CN110127642A - 含氩化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及含氩化合物及其制备方法和用途。所述含氩化合物为ArS或H₄ArO₆S。其制备方法包括以下步骤：将节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物使用酸液进行酸提得到酸提液，之后向酸提液中加入碱液进行碱沉得到沉降物，然后将沉降物纯化。试验证明，本发明含氩化合物具有显著的消炎和/或镇痛作用，不良反应低且不成瘾，有望成为预防和/或治疗炎症或急慢性疼痛性疾病的药物。

Description

含氩化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及含氩化合物及其制备方法和用途；具体而言，涉及一种从动物中提取的含氩化合物及其制备方法和用途。

背景技术

天然产物是生物在大自然生存进化中不断更新，维护与自然相适应而代谢产生或具有生物活性的物质，是药物先导物的主要来源之一。

在2004年国际疼痛研究(IASP)大会上，与会专家达成共识：慢性疼痛是一种疾病。并将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第五大生命指征”。至于慢性疼痛的病因学研究已基本揭示：主要与炎症有密切的关系，仅普通疾病中就有100多种会引起不同程度的疼痛。我国疼痛病史者约20％～30％，美国平均约35％，加拿大平均约29％，患者的平均病程为10.7年。我国目前有癌症病人超过700万，而近年我国每年癌症发病率达430万，对于绝大多数晚期癌痛病人而言所面临的最大痛苦就是疼痛。

非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)是治疗慢性疼痛病最常用的药物。然而，这类药物会对消化道、肝、肾和心血管产生较严重的潜在损害，尤其是对消化道和心血管系统。早在2005年，美国食品药品监督管理局(FDA)就发出了“所有的非甾体抗炎止痛西药均有潜在的心血管风险”的声明；近几年NSAIDs在治疗疼痛病中报导的不良反应呈直线上升趋势。阿片类药物有较强的镇痛作用，但具有成瘾性，且塌方式破坏机体功能。阿片类药物的危害性为社会共知。

惰性气体，包括氦、氖、氩、氪、氙、氡元素，它们的化学性质很不活泼，一般不与其他元素发生化学反应，在自然界均以单质存在，直到20世纪，化学家们都认为惰性气体化合物并不存在，直2000年8月24日由马库·拉萨能领导的芬兰化学家将氩气和氟化氢在碘化铯表面冷冻至-265℃，而获得氩氟化氢和2017年2月10国际团队科研中心以113Gpa高压迫使氦形成在热力学上稳定的钠氦化合物。从此在化学界改变了没有惰性气体化合物的观念。本发明提供了从节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物中提取获得的天然无机硫氩化合物其制备方法及用途，先有技术中未见有关该化合物的相关报道。

发明内容

本发明提供一种从节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物中提取的无机含氩化合物及其制备方法、用途以及包含该化合物的药物组合物。该含氩化合物可以制备成用于治疗和/或预防炎症和/或疼痛病的药物，且效果好、不良反应低、不具有成瘾性。

本发明的一个目的是提供含氩化合物，其为ArS或H₄ArO₆S。

在一个具体实施方式中，所述化合物ArS为晶体，该晶体的晶型属于立方晶系，空间群为Fm-3m，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°；

在一个具体实施方式中，所述化合物H₄ArO₆S为晶体，该晶体的晶型属于单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数为： α＝90°，β＝114.075(6)°，γ＝90°；

本发明的又一目的是提供所述含氩化合物的制备方法。

本发明提供的含氩化合物的制备方法，包括以下步骤：将节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物使用酸液进行酸提得到酸提液，之后向酸提液中加入碱液进行碱沉得到沉降物，然后将沉降物纯化。

优选地，所述酸液为无氧酸或者有氧酸的水溶液，所述酸液pH为1～3；所述酸提为：加热至50～60℃提取(可以同时搅拌)1～4小时；或常温浸提(可以同时搅拌)48～72小时。

优选地，所述碱沉是使得提取液的pH为8～10。

优选地，所述无氧酸为盐酸。

优选地，所述有氧酸为硫酸、醋酸、硝酸或磷酸中的一种或者多种。

优选地，所述碱液为碳酸氢纳和/或氢氧化钠的水溶液。

优选地，所述节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物包括但不限于：潮湿虫、虾或蟹。这些动物可以是水陆或海洋生长的，可以是该动物的身体的全部或者其中的一部分。当使用动物全身时，为微小型动物，如潮湿虫、毛虾。当使用动物部位时，可以为动物的壳衣。比如，举个例子，当使用虾时，可以使用全虾或者虾皮。

