KR20120121403A - 디포스포네이트 주사액 의약품 및 그 제법 - Google Patents

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KR20120121403A
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티티와이 바이오팜 캄파니 리미티드
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Abstract

본 발명은
(a)유리용기, 및
(b)상기 유리용기 내에 들어 있는 디포스포네이트 주사액을 포함하고, 상기 유리용기는 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 가지고, 상기 표면은 디포스포네이트 주사액이 증강된 저장 안정성을 가지도록 킬레이팅제에 의해 예비 처리되는 디포스포네이트 주사액 의약품 제조 방법을 제공한다.

Description

디포스포네이트 주사액 의약품 및 그 제법{PHARMACEUTICAL PRODUCT OF DIPHOSPHONATE INJECTION AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 증강된 저장 안정성을 가지는 디포스포네이트 주사액 의약품 및 그 제조방법에 관한 것이다.
디포스포네이트(diphosphonates) 화합물은 골격의 생성과 성장에 영향을 주는 치료제이며, 그 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
식(I)
R1은 -OH, -Cl 또는 -H와 같은 단측쇄를 나타내며, R2는 -CH3, -CH2CH2NH2, 또는 이미다졸고리의 측쇄와 같은 장측쇄를 나타낸다.
디포스포네이트 화합물은 고칼슘혈증, 골다공증 또는 종양성 골용해 등을 포함하는 각종 뼈질환 치료에 사용될 수 있다. 현재 임상에서 사용되는 이러한 약물은 에티드로네이트(etidronate), 졸레드로네이트(zoledronate) 및 파미드로네이트(pamidronate)등을 포함한다.
일반적으로, 용액형식의 디포스포네이트 화합물 제품은 사용전의 용해단계가 필요 없이 직접 주사할 수 있어, 사용이 편리하고 오염을 줄이는 장점이 있다. 그러나, 용액형식의 디포스포네이트 화합물 제품은 일반적으로 저장 시간이 길어짐에 따라 혼탁현상이 나타나며, 약물효력이 저하되는 경우가 있다. 용액형식의 디포스포네이트 화합물 제품의 저장 안정성을 향상시키기 위하여, 종래기술에서는 디포스포네이트 화합물을 수용하는 유리용기의 표면에 이산화규소를 코팅하여, 디포스포네이트 화합물과 유리 침출물이 작용하는 것을 차단하였다. 시중에는 관련 제품이 이미 판매되고 있으며, 예를 들면 프랑스 유리병 제조업체 Saint-Gobain Desjonqueres는 1%의 이산화규소 용액을 사용하여 유리용기를 세척하고 나서, 310℃까지 가열하고 30분간 유지시켜 표면에 이산화규소를 코팅한 효과에 도달하게 한다. 다른 한가지 방식은 혼탁의 발생이 줄어들도록 폴리에틸렌 글리콜 또는 유기산 완충용액과 같은 보조재를 첨가하는 것이나, 일반적으로 기타 성분이 추가된 주사제품은 받아들여지지 않는다.
그러므로, 장시간 저장할 수 있으며, 혼탁을 방지하고 약물 활성을 유지할 수 있는 증강된 저장 안정성을 구비한 디포스포네이트 주사액 의약품을 안출하는 것이 여전히 필요하다.
본 발명은 (a)유리용기, 및 (b)상기 유리용기 내에 들어 있는 디포스포네이트 주사액을 포함하고, 상기 유리용기는 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 가지고, 상기 표면은 디포스포네이트 주사액이 증강된 저장 안정성을 가지도록 킬레이팅제에 의해 예비 처리되는 디포스포네이트 주사액 의약품을 제공한다.
또한 본 발명은,
(a)디포스포네이트 주사액을 제공하는 단계;
(b)상기 디포스포네이트 주사액을 수용하며, 상기 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 갖는 유리용기를 제공하는 단계;
(c)킬레이팅제로 단계(b)의 상기 유리용기의 표면을 처리하는 단계; 및
(d)단계(a)의 디포스포네이트 주사액을 단계(c)를 통해 처리된 유리용기에 넣어, 상기 디포스포네이트 주사액 의약품을 얻는 단계;
를 포함하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법을 제공한다.
