CN109414518A - 制造非玻璃预填充容器的方法 - Google Patents

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Abstract

对预填充容器进行灭菌的方法，包括组装非玻璃容器并进行至少一次环氧乙烷(EtO)灭菌程序循环。组装步骤包括用灭菌敏感材料填充非玻璃容器，将灭菌敏感材料密封在容器内。EtO灭菌程序循环包括经历预处理阶段、洗涤和调节阶段、EtO灭菌阶段以及洗涤和后暴露阶段。在完成EtO灭菌程序循环后，所得到的灭菌敏感材料的pH不超过美国药典所定义的可接受的pH范围。本发明还讨论了在进行EtO灭菌程序循环之前将组装好的预填充容器插入程序托盘中。

Description

制造非玻璃预填充容器的方法
技术领域
本发明涉及用于在不会导致EtO气体进入预填充容器的情况下对至少部分预填充有对灭菌技术敏感的材料的非玻璃容器进行灭菌的环氧乙烷(“EtO”)气体灭菌方法，所述非玻璃容器包括但不限于预先填充盐水(0.9％NaCl盐水、肝素化盐水或利多卡因)的容器。
背景技术
注射器和其他医疗容器已经使用了多年。然而，这样的容器通常由玻璃制成。逐渐随着塑料材料的发现，一些容器(包括注射器)开始以塑料的形式提供。在最近的历史中，许多塑料注射器制造商、医疗装置制造商和/或制药公司开始提供具有流体材料(例如，盐水、肝素化盐水或利多卡因)的预填充的塑料容器，包括小瓶和注射器。然而，这些制造商发现，这些材料对某些灭菌技术敏感。例如，当塑料容器中的盐水内容物暴露于环氧乙烷(“EtO”)气体灭菌时，IV冲洗溶液、药品、疫苗或含有盐水溶液的其他流体材料可能发生它们各自的组成或性质的变化，例如盐水溶液的不期望的pH变化。此外，肝素化盐水和/或利多卡因的效力可能受到不利的影响，并且当完成填充之后使溶液暴露于某些灭菌技术时，可能产生EtO气体残留物和/或残留的有毒副产物。
因此，已发现由塑料材料(例如聚丙烯)制成的预填充注射器和其他容器会导致各种复杂情况。例如，美国药典(“USP”)指南要求预填充注射器中的生理盐水溶液(即，0.9％NaCl)仅具有4.5至7.0之间的pH以适合人类使用。已经确定，已知的预填充容器经常发生的一种复杂情况是在环氧乙烷气体(EtO)灭菌之后pH出现不期望的变化。PH已经被确定为EO进入的指标，使得如果注射器内的流体的pH已经变成在接受的USP标准限度之外(通常+，或更高)，则指示适合人类使用的一个或多个其他参数(在下面进一步详细讨论)也超过标准限度。
获得可商购的现有技术的预填充盐水和肝素化盐水注射器和用于IV冲洗的小瓶，以用于针对评估预填充塑料容器(例如注射器和小瓶)的现有技术的状态而执行并设计的测试方案。对未经过EtO灭菌的对照样品以及11组EtO灭菌样品进行测试。在完成EtO灭菌处理后，测试所有样品的pH水平。测试显示，可商购的样品显示出不期望的pH变化，使得在经过EtO灭菌后盐水的pH超过USP允许的范围。每个测试组提供来自不同现有技术制造商的10个样品。对照样品的平均pH变化量指示不可接受的pH变化，这导致盐水的pH超出4.5至7.0的强制pH范围：
这种不期望的变化确定在EtO灭菌处理期间EO进入了注射器/容器。
然而，理想的是将包含灭菌敏感流体材料的预填充注射器或其他容器与需要灭菌的其他医疗程序工具和/或设备包装在医疗程序托盘、套件、袋状物或其他包装中。例如，统一包装的便利套件(例如，手术或程序套件)可包括预填充注射器以及执行给定的医疗程序所必需的手术器械、手套、包扎用品、无菌擦拭物等(所有这些都需要EtO灭菌)。在将包括灭菌敏感流体材料的预填充注射器加入到这种便利套件中的情况下，由于玻璃的阻隔性能，一种避免由使用塑料预填充注射器或其他预填充容器所产生的问题的已知方法是使用玻璃容器和玻璃注射器，因为玻璃有效地防止了上述已确定的EtO进入流体材料的不良影响。
然而，尽管已经证明玻璃容器是用于实现EtO灭菌的合适屏障，但玻璃容器具有使得这种材料的选择不合需要的某些限制。例如，玻璃容器易碎。结果，存在灭菌敏感材料侵蚀玻璃材料表面的危险，或者玻璃可能碎裂并污染其中的材料。再例如，玻璃中的微裂纹可能使得EO渗透和/或玻璃容器可能在深度灭菌循环抽真空期间爆炸。由玻璃脆性引起的其他问题包括如果注射器掉落则注射器破裂。虽然可以清理破碎的玻璃，但是如果注射器在手术室的手术期间掉落，则这样的清理可能需要关闭手术室(对设施造成巨大的经济损失)以重建无菌区域，以及延迟病人护理。此外，与塑料相比，玻璃制造成本高得多，并且具有与容器的几何形状、尺寸和复杂性有关的固有限制。除了必须特别小心以避免破裂之外，由于材料的重量，运输其中包括灭菌敏感材料的玻璃以及在使用之后运输用过的玻璃注射器比塑料昂贵得多。最后，玻璃注射器具有额外的问题，即，不能为玻璃注射器形成集成的医疗行业标准的连接器尖端(luer tip)。相反，还必须提供适配器以结合连接器配件，从而增加了成本。
解决塑料容器固有的已知的EtO灭菌局限的一种方法是对空塑料注射器或其他空塑料容器进行灭菌，然后用无菌流体填充塑料容器(将无菌流体引入洁净空间或无菌环境中)。然后将填充的注射器包装在非无菌袋中。这种方法提供“无菌流体通路”，但注射器外部本身不是无菌的。更具体而言，注射器/容器的外部不是无菌的。结果，注射器/容器必须与程序套件的其余部分分开包装，从而产生两个不同的SKU编号，这可能使库存跟踪复杂化并造成最终临床用户的不便和低效率。在一个例子中，将非无菌的预填充容器在套件灭菌后附接至无菌套件的外部，有时称为“边车(sidecar)”包装，从而产生由非无菌预装容器和无菌套件组成的二次非无菌套件。虽然这种组合套件可以减少库存跟踪，但是分开包装塑料容器并将它们附接至灭菌套件的增加步骤使制造和组装更耗时且昂贵。另外，存在这样的危险：边车包装可能在医疗设施中脱落和丢失，那么这可能导致不必要的浪费，并且在找新材料时延迟程序。
另外，对于无菌托盘内部件的完全包裹好的“拾起”手术套件，注射器/容器部件不在包裹好的组件内。相反，在无菌区域内打开包裹/盖布之后，必须将这些注射器/容器部件单独拆开并装到外科包裹/盖布上。
解决塑料容器固有的已知的EtO灭菌局限的另一种已知方法是用流体材料填充空的塑料注射器/容器，如上所述，可以将该流体材料作为无菌流体在洁净空间或无菌环境中引入。然后可以对填充的塑料注射器/容器进行高压灭菌，这将确保产生无菌流体和流体通路。然而，注射器/容器的外部仍然保持非无菌，并且可以如上所述进行包装。
此外，当必须处理单独包装的非无菌部件时，在临床过程期间保持无菌技术变得更具挑战性。这可能会影响完成给定程序所需的动作的顺序；或者，在一些情况下，影响完成程序所需的医生数量。例如，在程序期间，护士必须在无菌区域外打开非无菌包装，并且一旦医生接触注射器和/或容器，必须调整程序以保持无菌技术。
作为另一种方案，可以对填充的“无菌流体路径”注射器/容器进行蒸汽灭菌。在蒸汽灭菌后，将注射器/容器放置于EtO气体不可渗透的箔包装中，然后将其引入程序套件中，将该套件和箔包装一起进行EtO灭菌。箔包装防止程序套件内的EtO气体穿过箔包装，由此防止EtO气体与注射器/容器内的流体材料相互作用。然而，该处理也是耗时且昂贵的，因为它需要两次单独的灭菌处理。此外，在使用中，它需要临床医生在程序期间打开多个包装并将其移至无菌区域中的适当位置，以及需要适当地处理包装部件而不损害无菌区域的完整性。