更优选地，所述含氩化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)酸提：将原料粉碎，搅拌加入8～10倍量的盐酸、硫酸、醋酸、硝酸或磷酸中的一种或者多种的水溶液至提取液pH1～3，加热至50～60℃，搅拌提取1～4小时；或者常温搅拌浸提48～72小时，然后离心过滤或抽滤得到酸提液；

(2)碱沉：向上述酸提液中搅拌加入碳酸氢纳或氢氧化钠的碱液，使得提取液的pH为8～10，有沉淀生成，然后离心或过滤除去溶液，将沉淀用水洗至pH中性得到沉降物；

(3)纯化：向上述沉降物加入2～4倍量乙醇，分散1～2小时，然后离心或抽滤，将固体物水洗2～3次，之后在70～80℃真空干燥即得。

本发明的又一目的是提供一种提取物，其含有含氩化合物ArS和/或H₄ArO₆S。

本发明的又一目的是提供包含上述含氩化合物的药物组合物。

本发明提供的药物组合物，其包含所述的含氩化合物或者所述的制备方法制备的含氩化合物或者所述的提取物中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。

优选地，所述药物组合物的剂型可以是注射剂、口服剂、眼用剂、鼻用剂、外用剂、或预防用功能性用品。例如，可以为注射剂、散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、微囊剂、颗粒剂、凝胶剂、膜剂、膏剂、酊剂、气雾剂、贴剂、缓释剂、控释剂。

优选地，所述药物组合物可以进一步包含药学上可以接受的其他抗炎和/或镇痛的药物。

本发明的另一目的是提供上述含氩化合物在制备药物中的用途。

具体地，本发明提供所述的含氩化合物、所述的制备方法制备的含氩化合物、所述提取物、所述的药物组合物在制备治疗和/或预防炎症和/或疼痛的药物中的用途。

优选地，所述疼痛包括急性疼痛和/或慢性疼痛；例如：癌痛。

优选地，所述炎症即感染性疾症，如流感病毒引起的炎症等。

本发明化合物存在于在水陆、海洋均有分布的节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物中。本发明化合物具有显著的消炎、镇痛作用，且具有分子量小、结构简单、稳定性好、质量易控等成药性好等特点。

本领域技术人员可以理解，本申请文件中的“治疗和/或预防炎症”和“消炎”具有相同的含义；“治疗和/或预防疼痛”和“镇痛”具有相同的含义。

附图说明

图1为化合物ArS结构图。

图2为化合物H₄ArO₆S结构图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。

提取用水为纯净水；乙醇、盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸、氯化钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、二甲苯(天津市富宁精细化工有限公司)；全弗氏佐CFA(Analysis公司)；盐酸肾上腺素(天津药业集团新郑股份有限公司)；肝素(上海生化制药厂)；盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)；布洛芬缓释胶囊(中美天津史克制药有限公司)；塞来昔布胶囊(大连辉瑞制药有限公司)。

HH-S4恒温水浴锅、101型电热鼓风干燥箱(北京科伟永兴仪器有限公司)；电子天平(梅特-勤托利多仪器上海有限公司)；医用离心机TL80-2型(江苏姜堰市天力医疗器械有司)；KQ5200DE型数控超声波清洗噐(昆山市超声仪器有限公司)；无菌过滤器、YIS-12A鼠尾光照测痛仪(山东省医学科学院设备站生产)；V0n-Filaments VFFs(美国North coastmedical公司生产)。

昆明小鼠和Sprague-Dawley大鼠，SPF级，许可证号：SCXK(陕)2014-002；SYXK(陕)2014-001。X-射线单晶衍射仪(型号：SMART APEXIICCD，德国Bruker公司)。所述试药，指的是本发明化合物。

制备实施例1

取原材料：潮湿虫，经干燥粉碎后，取12公斤细粉，加入提取罐中，加8-10倍量纯净水配制的稀硫酸使其pH值至1-3，搅拌加热至50-60℃，1小时后，离心机离心过滤，再进行纸膜或微孔膜抽滤，抽滤液注入提取罐中搅拌缓慢加入氢氧化钠水溶液，使pH值至8-10；过滤后用纯净水抽洗至pH中性；将过滤固体物用2倍量乙醇搅拌分散在分液器中常温2小时后过滤，再用4倍量纯净水抽洗，固体物置干燥箱70-80℃真空干燥，粉碎即得原料。经检测，其主要成分为H₄ArO₆S。

