CZ20032951A3 - Injikovatelný pamidronate disodium - Google Patents
Injikovatelný pamidronate disodium Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032951A3 CZ20032951A3 CZ20032951A CZ20032951A CZ20032951A3 CZ 20032951 A3 CZ20032951 A3 CZ 20032951A3 CZ 20032951 A CZ20032951 A CZ 20032951A CZ 20032951 A CZ20032951 A CZ 20032951A CZ 20032951 A3 CZ20032951 A3 CZ 20032951A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- pamidronate
- disodium
- pharmaceutically acceptable
- solution
- Prior art date
Links
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims abstract description 33
- -1 pamidronate alkaline salt Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 9
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 6
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 16
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L disodium;(3-amino-1-hydroxy-1-phosphonatopropyl)phosphonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- WENOMNLZWPTZQB-UHFFFAOYSA-L NC(C(P([O-])(=O)[O-])(P(O)(=O)O)O)C.[Na+].[Na+] Chemical compound NC(C(P([O-])(=O)[O-])(P(O)(=O)O)O)C.[Na+].[Na+] WENOMNLZWPTZQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká injikovatelných, při skladování stabilních roztoků alkalické soli pamidronatu. Vynález se rovněž týká přípravy těchto roztoků a jejich použití v nereaktivních zásobnících.
Dosavadní stav techniky
Pamidronate disodium, který je rovněž znám jako 2-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonát dvojsodný vzorce I
HO-P(O)-ONa
H2N~CH2CH2—C-OH (i)
HO-P(O)-ONa se používá při léčení nemocí souvisejících s vápníkovým nebo/a fosfátovým metabolismem. V patentovém dokumentu US 3 962 432 se uvádí, že aminoalkandifosfonové kyseliny a jejich ve vodě rozpustné soli jsou vhodné pro terapeutické ošetření poruch sdružených s abnormální depozicí vápenatých solí, včetně zánětových onemocnění, arteriosklerózy a osteoporózy.
Společnost Pharmaceutical Corp. v současné době uvádí na trh léčivo Aredia, což je lyofilizovaný pentahydrát pamidronatu disodium, který se používá k inhibici resorpce kosti a k léčení hyperkalcemie, jakož i pro léčení metastatické bolesti kostí. Ve sborníku Physicians Desk Reference 2000 se uvádí, že léčivo • · ·
Aredia je schopné skladování v chladničce po dobu 24 hodin v případě, kdy se rekonstituuje sterilní vodou pro injekce. V patentovém dokumentu US 4 711 880 se popisuje krystalická forma pamidronatu disodium a farmaceutický přípravek obsahující krystalickou sůl určenou pro enterální podání.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na kapalnou, při skladování stabilní kompozici alkalické soli pamidronatu v uzavřené skladovací nádobce, mající vnitřní povrch, který nereguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Alkalickou solí pamidronatu může být v tomto ohledu například pamidronate disodium nebo pamidronate dipotassium.
V rámci jednoho provedení je vynález zaměřen na balenou kompozici alkalické soli pamidronatu v uzavřené skladovací nádobce. Kompozice alkalické soli pamidronatu obsahuje alkalickou sůl pamidronatu, vodu, cukr, farmaceuticky přijatelnou bázi a farmaceuticky přijatelnou kyselinu. Vnitřní povrch uzavřené skladovací nádobky může být z libovolného materiálu, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu.
V rámci dalšího provedení je vynález zaměřen na způsob přípravy balené kompozice alkalické soli pamidronatu, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) cukr sloučí s vodou,
b) a směs získaná ve stupni a)se smísí s kyselinou pamidronovou za vzniku suspenze kyseliny pamidronové, • · • · • · ·
« ···· • ·
C)
d) načež se k suspenzi kyseliny pamidronové přidá dostatečné množství vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného k získání roztoku majícího hodnotu pH asi 8,5, a k získanému roztoku se přidá farmaceuticky přijatelná kyselina v množství dostatečném ke snížení hodnoty pH roztoku na asi 6,5,
e) načež se roztok mající hodnotu pH asi 6,5 zavede do nádobky mající vnitřní povrch, který nereaguje s uvedeným roztokem, a
f) nádobka se neprodyšně uzavře.