在另一种方案中，将含有无菌溶液的预填充注射器/容器(但是注射器的外部不是无菌的)包装在可以附接至套件的盖帽或袋的套管中。一旦包装好，可以对套管进行高压灭菌，使得包装好的注射器/容器已经是无菌状态。然而，这种设置需要额外的人打开包装以将注射器/容器放入无菌区域内。这种设置不允许将注射器/容器放入可EtO灭菌的程序套件中。
期望解决本文公开的已知的玻璃容器、塑料容器、包装套件和/或方法所存在的一个或多个这样的局限。
附图说明
图1示出了示例性注射器组件的侧视图；
图2示出了沿线2-2截取的图1的注射器组件的截面图；
图3A示出了与图1的注射器组件一起使用的示例性柱塞组件的侧视图；
图3B示出了与图3A的柱塞一起使用的示例性柱塞尖端的侧视图；
图4A示出了图1的示例性注射器组件的筒的侧视图；
图4B示出了图4A的筒的示例性筒颈部的放大视图；
图4C示出了图4A的筒的近端部的替代结构的放大视图；
图5示出了示例性小瓶的侧视图；
图6A示出了端帽组件的立体图；
图6B示出了图6A的端帽组件的端帽插入件的立体图；
图7A是图6A的端帽组件的截面图；以及
图7B是图7A的端帽组件的平面图；以及
图8是说明用于各组EtO灭菌处理的各种产品流动路径的流程图。
具体实施方式
现在参照附图，详细示出了示例性实施例。尽管附图表示特定的实施例，但附图不一定按比例绘制，并且可以夸大某些特征以便更好地说明和解释实施例的创新方面。此外，本文描述的实施例并不意图穷举或以其他方式限制附图中所示并在本文公开的确切形式和构造。
在一种示例性设置中，预填充容器系统可以体现为具有筒、柱塞和端帽的注射器组件。可以在筒内在柱塞和端帽之间形成腔室，并且该腔室可以被配置成容纳灭菌敏感材料，例如盐水或肝素化盐水。注射器组件可以由各种材料和/或溶液形成，这些材料和/或溶液允许注射器组件与包含执行医疗程序所必需的其他物品的手术套件一起包装并一起灭菌。例如，由诸如护士、外科医生和其他手术室工作人员等医疗专业人员确定，这样的套件可以针对特定程序定制，并且可以包括适合特定程序并且特定程序所需的物品，例如器械、药物、防腐剂、包扎用品。为了方便以及减少库存负担(例如，跟踪)，优选的是各个物品不单独包装。在另一种示例性设置中，其中具有腔室的容器可由各种材料和/或溶液形成，这些材料和/或溶液允许容器与包含执行医疗程序所必需的其他物品的手术套件一起包装并一起灭菌。
作为另一个关键优点，提供无菌便利套件允许手术室工作人员在执行外科手术时保持已建立的无菌技术，使得无需将注射器从单独的包装中单独取出并将注射器/容器定位在无菌区域中。
出于健康和卫生目的，可能期望并且需要将套件内的所有物品灭菌并准备好供医疗专业人员使用。在制造期间，可以对套件内的物品进行灭菌，以消除套件内部或外部以及无菌套件内任何组成物品的内部和外部存在的活细菌或其他微生物。已知的灭菌方法可包括EtO灭菌、高压灭菌或其他方法，例如辐射。在一种实施方式中，最终灭菌用作组装和制造包装套件时的唯一灭菌步骤。然而，如上所述，在最终灭菌期间使用的EtO气体可以改变注射器和/或容器内的灭菌敏感材料的组成。
因此，在一种示例性设置中，如图1所示，注射器组件100可包括筒105、柱塞110和端帽115(图6A中示出)。当柱塞110和端帽115组装至筒105时，筒105的内部可以与柱塞110的远端113和端帽115配合，以限定腔室230(在图4A中最佳地看出)。腔室230中可包括任何数量的溶液(即，材料)。优选的溶液的实例包括但不限于氯化钠(例如，0.9％NaCl盐水)、肝素化盐水(各种量的肝素含量)、利多卡因或其他用于输注或内腔导管线冲洗(catheterlumen line flushing)的液体药物。溶液也可以包括活性成分，例如疫苗、药品、益生菌、诊断组合物等。通常，腔室内容物是无菌的液体溶液；通过无菌填充过程或通过提供无菌流体路径的填充后最终灭菌。当包入操作套件中时，这些溶液可能受到最终套件灭菌处理(例如，如上所述的EtO灭菌)的不利影响。然而，为了确保完成的操作套件的所有内容物都是无菌的，套件灭菌是必要的。
如上所述，塑料容器的内容物可能在套件灭菌处理期间受到损害，因此，其中包含的溶液可能受到影响并被认为是“灭菌敏感的”。例如，EtO灭菌可以包括使填充的注射器组件100受到EtO气体的作用。使用EtO气体是有效的并且是杀死任何微生物并确保组件100在使用前被灭菌的可接受的程序。然而，如联邦药品管理局(FDA)所认可的，EtO气体可以改变灭菌敏感溶液的组成。因此，如FDA在联邦药品管理局联邦公报第43卷第122期第27474-27483页(1978年6月23日提议)(将编入21CFR§221和§821)(“环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇—建议的最大残留限量和最大暴露水平”)(其全部内容通过引用并入本文)发布的规则制定通知中所述，必须严格控制可注射药物中存在的残留环氧乙烷(EO)气体、2-氯乙醇(ECH)和乙二醇(EG)有毒副产物的量。对于注射药品，FDA指导文件建议残留的EO和ECH不得超过10ppm，残留的EG不得超过20ppm。另外，FDA指南还规定了每日最大暴露水平要求。更具体而言，对于EO，每日最大暴露水平为30μg/kg/天，至多30天。对于ECH，每日最大暴露水平为15μg/kg/天，至多30天。对于EG，每日最大暴露水平为2.5mg/kg/天，至多30天。虽然上面提出的残留的EO、ECH和EG的限制从未作为最终规则公布，但这些限制已被业界和政府作为近40年的事实监管使用并接受。
具体参照氯化钠注射剂，美国药典(USP)-国家处方集提供了这样的溶液中可接受的pH的测试标准。更具体而言，pH应该在4.5-7.0的范围内(试验号791)。本申请的发明人已经确定，pH变到该范围之外是不期望的EO进入容纳灭菌敏感材料的注射器的腔室230或容器中的指示。例如，如背景技术中所述，在进行EtO灭菌处理之前对样品的测试产生基线pH，完全在USP范围4.5-7.0内。然而，一旦这些现有技术样品经受现有技术的EtO灭菌技术，pH就变到UPS范围之外，从而反映了容器内的溶液已经改变。
USP还规定了本发明所考虑的其他可注射溶液的可接受的pH范围，例如盐酸利多卡因和肾上腺素注射剂(pH在3.3-5.5的范围内)、盐酸利多卡因注射剂(pH在5.0-7.0的范围内)和肝素锁定冲洗溶液(heparin lock flush solution，pH在5.0-7.0的范围内)。
虽然上述USP标准针对的是腔室230内的材料，但是注射器组件100本身也受到最大残留限制。更具体而言，注射器被归为医疗装置并且服从ANSI/AAMI/ISO 10993-7：2012“医疗装置的生物学评价-第7部分：ETO灭菌残留物(Biological Evaluation of MedicalDevices-Part 7:ETO Sterilization Residuals)”。对于那些经受EtO灭菌技术的医疗装置，装置中残留的EO气体必须小于或等于4毫克/装置，而残留的ECH有毒副产物必须小于或等于9毫克/装置。目前，没有用于残留的EG有毒副产物的标准。
