura 3A ilustra a vista lateral de uma montagem de êmbolo exemplificadora para uso com a montagem de seringa da Figura 1;

[018] A Figura 3B ilustra uma vista lateral de uma ponta de êmbolo exemplificadora para uso com o êmbolo da Figura 3A.

[019] A Figura 4A ilustra uma vista lateral de um cilindro da montagem de seringa exemplificadora da Figura 1;

[020] A Figura 4B ilustra uma vista ampliada de um pescoço de cilindro exemplificador do cilindro da Figura 4A;

[021] A Figura 4C ilustra uma vista ampliada de uma disposição alternativa de uma extremidade proximal do cilindro da Figura 4A;

[022] A Figura 5 ilustra uma vista lateral de um frasco exemplificador;

[023] A Figura 6A ilustra uma vista em perspectiva de

[024] uma montagem de A Figura tampa de ponta; 6B ilustra uma vista em perspectiva de um inserto de tampa de ponta da montagem de tampa de ponta

[025] da Figura 6A; A Figura 7A é uma vista em corte transversal da montagem de tampa de ponta da Figura 6A; e

[026] A Figura 7B é uma vista em planta da montagem de tampa de ponta da Figura 7A; e

[027] A Figura 8 é um fluxograma que ilustra diversas trajetórias de fluxo de produto para grupos de processos de esterilização por EtO.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[028] Agora com referência aos desenhos, os exemplos ilustrativos são mostrados em detalhes. Embora os desenhos representem certos exemplos, os desenhos não são necessariamente em escala e certos recursos podem ser exagerados para melhor ilustrar e explicar um aspecto inovador de um exemplo. Adicionalmente, os exemplos descritos no presente documento não se destinam a ser exaustivos ou de outro modo se limitar à configuração e forma precisa mostrada nos desenhos e reveladas no presente documento.

[029] Em uma disposição exemplificadora, um sistema de recipiente pré-preenchido pode ser incorporado como uma montagem de seringa que tem um cilindro, êmbolo e tampa de ponta. Uma câmara pode ser formada dentro do cilindro entre o êmbolo e a tampa de ponta e pode ser configurada para reter materiais sensíveis à esterilização como solução salina ou solução salina heparinizada. A montagem de seringa pode ser formada com diversos materiais e/ou soluções que permitem que a montagem de seringa seja embalada com um kit cirúrgico que contém outros itens necessários para realizar um procedimento médico e esterilizada em conjunto. Por exemplo, conforme determinado por profissionais médicos, como enfermeiras, cirurgiões e outras equipes de sala de operação, tais kits podem ser ajustados a procedimentos particulares, e podem incluir itens como instrumentos, fármacos, antissépticos, bandagens, que são adequados e necessários para o procedimento particular. Por conveniência, bem como para reduzir a carga de inventário (como acompanhamento), é preferencial que itens individuais não sejam embalados separadamente. Em uma outra disposição exemplificadora, um recipiente que tem uma câmara no mesmo pode ser formado com diversos materiais e/ou soluções que permitem que o recipiente seja embalado com um kit cirúrgico que contém outros itens necessários para realizar um procedimento médico e esterilizado em conjunto.

[030] Como uma outra vantagem principal, o fornecimento de um kit de conveniência estéril permite que a equipe de sala de operação mantenha as técnicas estéreis estabelecidas na realização de operações cirúrgicas, de modo que não haja necessidade de remover separadamente a seringa da embalagem separada e localizar a seringa/recipiente no campo estéril.

[031] Para propósitos sanitários e de saúde, pode ser desejado e necessário que todos os itens dentro do kit sejam esterilizados e prontos para o uso pelos profissionais médicos. Durante a fabricação, os itens dentro do kit podem ser esterilizados para eliminar bactérias vivas ou outros micro-organismos presentes no lado interno ou externo do kit, e no lado interno e externo de qualquer item de componente dentro do kit estéril. Os métodos de esterilização conhecidos podem incluir esterilização por EtO, autoclavagem ou outros métodos como irradiação. Em uma modalidade, a esterilização terminal é usada como a única etapa de esterilização na montagem e fabricação dos kits embalados. Entretanto, conforme explicado acima, os gases de EtO usados durante a esterilização terminal podem alterar a composição de material sensível à esterilização dentro de uma seringa e/ou recipiente.

[032] Consequentemente, em uma disposição exemplificadora, uma montagem de seringa 100, conforme mostrado na Figura 1, pode incluir um cilindro 105, um êmbolo 110 e uma tampa de ponta 115 (mostrado na Figura 6A). O interior do cilindro 105 pode cooperar com uma extremidade distal 113 do êmbolo 110 e da tampa de ponta 115, quando montado no cilindro 105, para definir uma câmara 230 (melhor vista na Figura 4A). Qualquer número de soluções (isto é, material) pode ser incluído na câmara 230. Os exemplos de soluções preferenciais incluem, porém sem limitação, cloreto de sódio (como solução salina de NaCl a 0,9%), solução salina heparinizada (diversas quantidades de teor de heparina), lidocaína ou outro medicamento líquido para infusão ou lavagem de linha de lúmen de cateter. A solução também pode incluir ingredientes ativos como vacinas, fármacos, probióticos, composições de diagnóstico, etc. Tipicamente, os conteúdos da câmara são uma solução líquida que é estéril; por meio de um processo de preenchimento asséptico ou esterilização terminal pós-preenchimento que fornece uma trajetória de fluido estéril. Essas soluções, quando incluídas em um kit de procedimento, podem ser afetadas adversamente pelo processo de esterilização de kit terminal, como esterilização por EtO conforme explicado acima. Entretanto, a esterilização de kit é necessária para assegurar que todo o conteúdo do kit de procedimento terminado seja estéril.

[033] Os conteúdos de recipientes de plástico, conforme descrito acima, podem ser comprometidos durante o processo de esterilização de kit e, portanto, a solução contida no mesmo pode ser afetada e considerada “sensível à esterilização”. Por exemplo, a esterilização por EtO pode incluir submeter a montagem de seringa preenchida 100 ao gás de EtO. O uso de gás de EtO é eficaz e um procedimento aceito para exterminar quaisquer micro-organismos e assegurar que a montagem 100 seja esterilizada antes do uso. Entretanto, conforme reconhecido pela Federal Drug Administration (FDA), os gases de EtO podem alterar a composição da solução sensível à esterilização. Dessa forma, conforme apresentado no aviso de regulamentação publicada pela FDA na Federal Drug Administration, 43 Fed. Reg. 122 em 27.474 a 27.483 (proposto em 23 de junho de 1978) (a ser codificado no Título 21 de C.F.R. § 221 e § 821) (“Ethylene Oxide, Ethylene Chlorohydrin, and Ethylene Glycol - Proposed Maximum Residue Limits and Maximum Levels of Exposure”), cujo conteúdo está incorporado a título de referência, em sua totalidade, a quantidade de subprodutos tóxicos residuais de gás de óxido de etileno (EO), etileno cloroidrina (ECH) e etilenoglicol (EG) presentes em um fármaco injetável precisa ser rigorosamente controlada. Para fármacos injetáveis, o documento de orientação da FDA sugere que o EO e ECH residual não deverá exceder 10 ppm e o EG residual não deverá exceder 20 ppm. Além disso, as diretivas da FDA também definem requisitos de nível de exposição diária máxima. Mais especificamente, para EO, o nível de exposição diária máxima é de 30 μg/kg/dia até 30 dias. Para ECH, o nível de exposição diária máxima é de 15 μg/kg/dia até 30 dias. E para EG, o nível de exposição diária máxima é de 2,5 mg/kg/dia até 30 dias. Embora os limites propostos acima para EO, ECH e EG residual nunca foram publicados como uma regra final, esses limites foram usados e aceitos tanto pela indústria como pelo governo como um regulamento de facto durante quase 40 anos.

[034] Com a referência específica a injeções de cloreto de sódio, a Farmacopeia norte-americana (USP) - Formulário Nacional tem fornecido um padrão de teste para um pH aceitável em tais soluções. Mais especificamente, o pH deve se situar na faixa de 4,5 a 7,0 (teste no 791). Os inventores do presente pedido determinaram que um deslocamento de pH para fora dessa faixa é um indicador para o ingresso de EO indesejável em uma câmara 230 de uma seringa ou em um material sensível à esterilização de retenção de recipiente. Por exemplo, conforme apresentado anteriormente, o teste de amostras antes de submeter a um processo de esterilização por EtO, rendeu um pH de linha de base, dentro da faixa de USP de 4,5 a 7,0. Entretanto, uma vez que aquelas amostras da técnica anterior foram submetidas às técnicas de esterilização por EtO da técnica anterior, o pH deslocado para fora da faixa de UPS, revelando, assim, que a solução dentro dos recipientes foi alterada.

