CZ20032951A3

CZ20032951A3 - Injikovatelný pamidronate disodium

Info

Publication number: CZ20032951A3
Application number: CZ20032951A
Authority: CZ
Inventors: Dorla Mirejovsky; Jason Edward Brittain
Original assignee: Sicor Inc.
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-05-01
Publication date: 2004-02-18
Also published as: PL363537A1; WO2002087592A1; US20030069211A1; BR0209361A; US6709674B2; HUP0400087A3; CA2445584A1; MXPA03009890A; EP1390044A4; EE200300477A; SK13522003A3; RU2003134700A; HUP0400087A2; EP1390044A1

Description

Vynález se týká injikovatelných, při skladování stabilních roztoků alkalické soli pamidronatu. Vynález se rovněž týká přípravy těchto roztoků a jejich použití v nereaktivních zásobnících.

Dosavadní stav techniky

Pamidronate disodium, který je rovněž znám jako 2-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonát dvojsodný vzorce I

HO-P(O)-ONa

H₂N~CH₂CH₂—C-OH (i)

HO-P(O)-ONa se používá při léčení nemocí souvisejících s vápníkovým nebo/a fosfátovým metabolismem. V patentovém dokumentu US 3 962 432 se uvádí, že aminoalkandifosfonové kyseliny a jejich ve vodě rozpustné soli jsou vhodné pro terapeutické ošetření poruch sdružených s abnormální depozicí vápenatých solí, včetně zánětových onemocnění, arteriosklerózy a osteoporózy.

Společnost Pharmaceutical Corp. v současné době uvádí na trh léčivo Aredia, což je lyofilizovaný pentahydrát pamidronatu disodium, který se používá k inhibici resorpce kosti a k léčení hyperkalcemie, jakož i pro léčení metastatické bolesti kostí. Ve sborníku Physicians Desk Reference 2000 se uvádí, že léčivo • · ·

Aredia je schopné skladování v chladničce po dobu 24 hodin v případě, kdy se rekonstituuje sterilní vodou pro injekce. V patentovém dokumentu US 4 711 880 se popisuje krystalická forma pamidronatu disodium a farmaceutický přípravek obsahující krystalickou sůl určenou pro enterální podání.

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na kapalnou, při skladování stabilní kompozici alkalické soli pamidronatu v uzavřené skladovací nádobce, mající vnitřní povrch, který nereguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Alkalickou solí pamidronatu může být v tomto ohledu například pamidronate disodium nebo pamidronate dipotassium.

V rámci jednoho provedení je vynález zaměřen na balenou kompozici alkalické soli pamidronatu v uzavřené skladovací nádobce. Kompozice alkalické soli pamidronatu obsahuje alkalickou sůl pamidronatu, vodu, cukr, farmaceuticky přijatelnou bázi a farmaceuticky přijatelnou kyselinu. Vnitřní povrch uzavřené skladovací nádobky může být z libovolného materiálu, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu.

V rámci dalšího provedení je vynález zaměřen na způsob přípravy balené kompozice alkalické soli pamidronatu, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) cukr sloučí s vodou,

b) a směs získaná ve stupni a)se smísí s kyselinou pamidronovou za vzniku suspenze kyseliny pamidronové, • · • · • · ·

« ···· • ·

C)

d) načež se k suspenzi kyseliny pamidronové přidá dostatečné množství vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného k získání roztoku majícího hodnotu pH asi 8,5, a k získanému roztoku se přidá farmaceuticky přijatelná kyselina v množství dostatečném ke snížení hodnoty pH roztoku na asi 6,5,

e) načež se roztok mající hodnotu pH asi 6,5 zavede do nádobky mající vnitřní povrch, který nereaguje s uvedeným roztokem, a

f) nádobka se neprodyšně uzavře.

Vynález je založen na zjištění, že vnitřní povrch skladovacích nádobek zhotovených ze skla může reagovat s kompozicemi alkalické soli pamidronatu. Předpokládá se, že může dojít k vyluhování vápníku nebo křemičitanu ze skla a tyto vyloučené subjekty mohou reagovat s alkalickou solí pamidronatu a tím inhibovat její terapeutickou účinnost. Vynález je zaměřen na kapalnou, při skladování stabilní kompozici alkalické soli pamidronatu v neprodyšně uzavřené skladovací nádobce mající vnitřní povrch, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Takto je vnitřní povrch skladovací nádobky vytvořené z jiného materiálu než je sklo.