Vynález je založen na zjištění, že vnitřní povrch skladovacích nádobek zhotovených ze skla může reagovat s kompozicemi alkalické soli pamidronatu. Předpokládá se, že může dojít k vyluhování vápníku nebo křemičitanu ze skla a tyto vyloučené subjekty mohou reagovat s alkalickou solí pamidronatu a tím inhibovat její terapeutickou účinnost. Vynález je zaměřen na kapalnou, při skladování stabilní kompozici alkalické soli pamidronatu v neprodyšně uzavřené skladovací nádobce mající vnitřní povrch, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Takto je vnitřní povrch skladovací nádobky vytvořené z jiného materiálu než je sklo.
V rámci jednoho provedení je vynález zaměřen na balenou kompozici alkalické soli pamidronatu v neprodyšně uzavřené skladovací nádobce. Kompozice alkalické soli pamidronatu obsahuje alkalickou sůl pamidronatu, vodu, cukr, farmaceuticky přijatelnou bázi a farmaceuticky přijatelnou kyselinu. Vnitřní povrch neprodyšně uzavřené skladovací nádobky může být zhotoven z libovolného materiálu, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Alkalickou solí pamidronatu může být například pamidronate disodium nebo pamidronate dipotassium.
·· φ φ · ··· • ♦ · · · φ φ φφφ • ΦΦΦΦ · φ φ ΦΦΦΦ φφ φφ φφ
Typicky je neprodyšně uzavřenou skladovací nádobkou lékovka. V rámci jednoho provedení je vnitří povrch neprodyšně uzavřené skladovací nádobky zhotoven z plastu. Tak například může být vnitřní povrch neprodyšně uzavřené skladovací nádobky zhotoven z polypropylenu. Jiný typ neskleněné lékovky známý pod komerčním označením lékovka Resin CZ, je uveden na trh společností West Pharmaceutical Services (Lionville, Pennsylvania).
Cukry, které mohou být použity v kompozicích alkalické soli pamidronatu podle vynálezu zahrnují mannitol, laktózu a sacharózu. Typicky se používá mannitol.
Farmaceuticky přijatelné báze, které mohou být použity v kompoticích alkalické soli pamidronatu, zahrnují hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Farmaceuticky přijatelné kyseliny, které mohou být použity v kompozicích alkalické soli pamidronatu, zahrnují kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, chlorovodíkovou, benzensulfonovou, kyselinu mléčnou, kyselinu kyselinu methansulfonovou, kyselinu kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu glutamovou, kyselinu maleinovou, kyselinu askorbovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou. Typicky je v daném případě farmaceuticky přijatelnou kyselinou kyselina fosforečná.
Kompozice podle vynálezu mají typicky hodnotu pH pohybující se mezi asi 6,0 a asi 9,0. Nejčastěji má kompozice hodnotu pH asi 6,5.
• · » · • ·· ·
V rámci jiného provedení je vynález zaměřen na způsob přípravy balené kapalné kompozice alkalické soli pamidronatu, který spočívá v tom, že se
a) cukr sloučí s vodou,
b) a směs získaná ve stupni a)se smísí s kyselinou pamidronovou za vzniku suspenze kyseliny pamidronové,
c) načež se k suspenzi kyseliny pamidronové přidá dostatečné množství vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného k získání roztoku majícího hodnotu pH asi 8,5,
d) a k získanému roztoku se přidá farmaceuticky přijatelná kyselina v množství dostatečném ke snížení hodnoty pH roztoku na asi 6,5,
e) načež se roztok mající hodnotu pH asi 6,5 zavede do nádobky mající vnitřní povrch, který nereaguje s uvedeným roztokem, a
f) nádobka se neprodyšně uzavře.