[035] A USP apresenta também uma faixa de pH aceitável para outras soluções injetáveis que são contempladas por esta revelação, como injeções de cloridrato de lidocaína e epinefrina (pH na faixa de 3,3 a 5,5), injeções de cloridrato de lidocaína (pH na faixa de 5,0 a 7,0) e soluções de lavagem de trava de heparina (pH na faixa de 5,0 a 7,0).

[036] Embora o padrão da USP acima seja dirigido ao material dentro da câmara 230, a própria montagem de seringa 100 também está sujeita a limites máximos de resíduos. Mais especificamente, a seringa é classificada como um dispositivo médico e está sujeita a ANSI/AAMI/ISO 10993-7:2012 “Biological Evaluation of Medical Devices- Part 7: ETO Sterilization Residuals. Para aqueles dispositivos médicos submetidos a técnicas de esterilização por EtO, o gás de EO residual no dispositivo precisa ser menor ou igual a 4 mg por dispositivo, enquanto que o subproduto tóxico de ECH residual precisa ser menor ou igual a 9 mg/dispositivo. Atualmente não há padrão para subproduto tóxico de EG residual.

[037] Para fornecer uma montagem de seringa 100 que está em conformidade com os requisitos da FDA acima, bem como os padrões ISO relevantes, conforme explicado em maiores detalhes abaixo, a montagem de seringa 100 prevê que a câmara 230 tem capacidade para criar uma barreira eficaz entre gases de esterilização e a solução, de modo que a solução permaneça substancialmente inalterada dentro da câmara 230 durante e após a esterilização. Por exemplo, em uma disposição exemplificadora, pelo termo “substancialmente inalterada”, o pH da solução se situa na faixa de cerca de 4,5 a 7,0. Os inventores do presente pedido determinaram que pequenos deslocamentos do pH da solução que resultam em um pH pós- esterilização ainda dentro da faixa de cerca de 4,5 a 7,0 são indicativos que a técnica de esterilização não causou a ingresso de gás de EtO na solução através de quaisquer trajetórias e pontos de entrada conhecidos (através do cilindro, quaisquer interfaces de borracha, qualquer lubrificante de silicone, áreas de interface (tampa de ponta)) da montagem 100 e, portanto, não afetou adversamente a solução contida na câmara 230. Dessa forma, a solução permanece dentro de especificações aceitáveis para a fabricação, venda e uso do dispositivo. Os inventores constataram esses resultados inesperados após inúmeros experimentos com material plástico diferente para a montagem 100, em combinação com variações de parâmetros de ciclo de esterilização, que serão discutidos abaixo em detalhes adicionais. Como outro exemplo, se a solução permanecer substancialmente inalterada após a exposição à esterilização, então, o dispositivo e a solução ainda atendem aos requisitos reguladores para a fabricação, venda e uso desse fármaco, isto é, também tem subproduto tóxico de gás de EO e ECH residual que não excede 10 ppm e o subproduto tóxico de EG residual que não excede 20 ppm.

[038] Em uma configuração exemplificadora da montagem de seringa 100, o êmbolo 110, conforme mostrado nas Figuras 1 a 3, pode incluir um corpo de êmbolo 130 que se estende ao longo de um eixo geométrico A e que tem uma base 120 em uma extremidade e um suporte de tampão 125 disposto na extremidade oposta do corpo de êmbolo 130. O suporte de tampão 125 é configurado para receber um tampão de êmbolo 127. O corpo de êmbolo 130 pode ser produzido de um material leve. Conforme explicado em detalhes adicionais abaixo, devido ao fato de que o corpo de êmbolo 103 não entra em contato com a solução disposta no cilindro 230, existem várias opções para o material para o corpo de êmbolo 103. Em uma disposição exemplificadora, o corpo de êmbolo 103 pode ser fabricado de polipropileno, que tem custo baixo, bem como é leve.

[039] Em uma configuração exemplificadora, o suporte de tampão 125 compreende um elemento de extensão 131 que se estende distalmente a partir do corpo de êmbolo 130. O elemento de extensão 131 tem um diâmetro que pé ligeiramente menor que o diâmetro do corpo de êmbolo 130. Um flange de montagem 133 é preso à extremidade distal do elemento de extensão 131. Essa configuração fornece um canal de montagem 135 entre o flange de montagem 133 e a extremidade distal do corpo de êmbolo 130. O canal de montagem 135 é configurado para receber um retentor anular 155 do tampão 127, conforme mostrado na Figura 2, por exemplo.

[040] Conforme melhor mostrado na Figura 3B, o tampão 127 pode incluir uma porção cilíndrica 140 e uma porção de extremidade 145, que pode ter um formato cônico. A porção cilíndrica 140 também pode incluir pelo menos um ressalto 150 que se estende radialmente ao redor da porção cilíndrica 140. Conforme discutido acima, em uma disposição exemplificadora, o tampão 125 pode ser conectado ao elemento de extensão 131 do corpo de êmbolo 130 através de um retentor 155. Em uma disposição exemplificadora, o mecanismo de fixação 155, conforme mostrado na Figura 3B, inclui um retentor anular 155 que se estende para dentro a partir de uma superfície externa e é configurado para ser engatado por atrito dentro do canal de montagem 135 do elemento de extensão 131. Entretanto, compreende-se que outras disposições de conexão são contempladas. Por exemplo, um membro de fixação adequado pode incluir um mecanismo de conexão macho e fêmea, de modo que o tampão 125 possa definir uma abertura (não mostrada) configurada para receber um pino (não mostrado) que se estende para fora ao longo do eixo geométrico A do corpo de êmbolo 130 a fim de engatar por atrito o tampão 125. Adicionalmente, pode ser usado um mecanismo de fixação adequado 155 que também pode incluir um adesivo como cola. Adicional ou alternativamente, outros mecanismos podem ser usados como um mecanismo de rosca, mecanismo de olhal e gancho, etc.

[041] O tampão 125 pode ter um módulo elástico relativamente rígido e ser formado de um ou mais materiais, incluindo elastômeros termoplásticos de barreira alta. Os elastômeros exemplificadores podem incluir, porém sem limitação, borracha de butila ou borracha de bromobutila. O tampão 125 também pode ser revestido para propriedades de barreira aumentada para o ingresso de EO como, por exemplo, com lubrificante de silicone de viscosidade em centistokes selecionados adequadamente. Além disso, um revestimento adequado pode fornecer atrito de deslizamento/operação suave, sem movimento de êmbolo não intencional durante as diversas alterações de pressão ambiental conferidas na montagem 100 durante os diversos parâmetros de ciclo de esterilização por EtO.

[042] A base 120 do êmbolo 110 pode ser formado a fim de ser coextensivo com o corpo de êmbolo 130 e, dessa forma, incluir materiais similares. Em uma disposição exemplificadora, o corpo de êmbolo 130 é configurado para angular para dentro a partir de um primeiro diâmetro D1 a um segundo diâmetro D2 na extremidade proximal 129 do corpo de êmbolo 130. Essa configuração serve para limitar o movimento do corpo de êmbolo 130 dentro do cilindro 105. A base 120 é dimensionada para ser maior que o primeiro diâmetro D1 a fim de fornecer uma área de apoio para ativar o movimento do êmbolo 130 dentro do cilindro 105 durante o uso. Conforme explicado acima, durante a esterilização, a base 120, e pelo menos uma porção do corpo de êmbolo 130 pode ser exposta a gases de EtO. Entretanto, o corpo de êmbolo 130 e a base 120 não entram em contato com o material sensível à esterilização dentro da câmara 230. Dessa forma, pelo menos um dentre a base 120 e o corpo de êmbolo 130 pode ser formado com plásticos menos dispendiosos como polipropileno ou policarbonato.

[043] O cilindro 105, conforme mostrado nas Figuras 2 e 4A, inclui uma primeira extremidade 180, uma segunda extremidade 185 e um corpo de cilindro 190 que se estende entre os mesmos. O corpo de cilindro 190 pode formar um formato cilíndrico que se estende ao longo do eixo geométrico A. A primeira extremidade 180 pode ser uma extremidade aberta configurada para receber o êmbolo 110 a fim de fornecer uma vedação à prova de fluidos. A segunda extremidade 185 pode incluir um pescoço de cilindro 195. Em uma disposição exemplificadora, o pescoço 195 pode incluir um encaixe Luer macho 200 que define uma abertura 205.