制备实施例2

取原材料：蟹壳衣，经干燥粉碎后，取12公斤细粉，加入提取罐中，加8-10倍量纯净水配制的稀硫酸使其pH值至1-3，搅拌加热至50-60℃，1小时后，离心机离心过滤，再进行纸膜或微孔膜抽滤，抽滤液注入提取罐中搅拌缓慢加入氢氧化钠水溶液，使pH值至8-10；过滤后用纯净水抽洗至pH值中性；将过滤固体物用2倍量乙醇搅拌分散在分液器中常温2小时后过滤，再用4倍量纯净水抽洗，固体物置干燥箱70-80℃真空干燥，粉碎即得原料。经检测，其主要成分为H₄ArO₆S。

制备实施例3

取原材料：毛虾全身，经干燥粉碎后，取12公斤细粉，加入提取罐中，加8-10倍量纯净水配制的稀盐酸使其pH值至1-3，搅拌加热至50-60℃，1小时后，离心机离心过滤，再进行纸膜或微孔膜抽滤，抽滤液注入提取罐中搅拌缓慢加入氢氧化钠水溶液，使pH值至8-10；过滤后用纯净水抽洗至pH中性；将过滤固体物用2倍量乙醇搅拌分散在分液器中常温2小时后过滤，再用4倍量纯净水抽洗，固体物置干燥箱70-80℃真空干燥，粉碎即得原料。经检测，其主要成分为ArS。

制备实施例4

取制备实施例3中制备的原料适量，加入适量稀盐酸溶解，照挥发单晶培养法，进行单晶培养。然后取培养出的单晶经X-射线单晶衍射仪衍射收集一时间段单晶衍射的数据，经仪器结构解析和系统软件分析，确定该单晶物质的分子式和结构。

分析仪器：X-射线单晶衍射仪(型号：SMART APEXIICCD，德国Bruker公司)。主要参数：1、封闭管X射线光源(3KW.Mo靶)；2、探测器4K CCD二维探测器；3、测角仪：固定K轴，3轴测角仪；4、软件：面探测器数据收集整体方案优化组织软件SHELXTL结构解析和精修软件；5、液氮低温系统：温度90K；6、循环水冷系统。

结果：通过X-射线单晶衍射和分析，确定单晶物质的分子式为ArS，结构如图1所示。

所述化合物ArS的单晶经X射线单晶衍射参数如下：

^aR₁＝Σ(|F_o|-|F_c|)/Σ|F_o|.^bR₂＝[Σw(F_o ²-F_c ²)²/Σw(F_o ²)²]^1/2.

键长键角(°)数据如下：

Ar(1)-S(1)	2.8380(15)	Ar(1)-S(1)#3	2.8380(15)
				Ar(1)-S(1)#1	2.8380(15)	Ar(1)-S(1)#4	2.8380(15)
Ar(1)-S(1)#2	2.8380(15)	Ar(1)-S(1)#5	2.8380(15)
				S(1)#1-Ar(1)-S(1)	90.0	S(1)-Ar(1)-S(1)#2	180.0

用于形成等价对称原子数据:#1x+1/2，y+1/2，z；#2x，y+1，z；#3x，y+1/2，z-1/2；#4x，y+1/2，z+1/2；#5x-1/2，y+1/2，z.

制备实施例5

取制备实施例1或2或3中制备的原料适量，加入适量稀硫酸溶解，照挥发单晶培养法，进行单晶培养。然后取培养出的单晶经X-射线单晶衍射仪衍射收集一时间段单晶衍射数据，经仪器结构解析和系统软件分析，确定该单晶物质的分子式和结构。

分析仪器：X-射线单晶衍射仪(型号：SMART APEXIICCD，德国Bruker公司)。主要参数：1、封闭管X射线光源(3KW.Mo靶)；2、探测器4K CCD二维探测器；3、测角仪：固定K轴，3轴测角仪；4、软件：面探测器数据收集整体方案优化组织软件SHELXTL结构解析和精修软件；5、液氮低温系统：温度90K；6、循环水冷系统。

结果：通过X-射线单晶衍射和分析，确定该单晶物质的分子式为H₄ArO₆S，结构如图2所示。

所述化合物H₄ArO₆S的单晶经X射线单晶衍射参数如下：

^aR₁＝Σ(|F_o|-|F_c|)/Σ|F_o|.^bR₂＝[Σw(F_o ²-F_c ²)²/Σw(F_o ²)²]^1/2.

