TWI440476B - 雙磷酸注射液醫藥產品及其製法 - Google Patents

雙磷酸注射液醫藥產品及其製法 Download PDF

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Description

雙磷酸注射液醫藥產品及其製法
本發明係關於一種具增進的儲存穩定性之雙磷酸注射液醫藥產品，及其製備方法。
雙磷酸化合物(diphosphonates)是一群影響骨骼生長生成的治療劑，其結構式如下：
R1代表短側鏈，例如，-OH、-Cl或-H，而R2代表長側鏈，例如，-CH3 、-CH2 CH2 NH2 、或咪唑環側鏈。
雙磷酸化合物可用於治療各種骨疾病，包括高血鈣、骨質疏鬆症或腫瘤性骨溶解等。目前臨床上使用的此類藥物包括依替磷酸(etidronate)、唑來磷酸(zoledronate)、及帕米磷酸(pamidronate)等。
一般而言，溶液形式的雙磷酸化合物產品，可直接注射使用，不須進行使用前的溶解步驟，具有使用方便及降低污染之優點。然而，溶液形式的雙磷酸化合物產品常隨儲存時間增加而有混濁現象，並有藥物效力降低之情形。為提高溶液形式的雙磷酸化合物產品之儲存穩定性，現有技術包括將二氧化矽塗覆於裝載雙磷酸化合物的玻璃容器表面上，藉此阻隔雙磷酸化合物與玻璃濾出物作用。市面上已有販售相關的產品，例如法國玻璃瓶製造商Saint-Gobain Desjonqueres使用百分之一的二氧化矽溶液潤洗玻璃容器，再加熱至310℃並維持三十分鐘，以達表面塗布二氧化矽的效果。另一種方式是添加輔料，如聚乙二醇或有機酸緩衝溶液，以降低混濁的發生，但通常外加其他成分之注射產品，較不被接受。
因此，仍有需要提出一種具增進的儲存穩定性之雙磷酸注射液醫藥產品，其可長時間儲存，避免混濁且維持藥物活性。
在一方面，本發明提供一種雙磷酸注射液醫藥產品，其包括(a)玻璃容器，以及(b)置於該玻璃容器中的雙磷酸注射液，其中該玻璃容器具有接觸該雙磷酸注射液之表面，該表面係經螯合劑預處理，使得該雙磷酸注射液具增進的儲存穩定性。
在另一方面，本發明提供一種用於製備具儲存穩定性之雙磷酸注射液醫藥產品之方法，其包括：
(a)提供雙磷酸注射液；
(b)提供用於裝載該雙磷酸注射液之玻璃容器，其具有接觸該雙磷酸注射液之表面；
(c)以螯合劑處理步驟(b)所述玻璃容器之表面；以及
(d)將步驟(a)之雙磷酸注射液加入步驟(c)之玻璃容器，製得所述雙磷酸注射液醫藥產品。
本發明之各個具體實例的細節說明如後。本發明之其他特徵將會經由以下各個具體實例中的詳細說明及申請專利範圍而清楚呈現。
無須進一步的闡述，相信本發明所屬技術領域中具有通常知識者基於前述說明即可利用本發明至最廣的程度。因此，可以理解以下的說明僅僅是作為例示說明之用，而非以任何方式限制其餘的揭露內容。
本發明提出新穎的雙磷酸注射液醫藥產品，其中裝載雙磷酸注射液的玻璃容器係預先以螯合劑處理，藉此該雙磷酸注射液醫藥產品可長時間儲存，避免混濁且維持藥物活性。本發明使用不同於前案的技術方案，解決雙磷酸注射液在玻璃容器中容易沉澱、難以長時間儲存的問題。本發明之雙磷酸注射液醫藥產品可立即使用，方便醫護人員操作，汙染風險低，對醫藥領域有相當助益及貢獻。
因此，在一方面，本發明提出一種雙磷酸注射液醫藥產品，其包括(a)玻璃容器，以及(b)置於該玻璃容器中的雙磷酸注射液，其中玻璃容器具有接觸雙磷酸注射液之表面，該表面係經螯合試劑預處理，使得雙磷酸注射液具增進的儲存穩定性。
在另一方面，本發明提供一種製備前述雙磷酸注射液醫藥產品之方法，其包括：
(a)提供雙磷酸注射液；
(b)提供用於裝載該雙磷酸注射液之玻璃容器，其具有接觸該雙磷酸注射液之表面；
(c)以螯合劑處理步驟(b)所述玻璃容器之表面；以及
(d)將步驟(a)之雙磷酸注射液加入步驟(c)之玻璃容器並予以密封。
除非另有指明，所有在此處使用的技術性和科學性術語具有如同本發明所屬技藝中之通常技術者一般所瞭解的意義。
本文所使用的「一」乙詞，如未特別指明，係指至少一個(一個或一個以上)之數量。
本文所使用的「雙磷酸注射液」乙詞是指含有雙磷酸化合物之注射用溶液。
本文所使用的「儲存穩定性」乙詞是指雙磷酸注射液在儲存期間維持安定，例如，沒有混濁或沉澱現象、不產生肉眼可見的微粒、維持可接受的藥物活性、及/或維持低度的金屬離子濃度等。
如前所述，雙磷酸化合物是一群影響骨骼生長生成的治療劑，可由以下式I結構式表示：
其中R1代表短側鏈，R2代表長側鏈。具體而言，R1可為-OH、-Cl或-H，而R2可為-CH3 、-CH2 CH2 NH2 、或咪唑環側鏈。更具體而言，臨床上使用的雙磷酸化合物包括依替磷酸(Etidronate)、唑來磷酸(zoledronate)、及帕米磷酸(pamidronate)，其結構式分別如下：
一般而言，可將選用的雙磷酸化合物凍乾粉末加入適當的注射用水，攪拌溶解後，即製得雙磷酸注射液。較佳地，雙磷酸注射液pH值係調整為6.1至6.8，更佳為約6.5，其可藉由加入生理可接受的鹼(例如，檸檬酸鈉)而達成。在一特定實例中，先準備注射用水，加入適量檸檬酸鈉，攪拌至溶解；接著，添加雙磷酸化合物凍乾粉末，攪拌至溶解後，以注射用水調整溶液之最終重量，最後再次以檸檬酸鈉調整pH值為約6.5。