[044] O cilindro 105 também pode incluir um sistema de engate mecânico, ou flange de cilindro 210, que se estende radialmente para dentro de uma superfície interna do cilindro 105 adjacente à primeira extremidade 180. Mais especificamente, conforme mostrado na Figura 4A, a superfície interna do cilindro 105 adjacente à primeira extremidade 180 do cilindro 105 pode ter uma espessura em corte transversal que é maior para se estender em direção a um eixo geométrico central que se estende através do cilindro 105. Com essa disposição, um flange de cilindro 210 é formado. Durante a esterilização por EtO, um diferencial de pressão positivo pode ser criado dentro do cilindro 105 (em relação à pressão fora do cilindro, que pode ser negativa). Esse diferencial pode aplicar uma força contra o êmbolo 110, que tenta forçar o êmbolo 110 para fora do cilindro 105, e vazar o fluido do cilindro 105. O flange de cilindro 210 pode ser configurado para engatar a periferia externa de um flange de êmbolo 170 e/ou os ressaltos 150 do tampão 125 para impedir a expulsão completa do êmbolo 110 a partir do cilindro 105. Outras disposições mecânicas exemplificadoras podem incluir uma ou mais protuberâncias em uma superfície interna do cilindro 105 que são suficientes para impedir a expulsão do êmbolo 115. Por exemplo, conforme mostrado na Figura 4C, em uma disposição, a superfície interna do cilindro 105 pode incluir adicionalmente um detentor anular estendido para dentro 210’.

[045] O tampão 125 tem um diâmetro externo que é ligeiramente maior que o diâmetro interno do cilindro 105. Embora o tampão 125 comprima quando introduzido no cilindro 105, o flange de cilindro 210 ou detentor anular 210’ irá impedir que o tampão 125 seja extraído do cilindro 105, à medida que a porção do retentor anular 155 entra em contato com o flange de cilindro 210 e detentor anular 210’.

[046] Em um método exemplificador, uma bolha de ar é intencionalmente deixada dentro do cilindro após o preenchimento da câmara 230 com solução. A bolha de ar facilita um diferencial de pressão grande e força para fora do êmbolo 110 durante a esterilização, à medida que um ciclo de esterilização por EtO usa um vácuo de drenagem profunda. Em um outro método exemplificador, a câmara 230 é isenta de bolhas de ar. Conforme descrito acima, a escolha de parâmetros de lubrificante de silicone também pode afetar o movimento do êmbolo.

[047] É disposto na primeira extremidade exterior do cilindro 105 um flange de preensão 235. O flange de preensão 235 se estende radialmente para fora ao redor da primeira extremidade aberta 180 a fim de que seja dimensionada para ser maior que um diâmetro do cilindro 105. Em uma disposição exemplificadora, o flange de preensão 235 se estende em todo caminho ao redor da primeira extremidade aberta 180. Em uma outra disposição exemplificadora, o flange de preensão 235 é configurado com vãos entre as áreas planas. Ambas as configurações permitem que um usuário segure o cilindro 105 enquanto que o êmbolo 130 está sendo movido para dentro da câmara 230.

[048] O cilindro 105 pode ser fabricado com um ou mais materiais plásticos. Entretanto, em uma disposição exemplificadora, o cilindro 105 é formado com materiais de polímero de olefina cíclica (COP) e/ou copolímero de olefina cíclica (COC). Esses polímeros são similares a vidro pelo fato de que têm propriedades de alta impermeabilidade a gás, alta barreira à umidificação e baixa taxa de absorção. Entretanto, ao contrário do vidro, os materiais de COC e COP não são frágeis e não têm os problemas de peso e transporte associados ao vidro. O cilindro 105 pode ser revestido com materiais para propriedades de barreira aumentada, como dióxido de silicone ou dióxido de alumínio. Em uma outra modalidade, o cilindro 105 pode ser não revestido. Adicional ou alternativamente, o cilindro 105 pode ser formado de materiais que tem alta clareza, de modo que os conteúdos do cilindro possam ser visivelmente inspecionados. O cilindro 105 também pode ser formado de materiais que têm pelo menos um dentre baixa permeabilidade a vapor d'água (em um exemplo, menos que cerca de 0,5 g/m2 por dia por espessura de 330 mícrons em atm para minimizar a transmissão de umidificação através das paredes do recipiente), baixa permeabilidade a oxigênio (em um exemplo, menos que cerca de 500 cm3/m2 por dia por espessura de 80 mícrons em atm para minimizar a transmissão de gás através das paredes do recipiente), alta resistência ao calor para resistir a temperaturas de autoclavagem (em um exemplo, a resistência ao calor é eficaz para temperaturas de autoclavagem padrão) e lixiviação, eluição, extração, absorção ou adsorção mínima.

[049] O cilindro 105 pode ser configurado para receber o êmbolo 110 na primeira extremidade 180 do cilindro. O tampão 125 do êmbolo 110 pode ser inserido na primeira extremidade 180. O tampão 125, juntamente com a tampa de ponta 115, pode ser configurado para criar a câmara 230 dentro do cilindro 105. Conforme explicado acima, o tampão 125 pode ter um módulo elástico relativamente rígido e os ressaltos 150 podem criar uma superfície de acoplamento com o lado interno do cilindro 105. Dessa forma, o tampão 125 pode permitir que o êmbolo 110 se mova ao longo do eixo geométrico A dentro do cilindro 105 e também criar uma vedação dentro do cilindro 105 para impedir que qualquer material saia da câmara 230. Ademais, as superfícies cônicas de acoplamento entre o cilindro 105 e o tampão 125 também podem servir para impedir a retirada de sangue depois que a seringa pré-preenchida foi administrada a um paciente impedindo-se que a montagem de êmbolo 110 recue para cima após a administração.

[050] Com referência às Figuras 6A a 7B, em uma disposição exemplificadora, a tampa de ponta 115 pode ser configurada como um encaixe Luer fêmea 220 configurado para receber o encaixe Luer macho correspondente 200 que se estende a partir do cilindro 105. A tampa de ponta 115 pode ser configurada para vedar a montagem de seringa 100 para auxiliar na criação da câmara 230 dentro do cilindro 105. Em uma disposição exemplificadora, a tampa de ponta 115 inclui um inserto 300 que é disposto em um membro de alojamento 302. O membro de alojamento 302 pode ser construído de um material substancialmente rígido, como policarbonato ou outro plástico adequado, à medida que o membro de alojamento 302 não entra em contato com o material disposto dentro da câmara 230. O inserto 300 inclui um membro de base 304 e um pescoço 306. O membro de base 304 é disposto dentro de uma cavidade 308 formada por flanges internos 310 que se estendem para dentro a partir de uma superfície interna 312 do membro de alojamento 302. Em uma disposição exemplificadora, o flange interno 310 tem um rebordo estendido para cima 314 que se estende de maneira anular ao redor do inserto 300 para travar o inserto 300 no membro de alojamento 302. Os flanges internos 310 são separados uns dos outros de modo que uma área vazia 316 seja criada entre flanges 310 adjacentes. Embora não mostrado, em uma disposição exemplificadora, a superfície interna 312 pode incluir roscas.

[051] O inserto 300 é manipulado de modo que o membro de base 304 seja disposto dentro da cavidade 308 e retido dentro do membro de alojamento 302 pelos flanges internos 310. Com o inserto 300 fixo mecanicamente ao membro de alojamento 302, o alojamento é disposto sobre o pescoço de cilindro 195, de modo que o inserto 300 seja inserido no pescoço de cilindro 195 com o encaixe Luer macho 200 sendo recebido dentro de um canal 318 do inserto com um encaixe por interferência. Um membro de localização 320 é disposto dentro de uma abertura formada dentro do encaixe Luer macho 200. O membro de base 304 encaixa em e veda uma superfície de topo do pescoço de cilindro 195. Em uma disposição exemplificadora, a superfície interna 312 pode incluir roscas que cooperam com roscas correspondentes dispostas em uma superfície exterior do pescoço de cilindro 195 para travar a tampa de ponta 115 sobre o cilindro 105.

[052] Conforme explicado, a câmara 230 pode ser configurada para reter o material sensível à esterilização. Dessa forma, uma porção da tampa de ponta 115 pode entrar em contato com o material durante a esterilização, transporte e armazenamento da seringa. Em casos em que uma montagem de seringa 100 é incluída em uma embalagem como um kit cirúrgico, uma agulha para inserção no pescoço de cilindro 195 também pode ser incluída no kit.