为了提供符合上述FDA要求的注射器组件100以及相关的ISO标准，如下面进一步详细说明的那样，注射器组件100提供，腔室230能够在灭菌气体和溶液之间产生有效屏障，使得溶液在灭菌期间和灭菌之后在腔室230内保持基本不变。例如，在一种示例性设置中，按照术语“基本不变”，溶液的pH保持在约4.5-7.0的范围内。本申请的发明人已经确定，导致灭菌后pH仍在约4.5-7.0的范围内的溶液的pH的微小变化表明，灭菌技术没有导致EtO气体通过组件100的任何已知的进入点和路径(穿过筒、任何橡胶界面、任何硅润滑剂、界面区域(端帽))进入溶液中，因此没有对腔室230内包含的溶液产生不利影响。因此，溶液保持在制造、销售和使用该装置的可接受的规范内。在结合灭菌循环参数(下面将更详细讨论)的变化对组件100使用不同的塑料材料进行许多试验之后，发明人发现了这些意想不到的结果。再例如，如果溶液在受到灭菌作用后保持基本不变，那么该装置和溶液仍然满足制造、销售和使用该药品的法规要求，即，还具有不超过10ppm的残留的EO气体和ECH有毒副产物和不超过20ppm的残留的EG有毒副产物。
在注射器组件100的示例性构造中，如图1至图3所示，柱塞110可包括柱塞主体130，柱塞主体130沿轴线A延伸，并且在一个端部具有基部120和设置在柱塞主体130的相对端部处的塞子安装部125。塞子安装部125被配置成接收柱塞塞子127。柱塞主体130可以由轻质材料制成。如下面更详细说明的那样，由于柱塞主体103不与设置在筒230中的溶液接触，因此柱塞主体103的材料有多种选择。在一种示例性设置中，柱塞主体103可以由聚丙烯制成，聚丙烯成本低并且重量轻。
在一个示例性构造中，塞子安装部125包括从柱塞主体130向远侧延伸的延伸元件131。延伸元件131的直径略小于柱塞主体130的直径。安装凸缘133固定到延伸元件131的远端部上。这种构造在安装凸缘133和柱塞主体130的远端部之间提供安装通道135。例如，如图2所示，安装通道135被配置成接收塞子127的环形保持器155。
如图3B中最佳所示，塞子127可包括柱状部分140和端部部分145，端部部分145可具有锥形形状。柱状部分140还可以包括围绕柱状部分140径向延伸的至少一个擦拭器(wiper)150。如上所述，在一种示例性设置中，塞子125可以经由保持器155连接至柱塞主体130的延伸元件131。在一种示例性设置中，如图3B所示，附接机构155包括环形保持器155，该环形保持器155从外表面向内延伸，并被配置成摩擦接合在延伸元件131的安装通道135内。然而，应该理解，可以考虑其他连接结构。例如，合适的附接构件可包括凸形和凹形连接机构，由此塞子125可限定被配置成接收支柱(没有示出)的开口(没有示出)，所述支柱沿柱塞主体130的轴线A向外延伸以摩擦接合塞子125。此外，合适的附接机构155还可以包括粘合剂，例如可以使用胶水。附加地或替代地，可以使用其他机构，例如螺纹机构、钩眼机构等。
塞子125可以具有刚度较大的弹性模量，并且可以由一种或多种材料形成，包括高阻隔性热塑性弹性体。示例性弹性体可包括但不限于丁基橡胶或溴代丁基橡胶。例如，还可以用具有适当选择的厘沲粘度的硅润滑剂涂覆塞子125以增加对EO进入的阻隔性能。另外，合适的涂层可以在各种EtO灭菌循环参数期间在组件100上施加许多环境压力变化期间提供平滑操作/滑动摩擦，而没有意外的柱塞移动。
柱塞110的基部120可以形成为与柱塞主体130共同延伸，因此包括类似的材料。在一种示例性设置中，柱塞主体130被配置成在柱塞主体130的近端部129处从第一直径D1向内倾斜至第二直径D2。这种构造用于限制柱塞主体130在筒105内的运动。基部120的尺寸设计成大于第一直径D1，以便提供用于在使用期间激活柱塞130在筒105内的运动的台阶区域(land area)。如上所述，在灭菌期间，基部120和柱塞主体130的至少一部分可暴露于EtO气体。但是，柱塞主体130和基部120不与腔室230内的灭菌敏感材料接触。因此，基部120和柱塞主体130中的至少一个可以由较便宜的塑料形成，例如聚丙烯或聚碳酸酯。
如图2和图4A所示，筒105包括第一端部180、第二端部185和在它们之间延伸的筒体190。筒体190可以形成沿轴线A延伸的柱状形状。第一端部180可以是被配置成接收柱塞110以提供液密密封的开口端部。第二端部185可包括筒颈部195。在一种示例性设置中，颈部195可包括限定开口205的凸式连接器(male luer)200。
筒105还可以包括机械接合系统或筒凸缘210，其从筒105的靠近第一端部180的内表面径向向内延伸。更具体而言，如图4A所示，与筒105的第一端部180相邻的筒105的内表面的截面厚度可以大于朝向延伸穿过筒105的中心轴线延伸的内表面的截面厚度。通过这种设置，形成筒凸缘210。在EtO灭菌期间，可以在筒105内产生正压差(相对于筒外部的压力，其可以是负的)。该压差可对柱塞110施加力，试图迫使柱塞110离开筒105，并从筒105泄漏流体。筒凸缘210可被配置成接合塞子125的擦拭器150和/或柱塞凸缘170的外周，以防止柱塞110完全从筒105中排出。其他示例性机械接合可在筒105的内表面上包括足以防止柱塞115的排出的一个或多个突起。例如，如图4C所示，在一种设置中，筒105的内表面还可包括向内延伸的环形止动件210’。
塞子125的外径略大于筒105的内径。虽然塞子125在被引入筒105中时会压缩，但是筒凸缘210或环形止动件210’会防止塞子125从筒105中抽出，因为环形保持器155的一部分将与筒凸缘210和环形止动件210’接触。
在一个示例性方法中，在用溶液填充腔室230之后，有意地将气泡留在筒内。当EtO灭菌循环使用深度抽真空时，气泡在灭菌期间促进柱塞110的大压差和向外的力。在另一个示例性方法中，腔室230没有气泡。如上所述，硅润滑剂参数的选择也可以影响柱塞运动。
在筒105的第一端部外部设置有抓握凸缘235。抓握凸缘235围绕敞开的第一端部180径向向外延伸，以便尺寸大于筒105的直径。在一种示例性设置中，抓握凸缘235一直围绕敞开的第一端部180延伸。在另一种示例性设置中，抓握凸缘235被配置成在台阶区域(land area)之间有间隙。两种构造都允许使用者在柱塞130在腔室230内向内移动时抓住筒105。
筒105可以用一种或多种塑料材料制造。然而，在一种示例性设置中，筒105由环烯烃聚合物(COP)和/或环烯烃共聚物(COC)材料形成。这些聚合物与玻璃相似，因为它们具有高的不透气性、高的湿气阻隔性和低的吸收率性质。然而，与玻璃不同，COC和COP材料不易碎并且没有与玻璃相关的重量和运输问题。筒105可涂覆有用于增加阻隔性能的材料，例如二氧化硅或二氧化铝。在另一种实施方式中，筒105可以是未涂覆的。附加地或替代地，筒105可以由具有高透明度的材料形成，使得可以可视地检查筒的内容物。筒105还可以由具有低水蒸汽渗透性(在一个实施例中，在大气压下每330微米厚度小于约0.5g/m2/天，以使穿过容器壁的水分传输最小化)、低透氧性(在一个实施例中，在大气压下每80微米厚度少于约500cm3/m2/天，以使穿过容器壁的气体传输最小化)、耐高压灭菌温度的高耐热性(在一个实施例中，耐热性对标准高压灭菌温度有效)以及最小浸提、洗脱、萃取、吸收或吸附中的至少一种的材料形成。