本文所述「玻璃容器」是指任何可裝載醫藥用注射液的玻璃容器，可由商業上購得，可視需要再進一步選擇適當大小，較佳為10ml之玻璃小瓶。
本文所述「玻璃容器之表面經螯合劑預處理」或其類似用語是指在玻璃容器裝載雙磷酸注射液之前，先以螯合劑處理其接觸雙磷酸注射液之表面。特定而言，本發明使用的螯合劑可選自以下所組成之群：乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA)、環己二胺四乙酸(diaminocyclohexane tetraacetic acid)、二羥基乙基甘氨酸(dihydroxyethyl-glycine)、次氨基三甲叉膦酸(nitrilotris(methylene phosphonic acid),NTPO)、檸檬酸(citric acid)、草酸(oxalic acid)、乙醯丙酮(acetylaccetone)或其鹽類。吾人可依一般技術及知識配製螯合劑。特定而言，螯合劑係溶於水，濃度為1至10%、較佳為1至5%，更佳為約3%。
在一具體實例中，玻璃容器係在裝載雙磷酸注射液之前，預先浸泡於螯合劑中。在一特定實例中，所述玻璃容器係在20℃至150℃之溫度下浸泡於螯合劑30分鐘以上，更特定而言，所述玻璃容器係在約25℃、80℃、或120℃浸泡於螯合劑約2小時。較佳地，浸泡後，玻璃容器可進一步以去離子水清洗，再放入烘箱烘乾。
根據本發明，玻璃容器在經螯合劑處理後，即可裝載雙磷酸注射液，以獲得本發明之雙磷酸注射液醫藥產品，其可進一步予以密封。在一具體實例中，玻璃容器裝載雙磷酸注射液後，係以不具反應性的橡膠塞予以密封，其中所述不具反應性的橡膠塞較佳係經螯合試劑預處理。在又一具體實例中，經密封的玻璃容器再經滅菌，確保無菌狀態。
下文詳述本發明之各種具體實例。本發明之其他特徵將可由下列有關各種具體實例之詳述及申請專利範圍而清楚呈現。
實施例1：唑來磷酸注射液的製備
填充約80%的總注射用水於一不銹鋼容器，先加入檸檬酸鈉(sodium citrate)並攪拌至溶解；然後，再添加唑來磷酸鹽(zoledronate salt)，亦將其攪拌至溶解。以注射用水調整此溶液至最終重量，並以檸檬酸鈉調整pH值為6.5。調整後之溶液以0.2微米的篩選器過濾，製備第1組唑來磷酸注射液組成如下：
另外，根據上述製程製備第2組醫藥品溶液組成如下：
實施例2：唑來磷酸注射液醫藥產品的製備及儲存穩定性測試 2.1 EDTA預處理25℃、2小時(第1組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液於一不銹鋼容器，將溫度控制在25℃，再將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中2小時；取出玻璃容器，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。
將上述實例1之第1組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。
接著，針對製得的唑來磷酸注射液醫藥產品，進行儲存穩定性測試。簡言之，將唑來磷酸注射液醫藥產品置於25℃，相對濕度(RH)60%之條件下，放置24個月，在不同時間點，觀察外觀，並使用高效液相層析技術(high performance liquid chromatography,HPLC)檢測藥物效力，以及使用感應耦合電漿質譜法(inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)檢測金屬離子濃度。藥物效力之計算方式如下：
其中，Ru表示樣本溶液平均峰面積；Rs表示標準溶液平均峰面積；Ws表示標準溶液重量(mg)；Wt表示樣本溶液之活性成分重量(例如，以第1組唑來磷酸而言，Wt為4mg；而以第2組唑來磷酸而言，Wt為8mg)；及F表示標準溶液之活性成分係數(乾重)。
表1顯示結果。
2.2 EDTA預處理80℃、2小時(第1組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至80℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例1之第1組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表2顯示結果。
2.3 EDTA螯合劑預處理80℃、2小時(第2組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至80℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例1之第2組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表3顯示結果。