[053] A tampa de ponta 115 pode ser produzida de inúmeros materiais. Os materiais exemplificadores podem incluir policarbonatos que possuem propriedades de barreira adequadas. Por exemplo, os plásticos como polipropileno revestido com um material de alta barreira (por exemplo, borracha de butila) em pelo menos uma porção da tampa de ponta 115 podem ser usados. A área de superfície da tampa de ponta 115 exposta ao material na câmara 230 é relativamente pequena em comparação com aquela do cilindro 105 e tampão 125. Dessa forma, a porção exposta ao material pode ser revestida, enquanto que as porções restantes da tampa de ponta 115 não podem.

[054] Em uma outra disposição exemplificadora (não mostrada), a tampa de ponta pode ser construída totalmente de borracha de butila e incluir um pescoço e um membro de base. O membro de base é configurado com um diâmetro externo que é maior que um diâmetro externo da área de pescoço. É disposto dentro da área de pescoço um canal, similar ao canal 318. O canal também é definido por uma extremidade fechada e uma extremidade aberta. Um elemento de localização, similar ao membro de localização 320 e pode ser disposto de modo fixo na extremidade fechada do canal.

[055] Em operação, a área de pescoço é inserida no pescoço de cilindro com o encaixe Luer macho sendo recebido dentro do canal com um encaixe por interferência. O membro de localização é disposto dentro de uma abertura formada dentro do encaixe Luer macho 200. O membro de base encaixa em e veda uma superfície de topo do pescoço de cilindro 195.

[056] Com referência à Figuras 7A e 7B, uma outra disposição exemplificadora; a tampa de ponta 115” inclui um inserto de borracha de butila 300 que é disposto em um membro de alojamento 302. O membro de alojamento 302 pode ser construído de um material substancialmente rígido, como policarbonato ou outro plástico adequado, à medida que o membro de alojamento 302 não entra em contato com o material disposto dentro da câmara 230. O inserto 300 inclui um membro de base 304 e um pescoço 306. O membro de base 304 é disposto dentro de uma cavidade 308 formada por flanges internos 310 que se estendem para dentro a partir de uma superfície interna 312 do membro de alojamento 302. Em uma disposição exemplificadora, o flange interno 310 tem um rebordo estendido para cima 314 que se estende de maneira anular ao redor do inserto 300 para travar o inserto 300 no membro de alojamento 302. Os flanges internos 310 são separados uns dos outros de modo que uma área vazia 316 seja criada entre flanges 310 adjacentes. Embora não mostrado, em uma disposição exemplificadora, a superfície interna 312 pode incluir roscas.

[057] A Figura 5 mostra um frasco exemplificador 240 que inclui um tampão 245 e uma tampa 250. O frasco 240 pode ser formado a partir de COC ou COP (bastante similar ao cilindro 105) e o tampão 245 pode incluir uma região formada com um elastômero termoplástico como uma borracha de butila. O tampão 245 pode ser encaixado dentro de um pescoço do frasco 240. A tampa 250 pode circundar o topo do frasco 240. O frasco 240 pode incluir material sensível à esterilização, similar à montagem de seringa 100 acima. Durante a esterilização, a pressão pode se acumular dentro do frasco e a tampa 250 pode ser configurada para ficar em contiguidade a pelo menos uma porção do tampão 245 no topo do frasco para impedir que o tampão 245 seja ejetado do frasco 240 durante aumentos de pressão.

[058] Conforme explicado acima, o lado externo da montagem de seringa 100 e/ou do frasco 240 (ou outro recipiente) pode ser esterilizado juntamente com os outros itens dentro de um kit cirúrgico através de uma variedade de técnicas de esterilização como esterilização por EtO e/ou autoclavagem. Antes da esterilização, os componentes separados da montagem de seringa 100 e do frasco 240 (por exemplo, o cilindro 105, êmbolo 110, tampa de ponta 115, etc.) podem ser fabricados em um ambiente de sala limpa. Adicional ou alternativamente, cada componente pode ser esterilizado antes da montagem. Mediante a montagem parcial dos componentes, a câmara 230 pode ser preenchida com o material. Em um exemplo, o tampão 125 do êmbolo 110 pode ser inserido na primeira extremidade 180 do cilindro 105 e antes de fixar a tampa de ponta 115 ao pescoço de cilindro 195, o material pode ser preenchido na abertura 205. A tampa de ponta 115 pode ser, então, fixada ao cilindro 105 no pescoço de cilindro 195, possibilitando, assim, a vedação do material dentro da câmara 230. Em um outro exemplo, a tampa de ponta 115 pode ser primeiramente conectada ao pescoço de cilindro 195 através do encaixe Luer e o material pode ser preenchido na primeira extremidade 180 antes do êmbolo 110 ser inserido no cilindro 105. Uma vez que a câmara 230 foi preenchida, e o êmbolo 110 inserido, a montagem de seringa 100 pode ser esterilizada.

[059] Por exemplo, a montagem 100/frasco 240 ou outro recipiente pode ser colocado em uma autoclave. Submetendo-se a montagem de seringa 100/frasco 240 ou outro recipiente a vapor altamente saturado, o exterior da montagem pode ser esterilizado. Adicionalmente, o interior dos componentes, que não será exposto ao vapor, também será esterilizado devido à alta temperatura da solução do recipiente no mesmo. Uma vez que a montagem de seringa 100/frasco 240 ou outro recipiente é removido da autoclave, o lado externo da montagem 100/frasco 240 ou outro recipiente pode se tornar não estéril; entretanto, o fluido e a trajetória de fluido permanecem estéreis. A montagem de seringa 100/frasco 240 ou outro recipiente pode ser embalado individualmente (como seringas/recipientes de dose única ou múltiplas seringas/recipientes em uma única embalagem) ou ser combinado com os conteúdos restantes do kit. As embalagens individuais ou todo o kit podem ser, então, esterilizadas através de esterilização por EtO. Dessa forma, o lado externo da montagem 100/frasco 240 ou outro recipiente é esterilizado. Para aquelas disposições que incluem embalar a montagem de seringa 100/frasco 240 ou outro recipiente com o restante dos itens do kit, o lado externo da montagem 100/frasco 240 ou outro recipiente pode ser esterilizado simultaneamente com os outros componentes do kit. Devido às propriedades específicas do cilindro 105, do êmbolo 110, tampão 125 e da tampa de ponta 115, o material dentro da câmara 230 não é alterado ou afetado pelo processo de esterilização.

[060] Em uma outra disposição alternativa, uma vez que a montagem de seringa 100 é removida da autoclave, as montagens de seringa 100 (com ou sem material sensível à esterilização sendo disposto nas mesmas) podem ser colocadas em sua própria bolsa com um ou mais frascos 240/recipientes que contêm material sensível à esterilização. A montagem de seringa 100 e frasco 240/recipientes de combinação embalados podem ser, então, submetidos a um procedimento de esterilização por EtO. Finalmente, compreende-se que a presente revelação também contempla o fato de que frascos e/ou recipientes, como frasco 240, que são construídos com material de COP ou COC com um limite de borracha de butila adequado, podem ser embalados individualmente (ou incluídos em um kit cirúrgico) e submetidos a um processo de esterilização por EtO sem afetar adversamente o material sensível à esterilização.

[061] Vantajosamente, os sistemas de recipiente pré-preenchidos podem ser embalados em conjunto com outros materiais que exigem a esterilização terminal como parte do processo de fabricação e não precisam ser separadamente embalados com materiais que têm propriedades de alta barreira como envoltório de folha metálica, vedados.

[062] Os inventores descobriram que com o uso de COP ou COC para o cilindro da seringa (e/ou frascos 240 ou outros recipientes), e empregando-se um protocolo de esterilização adequado, nenhum deslocamento de pH indesejável da solução disposta dentro da câmara 230, após se submeter a um procedimento de esterilização terminal adequado, foi experimentado. Mais especificamente, os inventores desenvolveram uma série de protocolos de esterilização que foram testados em uma disposição exemplificadora de protótipos fabricados com um cilindro de COP e uma tampa de ponta fabricada a partir de polipropileno com um inserto de borracha de clorobutila.