筒105可被设置成在筒的第一端部180处接收柱塞110。柱塞110的塞子125可以在第一端部180插入。塞子125与端帽115一起可被配置成在筒105内形成腔室230。如上所述，塞子125可以具有刚度较大的弹性模量，并且擦拭器150可以与筒105的内部形成配合表面。因此，塞子125可以允许柱塞110在筒105内沿着轴线A移动，并且还在筒105内形成密封，以防止任何材料离开腔室230。此外，筒105和塞子125之间的锥形配合表面还可以用于在预先填充的注射器已经被施用于患者之后通过防止柱塞组件110在给药之后向上反弹而防止血液吸收。
参照图6A至图7B，在一种示例性设置中，端帽115可以被配置为凹式连接器220，其被配置成接收从筒105延伸的配合凸式连接器200。端帽115可以被配置成密封注射器组件100以帮助在筒105内形成腔室230。在一种示例性设置中，端帽115包括设置在壳体构件302中的插入件300。由于壳体构件302不接触设置在腔室230内的材料，因此壳体构件302可以由基本上刚性的材料构成，例如聚碳酸酯或其他合适的塑料。插入件300包括基部构件304和颈部306。基部构件304设置在由内凸缘310形成的空腔308内，内凸缘310从壳体构件302的内表面312向内延伸。在一种示例性设置中，内凸缘310具有向上延伸的唇缘314，该唇缘314围绕插入件300环形地延伸，以将插入件300锁定到壳体构件302中。内凸缘310彼此分离，使得在相邻的凸缘310之间形成有空隙区域316。尽管没有示出，但在一种示例性设置中，内表面312可包括螺纹。
操纵插入件300使得基部构件304设置在空腔308内并通过内凸缘310保持在壳体构件302内。在插入件300机械地固定到壳体构件302上的情况下，壳体设置在筒颈部195上方，使得以凸式连接器200通过压配合被接收在插入件的通道318内的方式将插入件300插入筒颈部195中。定位构件320设置在形成在凸式连接器200内的开口内。基部构件304配合并密封筒颈部195的顶表面。在一种示例性设置中，内表面312可包括螺纹，该螺纹与设置在筒颈部195的外表面上的相应螺纹配合，以将端帽115锁定到筒105上。
如说明的那样，腔室230可以被配置成容纳灭菌敏感材料。因此，在注射器的灭菌、运输和储存期间，端帽115的一部分可以与该材料接触。在注射器组件100包在诸如手术套件的包装中的情况下，用于插入筒颈部195的针也可以包在套件中。
端帽115可以由任何数量的材料制成。示例性材料可包括具有足够阻隔性能的聚碳酸酯。例如，可以使用在端帽115的至少一部分上涂覆有高阻隔性材料(例如，丁基橡胶)的塑料，例如聚丙烯。与筒105和塞子125相比，暴露于腔室230中的材料的端帽115的表面积相对较小。因此，可以涂覆暴露于材料的部分，而端帽115的其余部分可以不涂覆。
在另一种示例性设置(没有示出)中，端帽可完全由丁基橡胶构成，并包括颈部和基部构件。基部构件的外径被配置成大于颈部区域的外径。在颈部区域内设置类似于通道318的通道。通道也由敞开端部和封闭端部限定。可以在通道的封闭端部固定地设置类似于定位构件320的定位元件。
在操作中，以凸式连接器通过压配合被接收在通道内的方式将颈部区域插入筒颈部中。定位构件设置在凸式连接器200内形成的开口内。基部构件配合并密封筒颈部195的顶表面。
参照图7A和图7B，它们是另一种示例性设置；端帽115”包括设置在壳体构件302中的丁基橡胶插入件300。由于壳体构件302不接触设置在腔室230内的材料，因此壳体构件302可以由基本上刚性的材料构成，例如聚碳酸酯或其他合适的塑料。插入件300包括基部构件304和颈部306。基部构件304设置在由内凸缘310形成的空腔308内，内凸缘310从壳体构件302的内表面312向内延伸。在一种示例性设置中，内凸缘310具有向上延伸的唇缘314，该唇缘314围绕插入件300环形地延伸，以将插入件300锁定到壳体构件302中。内凸缘310彼此分离，使得在相邻凸缘310之间形成有空隙区域316。尽管没有示出，但在一种示例性设置中内表面312可包括螺纹。
图5示出了包括塞子245和盖子250的示例性小瓶240。小瓶240可以由COC或COP形成(很像筒105)，并且塞子245可以包括由热塑性弹性体(例如，丁基橡胶)形成的区域。塞子245可以装配在小瓶240的颈部内。盖子250可以围绕小瓶240的顶部。类似于上面的注射器组件100，小瓶240可包括灭菌敏感材料。在灭菌期间，可以在小瓶内建立压力，并且盖子250可以被配置在小瓶的顶部抵靠塞子245的至少一部分，以防止塞子245在压力增加期间从小瓶240弹出。
如上所述，注射器组件100和/或小瓶240(或其他容器)的外部可以通过各种灭菌技术(例如，EtO灭菌和/或高压灭菌)与手术套件内的其他物品一起灭菌。在灭菌之前，注射器组件100和小瓶240的单独部件(例如，筒105、柱塞110、端帽115等)可以在洁净室环境中制造。附加地或替代地，可以在组装之前对每个部件进行灭菌。在将部件进行部分组装时，可以用材料填充腔室230。在一个实施例中，柱塞110的塞子125可以在筒105的第一端部180处插入，并且可以在将端帽115附接至筒颈部195之前在开口205处填充材料。然后，可以将端帽115在筒颈部195处附接至筒105，由此将材料密封在腔室230内。在另一个实施例中，可以首先将端帽115经由连接器配件连接至筒颈部195，并且可以在柱塞110被插入筒105之前在第一端部180处填充材料。一旦腔室230被填充并且柱塞110被插入，就可以对注射器组件100进行灭菌。
例如，可以将组件100/小瓶240或其他容器放置于高压灭菌器中。通过使注射器组件100/小瓶240或其他容器经受高度饱和的蒸汽，可以对组件的外部进行灭菌。此外，由于容器中溶液的高温，也将对不会暴露于蒸汽的部件内部进行灭菌。一旦将注射器组件100/小瓶240或其他容器从高压灭菌器中取出，组件100/小瓶240或其他容器的外部可能变为非无菌的；然而，流体和流体路径仍保持无菌。注射器组件100/小瓶240或其他容器可以单独包装(作为单剂量注射器/容器或单个包装中的多个注射器/容器)或者与其余的套件内容物组合。然后，可以通过EtO灭菌对各个包装或整个套件进行灭菌。因此，组件100/小瓶240或其他容器的外部被灭菌。对于包括将注射器组件100/小瓶240或其他容器与其余的套件物品包装在一起的那些设置，组件100/小瓶240或其他容器的外部可以与其他套件部件同时进行灭菌。由于筒105、柱塞110、塞子125和端帽115的特定性质，腔室230内的材料不会被灭菌处理改变或影响。
在另一种替代设置中，一旦将注射器组件100从高压灭菌器中取出，可以将注射器组件100(其中有或没有灭菌敏感材料)放置于其自己的袋状物中，该袋状物具有包含灭菌敏感材料的一个或多个小瓶240/容器。然后，可以对包装好的组合注射器组件100和小瓶240/容器进行EtO灭菌程序。最后，应该理解，本发明还预期由COP或COC材料构成且具有合适的丁基橡胶边界的小瓶和/或容器(例如，小瓶240)可以单独包装(或包在手术套件中)并且进行EtO灭菌处理，而不会对灭菌敏感材料产生不利影响。
有利地，可以将预填充容器系统与需要作为制造过程的一部分的最终灭菌的其他材料包装在一起，并且不需要与具有高阻隔性能的材料(例如密封的箔包裹)分开包装。