2.4 EDTA預處理120℃、2小時(第1組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至120℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例1之第1組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2..1方式進行儲存穩定性測試。表4顯示結果。
2.5 　 檸檬酸鈉預處理80℃、2小時(第1組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的檸檬酸鈉(sodium citrate)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至80℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例1之第1組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表5顯示結果。
2.6 　 檸檬酸鈉預處理120℃、2小時(第1組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的檸檬酸鈉(sodium citrate)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至120℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例1之第1組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表6顯示結果。
2.7 　 檸檬酸鈉預處理120℃、2小時(第2組唑來磷酸注射液)
先準備濃度為3%的檸檬酸鈉(sodium citrate)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至120℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例1之第2組唑來磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表7顯示結果。
結果顯示，經螯合劑預先處理玻璃小瓶的唑來磷酸注射液醫藥產品，在24個月內儲存時間，外觀上維持透明無色溶液，未產生肉眼可見微粒，藥物效力維持96.0%以上，並維持低度的金屬離子濃度。整體而言，本發明之唑來磷酸注射液醫藥產品展現極佳的儲存穩定性。
實施例3：未經螯合劑預處理之唑來磷酸注射液醫藥產品
將上述實例1之第1組唑來磷酸注射液填充到未以任何螯合劑處理的10毫升玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表8顯示結果。
結果顯示，未以任何螯合劑處理玻璃小瓶的唑來磷酸注射液醫藥產品，在1個月的儲存時間即顯現出肉眼可見微粒，顯現出極差的儲存穩定性。
實施例4：帕米磷酸注射液的製備
填充約80%的總注射用水於一不銹鋼容器，先加入檸檬酸鈉並攪拌至溶解；然後，再添加帕米磷酸(pamidronic acid)，亦將其攪拌至溶解。以注射用水調整此溶液至最終重量，並以檸檬酸鈉調整pH值為6.5。調整後之溶液以0.2微米的篩選器過濾，製備帕米磷酸注射液組成如下：
實施例5：帕米磷酸注射液醫藥產品的製備及儲存穩定性測試 5.1 EDTA預處理80℃、2小時
先準備濃度為3%的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至80℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例4之帕米磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之帕米磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表9顯示結果。
5.2 EDTA預處理120℃、2小時
先準備濃度為3%的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至120℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例4之帕米磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之帕米磷酸注射液醫藥產品。接者，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表10顯示結果。
5.3　檸檬酸鈉預處理80℃、2小時
先準備濃度為3%的檸檬酸鈉水溶液於一不銹鋼容器，將10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加熱至80℃維持2小時。回室溫後，以去離子水清洗數次，再放入烘箱烘乾，獲得經預處理的玻璃小瓶。將上述實例4製備的帕米磷酸注射液填充到前述經預處理的玻璃小瓶中，並以不具反應性的橡膠塞密封，獲得本發明之帕米磷酸注射液醫藥產品。接著，在相同條件下(25℃、相對濕度60%)，依上述2.1方式進行儲存穩定性測試。表11顯示結果。