[063] Um ciclo de esterilização por EtO exemplificador que os inventores desenvolveram para esterilizar por EtO com sucesso as seringas pré-preenchidas (que também seria aplicável a outros recipientes/frascos, incluindo dispositivos de entrega de aplicador de dose única) tem muitos processos, mas, em geral, pode ser classificado em quatro grupos básicos de processos e/ou parâmetros: 1) pré- processamento ou pré-condicionamento; 2) condicionamento e lavagens de câmara; 3) esterilização e 4) evacuação. Uma primeira modalidade do grupo de processos/parâmetros de pré- processamento para um ciclo de esterilização por EtO exemplificador é apresentada na Tabela 1 abaixo:

[064] O grupo de processos de pré-processamento é projetado para pré-condicionar as seringas/frascos/recipientes para obter qualquer bactéria “ativa” ou “excitada” a fim de fazer qualquer bactéria/micro- organismo crescer e ser mais suscetível ao gás de EtO. Para isso, o grupo de processos de pré-processamento parece aumentar a temperatura e umidade para pré-condicionar as seringas/frascos/recipientes e seus conteúdos. Em uma modalidade, o grupo de processos de pré-processamento começa colocando-se as seringas/frascos/recipientes em uma área de pré-condicionamento como, por exemplo, uma sala ou câmara, que é definida em uma temperatura mínima. Alternativamente, a etapa de pré-processamento também pode ser realizada em uma câmara de esterilização, que é usada para outro dentre os parâmetros dos ciclos de esterilização, conforme será explicado em detalhes adicionais abaixo. Em uma disposição exemplificadora, a temperatura de partida inicial mínima pode se situar na faixa de 4,44 a 51,67 °C (40 a 125 °F). Em um exemplo particular, a temperatura de partida inicial pode ser temperatura ambiente, isto é, de aproximadamente 21,11 °C (70 °F).

[065] A partir da temperatura de partida inicial, a temperatura na área de pré-processamento é, então, elevada até uma temperatura de pré-condicionamento. Em uma disposição exemplificadora, a faixa de temperaturas se situa dentro de cerca de 32,22 a 54,44 °C (90 a 130 °F). Em uma outra disposição exemplificadora, a faixa de temperaturas de pré- condicionamento pode se situar na faixa de 32,22 a 43,33 °C (90 a 110 °F). Em um exemplo particular, a temperatura de pré- processamento é definida para 37,78 °C (100 °F).

[066] A umidade também é elevada no grupo de processos de pré-processamento. Mais especificamente, a umidade de pré-condicionamento na área de pré-processamento é elevada para se situar na faixa de 45 a 85% de umidade relativa. Em uma outra disposição exemplificadora, a umidade de pré- condicionamento é elevada na faixa de 45 a 95%. Em um exemplo particular, a umidade de pré-condicionamento é definida para ser de 60%.

[067] Para desenvolver adequadamente qualquer bactéria/micro-organismo, as seringas/recipientes permanecem na área/câmara de pré-processamento durante um período de tempo de pré-processamento. O período de tempo depende da temperatura do produto e da umidade do produto que alcança a temperatura e umidade aproximada da sala/câmara. Em uma disposição exemplificadora, a faixa de tempo para as seringas/recipientes permanecerem na sala/câmara de pré-processamento é entre 6 horas e 96 horas. Em uma outra disposição exemplificadora, a faixa de tempo para as seringas/recipientes permanecerem na sala/câmara de pré-processamento é entre 18 horas e 96 horas. Antes de as seringas/recipientes serem submetidos a processos de esterilização, (e podem ser movidos para a câmara de esterilização, conforme explicado em detalhes adicionais abaixo), a temperatura das seringas/recipientes se situa na faixa de 7,22 a 51,67 °C (45 a 125 °F). Em uma outra configuração exemplificadora, após o pré-condicionamento, as seringas/recipientes estão na faixa de 32,22 a 43,33 °C (90 a 110 °F).

[068] Adicionalmente, após o pré- condicionamento, em uma disposição exemplificadora, a umidade relativa das seringas/recipientes está dentro da faixa de 45 a 85%. Em uma outra disposição exemplificadora, a umidade relativa das seringas/recipientes está dentro da faixa de 45 a 95%.

[069] Uma vez que o grupo de processos/parâmetros pré-processamento é concluído, se necessário, as seringas/recipientes são, então, expostas ou submetidas ao condicionamento e lavagens de câmara. Uma primeira modalidade do grupo de processos/parâmetros de condicionamento e lavagens de câmara para um ciclo de esterilização por EtO é apresentada na Tabela 2 abaixo:

[070] O grupo de processos/parâmetros de lavagem/condicionamento é realizado para remover a maior parte (em uma disposição exemplificadora >97%) do ar da câmara, assim, a mistura de gás de EO/ar não é explosiva. Além disso, o grupo de processos/parâmetros de lavagem/condicionamento é realizado para adicionar tanto umidificação como calor à área/câmara, assim, quando o gás de EO é injetado na câmara, as bactérias/micro-organismos expostos na etapa de pré- processamento acima serão erradicados. Uma vez que as seringas/recipientes são adequadamente vedadas em uma área adequada, a temperatura com a área/câmara é elevada até uma temperatura de esterilização. Em uma disposição exemplificadora, a temperatura de esterilização é elevada dentro da faixa de 29,44 a 54,44 °C (85 a 130 °F). Em uma outra disposição exemplificadora, a temperatura de esterilização é elevada dentro da faixa de 40,56 a 51,67 °C (105 a 125 °F). Em mais outra disposição exemplificadora, uma temperatura-alvo para a temperatura de esterilização é de 46,11 °C (115 °F).

[071] Simultaneamente com a elevação da temperatura para uma temperatura de esterilização, a área de esterilização é submetida a um processo de evacuação para remover o ar das seringas/recipientes. Em uma disposição exemplificadora, o processo de evacuação aplica pressão de vácuo dentro de uma faixa de 3,39 a 81,27 kPa (1 a 24 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, o processo de evacuação inicial aplica pressão de vácuo de aproximadamente 20,32 kPa (6 inHgA). Em mais outra disposição exemplificadora, o processo de evacuação inicial aplica pressão de vácuo de aproximadamente 33,86 kPa (10 inHgA). Uma tolerância aceitável para pressão de vácuo é de 1,69 kPa (0,5 inHgA).

[072] Uma vez que o processo de evacuação alcança um ponto de ajuste desejável, por exemplo, 33,86 kPa (10 inHgA), o vácuo pode ser desligado e um teste de vazamento é realizado para verificar que a área de esterilização é adequadamente vedada. Se a pressão de evacuação permanece no ponto de ajuste, dentro de uma tolerância aceitável ao longo da duração do teste de vazamento, então, o processo de lavagem/condicionamento prossegue para uma etapa de injeção de pressão. Entretanto, se o teste de vazamento falhar, a área de esterilização precisa ser inspecionada acerca de qualquer vedação falha e o procedimento de pré-processamento precisa ser repetido para as seringas/recipientes. Em uma disposição exemplificadora, o teste de vazamento é realizado dentro da faixa de 5 a 60 minutos. Em um exemplo particular, o teste de vazamento é realizado durante 5 minutos.

[073] Se o teste de vazamento for satisfatório, em uma modalidade opcional exemplificadora, a umidificação pode ser introduzida nas seringas/recipientes, como elevando- se a umidade relativa da área de esterilização até a pressão dentro da área de esterilização ser elevada até um limite de pressão predeterminado ou o ponto de ajuste de umidade relativa desejado é alcançado a partir da medição direta (isto é, se a área de esterilização incluir um ou mais sensores para indicar a umidade relativa). Se a etapa de injeção de pressão for omitida, a próxima etapa no processo é injetar gás nitrogênio na área de esterilização, discutida abaixo.

[074] Para a injeção de umidade, em um exemplo, a área de esterilização (incluindo as seringas) é injetada com umidificação a uma faixa-alvo de umidade relativa de 1,69 a 10,16 kPa (0,5 a 3,0 inHgA) para alcançar uma pressão de permanência predeterminada. Em uma disposição exemplificadora, a pressão de permanência pode se situar na faixa de 7,79 a 47,41 kPa (2,3 a 14,0 inHgA). Uma vez que a pressão de permanência desejada é alcançada, o nível de umidade relativa é mantido durante um tempo de permanência predeterminado. Em uma disposição exemplificadora, o tempo de permanência se situa na faixa de 15 a 120 minutos. Uma vez que o tempo de permanência expirou, a umidade relativa da área de esterilização é confirmada. Uma umidade relativa dentro da faixa de 47,6 a 91,9% foi determinada pelos inventores como sendo aceitável. Se a injeção de pressão falhar, o ciclo será anulado.

[075] Após a injeção de umidade (ou após o teste de vazamento, se a injeção de umidade for omitida), em seguida, o gás nitrogênio é injetado na área de esterilização sob pressão. Em uma disposição exemplificadora, o gás nitrogênio é injetado até 103,28 kPa (30,5 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, o gás nitrogênio é injetado em aproximadamente 94,82 kPa (28 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, o gás nitrogênio é injetado com uma faixa de 88,05 a 91,43 kPa (26 a 27 inHgA).