V rámci jednoho provedení je vynález zaměřen na balenou kompozici alkalické soli pamidronatu v neprodyšně uzavřené skladovací nádobce. Kompozice alkalické soli pamidronatu obsahuje alkalickou sůl pamidronatu, vodu, cukr, farmaceuticky přijatelnou bázi a farmaceuticky přijatelnou kyselinu. Vnitřní povrch neprodyšně uzavřené skladovací nádobky může být zhotoven z libovolného materiálu, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Alkalickou solí pamidronatu může být například pamidronate disodium nebo pamidronate dipotassium.

·· φ φ · ··· • ♦ · · · φ φ φφφ • ΦΦΦΦ · φ φ ΦΦΦΦ φφ φφ φφ

Typicky je neprodyšně uzavřenou skladovací nádobkou lékovka. V rámci jednoho provedení je vnitří povrch neprodyšně uzavřené skladovací nádobky zhotoven z plastu. Tak například může být vnitřní povrch neprodyšně uzavřené skladovací nádobky zhotoven z polypropylenu. Jiný typ neskleněné lékovky známý pod komerčním označením lékovka Resin CZ, je uveden na trh společností West Pharmaceutical Services (Lionville, Pennsylvania).

Cukry, které mohou být použity v kompozicích alkalické soli pamidronatu podle vynálezu zahrnují mannitol, laktózu a sacharózu. Typicky se používá mannitol.

Farmaceuticky přijatelné báze, které mohou být použity v kompoticích alkalické soli pamidronatu, zahrnují hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Farmaceuticky přijatelné kyseliny, které mohou být použity v kompozicích alkalické soli pamidronatu, zahrnují kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, chlorovodíkovou, benzensulfonovou, kyselinu mléčnou, kyselinu kyselinu methansulfonovou, kyselinu kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu glutamovou, kyselinu maleinovou, kyselinu askorbovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou. Typicky je v daném případě farmaceuticky přijatelnou kyselinou kyselina fosforečná.

Kompozice podle vynálezu mají typicky hodnotu pH pohybující se mezi asi 6,0 a asi 9,0. Nejčastěji má kompozice hodnotu pH asi 6,5.

• · » · • ·· ·

V rámci jiného provedení je vynález zaměřen na způsob přípravy balené kapalné kompozice alkalické soli pamidronatu, který spočívá v tom, že se

a) cukr sloučí s vodou,

b) a směs získaná ve stupni a)se smísí s kyselinou pamidronovou za vzniku suspenze kyseliny pamidronové,

c) načež se k suspenzi kyseliny pamidronové přidá dostatečné množství vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného k získání roztoku majícího hodnotu pH asi 8,5,

d) a k získanému roztoku se přidá farmaceuticky přijatelná kyselina v množství dostatečném ke snížení hodnoty pH roztoku na asi 6,5,

f) nádobka se neprodyšně uzavře.

Alternativně může být vodná suspenze kyseliny pamidronové sloučena s vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za vzniku vodného roztoku pamidronatu disodium nebo pamidronatu dipotassium. Tento roztok může být potom sloučen s mannitolem a rezultující roztok se potom okyselí na hodnotu pH asi 6,5, například kyselinou fosforečnou.

Cukry, které mohou být použity při způsobu podle vynálezu, zahrnují mannitol, laktózu a sacharózu. Typicky je použitým cukrem mannitol.

Farmaceuticky přijatelné kyseliny, které mohou být použity při způsobu podle vynálezu, zahrnují kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu mléčnou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu glutamovou, kyselinu maleinovou, kyselinu askorbovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou. Typicky je v daném případě farmaceuticky přijatelnou kyselinou kyselina fosforečná.

Vnitřní povrch skladovací nádobky použité při způsobu podle vynálezu může být zhotoven z libovolného materiálu, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Takto může být například vnitřní povrch skladovací nádobky vytvořen z plastu, jakým je například polypropylen.

Kompozice alkalické soli pamidronatu podle vynálezu může být užitečná při léčení nemocí souvisejících s metabolismem vápníku nebo fosfátů u savců a výhodněji u lidských pacientů. Specifický nosič použitý v těchto farmaceutických kompozicích bude zvolen v závislosti na požadovaném typu podání, kterým je například enterální, topické nebo parenterální podání.

Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu v enterálních kapalných dávkovačích formách (například roztoky) mohou být použita typická farmaceutická prostředí, jako na příklad voda, glykoly, oleje nebo alkoholy, aromatizační nebo chuťové přísady, konzervační látky, vybarvovací činidla a další vhodné pomocné látky. Pro parenterální podání je nosičem zpravidla sterilní voda, i když mohou být v tomto ohledu použity i další činidla, která zvyšují rozpustnost nebo slouží jako konzervační činidla.

•A AAAA

AAAA AAAA AA A

AAA AAA AA A

A AAAA AAAA·· A • A A A A · A · A

AAAA AA AAA AA AA AA

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se obecně podávají ve formě denních dávkových jednotek v množství asi 1 gg/kg tělesné hmotnosti až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Typicky se kompozice podle vynálezu podávají v denní dávce asi 10 gg/kg až asi 250 mg/kg. Nejčastěji se kompozice podle vynálezu podávají v denní dávce asi 20 gg/kg až asi 100 mg/kg. Jak je to zřejmé pro odborníky v daném oboru, bude specifické množství farmaceutické kompozice podle vynálezu určené pro podání pacientovi záviset na množině faktorů, mezi které například neomezujícím způsobem patří požadovaná biologická účinnost, stav pacienta a snášenlivost dané účinné látky.

Typicky se pamidronate disodium podává intravenozně v dávkách 30 mg, 60 mg nebo 90 mg v průběhu infuzní periody buď 4 hodin nebo 24 hodin.

V následující části popisu bude vynález blíže objasně pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Roztok pamidronatu disodium (3 mg/ml) byl připraven v následujících stupních: mannitol (470 mg) se přidá za míchání k vodě pro injekce. Za míchání se potom přidá pevná kyselina pamidronová (25,3 mg) za vzniku suspenze. Potom se za míchání přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH alespoň rovné 8,5, přičemž se roztok vyčiří. Za účelem nastavení hodnoty pH roztoku na 6,5 se potom přidá 1M kyselina fosforečná. Roztok se potom doplní vodou pro injekce na konečný objem 10 ml.

·· ·*·· ·· ·· • 9 · · • · · » «·· • 9 ··· · ·* • · • · • »·

9 9

9 9 9

99

Formulační příklad 1

Vodný roztok, obsahující pamidronate sodium v koncentraci 3 mg/ml a mající následující složení:

kyselina	pamidronová	2,53 mg/ml,
mannitol		47,0 mg/ml,
voda pro	injekce	q.s. do 10 ml,
hydroxid	sodný	k nastavení pH na alespoň
kyselina	fosforečná, NF	k nastavení pH na 6,5,

se neprodyšně uzavře do 10 ml plastových lékovek.

Formulační příklad 2

Vodný roztok, obsahující pamidronate sodium v koncentraci 9 mg/ml a mající následující složení:

kyselina	pamidronová	7,59 mg/ml,
mannitol		37,5 mg/ml,
voda pro	injekce	q.s. do 10 ml,
hydroxid	sodný	k nastavení pH na alespoň
kyselina	fosforečná, NF	k nastavení pH na 6,5,

se neprodyšně uzavře do 10 ml plastových lékovek.

I když byly příkladmo uvedeny 10 ml lékovky obsahující kompozice pamidronatu disodium obsahující pamidronate disodium v koncentracích 3 mg/ml a 9 mg/ml, mohou být v rámci vynálezu

4» ♦ připraveny roztoky s různými objemy a různými koncentracemi pamidronatu disodium.

Příklad 3

Lyofilizovaný pamidronate disodium pro injekce je ve formách 30 mg/lékovka a 90 mg/lékovka komerčně dostupný ve skleněných lékovkách. Pamidronate disoidium je silným chelatizujícím činidlem, které je ve vodném roztoku schopné extrahovat ze skla vápník nebo siliku. V důsledku toho by měl být rekonstituovaný lyofilizovaný produkt použit nejdéle 24 hodin po rekonstituci. Nepředpokládá se totiž, že bý extrakce oxidu křemičitého nebo vápníku ze skla proběhla v této poměrně krátké 24 hodinové časové periodě významnější měrou.