键长键角(°)数据如下：

用于形成等价对称原子数据:#1-x+1/2，-y+1/2，-z；#2x+1/2，-y+1/2，z+1/2；#3-x+1，y，-z+1/2；#4-x，y，-z+1/2；#5x+1，y，z；#6x-1，y，z.

制备实施例6

制备实施例1中制备的原料45-90mg加入糊精155-110g或可溶性淀粉255-210g搅拌均匀，加入稀盐酸水至pH4-5，制粒、整粒，60-80℃真空干燥，总混合、灭菌；所制颗粒总混装入1000粒空心胶囊壳中，即得胶囊制剂。

制备实施例7

制备实施例1中制备的原料45-90mg加入糊精155-110g或可溶性淀粉255-210g和1％羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，加入稀盐酸水至pH4-5，制粒、整粒，60-80℃真空干燥，总混合、灭菌；压片1000粒，包薄膜衣，即得片剂。

制备实施例8

取制备实施例1中制备的原料8-16g，加入1％盐酸溶解或1％盐酸生理盐水1000-2000mL，在无菌条件下振荡溶解，分别经G3和G6玻砂过滤器或无菌滤膜过滤，灌封于1-2mL安瓿中，100℃灭菌30分钟，得1000支注射剂。

以下实验实施例1～6中的试药组所使用的药物，均为制备实施例1的以潮湿虫为原材料制备得到的原料。

实验实施例1

本发明化合物镇痛试验：急性热痛敏试验(甩尾法)

动物：雄性Sprague-Dawley大鼠，42只，适应性2-4天，每天试适2次。

阳性对照组：吗啡5mg/kg。盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)；生产批号：141005-1。

试药组：小剂量组4mg/kg、中剂量组8mg/kg、大剂量组16mg/kg。取试药用1％的盐酸超声振溶，配制成所需浓度无菌过滤，给药前配制。

仪器：YIS-12A鼠尾测痛仪(山东省医学科学院设备站生产)。

试验方法：使用光照测痛仪(红外)调整适当强度固定，将大鼠尾放入槽内，测痛光源对准距尾尖约0.5cm处测定。用辐射热对鼠尾皮肤致痛，由辐射开始到鼠尾摆动以逃避热辐射时间为甩尾的潜伏期。所有行为学观察均在固定时间和安静的环境进行以连续测3次(每次间隔>3min)甩尾潜伏期的平均值为痛阈，均值在3-5s为合格。将合格的大鼠称重、标记，分为溶媒组、小、中、大、吗啡组，重新测其痛阈值，作为基础痛阈值。然后各组腹腔一次性注射给药，测定各组2h、6h痛阈值每时间段共测3次(每次间隔>5min)甩尾潜伏期的平均值为痛阈值，计算痛阈提高百分率(即疼痛抑制率)。

结果：一般状况：试验期间，各给药组动物活动状况良好，毛色光亮，尿便均未见明显异常。试药对大鼠热刺激甩尾域值的影响结果见表1。

表1试药对大鼠热刺激甩尾域值的影响(mean±SD，n＝7)

注：与溶媒组比较：*P<0.05，**P<0.01；与吗啡组比较：^&P<0.05，^&&P<0.01。

由表1的结果可以看出，本发明化合物对急性痛的镇痛作用具有一定剂量依赖性增强，大剂量组疼痛抑制率与吗啡无显著性差异，作用时间强于吗啡组。

实验实施例2

本发明化合物镇痛试验：炎性痛痛敏试验(针刺法)，以吗啡为对照

动物：雄性Sprague-Dawley大鼠，28只，200-250g，适应性环境2-4天；

溶媒组：无菌0.9％氯化钠溶液用盐酸调至pH4-5。

吗啡对照组：盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)；生产批号：141005-1，用无菌0.9％氯化钠溶液配制所需浓度。