[076] Em seguida, a área de esterilização se submete a um outro processo de evacuação. Em uma disposição exemplificadora, a área de esterilização é submetida à pressão de vácuo dentro da faixa de 3,39 a 81,27 kPa (1 a 24 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, a câmara de esterilização é submetida a um ponto de ajuste de pressão de vácuo de aproximadamente 20,32 kPa (6 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, a área de esterilização é submetida a um ponto de ajuste de pressão de vácuo de aproximadamente 33,86 kPa (10 inHgA). Os inventores determinaram que uma tolerância de 1,69 kPa (0,5 inHgA) é aceitável para o segundo processo de evacuação.

[077] Após o processo de evacuação de nitrogênio, o processo de evacuação/pressão de nitrogênio descrito acima pode ser repetido, apesar de não necessário. Por exemplo, em uma disposição exemplificadora, o processo de evacuação/pressão de nitrogênio é repetido dentro da faixa de 1 a 4 vezes. Em uma outra disposição exemplificadora, o processo de evacuação/pressão de nitrogênio é repetido aproximadamente 2 vezes. Em uma outra disposição exemplificadora, o processo de evacuação/pressão de nitrogênio é repetido 3 vezes.

[078] Após o processo de evacuação de nitrogênio, mais vapor d'água pode ser introduzido na área de esterilização para elevar o nível de umidade relativa. Em uma disposição exemplificadora, a área de esterilização (incluindo as seringas/recipientes) é injetada com umidificação a uma faixa-alvo de umidade relativa de 1,69 a 10,16 kPa (0,5 a 3,0 inHgA). Em um outro exemplo, a área de esterilização é injetada com umidificação a uma umidade-alvo de 5,08 kPa (1,5 inHgA), para alcançar uma pressão de permanência predeterminada. Em uma disposição exemplificadora, a pressão de permanência pode se situar na faixa de 7,79 a 47,41 kPa (2,3 a 14,0 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, uma pressão de permanência alvo pode se situar na faixa de 33,86 a 47,41 (10 a 14 inHgA). Em mais outra disposição exemplificadora, uma pressão de permanência alvo pode ser de 22,01 a 38,94 (6,5 ou 11,5). Uma vez que a pressão de permanência desejada é alcançada, o nível de umidade relativa é mantido durante um tempo de permanência predeterminado. Em uma disposição exemplificadora, o tempo de permanência se situa na faixa de 15 a 120 minutos. Em uma outra disposição exemplificadora, um tempo de permanência de 75,0 minutos foi constatado como aceitável.

[079] Uma vez que o grupo de processos de condicionamento e lavagens de câmara é concluído, as seringas/recipientes são, então, submetidas a um processo de esterilização por EtO. Uma primeira modalidade do grupo de parâmetros e processos de esterilização por EtO para um ciclo de esterilização por EtO é apresentada na Tabela 3 abaixo:

[080] O grupo de processos de esterilização por EtO começa pela introdução de gás de EtO na área de esterilização até alcançar um nível de pressão predeterminado. Em uma disposição exemplificadora, o nível de pressão se situa na faixa de aproximadamente 36,23 a 101,25 kPa (10,7 a 29,9 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, um nível de pressão-alvo é de 67,73 kPa (20 inHgA). Em mais uma outra disposição exemplificadora, um nível de pressão-alvo é de 64,34 kPa (19 inHgA).

[081] Em seguida, a concentração de EtO dentro da área de esterilização é verificada como sendo com um nível- alvo predefinido após a injeção de EtO. Em uma disposição exemplificadora, uma faixa-alvo adequada é 150 a 800 mg/l. Em uma outra disposição exemplificadora, uma faixa-alvo de aproximadamente 315 a 474,5 mg/l. Em uma disposição exemplificadora, um alvo definido de 421,7 mg/l é desejável. Alternativamente, um indicador biológico pode ser usado para verificar a concentração de EtO dentro da câmara de esterilização.

[082] Uma vez que a concentração de EtO tem sido alcançada, uma manta de nitrogênio pode ser introduzida. Em uma disposição exemplificadora, a faixa-alvo de manta de nitrogênio é até 101,59 kPa (30 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, uma faixa-alvo adequada pode ser entre 86,35 a 91,43 kPa (25,5 a 27,0 inHgA).

[083] A concentração de EtO dentro da área de esterilização é mantida em uma temperatura definida durante um tempo de permanência adequado. Em uma disposição exemplificadora, a temperatura de permanência se situa na faixa de 38,89 a 60 °C (102 a 140 °F). Alternativamente, a temperatura de permanência pode se situar na faixa de 43,33 a 51,67 °C (110 a 125 °F). O tempo de permanência pode se situar na faixa de 1 a 24 horas. Em um outro exemplo, o tempo de permanência pode se situar na faixa de 4 a 8 horas. Em mais outra disposição exemplificadora, é usado um tempo de permanência de 4 horas.

[084] Durante o tempo de permanência, se a concentração de EtO diminuir abaixo de um ponto de ajuste predeterminado, suplementos de EtO adicionais podem ser injetados até que a concentração de EtO possa ser mantida acima do ponto de ajuste durante um tempo de permanência mínimo. As injeções de EtO podem ser empregadas até 10 vezes durante um procedimento de esterilização por EtO.

[085] Uma vez que o grupo de processos de esterilização por EtO é concluído, as seringas/recipientes são, então, submetidas a um processo de pós-exposição e lavagem. Uma primeira modalidade do grupo de processos/parâmetros de pós-exposição e lavagem para um ciclo de esterilização por EtO é apresentada na Tabela 4 abaixo:

[086] O grupo de processos/parâmetros de lavagem/exposição começa evacuando-se gás de EtO e nitrogênio da área de esterilização para remover gás de EtO da área de esterilização. Em uma disposição exemplificadora, uma pressão de vácuo é aplicada à área de esterilização dentro da faixa de 3,39 a 81,27 kPa (1 a 24 inHgA). Uma pressão de vácuo de 20,32 kPa (6 inHgA) foi constatada como sendo um nível de vácuo adequado pelos inventores do presente pedido. A pressão de evacuação é aplicada entre 1 e 30 minutos.

[087] Em seguida, o gás nitrogênio é injetado na câmara de esterilização sob pressão. Em uma disposição exemplificadora, o gás nitrogênio é injetado até 103,28 kPa (30,5 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, o gás nitrogênio é injetado em aproximadamente 91,43 kPa (27 inHgA). Em uma outra disposição exemplificadora, o gás nitrogênio é injetado com uma faixa de 91,43 a 94,82 kPa (27 a 28 inHgA). A injeção de gás nitrogênio é realizada durante 1 a 30 minutos. Esse processo pode ser repetido até 4 vezes. Em uma disposição exemplificadora, a injeção de gás nitrogênio é repetida três vezes.

[088] Após a conclusão das injeções de gás nitrogênio, a área de esterilização é evacuada a uma pressão de evacuação. Em uma disposição exemplificadora, uma pressão de vácuo de aproximadamente 3,39 a 81,27 kPa (1 a 24 inHgA) é aplicada. Em uma outra disposição exemplificadora, uma pressão de vácuo de 20,32 kPa (6 inHgA) foi constatada como sendo aceitável. Em mais outro exemplo, uma pressão de vácuo de 33,86 kPa (10 inHgA) foi constatada como sendo aceitável.

[089] Em seguida, a área de esterilização se submete a uma etapa de lavagem de ar. O ar é injetado sob pressão até 103,28 kPa (30,5 inHgA). Em uma disposição exemplificadora, a faixa de pressão para a lavagem de ar é entre 91,43 e 94,82 kPa (27 a 28 inHgA). A área de esterilização é submetida à lavagem de ar durante 1 a 30 minutos. As lavagens de ar podem ser repetidas até 6 vezes. Em uma disposição exemplificadora, a lavagem de ar pode ser repetida 3 vezes. Em uma outra disposição exemplificadora, o processo de lavagem de ar pode ser repetido 4 vezes.

[090] Depois que as lavagens de ar são concluídas, a área de esterilização é aberta para a atmosfera e paletes de produto que contêm as seringas pré-preenchidas podem ser removidos e levados para uma instalação de aeração dentro da instalação de fabricação, bem como explicado em detalhes adicionais abaixo. Alternativamente, os paletes de produto podem permanecer na área de esterilização. Em uma disposição exemplificadora, a temperatura de aeração dentro da área de aeração da instalação pode se situar na faixa de 35 a 48,89 °C (95 a 120 °F). Os paletes de produto podem ser aerados dentro da faixa de 24 a 120 horas.