Lyofilizovaný pamidronate disodium pro injekce byl rekonstituován vodou ve dvou skleněných lékovkách k poskytnutí dvou kompozic majících koncentrace pamidronatu disodium 3 mg/ml a 9 mg/ml. Údaje uvedené v následující tabulce 1 ukazují roztoucí hladinu křemíku v roztocích v případě, že byl rekonstituovaný produkt přechováván ve skleněných lékovkách po dlouhou dobu. Vyšší obsahy křemíku byly nalezeny v roztoku obsahujícím 9 mg/ml pamidronatu disodium ve srovnání s roztokem obsahujícím 3 mg/ml pamidronatu disodium.

• *

Tabulka 1

Koncentrace křemíku v rekonstituovaném parnídronate disodium pro

injekce skladovaném ve skleněných	lékovkách při teplotě 27,
Koncentreace pami-		Křemík	(gg/ml)
dronatu disodium	2 měsíce	5 měsíců	8 měsíců
3 mg/ml	6,4	8,6	11,0
9 mg/ml	12,4	18,3	21,6
Lyofilizovaný	pamidronate	disodium	pro injekce

rekonstituován vodou ve dvou polypropylenových lékovkách k poskytnutí dvou kompozic majících koncentrace pamidronatu disodium 3 mg/ml a 9 mg/ml. Údaje uvedené v následující tabulce 2 ukazují, že v průběhu skladování po dobu 12 měsíců nebylo jak roztoku obsahujícím 3 mg/ml, tak i v roztoku obsahujícím 9 mg/ml pamidronatu disodium detekováno žádné měřitelné zvýšení koncentrace křemíku.

Tabulka 2

Koncentrace křemíku v rekonstituovaném pamidronate disodium pro injekce skladovaném v polypropylenových lékovkách při teplotě 27,5 °C

Koncentrace pamidronatu disodium

Křemík (gg/ml)

3 měsíce 6 měsíců 9 měsíců 12 měsíců

3 mg/mk	<1,8	<1,8	<1,8	<1,8	<1,8
9 mg/ml	<1,8	<1,8	<1,8	<1,8	<1,8

Koncentrace křemíku se monitorují metodou ICP (Inductively Coupled Plasma). Tato metoda stanovu množství elementárního křemíku, který může pocházet z oxidu křemičitého, křemičitanů nebo silikonu.

Výrobci farmaceutických přípravků zpravidla silikonizují kaučukové zátky. Lubrikace kaučukových zátek kapalnými polydimethylsiloxany (PDMS), které jsou obvyklé souhrne označovány jako silikonový olej, je důležitá pro zpracovatelnost a obrobitelnost zátek. Míra silikonizace je pečlivě kontrolována s cílem zabránit adsorpci silikonu do elastomerních zátek, přičemž tento silikon by násldně mohl přejít loučením do rekonstituovaného produktu. Takové loučení by mohlo způsobit zakalení roztoku indikující přítomnost určitého částicového podílu.

• ·

Proto byl proveden dodatečný experiment, který má demonstrovat, že koncentrace křemíku nalezené v rekonstituovaném pamidronate disodium pro injekce přechovávaném ve skleněné lékovce byly poskytnuty extrakcí oxidu křemičitého ze skla a nikoliv extrakcí silikonu z kaučukových zátek. Zátky použité pro lyofilizovaný produkt mají typicky větší kontaktní plochu s produktem než zátky s lícní teflonovou plochou použité při výrobě pamidronate disodium v polypropylenových lékovkách. Zátky lékovek s lyofilizovaným pamidronate disodium obsahujících tento produkt v množstvích 30 mg/lékovka a 90 mg/lékovka byly odstraněny a produkty byly rekonstituovány 10 ml sterilní vody pro injekce. Lékovky byly uzavřeny za použití zátek s lícní teflonovou plochou, které se používají pro injekční roztoky pamidronatu disodium polypropylenových lékovkách. Dva týdny po přechovávané v rekonstituci byly obsahy lékovek křemíku.

analyzovány s cílem zjistit jejich obsah

Výsledky uvedené v následující tabulce 3 demonstrují, že rekonstituovaný injekční roztok pamidronatu disodium, přechovávaný v lékovkách uzavřených stejnými zátkami jako připravená injekční kapalná formulace pamidronate disodium přechovávaná v polypropylenových lékovkách, má již po dvou týdnech vyšší obsah křemíku než obsah křemíku, který byl stanoven v kapalné formulaci přechovávané v plastových lékovkách po 12 měsících skladování.