试药组：取试药加入无菌0.9％氯化钠溶液用盐酸调至pH4-5超声振溶。

各组均配制成大鼠灌胃量2mL/100g浓度。

试验方法：用Von Frey纤维丝以up–down法推算缩足阈值。于大鼠麻醉后左后足跖皮下注射完全弗氏佐剂(CFA)0.1mL。致炎第二天口服灌胃给药，每日上午和下午间隔时间8小时(各组基本固定时间)按总量1/2给药2次，连续2d，于第3d末次给药后2h，6h进行试验。所有行为学观察均安静的环境进行。大鼠被置于单独的透明有机玻璃箱内，开始行为学测定前对环境适应30min。待大鼠的梳理和探究活动基本消失后，用不同压力的Von Frey纤维丝(从小到大)垂直刺激大鼠致炎后肢足底中部(2、3跖趾间皮肤敏感处)，测定大鼠缩足反应阈值，使之稍成S形，持续4s，观察是否出现缩足反应。若大鼠在刺激时间内或撤去VonFrey时立即出现快速的缩足反应.记为阳性反应，而身体活动所引起的缩足反应不记作阳性反应。测定首先从预值小g开始，当该力度的刺激不能引起阳性反应，则给予相邻大一级力度的刺激，如此连续进行，直到出现第一次阳性和阴性反应的骑跨，再连续测定3次，取平均值为阈值。每次刺激间隔>30s。

结果：一般状况：试验期间，各给药组动物活动状况良好，毛色光亮，尿便均未见明显异。试药对炎症痛大鼠针刺痛敏试验的影响结果见表2。

表2试药对炎性痛大鼠针刺痛敏试验的影响(mean±SD，n＝7)

注：与溶媒组比较：*P<0.05，**P<0.01；与吗啡组比较：^&P<0.05，^&&P<0.01。

由表2的结果可以看出，本发明化合物对大鼠炎性痛的镇痛作用具有一定剂量依赖性，大剂量组疼痛抑制率与吗啡组无显著性差异，作用时间强于吗啡组。

实验实施例3

本发明化合物镇痛试验：炎性痛痛敏试验(针刺法)，以布洛芬、塞来昔布为对照试验

动物：雄性Sprague-Dawley大鼠，36只，200-250g，适应性环境2-4天。

溶媒组：无菌0.9％氯化钠溶液用盐酸调至pH4-5。

布洛芬、塞来昔布组：拔下胶囊壳内容物研磨成细粉用纯净水超声振溶，配制成所需浓度；布洛芬缓释胶囊(批号：16040386，生产公司：中美天津史克制药有限公司)、塞来昔布胶囊(批号：R40924，生产批号：20160623生产公司：江苏万高药业有限公司)。

试药组：取试药加入无菌0.9％氯化钠溶液用盐酸调至pH4-5，超声振溶；

各组均配制成大鼠灌胃量2mL/100g浓度。

试验方法：同实验实施例2。

结果：一般状况：试验期间，各给药组动物活动状况良好，毛色光亮，尿便均未见明显异。试药对炎性痛大鼠针刺痛敏试验的影响结果见表3。

表3试药对炎性痛大鼠针刺痛敏试验的影响(mean±SD，n＝6)

注：与溶媒组比较：*P<0.05，**P<0.01；与塞来昔布比较：^&P<0.05，^&&P<0.01。

由表3的结果可以看出，本发明化合物对炎性痛的镇痛作用具有一定剂量依赖性增强，大剂量组疼痛抑制率显著大于塞来昔布和布洛芬。

实验实施例4

本发明化合物抗炎试验：对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

雄性昆明种小鼠，体重25-28g，每组10只，分为盐水溶媒对照组，塞来昔布对照组35.7mg/kg(批号：R40924，生产批号：20160623；生产公司：江苏万高药业有限公司)，试药组：小剂量组4mg/kg、中剂量组8mg/kg、大剂量组16mg/kg，配制方法同实验实施例3。经口灌胃给药，每日上午(9:00)和下午(5:00)按总量1/2给药2次，连续2d，于第3d上午末次给药后1h后进行实验。所有小鼠用微量移液枪注入二甲苯于受试小鼠右耳前后两面中心位置15uL致炎。致炎1h后，小鼠脱椎处死，沿耳廓基线剪下两耳。用7mm直径打孔器，分别在两耳的同一部位打下左、右耳片。用微量电子天秤分别称取和记录左右两片的重量，计算肿胀度和肿胀抑制率。

抑制率(％)＝(1-给药组两耳重量之差/对照组两耳重量之差)×100％。

结果：一般状况：试验期间，各给药组动物活动状况良好，毛色光亮，尿便均未见明显异。具体测定结果见表4。

表4试药对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(mean±SD；n＝10)