[091] Com referência à Figura 8, as configurações dos protocolos de esterilização serão agora discutidas. Mais especificamente, o fluxograma na Figura 8 representa fluxo alternativo de produto (isto é, seringas, frascos ou outros itens) para protocolos de esterilização discutidos no presente documento. Para facilidade de explicação, o fluxo de produto será descrito no contexto de esterilização por EtO de uma seringa, embora seja compreendido que os protocolos descritos abaixo possam ser aplicados a outros recipientes que contêm material sensível à esterilização nos mesmos.

[092] Em uma primeira disposição, representada por linhas de seta sólidas A, o grupo de processos de pré- processamento/pré-condicionamento começa com a seringa (ou grupo de seringas) sendo colocada em uma área de pré- condicionamento dentro de uma instalação. O grupo de processos de pré-processamento/pré-condicionamento é, então, realizado na área de pré-condicionamento. Uma vez que o grupo de processos de pré-processamento/pré-condicionamento é concluído, as seringas são, então, movidas para uma área/câmara de esterilização. Uma vez na área/câmara de esterilização, no fluxo de produto A, as seringas são submetidas ao grupo de processos de condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação. Finalmente, as seringas podem ser, então, movidas para uma área de aeração para aerar as seringas.

[093] Em uma outra disposição alternativa, todos dentre o grupo de processos (isto é, pré-processamento/pré- condicionamento, condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação, (incluindo aeração) podem ser feitos como um processo “integrado” em uma única área ou câmara. Esse fluxo de produto é representado pelo elemento B na Figura 8.

[094] Como uma disposição alternativa, representada pela linha tracejada C, o fluxo de produto compreende os grupos de processos de pré-processamento/pré- condicionamento que é realizado em uma área/câmara de pré- processamento. Uma vez concluído, as seringas são movidas para uma área/câmara de esterilização, em que os grupos de processos restantes são conduzidos (isto é, o condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação, incluindo aeração).

[095] Na disposição de fluxo de produto representada pela linha tracejada pequena D, as seringas se submetem ao grupo de processos de pré-processamento/pré- condicionamento e ao grupo de processos de condicionamento/lavagens de câmara e esterilização no mesmo local, como em uma área/câmara de esterilização. Uma vez que a evacuação da câmara/área é concluída, as seringas são, então, movidas para uma área de aeração em uma instalação.

[096] As disposições de fluxo de produto representadas pelas trajetórias de fluxo de produto E a H, envolvem repetir certos aspectos dos grupos de processos. Mais especificamente, a trajetória de fluxo de produto representada por um ponto alternando com uma linha tracejada E envolve primeiramente submeter as seringas ao grupo de etapas de pré- processamento na área de pré-condicionamento. Em seguida, as seringas são movidas para a câmara de esterilização em que o grupo de processos de pré-condicionamento é repetido e o grupo de processos de condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação (incluindo aeração) é concluído. As seringas são, então, movidas para a área de aeração na instalação e pode ser aerada novamente.

[097] Na disposição de fluxo de produto representada pela linha pontilhada pequena F, as seringas são primeiramente submetidas ao grupo de etapas de pré- processamento em uma área de pré-condicionamento. Em seguida, as seringas são movidas para uma câmara de esterilização em que os grupos de processos de condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação são conduzidos. As seringas são, então, movidas para a área de aeração na instalação e pode ser aerada novamente.

[098] A disposição de fluxo de produto representada pelas linhas tracejadas longas G envolve primeiramente submeter as seringas ao grupo de etapas de pré- processamento em uma área de pré-condicionamento. Em seguida, as seringas são movidas para uma área/câmara de esterilização, em que o grupo de etapas de pré-processamento é repetido e em que os grupos de processos de condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação são conduzidos. As seringas são, então, movidas para a instalação de aeração e podem ser aeradas.

[099] Uma disposição de fluxo de produto alternativa adicional é representada pela linha de traço e ponto duplo H. Nessa disposição, as seringas são submetidas ao grupo de etapas de pré-processamento em uma área de pré- condicionamento. Em seguida, as seringas são movidas para uma câmara de esterilização, de modo que as seringas, então, se submetem a uma outra etapa de pré-processamento/pré- condicionamento, bem como submete-se as seringas ao grupo de etapas de condicionamento/lavagens de câmara, esterilização e evacuação, incluindo aeração.

[0100] Uma série de amostras de teste foi preparada para verificar a eficácia dos procedimentos de esterilização descritos acima. O tamanho de amostra para o teste incluiu um total de 60 montagens de seringa pré- preenchida 100, divididas em seis grupos de 10 montagens de seringa 100. Cada câmara 230 das respectivas montagens de seringa 100 inclui uma câmara 230 do cilindro 105 preenchido com 5 ml de solução salina e a tampa de ponta 115 é presa na extremidade do cilindro 105. Um conjunto de 10 montagens de seringa 100 foi selecionado como sendo as Amostras de Controle (identificadas como Grupo 1) e reservado, sem realizar qualquer procedimento de esterilização.

[0101] Um segundo conjunto de 10 montagens de seringa 100 foi designado como Grupo 2. As seringas de Grupo 2 foram expostas a dois ciclos de esterilização por EtO (conforme discutido em detalhes adicionais abaixo).

[0102] Um terceiro conjunto de 10 montagens de seringa 100 foi designado como Grupo 3. As montagens de seringa 100 de Grupo 3 foram expostas à esterilização por vapor apenas.

[0103] Um quarto conjunto de 10 montagens de seringa 100 foi designado como Grupo 4. As montagens de seringa 100 de Grupo 4 foram expostas à esterilização por vapor e dois ciclos de esterilização por EtO (apresentados abaixo).

[0104] Um quinto conjunto de 10 montagens de seringa 100 foi designado como Grupo 5. As montagens de seringa 100 de Grupo 5 foram expostas a um ciclo de esterilização por EtO (apresentado abaixo).

[0105] Um conjunto final de 10 montagens de seringa 100 foi designado como Grupo 6. O Grupo 6 foi exposto à esterilização por vapor e a um ciclo de esterilização por EtO (apresentado abaixo).

[0106] A solução salina de NaCl de cada seringa nos Grupos 1 a 6 foi testada acerca do pH com o uso de um protocolo de teste aceitável para determinar leituras de pH com um nível de precisão de ±0,02 pH. A solução salina de NaCl de cada seringa no Grupo de controle (Grupo 1) e nos Grupos 2, 4 e 6 foi testada acerca de resíduos de EO e ECH com o uso de um protocolo de teste aceitável, como aquele que usa cromatografia em fase gasosa com um detector de ionização de chama. Os resultados médios do teste para cada grupo são apresentados na Tabela 5 abaixo:

[0107] Conforme pode ser visto a partir da Tabela acima, o deslocamento de pH está dentro das faixas aceitáveis que resultam em níveis de pH bem dentro dos requisitos da USP. Mais especificamente, o pH para a solução nos Grupos 2 a 6 está dentro da faixa de 4,5 a 7,0. Ademais, os resíduos de EO e ECH também estão bem dentro dos requisitos de FDA. Mais especificamente, os resultados de EO residual estão abaixo do limite de 4 mg/dispositivo e os resultados de ECH residual estão abaixo do limite de 9 mg/dispositivo.

[0108] A presente revelação fornece métodos de fabricação, parâmetros, ciclos e processos de esterilização e faixas para a esterilização por gás de EtO e produção em conformidade com as regulamentações (após preenchimento e autoclavagem) de recipientes poliméricos pré-preenchido, como seringas, bem como frascos. Os materiais adequados para tais recipientes pré-preenchidos incluem solução salina normal de NaCl a 0,9%, solução salina heparinizada ou outros líquidos. A aplicação correta dos métodos complexos acima cria recipiente pré-preenchido estéril resultante sem ingresso de gás de EtO no fluido sensível a EtO dentro do recipiente. Os métodos revelados no presente documento não criam os diversos efeitos colaterais inaceitáveis possíveis do ingresso de gás de EtO, como deslocamento de pH para fora da faixa de 4,5 a 7,0; subprodutos tóxicos como resíduos de EO-EC-EG; deslocamento de potência de NaCl a 0,9% maior que ±5%; alteração de conteúdos (ml) devido ao movimento de êmbolo e vazamento causado por uma seleção inadequada do valor nominal de um ou mais de 30+ parâmetros de ciclo de processo de esterilização por EtO. A constatação desses métodos revelados tem resultado na capacidade de incluir recipientes pré-preenchidos não vítreos, como seringas e frascos, que podem ser colocados com segurança não embalados (isto é, sem barreira protetora contra EtO adicional sobre a folha metálica de embalagem, inconveniente para o usuário, etc.) em uma bandeja estéril de procedimento médico respirável padrão (isto é, bandeja de conveniência), bolsa de kit ou embalagem com outros componentes, ou embalar individualmente os recipientes e serem submetidos à esterilização por EtO e diretamente prontos para a infusão, quando os mesmos são extraídos de sua embalagem ou removidos da bandeja de procedimento estéril pelo técnico operacional.