상기의 발명 내용 및 하기의 실시방식은 예시와 해석을 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
본 발명은 새로운 디포스포네이트 주사액 의약품을 제공하였으며, 디포스포네이트 주사액을 수용하는 유리용기는 킬레이팅제에 의해 예비 처리된다. 이로써 상기 디포스포네이트 주사액 의약품은 장시간 저장할 수 있으며, 혼탁을 방지하고 약물 활성을 유지한다. 본 발명은 종래기술과 다른 기술방안을 사용하여 디포스포네이트 주사액이 유리용기 내에서 쉽게 침적되고, 장시간 저장이 어려운 문제를 해결한다. 본 발명의 디포스네이트 주사액 의약품은 개봉 즉시 사용할 수 있어, 의료간호업무 종사자가 쉽게 다룰 수 있으며, 오염 위험이 낮으며, 의약분야에 대해 상당한 도움 및 공헌을 할 것이다.
따라서, 본 발명은 (a)유리용기, 및 (b)상기 유리용기 내에 들어 있는 디포스포네이트 주사액을 포함하고, 상기 유리용기는 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 가지고, 상기 표면은 디포스포네이트 주사액이 증강된 저장 안정성을 가지도록 킬레이팅제에 의해 예비 처리되는 디포스포네이트 주사액 의약품을 제공한다.
또한 본 발명은,
(a)디포스포네이트 주사액을 제공하는 단계;
(b)상기 디포스포네이트 주사액을 수용하며, 상기 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 갖는 유리용기를 제공하는 단계;
(c)킬레이팅제로 단계(b)의 상기 유리용기의 표면을 처리하는 단계; 및
(d)단계(a)의 디포스포네이트 주사액을 단계(c)를 통해 처리된 유리용기에 넣고 밀봉하여, 상기 디포스포네이트 주사액 의약품을 얻는 단계;
를 포함하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 설명이 없는 한, 여기서 사용되는 모든 기술성 및 과학성 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 가진다.
본 문장에서 사용된 수량을 나타내는 “한”은 특별한 설명이 없을 경우 적어도 하나(하나 또는 하나 이상)의 수량을 말한다.
본 문장에서 사용된 “디포스포네이트 주사액”은 디포스포네이트 화합물을 함유하는 주사용 용액을 말한다.
본 문장에서 사용된 “저장 안정성”은 디포스포네이트 주사액의 저장 기간에 안정을 유지하는 것을 말한다. 예를 들면 혼탁 또는 침적 현상이 없으며, 육안으로 볼 수 있는 입자가 발생하지 않고, 허용 가능한 약물 활성 유지, 및/또는 낮은 금속이온 농도 유지 등을 말한다.
상술한 바와 같이, 디포스포네이트 화합물은 골격의 생성과 성장에 영향을 주는 치료제이며, 다음의 구조식(I)로 표현될 수 있다.
Figure pct00002
식(I)
R1은 -OH, -Cl 또는 -H와 같은 단측쇄를 나타내며, R2는 -CH3, -CH2CH2NH2, 또는 이미다졸고리의 측쇄와 같은 장측쇄를 나타낸다.
현재 임상에서 사용되는 이러한 약물은 에티드로네이트(etidronate), 졸레드로네이트(zoledronate) 및 파미드로네이트(pamidronate)등을 포함하며, 그 구조식은 각각 다음과 같다.
Figure pct00003
일반적으로, 선택한 디포스포네이트 화합물의 동결 건조 분말을 적당한 주사용수에 넣고, 교반하여 용해시키면, 디포스포네이트 주사액을 얻을 수 있다. 디포스포네이트 주사액 pH값은 6.1~6.8로 조절하는 것이 바람직하며, 약 6.5가 가장 바람직하고, pH값 조절은 생리적으로 허용 가능한 염(예를 들면, 시트르산 나트륨)을 넣어 달성할 수 있다. 한 특정 실시예에서, 먼저 주사용수를 준비하고, 적당량의 시트르산 나트륨을 넣고, 용해될 때까지 교반한다. 그리고, 디포스포네이트 화합물의 동결 건조 분말을 첨가하고, 용해될 때까지 교반한 후, 주사용수로 용액의 최종중량을 조절하고, 마지막에 다시 시트르산 나트륨에 의해 pH값을 약 6.5로 조절한다.