注：与溶媒组比较：*P<0.05，**P<0.01；与塞来昔布组比较：^&P<0.05，^&&P<0.01

由表4的结果可以看出，本发明化合物的抗炎作用具有一定剂量依赖性增强，中剂量组炎肿胀抑制率与塞来昔布临床应用量相当，大剂量组炎肿胀抑制率显著性大于塞来昔布组。

实验实施例5

大鼠急性毒性试验

SD大鼠40只，雌、雄各半，体重198.7-235.7g，试验前适应性饲养5天后，随机分为5组，雌、雄分笼饲养，每组10只每只标记。试验前全部动物禁食12小时，自由饮水。溶媒对照组动物给予蒸馏水，试药组动物分别给予(按药粉实际重量计算)：2.0g/kg、1.0g/kg、0.5g/kg，全部动物均一次灌胃给药，灌胃容积为2mL/100g体重。灌胃后观察大鼠1h、2h、6h外观体征变化及死亡情况并记录。给药第二天起每日观察一次，连续14天。第14天，全部动物称量体重后做大体解剖学检查，如有异常应做组织病理学检查，试验期间死亡动物应随时进行解剖学检查。

结果：连续观察14天，各组无动物死亡；体重与对照组无明显差异；2.0g/kg组第1次和第2次大便颜色与药物颜色类同后恢复；大体解剖学检查显示，各组动物脏器未见明显毒性病理学改变。

结论：使用试药0.5g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg分别给SD大鼠一次灌胃给药后，连续观察14天动物未见明显毒性反应，无毒剂量相当于临床拟用量1550倍(70kg/体重计)。

实验实施例6

成瘾性试险

本实验初步研究本发明化合物诱发大鼠条件位置偏爱(conditioned placepreference，CPP)效应的潜能。设试药8mg/kg、16mg/kg、32mg/kg三个剂量组、空白对照组、溶剂对照组、吗啡模型组，每组分别有10或11只动物。试验方法：每组依照7个训练周期的CPP程序进行训练，训练后第八天测试在伴药箱侧停留时间(s)。

试验分组：预适应测定后筛除不合格动物16只。余下动物为64只。试验分两轮进行，每轮动物数为32只，随机分成6组，每组5或6只，雄性。

表5-1(FTD)诱发CPP效应试验分组设计(第I轮)

表5-2(FTD)诱发CPP效应试验分组设计(第II轮)

供试品的配制：试药按所需浓度称量药品后，加1％盐酸超声至溶解，配制至相应体积，4℃保存。

对照品的配制：盐酸吗啡，按所需浓度称量药品后，加入生理盐水搅拌溶解，配制至相应体积，4℃避光保存。

给药途径与方法：

吗啡阳性对照组：皮下注射(sc)，2mL/kg体重，每天1次，训练前5min内给药，给药7天。

灭菌注射用水组：经口灌胃(ig)，5mL/kg体重，每天1次，训练前5min内给予，给药7天；

供试品组：经口灌胃(ig)，5mL/kg体重，每天1次，训练前30min给药，给药7天。

观测指标：动物在伴药箱停留时间(s)；

试验方法：大鼠条件性位置偏爱实验。

(1)动物在实验环境中适应性饲养7天。

(2)预适应期(D1-D3)：移开各室之间隔板，将动物从中间箱放入，使动物能在各室之间自由活动，每天适应1次，每次15min，时间7:30-13:00。D3适应的同时记录，判断动物的自然偏爱性。剔除不合格动物，根据伴药侧停留时间及自发活动随机分组。

动物剔除标准：总体动物在两侧箱体中的停留时间之差超过100s，认为存在自然偏性，将两侧箱体中停留时间接近的个体予以剔除；总体动物在两侧箱体中的停留时间之差不超过100s，认为不存在自然偏性，将任意一侧箱体中停留时间超过560s的个体予以剔除。基本状态差的个体予以剔除。