发明人已经发现，通过将COP或COC用于注射器的筒(和/或小瓶240或其他容器)并采用合适的灭菌方案，在进行合适的最终灭菌程序之后，设置在腔室230内的溶液没有不期望的pH变化。更具体而言，发明人开发了一系列灭菌方案，这些灭菌方案在用COP筒和端帽制造的原型的示例性设置上进行了测试，所述端帽用聚丙烯制造且具有氯代丁基橡胶插入件。
发明人已经开发的用于成功地对预填充注射器进行EtO灭菌的一个示例性EtO灭菌循环(其也适用于其他容器/小瓶，包括单剂量施用递送装置)具有许多处理，但是通常可以分为基本的四组处理和/或参数：1)预处理或预调节；2)腔室洗涤和调节；3)灭菌和4)抽空。示例性EtO灭菌循环的预处理组的处理/参数的第一实施方式在下表1中给出：
表1
类别 循环阶段 循环设定点 容许范围
预处理 在预调节之前的最低温度 不适用 40-125℉
预处理 预调节温度 100℉ 90-130℉
预处理 预调节湿度 60％ 45-95％
预处理 预调节时间(小时) 不适用 6-96
预处理 产品相对湿度％ 不适用 45-85％
预处理 产品温度 不适用 45-125℉
预处理组的处理被设计成预调节注射器/小瓶/容器以使任何细菌“活跃”或“兴奋”，从而使任何细菌/微生物生长并且更易受EtO气体的影响。为此，预处理组的处理试图升高温度和湿度以预调节注射器/小瓶/容器及其内容物。在一种实施方式中，预处理组的处理开始于将注射器/小瓶/容器放置于设定在最低温度的预调节区域(例如，空间或腔室)中。可替代地，预处理步骤也可以在灭菌腔室中进行，灭菌腔室用于灭菌循环的其他参数，这将在下面进一步详细说明。在一种示例性设置中，最低初始起始温度可以在40-125℉的范围内。在一个特定的实施例中，初始起始温度可以是室温，即约70℉。
然后将预调节区域的温度从初始起始温度升高至预调节温度。在一种示例性设置中，温度范围在约90-130℉内。在另一种示例性设置中，预调节温度的范围可以在90-110℉的范围内。在一个特定的实施例中，预处理温度设定为100℉。
还在预处理组的处理中升高湿度。更具体而言，将预处理区域中的预调节湿度升高至45-85％相对湿度的范围。在另一种示例性设置中，将预调节湿度升高至45-95％的范围。在一个特定的实施例中，预调节湿度设定为60％。
为了适当地培育任何细菌/微生物，将注射器/容器在预调节区域/腔室中保留预处理时长。该时长取决于产品的温度和产品的湿度，以达到空间/腔室的近似温度和湿度。在一种示例性设置中，注射器/容器保留在预处理空间/腔室中的时间范围在6小时至96小时之间。在另一种示例性设置中，注射器/容器保留在预处理空间/腔室中的时间范围在18-96小时之间。在注射器/容器经受灭菌处理(并且如下面进一步详细解释的可以移至灭菌腔室)之前，注射器/容器的温度在45-125℉的范围内。在另一个示例性构造中，在预调节之后，注射器/容器在90-110℉的范围内。
另外，在预调节之后，在一种示例性设置中，注射器/容器的相对湿度在45-85％的范围内。在另一种示例性设置中，注射器/容器的相对湿度在45-95％的范围内。
一旦预处理组的处理/参数完成，如果需要，那么使注射器/容器暴露于或经受腔室洗涤和调节。EtO灭菌循环的腔室洗涤和调节组的处理/参数的第一实施方式在下表2中给出：
表2
执行洗涤/调节组的处理/参数以从腔室除去大部分(在一种示例性设置中＞97％)空气，使得EO气体/空气混合物不是爆炸性的。另外，执行洗涤/调节组的处理/参数以向区域/腔室中添加水分和热量，因此当将EO气体注入腔室中时，将消除暴露于上述预处理步骤中的细菌/微生物。一旦注射器/容器被正确地密封在合适的区域中，就将该区域/腔室的温度升高至灭菌温度。在一种示例性设置中，将灭菌温度升高至85-130℉的范围内。在另一种示例性设置中，将灭菌温度升高至105-125℉的范围内。在又一种示例性设置中，灭菌温度的目标温度是115℉。
在将温度升高至灭菌温度的同时，对灭菌区域进行抽空处理以从注射器/容器中除去空气。在一种示例性设置中，抽空处理施加1-24英寸汞柱范围内的真空压力。在另一种示例性设置中，初始抽空处理施加大约6英寸汞柱的真空压力。在又一种示例性设置中，初始抽空处理施加大约10英寸汞柱的真空压力。真空压力的可接受容差为0.5英寸汞柱。
一旦抽空处理达到理想的设定点，例如10英寸汞柱，就可以关闭真空并进行气密性试验以验证灭菌区域是否被正确密封。如果在气密性试验期间抽空压力在可接受的容差内保持在设定点，那么洗涤/调节过程转到压力注入步骤。然而，如果气密性试验失败，则必须检查灭菌区域的任何失效的密封，并且必须对注射器/容器重复预处理程序。在一种示例性设置中，气密性试验在5-60分钟的范围内进行。在一个特定的实施例中，气密性试验进行5分钟。
如果气密性试验是令人满意的，在一个示例性可选实施方式中，可以将水分引入注射器/容器中，例如通过升高灭菌区域的相对湿度直到灭菌区域内的压力升高至预定的压力限度或根据直接测量(即，如果灭菌区域包括指示相对湿度的一个或多个传感器)达到所需的相对湿度设定点。如果省略压力注入步骤，则下一个处理步骤是下面讨论的将氮气注入灭菌区域。
对于湿气注入，在一个实施例中，将灭菌区域(包括注射器)注入水分至0.5-3.0英寸汞柱的目标相对湿度范围，以达到预定的保压压力。在一种示例性设置中，保压压力可以在2.3-14.0英寸汞柱的范围内。一旦达到所需的保压压力，就将相对湿度水平保持预定的停留时间。在一种示例性设置中，停留时间在15-120分钟的范围内。一旦过了停留时间，确认灭菌区域的相对湿度。发明人已确定在47.6-91.9％范围内的相对湿度是可接受的。如果压力注入失败，则中止循环。
在湿气注入之后(或者在省略湿气注入的情况下在气密性试验之后)，接下来在压力下将氮气注入灭菌区域中。在一种示例性设置中，注入氮气直到30.5英寸汞柱。在另一种示例性设置中，注入氮气直到约28英寸汞柱。在另一种示例性设置中，在26-27英寸汞柱的范围注入氮气。
接下来，灭菌区域经历另一次抽空处理。在一种示例性设置中，灭菌区域经受1-24英寸汞柱范围内的真空压力。在另一种示例性设置中，灭菌腔室经受约6英寸汞柱的真空压力设定点。在另一种示例性设置中，灭菌区域经受约10英寸汞柱的真空压力设定点。发明人已经确定，对于第二次抽空处理，0.5英寸汞柱的容差是可接受的。
在氮气抽空处理之后，可以重复上面概述的氮气压力/抽空处理，但不是必需的。例如，在一种示例性设置中，氮气压力/抽空处理重复1-4次。在另一种示例性设置中，氮气压力/抽空处理重复大约2次。在另一种示例性设置中，氮气压力/抽空处理重复3次。
在氮气抽空处理之后，可以将更多的水蒸气引入灭菌区域以提高相对湿度水平。在一种示例性设置中，将灭菌区域(包括注射器/容器)注入水分至0.5-3.0英寸汞柱的目标相对湿度范围。在另一个实施例中，将灭菌区域注入水分至1.5英寸汞柱的目标湿度，以达到预定的保压压力。在一种示例性设置中，保压压力可以在2.3-14.0英寸汞柱的范围内。在另一种示例性设置中，目标保压压力可以在10-14英寸汞柱的范围内。在其他示例性设置中，目标保压压力可以是6.5或11.5。一旦达到所需的保压压力，就将相对湿度水平保持预定的停留时间。在一种示例性设置中，停留时间在15-120分钟的范围内。在另一种示例性设置中，已发现75.0分钟的停留时间是可接受的。