본 문장에서 “유리용기”는 의약용 주사액을 수용할 수 있는 임의의 유리용기를 말하며, 상업적으로 구매할 수 있으며, 수요에 따라 적당한 크기를 선택할 수 있으며, 10ml의 유리병이 바람직하다.
본 문장에서의 “유리용기의 표면은 킬레이팅제에 의해 예비 처리” 또는 이것과 유사한 용어는 유리용기에 디포스포네이트 주사액을 수용하기 전에, 먼저 킬레이팅제에 의해 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 처리하는 것을 말한다. 특정하여 말하자면, 본 발명에서 사용하는 킬레이팅제는 에틸렌디아민 테트라아세트산(ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 디아미노시클로헥산 테트라아세트산(diaminocyclohexane tetraacetic acid), 디하이드록시에틸-글리신(dihydroxyethyl-glycine), 니트릴로트리스(메틸렌포스폰산)(nitrilotiris(methylene phosphonic acid), NTPO), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 아세틸아세톤(acetylacetone) 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 우리는 일반 기술 및 지식에 따라 킬레이팅제를 조제할 수 있다. 특정하여 말하자면, 킬레이팅제는 물에 용해하고, 농도는 1~10%이며, 1~5%인 것이 바람직하며, 약 3%가 더욱 바람직하다.
한 구체적 실시예에서, 유리용기는 디포스포네이트 주사액을 수용하기 전에, 킬레이팅제에 미리 침지된다. 한 특정 실시예에서, 상기 유리용기는 20℃ 내지 150℃의 온도에서 상기 킬레이팅제에 30분 이상 침지된다. 더욱 특정하여 말하자면, 상기 유리용기는 약 25℃, 80℃ 또는 120℃의 온도에서 킬레이팅제에 2시간 동안 침지된다. 침지 후, 탈이온수로 유리용기를 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 유리용기는 킬레이팅제 처리 후, 디포스포네이트 주사액이 수용되어, 본 발명의 디포스포네이트 주사액 의약품을 얻을 수 있고, 추가적으로 밀봉된다. 한 구체적 실시예에서, 유리용기는 디포스포네이트 주사액을 수용한 후, 비반응성의 고무마개에 의해 밀봉되고, 상기 비반응성의 고무마개는 킬레이팅제에 의해 예비 처리되는 것이 바람직하다. 다른 한 구체적 실시예에서, 밀봉된 유리용기는 다시 멸균 과정을 통해, 무균상태를 확보한다.
다음의 실시예를 통해 본 발명을 추가 설명하나, 그 목적은 단지 예시하기 위한 것일 뿐 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예1 : 졸레드론산 주사액의 제조
80%의 총 주사용수가 충진된 스테인리스 용기에, 먼저 시트르산 나트륨(sodium citrate)를 넣고 용해될 때까지 교반한다. 그리고 나서, 졸레드로네이트 염(zoledronate salt)을 추가하여 용해될 때까지 교반한다. 이 용액을 주사용수로 최종중량까지 조절하고, 시트르산 나트륨에 의해 pH값을 6.5로 조절한다. 조절후의 용액을 0.2마이크론의 필터로 여과하여, 제조한 제1군 졸레드론산 주사액의 조성은 다음과 같다.
Figure pct00004

또한, 상기 제조공정에 따라 다음의 조성을 갖는 제2군 의약품 용액을 제조한다.
Figure pct00005

실시예2 : 졸레드론산 주사액 의약품의 제조 및 저장 안정성 테스트
2.1 EDTA 예비 처리 25℃, 2시간(제1군 졸레드론산 주사액)
먼저 농도 3%의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 온도를 25℃로 조절한 다음, 10ml의 유리병을 상기 용액에 2시간 동안 침지시킨다. 유리용기를 꺼내어, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다.
상기 실시예1의 제1군 졸레드론산 주사액을 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다.
그리고, 제조된 졸레드론산 주사액 의약품에 대해, 저장 안정성 테스트를 진행한다. 간단히 말하면, 졸레드론산 주사액 의약품을 온도 25℃, 상대습도(RH) 60%인 조건에, 24개월 방치하고, 서로 다른 시간에 외관을 관찰하고, 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC) 기술을 사용하여 약물효과를 측정하고, 유도결합 플라즈마 질량 분석법(inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS)으로 금속이온농도를 측정한다. 약물 효과의 계산방식은 다음과 같다.