Alternativně může být vodná suspenze kyseliny pamidronové sloučena s vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za vzniku vodného roztoku pamidronatu disodium nebo pamidronatu dipotassium. Tento roztok může být potom sloučen s mannitolem a rezultující roztok se potom okyselí na hodnotu pH asi 6,5, například kyselinou fosforečnou.
Cukry, které mohou být použity při způsobu podle vynálezu, zahrnují mannitol, laktózu a sacharózu. Typicky je použitým cukrem mannitol.
Farmaceuticky přijatelné kyseliny, které mohou být použity při způsobu podle vynálezu, zahrnují kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu mléčnou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu glutamovou, kyselinu maleinovou, kyselinu askorbovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou. Typicky je v daném případě farmaceuticky přijatelnou kyselinou kyselina fosforečná.
Vnitřní povrch skladovací nádobky použité při způsobu podle vynálezu může být zhotoven z libovolného materiálu, který nereaguje s kompozicí alkalické soli pamidronatu. Takto může být například vnitřní povrch skladovací nádobky vytvořen z plastu, jakým je například polypropylen.
Kompozice alkalické soli pamidronatu podle vynálezu může být užitečná při léčení nemocí souvisejících s metabolismem vápníku nebo fosfátů u savců a výhodněji u lidských pacientů. Specifický nosič použitý v těchto farmaceutických kompozicích bude zvolen v závislosti na požadovaném typu podání, kterým je například enterální, topické nebo parenterální podání.
Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu v enterálních kapalných dávkovačích formách (například roztoky) mohou být použita typická farmaceutická prostředí, jako na příklad voda, glykoly, oleje nebo alkoholy, aromatizační nebo chuťové přísady, konzervační látky, vybarvovací činidla a další vhodné pomocné látky. Pro parenterální podání je nosičem zpravidla sterilní voda, i když mohou být v tomto ohledu použity i další činidla, která zvyšují rozpustnost nebo slouží jako konzervační činidla.
•A AAAA
AAAA AAAA AA A
AAA AAA AA A
A AAAA AAAA·· A • A A A A · A · A
AAAA AA AAA AA AA AA
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se obecně podávají ve formě denních dávkových jednotek v množství asi 1 gg/kg tělesné hmotnosti až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Typicky se kompozice podle vynálezu podávají v denní dávce asi 10 gg/kg až asi 250 mg/kg. Nejčastěji se kompozice podle vynálezu podávají v denní dávce asi 20 gg/kg až asi 100 mg/kg. Jak je to zřejmé pro odborníky v daném oboru, bude specifické množství farmaceutické kompozice podle vynálezu určené pro podání pacientovi záviset na množině faktorů, mezi které například neomezujícím způsobem patří požadovaná biologická účinnost, stav pacienta a snášenlivost dané účinné látky.
Typicky se pamidronate disodium podává intravenozně v dávkách 30 mg, 60 mg nebo 90 mg v průběhu infuzní periody buď 4 hodin nebo 24 hodin.
V následující části popisu bude vynález blíže objasně pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Roztok pamidronatu disodium (3 mg/ml) byl připraven v následujících stupních: mannitol (470 mg) se přidá za míchání k vodě pro injekce. Za míchání se potom přidá pevná kyselina pamidronová (25,3 mg) za vzniku suspenze. Potom se za míchání přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH alespoň rovné 8,5, přičemž se roztok vyčiří. Za účelem nastavení hodnoty pH roztoku na 6,5 se potom přidá 1M kyselina fosforečná. Roztok se potom doplní vodou pro injekce na konečný objem 10 ml.
·· ·*·· ·· ·· • 9 · · • · · » «·· • 9 ··· · ·* • · • · • »·
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
Formulační příklad 1
Vodný roztok, obsahující pamidronate sodium v koncentraci 3 mg/ml a mající následující složení:
| kyselina | pamidronová | 2,53 mg/ml, |
| mannitol | 47,0 mg/ml, | |
| voda pro | injekce | q.s. do 10 ml, |
| hydroxid | sodný | k nastavení pH na alespoň |
| kyselina | fosforečná, NF | k nastavení pH na 6,5, |
se neprodyšně uzavře do 10 ml plastových lékovek.