一旦腔室洗涤和调节组的处理完成，那么就对注射器/容器进行EtO灭菌处理。EtO灭菌循环的EtO灭菌组的处理和参数的第一实施方式在下表3中给出：
表3
类别 循环阶段 循环设定点 容许范围
EtO灭菌 EtO注入 20英寸汞柱 10.7-29.9英寸汞柱
EtO灭菌 在EtO注入之后的EtO浓度 710mg/L 150-800mg/L
EtO灭菌 氮气氛(Nitrogen blanket) 27英寸汞柱 25.5-30英寸汞柱
EtO灭菌 灭菌停留时间 4小时 1-24小时
EtO灭菌 灭菌停留温度 102℉ 102-140
EtO灭菌 EtO补充 1 0-10
EtO灭菌组的处理开始于将EtO气体引入灭菌区域直到达到预定的压力水平。在一种示例性设置中，压力水平在约10.7-29.9英寸汞柱的范围内。在另一种示例性设置中，目标压力水平为20英寸汞柱。在又一种示例性设置中，目标压力水平为19英寸汞柱。
接下来，在EtO注入之后验证灭菌区域内的EtO浓度具有预设的目标水平。在一种示例性设置中，合适的目标范围是150-800mg/L。在另一种示例性设置中，目标范围为约315-474.5mg/L。在一种示例性设置中，设定目标为421.7mg/L是可取的。可替代地，可以使用生物指示剂来验证灭菌腔室内的EtO浓度。
一旦达到了EtO浓度，就可以引入氮气氛。在一种示例性设置中，氮气氛的目标范围高达30英寸汞柱。在另一种示例性设置中，合适的目标范围可以在25.5-27.0英寸汞柱之间。
将灭菌区域内的EtO浓度在设定温度下保持合适的停留时间。在一种示例性设置中，停留温度在102-140℉的范围内。可替代地，停留温度可以在110-125℉的范围内。停留时间可以在1-24小时的范围内。在另一个实施例中，停留时间可以在4-8小时的范围内。在另一种示例性设置中，使用4小时的停留时间。
在停留时间期间，如果EtO浓度低于预定的设定点，则可以注入额外的EtO补充直到EtO浓度可以在设定点以上保持最短停留时间。在EtO灭菌程序期间，EtO注入可以执行多达10次。
一旦EtO灭菌组的处理完成，那么就对注射器/容器进行洗涤和后暴露处理。EtO灭菌循环的洗涤和后暴露组的处理/参数的第一实施方式在下表4中给出：
表4
洗涤/暴露组的处理/参数开始于从灭菌区域抽出EtO气体和氮气以从灭菌区域除去EtO气体。在一种示例性设置中，向灭菌区域施加1-24英寸汞柱范围内的真空压力。本申请的发明人已经发现，6英寸汞柱的真空压力是合适的真空水平。抽空压力施加1至30分钟。
接下来，在压力下将氮气注入灭菌腔室。在一种示例性设置中，注入氮气直到30.5英寸汞柱。在另一种示例性设置中，以约27英寸汞柱注入氮气。在另一种示例性设置中，以27-28英寸汞柱的范围注入氮气。将氮气注入执行1至30分钟。此处理可重复多达4次。在一种示例性设置中，将氮气注入重复三次。
在完成氮气注入后，将灭菌区域抽空至抽空压力。在一种示例性设置中，施加大约1-24英寸汞柱的真空压力。在另一种示例性设置中，已发现6英寸汞柱的真空压力是可接受的。在又一个实施例中，已发现10英寸汞柱的真空压力是可接受的。
接下来，灭菌区域经历空气洗涤步骤。在直到30.5英寸汞柱的压力下注入空气。在一种示例性设置中，空气洗涤的压力范围在27-28英寸汞柱之间。将灭菌区域进行空气洗涤1至30分钟。空气洗涤可重复多达6次。在一种示例性设置中，空气洗涤可重复3次。在另一种示例性设置中，空气洗涤处理可重复4次。
在完成空气洗涤之后，将灭菌区域对大气开放，并且可以取出包含预填充注射器的产品托板并将其带到制造设施内的通气设施，这在下面进一步详细充分说明。可替代地，产品托板可以保持在灭菌区域。在一种示例性设置中，设施的通气区域内的通气温度可以在95-120℉的范围内。可将产品托板通气24-120小时。
参照图8，现在讨论灭菌方案的构造。更具体而言，图8中的流程图表示用于本文讨论的灭菌方案的替代产品流(即，注射器、小瓶或其他物品)。为了便于说明，将在注射器的EtO灭菌的情况下描述产品流，但是应理解，下面描述的方案可以应用于其中包含灭菌敏感材料的其他容器。
在由实线箭头A表示的第一设置中，预处理/预调节组的处理开始于将注射器(或注射器组)放置于设施内的预调节区域中。然后，将预处理/预调节组的处理全都在预调节区域中执行。一旦预处理/预调节组的处理完成，那么就将注射器移至灭菌腔室/区域。一旦在产品流A中进入灭菌腔室/区域，就将注射器进行腔室洗涤/调节、灭菌和抽空组的处理。最后，可以将注射器移至通气区域以使注射器通气。
在另一种替代设置中，所有组的处理(即，预处理/预调节、腔室洗涤/调节、灭菌和抽空，(包括通气))都可以在单个区域或腔室中作为“一体化(all-in-one)”处理完成。该产品流在图8中用要素B表示。
作为由短划线C表示的另一替代设置，产品流包括在预处理区域/腔室中执行预处理/预调节组的处理。一旦完成，就将注射器移至灭菌腔室/区域，在灭菌腔室/区域进行剩余组的处理(即，腔室洗涤/调节、灭菌和抽空，包括通气)。
在由小短划线D表示的产品流设置中，注射器在相同位置(例如，在灭菌腔室/区域)经历预处理/预调节组的处理和腔室洗涤/调节和灭菌组的处理。一旦完成腔室/区域的抽空，那么就将注射器移至设施的通气区域。
由产品流动路径E-H表示的产品流设置包括重复各组处理的某些方面。更具体而言，由点与短划线交替E表示的产品流动路径包括：首先使注射器在预调节区域中经受预调节组的步骤。接下来，将注射器移动至灭菌腔室，在灭菌腔室中重复预调节组的处理并完成腔室洗涤/调节、灭菌和抽空(包括通气)组的处理。然后将注射器移至设施的通气区域并可再次通气。
在由小点线F表示的产品流设置中，首先使注射器在预调节区域中经受预处理组的步骤。接下来，将注射器移至灭菌腔室，在灭菌腔室中进行腔室洗涤/调节、灭菌和抽空组的处理。然后将注射器移至设施的通气区域并可再次通气。
由长短划线G表示的产品流设置包括首先使注射器在预调节区域中经受预处理组的步骤。接下来，将注射器移至灭菌腔室/区域，在灭菌腔室/区域中重复预处理组的步骤，并且在灭菌腔室/区域中进行腔室洗涤/调节、灭菌和抽空组的处理。然后将注射器移至通气设施并可通气。
另外的替代产品流设置由双点短划线H表示。在这种设置中，使注射器在预调节区域中经受预处理组的步骤。接下来，将注射器移至灭菌腔室，由此然后使注射器经历另一个预处理/预调节步骤，以及使注射器经受腔室洗涤/调节、灭菌和抽空组的步骤，包括通气。
制备一系列测试样品以验证上述灭菌程序的有效性。用于测试的样品大小包括总共60个预填充注射器组件100，其分成六组，每组10个注射器组件100。各个注射器组件100的每个腔室230包括填充有5mL盐水的筒105的腔室230，端帽115固定在筒105的端部。选择一组10个注射器组件100作为对照样品(标识为组1)并放在一边，而不执行任何灭菌程序。
将第二组10个注射器组件100指定为组2。将组2的注射器暴露于两个EtO灭菌循环(在下面进一步详细讨论)。
将第三组10个注射器组件100指定为组3。使组3的注射器组件100仅暴露于蒸汽灭菌。
将第四组10个注射器组件100指定为组4。使组4的注射器组件100暴露于蒸汽灭菌和两个EtO灭菌循环(如下所述)。
将第五组10个注射器组件100指定为组5。使组5的注射器组件100暴露于一个EtO灭菌循环(如下所述)。