Figure pct00006
여기서,
Ru는 샘플용액 평균 피크 면적을 나타낸다;
Rs는 표준용액 평균 피크 면적을 나타낸다.
Ws는 표준용액중량(mg)을 나타낸다.
Wt는 샘플용액의 활성성분 중량을 나타낸다(제1군의 졸레드론산을 예로 들면, wt는 4mg이며, 제2군의 졸레드론산을 예로 들면, wt는 8mg이다)
F는 표준용액의 활성성분계수를 나타낸다(건조 중량)
표1는 테스트 결과를 나타낸다.
표1
　 초기
(0개월)		 1개월 6개월 12개월 24개월
외관 N N N N N
효과 99.1% 98.8% 98.9% 98.5% 96.1%
pH값 6.5 6.4 6.5 6.6 6.6
금속이온
칼슘/ppm 0.05 0.11 1.31
알루미늄 / ppm 0.14 0.21 1.78
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
2.2 EDTA 예비 처리 80℃, 2시간(제1군 졸레드론산 주사용액)
먼저 농도 3%의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 80℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예1의 제1군 졸레드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표2는 테스트 결과를 나타낸다.
표2
　 초기
(0개월)		 1개월 6개월 12개월 24개월
외관 N N N N N
효과 99.4% 99.2% 99.8% 100.1% 99.3%
pH값 6.5 6.4 6.5 6.5 6.4
금속이온
칼슘/ppm 0.07 0.04 0.09
알루미늄 / ppm 0.11 0.09 0.14
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
2.3 EDTA 킬레이팅제에 의한 예비 처리 80℃, 2시간(제2군 졸레드론산 주사용액)
먼저 농도 3%의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 80℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예1의 제2군 졸레드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표3은 테스트 결과를 나타낸다.
표3
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.7% 99.3% 99.3% 99.5% 99.1%
pH값 6.5 6.4 6.4 6.3 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.05 0.08 0.11
알루미늄/ ppm 0.12 0.11 0.13
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
2.4 EDTA 예비 처리 120℃, 2시간 (제1조 졸레드론산 주사용액)
먼저 농도 3%의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 120℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예1의 제1군 졸레드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표4는 테스트 결과를 나타낸다.
표4
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.7% 99.3% 99.1% 99.1% 99.3%
pH값 6.5 6.5 6.5 6.5 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.09 0.05 0.04
알루미늄/ ppm 0.08 0.11 0.12
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
2.5 시트르산 나트륨에 의한 예비 처리 80℃, 2시간 (제1군 졸레드론산 주사용액)
먼저 농도 3%의 시트르산 나트륨(sodium citrate) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 80℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예1의 제1군 졸레드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표5는 테스트 결과를 나타낸다.
표5
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.1% 99.6% 99.1% 100.3% 99.9%
pH값 6.5 6.2 6.3 6.5 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.05 0.11 0.14
알루미늄/ ppm 0.12 0.08 0.12
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
2.6 시트르산 나트륨에 의한 예비 처리 120℃, 2시간(제1군 졸레드론산 주사용액)
먼저 농도 3%의 시트르산 나트륨(sodium citrate) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 120℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예1의 제1군 졸레드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건（25℃, 상대습도 60%）에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표6는 테스트 결과를 나타낸다.
표6
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.7% 99.6% 99.8% 100.1% 99.1%
pH값 6.5 6.5 6.5 6.4 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.06 0.06 0.16
알루미늄/ ppm 0.17 0.13 0.11
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
2.7 시트르산 나트륨에 의한 예비 처리 120℃, 2시간(제2군 졸레드론산 주사용액)
먼저 농도 3%의 시트르산 나트륨(sodium citrate) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 120℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예1의 제2군 졸레드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건（25℃, 상대습도 60%）에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표7은 테스트 결과를 나타낸다.
표7
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.9% 99.2% 99.1% 99.1% 98.8 %
pH값 6.5 6.4 6.3 6.3 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.06 0.09 0.11
알루미늄/ ppm 0.10 0.08 0.16
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
테스트 결과, 킬레이팅제에 의해 예비 처리된 유리병의 졸레드론산 주사액 의약품은, 24개월 간의 저장시간 동안, 외관상으로 투명무색용액을 유지하고, 육안으로 볼 수 있는 입자가 발생하지 않았으며, 약물효과는 96.0%이상을 유지하며, 낮은 금속이온농도를 유지한다. 전체적으로, 본 발명의 졸레드론산 주사액 의약품은 뛰어난 저장 안정성을 나타낸다.