Formulační příklad 2
Vodný roztok, obsahující pamidronate sodium v koncentraci 9 mg/ml a mající následující složení:
| kyselina | pamidronová | 7,59 mg/ml, |
| mannitol | 37,5 mg/ml, | |
| voda pro | injekce | q.s. do 10 ml, |
| hydroxid | sodný | k nastavení pH na alespoň |
| kyselina | fosforečná, NF | k nastavení pH na 6,5, |
se neprodyšně uzavře do 10 ml plastových lékovek.
I když byly příkladmo uvedeny 10 ml lékovky obsahující kompozice pamidronatu disodium obsahující pamidronate disodium v koncentracích 3 mg/ml a 9 mg/ml, mohou být v rámci vynálezu
4» ♦ připraveny roztoky s různými objemy a různými koncentracemi pamidronatu disodium.
Příklad 3
Lyofilizovaný pamidronate disodium pro injekce je ve formách 30 mg/lékovka a 90 mg/lékovka komerčně dostupný ve skleněných lékovkách. Pamidronate disoidium je silným chelatizujícím činidlem, které je ve vodném roztoku schopné extrahovat ze skla vápník nebo siliku. V důsledku toho by měl být rekonstituovaný lyofilizovaný produkt použit nejdéle 24 hodin po rekonstituci. Nepředpokládá se totiž, že bý extrakce oxidu křemičitého nebo vápníku ze skla proběhla v této poměrně krátké 24 hodinové časové periodě významnější měrou.
Lyofilizovaný pamidronate disodium pro injekce byl rekonstituován vodou ve dvou skleněných lékovkách k poskytnutí dvou kompozic majících koncentrace pamidronatu disodium 3 mg/ml a 9 mg/ml. Údaje uvedené v následující tabulce 1 ukazují roztoucí hladinu křemíku v roztocích v případě, že byl rekonstituovaný produkt přechováván ve skleněných lékovkách po dlouhou dobu. Vyšší obsahy křemíku byly nalezeny v roztoku obsahujícím 9 mg/ml pamidronatu disodium ve srovnání s roztokem obsahujícím 3 mg/ml pamidronatu disodium.
• *
Tabulka 1
Koncentrace křemíku v rekonstituovaném parnídronate disodium pro
| injekce skladovaném ve skleněných | lékovkách při teplotě 27, | ||
| Koncentreace pami- | Křemík | (gg/ml) | |
| dronatu disodium | 2 měsíce | 5 měsíců | 8 měsíců |
| 3 mg/ml | 6,4 | 8,6 | 11,0 |
| 9 mg/ml | 12,4 | 18,3 | 21,6 |
| Lyofilizovaný | pamidronate | disodium | pro injekce |
rekonstituován vodou ve dvou polypropylenových lékovkách k poskytnutí dvou kompozic majících koncentrace pamidronatu disodium 3 mg/ml a 9 mg/ml. Údaje uvedené v následující tabulce 2 ukazují, že v průběhu skladování po dobu 12 měsíců nebylo jak roztoku obsahujícím 3 mg/ml, tak i v roztoku obsahujícím 9 mg/ml pamidronatu disodium detekováno žádné měřitelné zvýšení koncentrace křemíku.
Tabulka 2
Koncentrace křemíku v rekonstituovaném pamidronate disodium pro injekce skladovaném v polypropylenových lékovkách při teplotě 27,5 °C
Koncentrace pamidronatu disodium
Křemík (gg/ml)
3 měsíce 6 měsíců 9 měsíců 12 měsíců
| 3 mg/mk | <1,8 | <1,8 | <1,8 | <1,8 | <1,8 |
| 9 mg/ml | <1,8 | <1,8 | <1,8 | <1,8 | <1,8 |
Koncentrace křemíku se monitorují metodou ICP (Inductively Coupled Plasma). Tato metoda stanovu množství elementárního křemíku, který může pocházet z oxidu křemičitého, křemičitanů nebo silikonu.