Tabulka 3

Koncentrace křemíku v rekonstituovaném pamidronatu disodium pro injekce přechovávaném ve skleněných lékovkách uzavřených zátkami s čelní teflonovou plochou po dvou týdnech skladováni při teplotě 27,5 °C.

Koncentrace pamidronate disodium	Obsah křemíku ^g/ml) po 2 týdnech
3 mg/ml	2,6
9 mg/ml	4,9

Tyto výsledky podporují prospěšné použití neprodyšně uzavřených skladovacích nádobek majících vnitřní povrch, který nereaguje s kapalnou injekční kompozicí pamidronatu disodium nebo pamidronatu dipotassium.

I když byl vynález v předcházející části popisu popsán pomocí výhodného provedení a výhodných procesních podmínek, není předmět vynálezu tímto předcházejícím popisem nikterak omezen. Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že v rámci tohoto popisu mohou být realizovány samozřejmé modifikace vynálezu, které budou rovněž spadat do rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že budou realizovat podstatu vynálezu.

Claims

» · · · ·

1. Balená kompozice zahrnující: a) vodnou kompozici pamidronatu disodium obsahující i) pamidronate disodium, ii) cukr, iii) farmaceuticky přijatelnou bázi, iv) farmaceuticky přijatelnou kyselinu a v) vodu,

a

b) neprodyšně uzavřenou skladovací nádobku mající vnitřní povrch, který nereaguje s kompozicí pamidronate disodium. 2. Balená kompozice podle nároku 1, v y z n a č e n á

tím, že vnitřní povrch uvedené neprodyšně uzavřené skladovací nádobky je tvořen plastem.
3. Balená kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že uvedený vnitřní povrch uvedené neprodyšně uzavřené skladovací nádobky je tvořen polypropylenem.
4. Balená kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že cukr je zvolen z množiny zahrnující mannitol, laktózu a sacharózu.
5. Balená kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že uvedeným cukrem je mannitol.

9 9 9 9 9 99 999999

9999 9999 99 9

999 999 99 9

9 9999 99 999 9 9

9 9 9999999

9999 99 999 99 99 99
6. Balená kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že uvedenou farmaceuticky přijatelnou bází je hydroxid sodný.
7. Balená kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že uvedená farmaceuticky přijatelná kyselina je zvolena z množiny zahrnující kyselinu fosforečnou, kyselinu sirovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou.
8. Balená kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že uvedenou farmaceuticky přijatelnou kyselinou je kyselina fosforečná.
9. Balená kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že uvedená kompozice má hodnotu pH mezi asi 6,0 a asi

9,0.
10. Balená kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že má hodnotu pH asi 6,5.
11. Balená kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že koncentrace soli pamidronatu činí 3 až 9 mg/ml.
12. Balená kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že solí pamidronatu je parnídronate disodium nebo pamidronate dipotassium.
13. Balená kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že solí pamidronatu je pamidronate disodium.

·· ·· ····
14. Způsob přípravy balené vodné kompozice pamidronatu disodium, vyznačený tím, že se

a) cukr sloučí s vodou,

b) a směs získaná ve stupni a)se smísí s kyselinou pamidronovou za vzniku suspenze kyseliny pamidronové,

c) načež se k suspenzi kyseliny pamidronové přidá dostatečné množství vodného roztoku hydroxidu sodného k získání roztoku majícího hodnotu pH asi

8,5,

d) a k získanému roztoku se přidá farmaceuticky přijatelná kyselina v množství dostatečném ke snížení hodnoty pH roztoku na asi 6,5,

e) načež se roztok mající hodnotu pH asi 6,5 zavede do nádobky mající vnitřní povrch, který nereaguje s uvedeným roztokem, a

f) nádobka se neprodyšně uzavře.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že uvedený cukr se zvolí z množiny zahrnující mannitol, laktózu a sacharózu.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že uvedeným cukrem je mannitol.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že uvedená farmaceuticky přijatelná kyselina je zvolena z množiny zahrnující kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou.

·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 *9 9

9 «999 9 9 999 9 «

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9« 999 99 99 9«
18. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že uvedenou kyselinou je kyselina fosforečná.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že uvedený vnitřní povrch uvedené skladovací nádobky je tvořen polypropylenem.