실시예3 : 킬레이팅제에 의한 예비 처리를 거치지 않은 졸레드론산 주사액 의약품
상기 실시예1의 제1군 졸레드론산 주사액을 어떠한 킬레이팅제에 의해서도 처리되지 않은 10ml의 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉한다. 그리고, 동일한 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표8은 테스트 결과를 나타낸다.
표8
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N Y Y Y Y
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다.
테스트 결과, 어떠한 킬레이팅제에 의해서도 예비 처리되지 않은 유리병의 졸레드론산 주사액 의약품은, 1개월의 저장시간이 지나자 육안으로 볼 수 있는 입자가 나타나, 매우 낮은 저장 안정성을 나타냈다.
실시예4 : 파미드론산 주사액의 제조
약 80%의 총 주사용수가 충진된 스테인리스 용기에, 먼저 시트르산 나트륨을 넣고 용해될 때까지 교반한다. 그리고 나서, 파미드론산(pamidronic acid)를 추가하고, 용해될 때까지 교반한다. 이 용액을 주사용수로 최종중량까지 조절하고, 시트르산 나트륨에 의해 pH값을 6.5로 조절한다. 조절후의 용액을 0.2마이크론의 필터로 여과하여, 제조한 파미드론산 주사액의 조성은 다음과 같다.
Figure pct00007

실시예5 : 파미드론산 주사액 의약품의 제조 및 저장 안정성 테스트
5.1 EDTA 예비 처리 80℃, 2시간
먼저 농도 3%의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 80℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예4의 파미드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 파미드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표9는 테스트 결과를 나타낸다.
표9
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.5% 99.1% 99.4% 99.1% 99.5%
pH값 6.5 6.4 6.4 6.3 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.09 0.15 0.19
알루미늄/ ppm 0.15 0.21 0.11
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다
5.2 EDTA 예비 처리 120℃, 2시간
먼저 농도 3%의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 120℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예4의 파미드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 파미드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표10은 테스트 결과를 나타낸다.
표10
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 99.7% 99.2% 99.4% 100.1% 99.5%
pH값 6.5 6.4 6.3 6.3 6.3
금속이온
칼슘/ ppm 0.06 0.07 0.09
알루미늄/ ppm 0.13 0.11 0.13
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다
5.3 시트르산 나트륨에 의한 예비 처리 80℃, 2시간
먼저 농도 3%의 시트르산 나트륨 수용액을 스테인리스 용기에 준비하고, 10ml의 유리병을 상기 용액에 침지시킨 다음, 80℃까지 가열하여 2시간 유지시킨다. 실온이 된 후, 탈이온수로 여러 차례 세척하고 나서, 오븐에 넣고 건조하여, 예비 처리된 유리병을 얻는다. 상기 실시예4의 파미드론산 주사액을 상기의 예비 처리된 유리병에 충진하고, 비반응성의 고무마개로 밀봉하여, 본 발명의 파미드론산 주사액 의약품을 얻는다. 그리고, 동일 조건(25℃, 상대습도 60%)에서, 상기 2.1방식에 따라 저장 안정성을 테스트한다. 표11은 테스트 결과를 나타낸다.
표11
　 초기
(0개월)		 1개월 6 개월 12 개월 24 개월
외관 N N N N N
효과 100.3% 99.7% 99.7% 100.1% 99.8%
pH값 6.4 6.5 6.4 6.4 6.4
금속이온
칼슘/ ppm 0.11 0.13 0.17
알루미늄/ ppm 0.15 0.11 0.21
N은 육안으로 볼 수 있는 입자가 없는 투명무색용액을 나타낸다.
Y는 육안으로 볼 수 있는 입자가 있는 용액을 나타낸다
테스트 결과, 킬레이팅제에 의해 예비 처리된 유리병의 파미드론산 주사액 의약품은, 24개월 간의 저장시간 동안 외관상으로 투명무색용액을 유지하고, 육안으로 볼 수 있는 입자가 발생하지 않았으며, 약물효과는 99.0%이상을 유지하며, 낮은 금속이온농도를 유지한다. 전체적으로, 본 발명의 파미드론산 주사액 의약품은 뛰어난 저장 안정성을 나타낸다.