結果顯示，經螯合劑預先處理玻璃小瓶的帕米磷酸注射液醫藥產品，在24個月內儲存時間，外觀上維持透明無色溶液，未產生肉眼可見微粒，藥物效力維持99.0%以上，並維持低度的金屬離子濃度。整體而言，本發明之帕米磷酸注射液醫藥產品展現極佳的儲存穩定性。

Claims (16)

  1. 一種雙磷酸注射液醫藥產品，其包括(a)玻璃容器，以及(b)置於該玻璃容器中的雙磷酸注射液，其中玻璃容器具有接觸雙磷酸注射液之表面，該表面係經螯合劑預處理，使得雙磷酸注射液具增進的儲存穩定性；其中該螯合劑係選自以下所組成之群者：乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA)、環己二胺四乙酸(diaminocyclohexane tetraacetic acid)、二羥基乙基甘氨酸(dihydroxyethyl-glycine)、次氨基三甲叉膦酸(nitrilotris(methylene phosphonic acid),NTPO)、檸檬酸(citric acid)、草酸(oxalic acid)、乙醯丙酮(acetylaccetone)或其鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之雙磷酸注射液醫藥產品，其中該雙磷酸注射液包含選自以下所組成之群之化合物：依替磷酸(etidronate)、唑來磷酸(zoledronic acid)、帕米磷酸(pamidronic acid)及其藥物學上可被接受的鹽類。
  3. 根據申請專利範圍第1項之雙磷酸注射液醫藥產品，其中該雙磷酸注射液之pH值為約6.5。
  4. 根據申請專利範圍第1項之雙磷酸注射液醫藥產品，其中所述玻璃容器係在雙磷酸注射液裝入該玻璃容器之前，預先浸泡於該螯合劑中。
  5. 根據申請專利範圍第4項之雙磷酸注射液醫藥產品，其中所述玻璃容器係在20℃至150℃之溫度下浸泡於該螯合劑30分鐘以上。
  6. 根據申請專利範圍第4項之雙磷酸注射液醫藥產品，其中所述玻璃容器係在約120℃之溫度下浸泡於該螯合劑約2小時。
  7. 根據申請專利範圍第1項之雙磷酸注射液醫藥產品，其係進一步以不具反應性的橡膠塞密封。
  8. 根據申請專利範圍第7項之雙磷酸注射液醫藥產品，其中該不具反應性的橡膠塞係經螯合劑預處理。
  9. 一種製備具儲存穩定性之雙磷酸注射液醫藥產品之方法，其包括：(a)提供雙磷酸注射液；(b)提供用於裝載該雙磷酸注射液之玻璃容器，其具有接觸該雙磷酸注射液之表面；(c)以螯合劑處理步驟(b)所述玻璃容器之表面；以及(d)將步驟(a)之雙磷酸注射液加入以步驟(c)處理之玻璃容器，製得所述雙磷酸注射液醫藥產品；其中螯合劑係選 自以下所組成之群者：乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA)、環己二胺四乙酸(diaminocyclohexane tetraacetic acid)、二羥基乙基甘氨酸(dihydroxyethyl-glycine)、次氨基三甲叉膦酸(nitrilotris(methylene phosphonic acid),NTPO)、檸檬酸(citric acid)、草酸(oxalic acid)、乙醯丙酮(acetylaccetone)或其鹽類。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟(a)中，該雙磷酸注射液包含選自以下所組成之群之化合物：依替磷酸(etidronate)、唑來磷酸(zoledronic acid)、帕米磷酸(pamidronic acid)及其藥物學上可被接受的鹽類。
  11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟(a)中，該雙磷酸注射液的pH值係調整至約6.5。
  12. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟(c)中，該玻璃容器係浸泡於該螯合劑中。
  13. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟(c)中，該玻璃容器係在20℃至150℃之溫度下浸泡於該螯合劑30分鐘以上。
  14. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟(c)中，該玻璃容器係在約120℃之溫度下浸泡於該螯合劑約2小時。
  15. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟(d)中，該玻璃容器係進一步以不具反應性的橡膠塞密封。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該不具反應性的橡膠塞係經螯合劑預處理。
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