Výrobci farmaceutických přípravků zpravidla silikonizují kaučukové zátky. Lubrikace kaučukových zátek kapalnými polydimethylsiloxany (PDMS), které jsou obvyklé souhrne označovány jako silikonový olej, je důležitá pro zpracovatelnost a obrobitelnost zátek. Míra silikonizace je pečlivě kontrolována s cílem zabránit adsorpci silikonu do elastomerních zátek, přičemž tento silikon by násldně mohl přejít loučením do rekonstituovaného produktu. Takové loučení by mohlo způsobit zakalení roztoku indikující přítomnost určitého částicového podílu.
• ·
Proto byl proveden dodatečný experiment, který má demonstrovat, že koncentrace křemíku nalezené v rekonstituovaném pamidronate disodium pro injekce přechovávaném ve skleněné lékovce byly poskytnuty extrakcí oxidu křemičitého ze skla a nikoliv extrakcí silikonu z kaučukových zátek. Zátky použité pro lyofilizovaný produkt mají typicky větší kontaktní plochu s produktem než zátky s lícní teflonovou plochou použité při výrobě pamidronate disodium v polypropylenových lékovkách. Zátky lékovek s lyofilizovaným pamidronate disodium obsahujících tento produkt v množstvích 30 mg/lékovka a 90 mg/lékovka byly odstraněny a produkty byly rekonstituovány 10 ml sterilní vody pro injekce. Lékovky byly uzavřeny za použití zátek s lícní teflonovou plochou, které se používají pro injekční roztoky pamidronatu disodium polypropylenových lékovkách. Dva týdny po přechovávané v rekonstituci byly obsahy lékovek křemíku.
analyzovány s cílem zjistit jejich obsah
Výsledky uvedené v následující tabulce 3 demonstrují, že rekonstituovaný injekční roztok pamidronatu disodium, přechovávaný v lékovkách uzavřených stejnými zátkami jako připravená injekční kapalná formulace pamidronate disodium přechovávaná v polypropylenových lékovkách, má již po dvou týdnech vyšší obsah křemíku než obsah křemíku, který byl stanoven v kapalné formulaci přechovávané v plastových lékovkách po 12 měsících skladování.
Tabulka 3
Koncentrace křemíku v rekonstituovaném pamidronatu disodium pro injekce přechovávaném ve skleněných lékovkách uzavřených zátkami s čelní teflonovou plochou po dvou týdnech skladováni při teplotě 27,5 °C.
| Koncentrace pamidronate disodium | Obsah křemíku ^g/ml) po 2 týdnech |
| 3 mg/ml | 2,6 |
| 9 mg/ml | 4,9 |
Tyto výsledky podporují prospěšné použití neprodyšně uzavřených skladovacích nádobek majících vnitřní povrch, který nereaguje s kapalnou injekční kompozicí pamidronatu disodium nebo pamidronatu dipotassium.
I když byl vynález v předcházející části popisu popsán pomocí výhodného provedení a výhodných procesních podmínek, není předmět vynálezu tímto předcházejícím popisem nikterak omezen. Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že v rámci tohoto popisu mohou být realizovány samozřejmé modifikace vynálezu, které budou rovněž spadat do rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že budou realizovat podstatu vynálezu.
Claims (18)
- » · · · ·
1. Balená kompozice zahrnující: a) vodnou kompozici pamidronatu disodium obsahující i) pamidronate disodium, ii) cukr, iii) farmaceuticky přijatelnou bázi, iv) farmaceuticky přijatelnou kyselinu a v) vodu, ab) neprodyšně uzavřenou skladovací nádobku mající vnitřní povrch, který nereaguje s kompozicí pamidronate disodium. 2. Balená kompozice podle nároku 1, v y z n a č e n á tím, že vnitřní povrch uvedené neprodyšně uzavřené skladovací nádobky je tvořen plastem. - 3. Balená kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že uvedený vnitřní povrch uvedené neprodyšně uzavřené skladovací nádobky je tvořen polypropylenem.