将最后一组10个注射器组件100指定为组6。使组6暴露于蒸汽灭菌和一个EtO灭菌循环(如下所述)。
使用可接受的测试方案测试来自组1-6中每个注射器的NaCl盐水溶液的pH，以便以±0.02pH的精确度确定pH读数。使用可接受的测试方案(例如，使用利用火焰离子化检测器的气相色谱)测试来自对照组(组1)和组2、组4和组6中的每个注射器的NaCl盐水溶液的EO和ECH残留物。每组的平均测试结果在下表5中给出：
表5
从上表可以看出，pH变化在可接受的范围内，使得pH水平完全在USP要求内。更具体而言，组2-6中溶液的pH均落在4.5-7.0的范围内。此外，残留的EO和ECH也完全在FDA要求内。更具体而言，EO残留结果低于4mg/装置的限度，并且ECH残留结果低于9mg/装置的限度。
本发明为聚合物预填充容器(例如注射器)以及小瓶的符合法规的生产和EtO气体灭菌(后填充和高压灭菌)提供了制造方法、EtO灭菌处理和循环、参数和范围。用于这样的预填充容器的合适材料包括0.9％NaCl生理盐水、肝素化盐水或其他液体。上述复杂方法的正确应用产生了所得的无菌预填充容器，而没有EtO气体进入容器内的EtO敏感流体。本文公开的方法不会产生EtO气体进入的许多可能的不可接受的副作用，例如：pH变到4.5至7.0的范围之外；如EO-EC-EG的有毒副产物的残留物；0.9％NaCl效力变化超过±5％；由于30+EtO灭菌处理循环参数中的一个或多个的标称值的选择不当引起的柱塞运动和泄漏造成的内容物的改变(mL)。这些公开方法的发现使得能够包括能够在未包装的情况下(即，没有另外的使用者、不方便的保护性ETO屏障过度包装箔等)安全地放入标准的透气医疗程序无菌托盘(即，方便托盘)、套件袋的非玻璃预填充容器(例如，注射器和小瓶)，或者能够与其他部件一起包装，或者能够单独包装容器，并且当操作技术人员从其包装中取出或从无菌程序托盘拾起时能够经受EtO灭菌并直接准备用于输注。
关于本文描述的处理、系统、方法、推论等，应该理解，尽管这样的处理等的步骤已经描述为根据特定顺序发生，但是这样的处理可以用以除本文描述的顺序之外的顺序执行的上述步骤来实施。还应该理解，某些步骤可以同时执行，可以增加其他步骤，或者可以省略本文描述的某些步骤。换言之，提供本文的处理的描述是为了说明某些实施方式，决不应解释为限制要求保护的发明。
因此，应理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。在阅读以上描述后，除了所提供的实施例之外的许多实施方式和应用将是显而易见的。本发明的范围不应该参考以上描述确定，而是应该参考所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。预见并预期到本文讨论的技术未来将会发展，并且所公开的系统和方法将结合到这样的未来的实施方式中。简言之，应该理解，本发明能够进行修改和变化，并且仅受所附权利要求的限制。
除非本文作出明确相反的指示，否则权利要求中使用的所有术语旨在具有其最广泛的合理构造和本领域技术人员理解的普遍含义。特别地，除非权利要求叙述明确相反的限制，否则诸如“一”，“该”，“所述”等单数形式的使用应理解叙述一个或多个指定的元件。

Claims (58)

1.一种对预填充注射器进行EtO灭菌的方法，其包括：
组装注射器组件，其包括：
将柱塞在第二端部处插入筒中以在其中限定腔室；
在非玻璃筒的第一端部用灭菌敏感材料填充该筒；
在筒的第一端部插入端帽，以将灭菌敏感材料密封在筒内；以及
对组装好的注射器组件执行至少一次环氧乙烷(EtO)灭菌程序循环，其中灭菌程序循环包括经历预处理阶段、洗涤和调节阶段、EtO灭菌阶段以及洗涤和后暴露处理，其中在完成EtO灭菌程序循环时，所得到的灭菌敏感材料的pH在美国药典定义的可接受的pH范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述筒由环烯烃聚合物(COP)和环烯烃共聚物(COC)中的至少一种形成。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述灭菌敏感材料在无菌环境中引入所述筒中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述预填充注射器组件在经历所述EtO灭菌程序循环之前进行高压灭菌。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述预填充注射器组件在经历所述EtO灭菌程序循环之前进行UV光灭菌处理。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述灭菌敏感材料是盐水、肝素化盐水和利多卡因中的一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述可接受的pH范围在4.5-7.0之间。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述可接受的pH范围在5.0-7.0之间。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述可接受的pH范围在3.5-5.5之间。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在引入所述筒之前将塞子组装到所述柱塞上，所述塞子由溴代丁基橡胶或氯代丁基橡胶制成。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预处理阶段还包括将所述注射器所处的预调节区域的温度和湿度升高到预定水平以引发微生物的生长。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述温度在90-130℉的范围内。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述湿度在45-95％的范围内。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，用于维持所述温度和湿度的预定水平的停留时间在6-96小时的范围内。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预调节区域也是EtO灭菌阶段的灭菌区域。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述预调节区域也是通气区域。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述洗涤和调节阶段包括将所述注射器移至灭菌腔室，密封该室并将温度升高至在85-130℉范围内的调节温度。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述洗涤和调节阶段包括将温度升高至在85-130℉范围内的调节温度。