[0109] Em relação aos processos, sistemas, métodos, heurísticas, etc. descritos no presente documento, deve-se compreender que, embora as etapas de tais processos, etc. tenham sido descritas como ocorrendo de acordo com uma certa sequência ordenada, tais processos poderiam ser praticados com as etapas descritas realizadas em uma ordem diferente da ordem descrita no presente documento. Deve-se compreender adicionalmente que certas etapas poderiam ser realizadas simultaneamente, que outras etapas poderiam ser adicionadas ou que certas etapas descritas no presente documento poderiam ser omitidas. Em outras palavras, as descrições de processos no presente documento são fornecidas com o propósito de ilustrar certas modalidades, e não devem ser, de forma alguma, interpretadas como limitação para a invenção reivindicada.

[0110] Consequentemente, deve-se compreender que a descrição acima é destinada a ser ilustrativa e não restritiva. Muitas modalidades e aplicações diferentes dos exemplos fornecidos ficarão evidentes mediante a leitura da descrição acima. O escopo da invenção deve ser determinado, não com referência à descrição acima, mas, ao contrário, deve ser determinado com referência às reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas. É antecipado e concebido que desenvolvimentos futuros ocorrerão nas técnicas discutidas no presente documento e que os sistemas e métodos revelados serão incorporados em tais modalidades futuras. No total, deve ser compreendido que a invenção tem capacidade para modificação e variação e é limitada apenas pelas seguintes reivindicações.

[0111] Todos os termos usados nas reivindicações são concebidos com as construções razoáveis mais amplas dadas aos mesmos e seus significados comuns conforme compreendido pelos versados na técnica, a menos que uma indicação explícita pelo contrário seja feita no presente documento. Em particular, o uso dos artigos singulares como “um”, “uma”, “o”, “a”, “dito”, “dita”, etc. deve ser lido como se referindo a um ou mais dos elementos indicados, a menos que uma reivindicação se refira a uma limitação explícita pelo contrário.

Claims

1. MÉTODO DE EMPREGAR ÓXIDO DE ETILENO (ETO) PARA ESTERILIZAR UMA MONTAGEM DE SERINGA PRÉ-PREENCHIDA (100), sem afetar adversamente o conteúdo da montagem de seringa pré- preenchida (100), caracterizado por compreender: fornecer uma montagem de seringa (100), que compreende um êmbolo (110) e um cilindro não vítreo (105), em que: o êmbolo (110) é inserido no cilindro (105) em uma segunda extremidade (185) do cilindro (105) para definir uma câmara (230) na mesma; em que o cilindro (105) é preenchido com material sensível à esterilização em uma primeira extremidade (180) do cilindro (105); e em que uma tampa de ponta (115) é inserida na primeira extremidade (180) do cilindro (105) para vedar o material sensível à esterilização dentro do cilindro (105); e realizar pelo menos um ciclo de procedimento de esterilização por óxido de etileno (EtO) na montagem de seringa montada (100), em que o ciclo de procedimento de esterilização compreende passar por um estágio de pré- processamento, um estágio de lavagem e condicionamento após o estágio de pré-processamento, um estágio de esterilização por EtO e estágio de condicionamento, e um processo de lavagem e pós-exposição após o estágio de esterilização por EtO, em que o estágio de esterilização por EtO compreende a introdução de gás EtO em uma câmara de esterilização contendo a montagem de seringa pré-preenchida (100) até atingir um nível de pressão predeterminado dentro da faixa de 36,23 a 67,73 kPa (10,7 a 20 inHgA); injetar gás nitrogênio sob pressão na câmara de esterilização para uma faixa alvo de 86,35 a 91,43 kPa (25,5 a 27,0 inHgA); evacuar o gás EtO aplicando uma pressão de vácuo de 20,32 kPa (6 inHgA); em que, mediante conclusão do ciclo de procedimento de esterilização por EtO, um pH resultante do material sensível à esterilização está dentro de uma faixa de pH aceitável conforme definido pela Farmacopeia Norte-americana.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo material sensível à esterilização ser introduzido no cilindro (105) em um ambiente asséptico.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela montagem de seringa pré-carregada (100) ser submetida a um dentre autoclavagem ou esterilização por luz UV antes de preencher o cilindro (105) antes de passar pelo ciclo de procedimento de esterilização por EtO.

4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo material sensível à esterilização ser um dentre solução salina, solução salina heparinizada e lidocaína.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela faixa de pH aceitável estar entre 4,5 a 7,0.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo tampão (127) ser montado ao êmbolo (110) antes da introdução no cilindro (105), em que o tampão (127) é fabricado a partir de borracha de bromobutila ou clorobutila.

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo estágio de pré- processamento compreender, ainda, elevar a temperatura e a umidade de uma área de pré-condicionamento em que a seringa está localizada até um nível predeterminado para iniciar a proliferação de micro-organismos, e onde a temperatura está dentro da faixa de 32,22 a 54,44 °C (90 a 130 °F) e onde a umidade está dentro da faixa de 45 a 95%.

8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo estágio de lavagem e condicionamento incluir mover a seringa para uma câmara de esterilização, vedar a câmara e elevar a temperatura até uma temperatura de condicionamento dentro de uma faixa de 29,44 a 54,44 °C (85 a 130 °F).

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender, ainda, iniciar um processo de evacuação simultâneo com elevação da temperatura até a temperatura de condicionamento e em que o processo de evacuação aplica uma pressão de vácuo dentro de uma faixa de 3,39 a 81,27 kPa (1 a 24 inHgA).

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender, ainda, realizar um teste de vazamento por um período de tempo predeterminado dentro da faixa de 5 a 60 minutos e introduzindo umidade em uma câmara de esterilização a uma faixa alvo de 1,69 a 10,16 kPa (0,5 a 3,0 inHgA) de umidade relativa para atingir uma pressão de permanência predeterminada dentro da faixa de 7,79 a 47,41 kPa (2,3 a 14 inHgA).

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela câmara de esterilização ser evacuada submetendo-se a câmara de esterilização a um ponto de ajuste de pressão dentro da faixa de 3,39 a 81,27 kPa (1 a 24 inHgA) e introduzindo umidade na câmara de esterilização a uma faixa alvo de 1,69 a 101,59 kPa (0,5 a 30 inHgA) para atingir uma pressão de permanência predeterminada que é dento da faixa de 7,79 a 47,41 kPa (2,3 a 14,0 inHgA).

12. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo estágio de esterilização por EtO compreender, ainda, introduzir gás EtO em uma câmara contendo a seringa até alcançar um nível de pressão predeterminado dentro da faixa de 36,23 a 101,25 kPa (10,7 a 29,9 inHgA).

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por um nível de concentração de EtO dentro da câmara de esterilização ser medido para verificar se o nível de concentração de EtO está dentro de uma faixa alvo de 150 a 800 mg/l.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreender, ainda, introduzir um cobertor de nitrogênio na câmara de esterilização até uma faixa alvo de até 101,59 kPa (30 inHgA) e em que a concentração de EtO é mantida a uma temperatura de permanência predeterminada dentro da faixa de 38,88 a 60 °C (102 a 140 °F) por um período de tempo de permanência dentro da faixa de 4 a 8 horas.

15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por compreender, ainda, colocar a montagem de seringa montada (100) em uma embalagem esterilizável por EtO com outro equipamento cirúrgico, vedar a embalagem esterilizável por EtO com a montagem de seringa montada (100) e o outro equipamento cirúrgico na mesma, antes de realizar o ciclo de procedimento de esterilização por EtO.

16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por, mediante a conclusão do ciclo de procedimento de esterilização por EtO, os níveis residuais de óxido de etileno e cloridrina de etileno no material sensível à esterilização não devem exceder 20 partes por milhão.

17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: inserir a montagem de seringa montada (100) em uma bandeja de procedimento com outro equipamento cirúrgico; vedar a bandeja de procedimento; realizar o pelo menos um ciclo de procedimento de esterilização por óxido de etileno (EtO) na bandeja de procedimento vedada.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente: preencher um recipiente construído de pelo menos um polímero de olefina cíclica (COP) e um copolímero de olefina cíclica (COC) com material sensível à esterilização; vedar o recipiente para criar uma barreira para o material sensível à esterilização; e realizar o pelo menos um ciclo de procedimento de esterilização por óxido de etileno (EtO) no recipiente vedado.