- 4. Balená kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že cukr je zvolen z množiny zahrnující mannitol, laktózu a sacharózu.
- 5. Balená kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že uvedeným cukrem je mannitol.9 9 9 9 9 99 9999999999 9999 99 9999 999 99 99 9999 99 999 9 99 9 99999999999 99 999 99 99 99
- 6. Balená kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že uvedenou farmaceuticky přijatelnou bází je hydroxid sodný.
- 7. Balená kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že uvedená farmaceuticky přijatelná kyselina je zvolena z množiny zahrnující kyselinu fosforečnou, kyselinu sirovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou.
- 8. Balená kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že uvedenou farmaceuticky přijatelnou kyselinou je kyselina fosforečná.
- 9. Balená kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že uvedená kompozice má hodnotu pH mezi asi 6,0 a asi9,0.
- 10. Balená kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že má hodnotu pH asi 6,5.
- 11. Balená kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že koncentrace soli pamidronatu činí 3 až 9 mg/ml.
- 12. Balená kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že solí pamidronatu je parnídronate disodium nebo pamidronate dipotassium.
- 13. Balená kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že solí pamidronatu je pamidronate disodium.·· ·· ····
- 14. Způsob přípravy balené vodné kompozice pamidronatu disodium, vyznačený tím, že sea) cukr sloučí s vodou,b) a směs získaná ve stupni a)se smísí s kyselinou pamidronovou za vzniku suspenze kyseliny pamidronové,c) načež se k suspenzi kyseliny pamidronové přidá dostatečné množství vodného roztoku hydroxidu sodného k získání roztoku majícího hodnotu pH asi8,5,d) a k získanému roztoku se přidá farmaceuticky přijatelná kyselina v množství dostatečném ke snížení hodnoty pH roztoku na asi 6,5,e) načež se roztok mající hodnotu pH asi 6,5 zavede do nádobky mající vnitřní povrch, který nereaguje s uvedeným roztokem, af) nádobka se neprodyšně uzavře.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že uvedený cukr se zvolí z množiny zahrnující mannitol, laktózu a sacharózu.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že uvedeným cukrem je mannitol.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že uvedená farmaceuticky přijatelná kyselina je zvolena z množiny zahrnující kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, kyselinu methylsírovou a kyselinu benzylsulfonovou.·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 999 *9 99 «999 9 9 999 9 «9 9 9 9 9 9 9 9 99999 9« 999 99 99 9«
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že uvedenou kyselinou je kyselina fosforečná.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že uvedený vnitřní povrch uvedené skladovací nádobky je tvořen polypropylenem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28829301P | 2001-05-02 | 2001-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032951A3 true CZ20032951A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=23106515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032951A CZ20032951A3 (cs) | 2001-05-02 | 2002-05-01 | Injikovatelný pamidronate disodium |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6709674B2 (cs) |
| EP (1) | EP1390044A4 (cs) |
| BR (1) | BR0209361A (cs) |
| CA (1) | CA2445584A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032951A3 (cs) |
| EE (1) | EE200300477A (cs) |
| HU (1) | HUP0400087A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009890A (cs) |
| PL (1) | PL363537A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003134700A (cs) |
| SK (1) | SK13522003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002087592A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030043931A (ko) * | 2000-09-18 | 2003-06-02 | 에프. 에이취. 펄딩 앤드 컴파니 리미티드 | 디포스포네이트 용액 |
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| MY141763A (en) * | 2003-09-18 | 2010-06-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical products comprising bisphosphonates |
| US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
| US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