(3)条件性训练期(D4-D10)：根据前测结果，选择偏性或非偏性设计方案。如果动物前测表现出自然偏性，则所有动物均在非偏爱侧伴药；如果动物前测表现出非偏性，采用平衡设计，随机指定一侧作为伴药箱，另一侧作为非伴药箱。非伴药侧给予灭菌注射用水后训练，伴药侧给予相应药物后训练。插上隔板，使动物限制在黑箱或白箱。每只动物每天接受一次任务训练，45min/次；交替给予灭菌注射用水或相应药物进行训练，训练次序先后平衡。具体过程为：每组的一半动物第一天给予生理盐水或灭菌注射用水后非伴药侧训练，第二天给予相应药物后伴药侧训练；另一半动物第一天给予相应药物后伴药侧训练，第二天给予生理盐水或灭菌注射用水后非伴药侧训练。以此类推，连续训练7天。每天7:30-13:00训练。伴药箱训练时，阳性对照组动物皮下注射给予盐酸吗啡后5min内放入伴药箱内训练，溶剂对照组及受试药组动物经口灌胃给予灭菌注射用水或受试药5min后放入伴药箱内训练。非伴药箱训练时，阳性对照组动物皮下注射生理盐水，溶剂对照组及受试药组动物经口灌胃给予灭菌注射用水，给药与训练的时间间隔同伴药箱训练。(4)测试期(D11)：训练结束后第二天，移开隔板，将动物不给药从中间箱放入，记录15min内伴药侧停留时间。

研究结果表明，在本试验条件下，测试结果统计学分析表明，本原料药高、中、低三个剂量组与溶剂对照组相比，在伴药箱侧停留时间均无统计学差异。高、中、低三个剂量均无诱发大鼠CPP的潜能。

通过上述药效学实验结果显示，本发明提供的含氩化合物对消炎、镇痛作用具呈一定剂量依赖性；大剂量组镇痛作用强于布洛芬和塞来昔布，与吗啡无差异，作用时间强于吗啡；抗炎作用与塞来昔布无明显差异；通过初步急毒和成瘾性实验结果显示，本发明提供的含氩化合物无明显毒副反应和无成瘾性。

以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.含氩化合物ArS或H₄ArO₆S。

2.根据权利要求1所述的含氩化合物，其特征在于，

所述化合物ArS为晶体，该晶体的晶型属于立方晶系，空间群为Fm-3m，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°；或者，

所述化合物H₄ArO₆S为晶体，该晶体的晶型属于单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数为：α＝90°，β＝114.075(6)°，γ＝90°；

3.一种权利要求1或2所述的含氩化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物使用酸液进行酸提得到酸提液，之后向酸提液中加入碱液进行碱沉得到沉降物，然后将沉降物纯化。

4.根据权利要求3所述的含氩化合物的制备方法，其特征在于，所述酸液为无氧酸或者有氧酸的水溶液；所述酸液pH为1～3；所述酸提为：加热至50～60℃提取1～4小时；或者常温浸提48～72小时；所述碱沉是使得提取液的pH为8～10。

5.根据权利要求4所述的含氩化合物的制备方法，其特征在于，所述无氧酸为盐酸；所述有氧酸为硫酸、醋酸、硝酸或磷酸中的一种或者多种；所述碱液为碳酸氢纳和/或氢氧化钠的水溶液。

6.根据权利要求4所述的含氩化合物的制备方法，其特征在于，所述节肢动物门甲壳纲软甲亚纲动物包括：潮湿虫、虾或蟹。

7.根据权利要求4所述的含氩化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

(1)酸提：将原料粉碎，搅拌加入8～10倍量的盐酸、硫酸、醋酸、硝酸或磷酸中的一种或者多种的水溶液至提取液pH1～3，加热至50～60℃，搅拌提取1～4小时；或者常温搅拌浸提48～72小时，然后离心过滤或抽滤得到酸提液；

(2)碱沉：向上述酸提液中搅拌加入碳酸氢纳或氢氧化钠的碱液，使得提取液的pH为8～10，有沉淀生成，然后离心或过滤除去溶液，将沉淀物用水洗至pH7得到沉降物；

(3)纯化：向上述沉降物加入2～4倍量乙醇，分散1～2小时，然后离心或抽滤，将固体物水洗2～3次，之后在70～80℃真空干燥即得。

8.一种提取物，其特征在于，该提取物含有含氩化合物ArS和/或H₄ArO₆S。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1～2中任一项所述的含氩化合物或者权利要求3～7任一项所述的制备方法制备的含氩化合物或者权利要求8所述的提取物中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。

10.权利要求1～2中任一项所述的含氩化合物、权利要求3～7中任一项所述的制备方法制备的含氩化合物、权利要求8所述的提取物、权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防炎症和/或疼痛的药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述炎症包括流感病毒引起的炎症；所述疼痛包括急性疼痛和/或慢性疼痛。