19.根据权利要求18所述的方法，其还包括在将温度升高至调节温度的同时启动抽空处理。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述抽空处理在1-24英寸汞柱的范围内施加真空压力。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，在±0.5英寸汞柱的容差内，所述抽空处理施加真空压力至10英寸汞柱的设定点。
22.根据权利要求19所述的方法，其还包括执行气密性试验达5-60分钟范围内的预定时长。
23.根据权利要求22所述的方法，其还包括将水分引入灭菌腔室至0.5-3.0英寸汞柱相对湿度的目标范围，以达到预定的保压压力。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述预定的保压压力在2.3-14英寸汞柱的范围内。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，将所述保压压力保持15-120分钟范围内的停留时间。
26.根据权利要求23所述的方法，其还包括在压力下将氮气注入灭菌腔室中。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，注入氮气直到30.5英寸汞柱。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，通过使灭菌腔室达到1-24英寸汞柱范围内的压力设定点来对所述灭菌腔室抽空。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，将氮气的注入和灭菌腔室的抽空重复多达四次。
30.根据权利要求28所述的方法，其还包括将水分引入灭菌腔室中至0.5-30英寸汞柱的目标范围，以达到预定的保压压力。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述预定的保压压力在2.3-14.0英寸汞柱的范围内。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，将所述保压压力维持15-120分钟范围内的停留时间。
33.根据权利要求1所述的方法，其中，所述EtO灭菌阶段还包括将EtO气体引入包含所述注射器的腔室中，直到达到预定的压力水平。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述预定的压力水平在10.7-29.9英寸汞柱的范围内。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，测量所述灭菌腔室内的EtO浓度水平以验证所述EtO浓度水平在150-800mg/L的目标范围内。
36.根据权利要求34所述的方法，其还包括在灭菌腔室中引入氮气氛至目标范围。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述目标范围高达30英寸汞柱。
38.根据权利要求35所述的方法，其中，将所述EtO浓度水平在预定的停留温度维持预定的停留时长。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述预定的停留温度在102-140℉的范围内，并且所述预定的停留时长在1-24小时的范围内。
40.根据权利要求39所述的方法，其还包括：如果EtO浓度水平落在150-800mg/L的目标范围之外，则引入额外的EtO以达到所述EtO浓度水平。
41.根据权利要求1所述的方法，其中，所述洗涤和后曝光阶段还包括通过施加真空压力排出在EtO灭菌阶段期间引入的EtO气体和氮气。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述真空压力在1-24英寸汞柱的范围内施加。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述真空压力在1至30分钟的范围内施加。
44.根据权利要求43所述的方法，其还包括在压力下将氮气注入包含注射器的灭菌腔室中直到30.5英寸汞柱。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，将氮气注入灭菌腔室中的处理重复多达4次。
46.根据权利要求45所述的方法，其还包括将所述灭菌腔室抽空至1-24英寸汞柱范围内的压力。
47.根据权利要求46所述的方法，其还包括启动灭菌腔室的空气洗涤。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述空气洗涤还包括在压力下注入空气直到30.5英寸汞柱。
49.根据权利要求48所述的方法，其还包括将所述灭菌腔室的空气洗涤重复多达四次。
50.根据权利要求49所述的方法，其还包括将所述灭菌腔室通气24-120小时。
51.根据权利要求1所述的方法，其还包括在执行所述EtO灭菌程序循环之前，将组装好的注射器组件与其他外科手术器械放入能EtO灭菌的包装中，将其中具有所述组装好的注射器组件和其他外科手术器械的能EtO灭菌的包装进行密封。
52.根据权利要求1所述的方法，其中，在完成所述EtO灭菌程序循环时，所述灭菌敏感材料中残留的环氧乙烷和2-氯乙醇水平不应超过10ppm。
53.根据权利要求1所述的方法，其中，所述灭菌敏感材料中的残留的乙二醇水平不应超过20ppm。
54.根据权利要求1所述的方法，其中，使所述注射器进行多次EtO灭菌程序循环。
55.一种对包含预填充注射器的手术套件进行灭菌的方法，其包括：
将预填充有设置在非玻璃筒内的灭菌敏感材料的注射器与其他外科手术器械插入程序托盘中；
将其中具有预填充有灭菌敏感材料的注射器和其他外科手术器械的程序托盘进行密封；
对密封的程序托盘执行至少一次环氧乙烷(EtO)灭菌程序循环，其中灭菌程序包括经历预处理阶段、洗涤和调节阶段、EtO灭菌阶段以及洗涤和后暴露阶段，其中在完成EtO灭菌程序循环时，所得到的灭菌敏感材料的pH在美国药典定义的可接受的pH范围内。
56.根据权利要求52所述的对手术套件进行灭菌的方法，其中，将所述预填充有灭菌敏感材料的注射器在经历所述EtO灭菌程序循环之前进行高压灭菌。
57.一种对预填充容器进行灭菌的方法，其包括：
用灭菌敏感材料填充由环烯烃聚合物(COP)和环烯烃共聚物(COC)中的至少一种构成的容器；
将容器密封以为灭菌敏感材料形成屏障；以及
对密封的容器执行至少一次环氧乙烷(EtO)灭菌程序循环，其中灭菌程序包括经历预处理阶段、洗涤和调节阶段、EtO灭菌阶段以及洗涤和后暴露阶段，其中在完成EtO灭菌程序循环时，所得到的灭菌敏感材料的pH在美国药典定义的可接受的pH范围内。
58.一种对预填充容器进行灭菌的方法，其包括：
组装注射器组件，其包括：
将柱塞在第二端部处插入筒中以在其中限定腔室；
在非玻璃筒的第一端部用灭菌敏感材料填充该筒；
在筒的第一端部插入端帽，以将灭菌敏感材料密封在筒内；以及
对组装好的注射器组件执行至少一次环氧乙烷(EtO)灭菌程序循环，其中灭菌程序循环包括经历预处理阶段、洗涤和调节阶段、EtO灭菌阶段以及洗涤和后暴露处理，其中在完成EtO灭菌程序循环时，灭菌敏感材料中所得的环氧乙烷气体和2-氯乙醇气体的残留物不超过10ppm。
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