해당 기술분야의 기술자는 상기의 구체적 실시예에 대한 변경은 광범위한 발명개념을 벗어나지 않는다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 본 발명은 공개된 특정 구체적 실시예에 한정되지 않으며, 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신 및 범위 내에서 행한 수정을 포함한다.
상기 기술분야의 기술자는 광범위한 발명개념을 벗어나지 않는 범위 내에서, 상기 구체적 실시예를 변경할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서 본 발명은 공개한 특정 구체적 실시예에 한정되지 않으며, 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신과 범위 내에서 상술한 변경도 포함된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (18)

  1. (a)유리용기, 및
    (b)상기 유리용기 내에 들어 있는 디포스포네이트 주사액을 포함하고, 상기 유리용기는 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 가지고, 상기 표면은 디포스포네이트 주사액이 증강된 저장 안정성을 가지도록 킬레이팅제에 의해 예비 처리된 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 디포스포네이트 주사액은 졸레드론산(zoledronic acid), 파미드론산(pamidronic acid) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 디포스포네이트 주사액의 pH값은 약 6.5인 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 킬레이팅제는 에틸렌디아민 테트라아세트산(ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 디아미노시클로헥산 테트라아세트산(diaminocyclohexane tetraacetic acid), 디하이드록시에틸-글리신(dihydroxyethyl-glycine), 니트릴로트리스(메틸렌포스폰산)(nitrilotiris(methylene phosphonic acid), NTPO), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 아세틸아세톤(acetylacetone) 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 유리용기는 디포스포네이트 주사액이 상기 유리용기에 장입되기 전에, 상기 킬레이팅제에 미리 침지되는 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유리용기는 20℃ 내지 150℃의 온도에서 상기 킬레이팅제에 30분 이상 침지되는 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 유리용기는 약 120℃의 온도에서 상기 킬레이팅제에 약 2시간 동안 침지되는 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  8. 제1항에 있어서,
    추가적으로 비반응성의 고무마개에 의해 밀봉되는 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 비반응성의 고무마개는 킬레이팅제에 의해 예비 처리되는 것을 특징으로 하는 디포스포네이트 주사액 의약품.
  10. (a)디포스포네이트 주사액을 제공하는 단계;
    (b)상기 디포스포네이트 주사액을 수용하며, 상기 디포스포네이트 주사액과 접촉하는 표면을 갖는 유리용기를 제공하는 단계;
    (c)킬레이팅제로 단계(b)의 상기 유리용기의 표면을 처리하는 단계; 및
    (d)단계(a)의 디포스포네이트 주사액을 단계(c)를 통해 처리된 유리용기에 넣어, 상기 디포스포네이트 주사액 의약품을 얻는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    단계(a)에서, 상기 디포스포네이트 주사액은 졸레드론산(zoledronic acid), 파미드론산(pamidronic acid) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    단계(a)에서, 상기 디포스포네이트 주사액의 pH값은 약 6.5로 조절되는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    단계(c)에서, 상기 킬레이팅제는 에틸렌디아민 테트라아세트산(ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 디아미노시클로헥산 테트라아세트산(diaminocyclohexane tetraacetic acid), 디하이드록시에틸-글리신(dihydroxyethyl-glycine), 니트릴로트리스(메틸렌포스폰산)(nitrilotiris(methylene phosphonic acid), NTPO), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 아세틸아세톤(acetylacetone) 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    단계(c)에서, 상기 유리용기는 상기 킬레이팅제에 침지되는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  15. 제10항에 있어서,
    단계(c)에서, 상기 유리용기는 20℃ 내지 150℃의 온도에서 상기 킬레이팅제에 30분 이상 침지되는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  16. 제10항에 있어서,
    단계(c)에서, 상기 유리용기는 약 120℃의 온도에서 상기 킬레이팅제에 약 2시간 동안 침지되는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    단계(d)에서, 상기 유리용기는 추가적으로 비반응성의 고무마개에 의해 밀봉되는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 비반응성의 고무마개는 킬레이팅제에 의해 예비 처리되는 것을 특징으로 하는 저장 안전성을 가진 디포스포네이트 주사액 의약품을 제조하는 방법.
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