| WO2006100687A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Dabur Pharma Ltd. | Disodium pamidronate aqueous formulation |
| WO2011163389A2 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for inducing fat loss in mammals |
| CN103040766B (zh) * | 2013-01-10 | 2015-09-02 | 罗诚 | 一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4639338A (en) | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE69907258T2 (de) * | 1998-12-10 | 2003-11-06 | Aesgen, Inc. | Verfahren zur herstellung von dinatriumpamidronat |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| AUPR018900A0 (en) * | 2000-09-18 | 2000-10-12 | Fh Faulding Pty Limited | Pamidronate solution |
-
2002
- 2002-05-01 CZ CZ20032951A patent/CZ20032951A3/cs unknown
- 2002-05-01 US US10/137,205 patent/US6709674B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-01 EE EEP200300477A patent/EE200300477A/xx unknown
- 2002-05-01 EP EP02726828A patent/EP1390044A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-01 RU RU2003134700/15A patent/RU2003134700A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 CA CA002445584A patent/CA2445584A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-01 HU HU0400087A patent/HUP0400087A3/hu unknown
- 2002-05-01 SK SK1352-2003A patent/SK13522003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 MX MXPA03009890A patent/MXPA03009890A/es active IP Right Grant
- 2002-05-01 WO PCT/US2002/013801 patent/WO2002087592A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 BR BR0209361-8A patent/BR0209361A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-01 PL PL02363537A patent/PL363537A1/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0400087A2 (hu) | 2004-04-28 |
| HUP0400087A3 (en) | 2007-05-29 |
| EE200300477A (et) | 2003-12-15 |
| EP1390044A4 (en) | 2005-03-23 |
| EP1390044A1 (en) | 2004-02-25 |
| US6709674B2 (en) | 2004-03-23 |
| WO2002087592A1 (en) | 2002-11-07 |
| BR0209361A (pt) | 2004-06-08 |
| RU2003134700A (ru) | 2005-03-20 |
| PL363537A1 (en) | 2004-11-29 |
| SK13522003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| US20030069211A1 (en) | 2003-04-10 |
| MXPA03009890A (es) | 2004-02-17 |
| CA2445584A1 (en) | 2002-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4886158B2 (ja) | 凍結乾燥したパントプラゾール製剤及びパントプラゾール注射剤 | |
| EP2094308B1 (en) | Stable parenteral formulation containing a rsv inhibitor of a benzodiazepine structure | |
| CZ285860B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| MXPA04008133A (es) | Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos, en particular temozolomida, procedimientos para preparar y usar los mismos. | |
| US20020010357A1 (en) | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form | |
| IE890854L (en) | Lyophilized pharmaceutical preparations | |
| UA122285C2 (uk) | Фізіологічно збалансовані склади для ін'єкцій, які включають фоснетупітант | |
| CZ20032951A3 (cs) | Injikovatelný pamidronate disodium | |
| AU2001261283B2 (en) | Use of Zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases | |
| EA039003B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая карглумовую кислоту | |
| US6166062A (en) | Pharmaceutical compositions containing phospholipase inhibitor | |
| AU2001261283A1 (en) | Use of zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases | |
| US20130040915A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP1105102A1 (fr) | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine | |
| RU2007152C1 (ru) | Офтальмологическое средство и способ его получения | |
| US6384259B1 (en) | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form | |
| KR900003491B1 (ko) | 이포스파미드 동결건조물 및 이의 제조방법 | |
| WO2002089768A1 (en) | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate | |
| JP3956654B2 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| KR20120121403A (ko) | 디포스포네이트 주사액 의약품 및 그 제법 | |
| CN110650726B (zh) | 包含钙离子的伯鲁酶水溶液 | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| AU2006235847B2 (en) | Lyophilized pantoprazole preparation | |
| MXPA00008596A (en) | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium [[3-(2-amino-1, 2-dioxoethyl)- 2-ethyl-1-phenylmethyl) -1h-indol-4-yl]oxy]acetate |