ES2209862T3 - Cmposicion de preparacion de yodo. - Google Patents

Abstract

Una composición de una preparación de yodo adecuada para usarse en heridas, que comprende una fuente de yoduro, un oxidante y un tampón, caracterizada porque el yodo se mantiene separado del oxidante hasta el momento de su uso, y porque el tampón es capaz de mantener el pH de la composición entre pH 4, 5 y pH 6, de forma que el yodo se genera a una dosis y velocidad fisiológicamente aceptables.

Description

Composición de preparación de yodo.

Esta invención se refiere a una composición antimicrobiana que puede aplicarse a heridas, cortes, abrasiones o quemaduras para prevenir o tratar infecciones. Más particularmente, la invención se refiere a una composición capaz de proporcionar actividad antimicrobiana efectiva evitando al mismo tiempo la irritación de la piel y de las heridas y el retraso de la cicatrización de las mismas.

Los materiales antimicrobianos tópicos y las preparaciones que los contienen se han reconocido desde hace mucho tiempo como partes importantes de la antisepsia de la piel intacta y las heridas. Se ha reconocido el yodo como agente antimicrobiano con efectividad contra una amplia gama de microorganismos. Sin embargo, hay varias barreras para preparar una composición antimicrobiana efectiva para aplicarse sobre las heridas con base de yodo. Un problema es que el yodo tiende a reaccionar con los materiales orgánicos que se encuentran en la herida además de los microbios que se pretenden como diana. Esto quiere decir que para ser efectivo, el yodo tiene que incluirse en niveles muy elevados tales como 0,9% en peso, como se describe en "Handbook of Wound Dressings" editado por Stephen Thomas, 1994, Journal of Wound Care. Con niveles de este tipo y con un uso continuado, el yodo puede provocar efectos secundarios locales indeseables tales como toxicidad celular, reacciones de hipersensibilidad, pigmentación de la piel y olor desagradable y efectos adversos sistémicos tales como acidosis metabólica y deterioro de la función renal. Por esta razón, la aplicación de yodo se recomienda a niveles por debajo de 1,35 g en una semana.

Un problema adicional es que el yodo tiene una vida útil en almacén relativamente corta cuando está en solución acuosa, lo que quiere decir que las composiciones que incluyen agua tienen que prepararse poco antes de cada aplicación o, de nuevo, tiene que incluirse el yodo en niveles elevados. Estos factores limitan la forma del producto.

En el pasado, se ha pretendido resolver estos problemas con el yodo mediante el uso de yodóforos que actúan como un mecanismo de liberación del yodo. Los yodóforos son complejos laxos de yodo con polímeros o tensioactivos que se disocian fácilmente. Las composiciones de yodóforos no son muy adecuadas para usarse sobre las heridas porque cuando se aplican a la herida, todo el yodo presente en la composición está disponible fácilmente para reaccionar y por lo tanto las reacciones adversas asociadas a los niveles elevados de yodo no son necesariamente evitados.

Por lo tanto, existe la necesidad de una composición que administre yodo a una herida a una velocidad que sea lo suficientemente elevada para proporcionar una antisepsia efectiva, pero que sea lo suficientemente baja para evitar los problemas de las reacciones adversas asociadas a los niveles de yodo elevados.

El documento GB-B-2276546, de Diversey, se refiere a yodóforos mejorados que se preparan en el momento de usarse. La composición comprende una fuente de yodo, un oxidante y una fuente de ácido, haciéndose activo el oxidante únicamente cuando la composición se disuelve en un medio acuoso. Se dice que la composición resuelve los problemas de estabilidad asociados a la producción de formulaciones de yodo de inmersión de pezones o spray para usarse en el control de la mastitis bovina. La velocidad de generación de yodo necesaria para estas formulaciones tópicas excede con mucho la tolerable para una herida. En estas composiciones, se generan niveles tan elevados de yodo que debe incluirse un hidrótropo para evitar que el yodo cristalice. Además, el yodo presenta una química compleja en solución acuosa y existe en un número de equilibrios. Con concentraciones elevadas de yodo en presencia de yoduro hay una fuerte tendencia a que se forme el triyoduro. Creemos que este ión tiene muy poca actividad antimicrobiana pero todavía puede absorberse con el riesgo de toxicidad sistémica. El documento WO-A-99/65538 anterior, no publicado, describe un dispositivo médico de estado sólido que se alega que es adecuado para administrar yodo durante un periodo prolongado. El documento US-A-5128136 se refiere a un gel de colágeno estabilizado que combina colágeno con yodo o con una composición capaz de generar yodo. El documento US-A-4271149 describe una composición de yodo con estabilidad en almacén mejorada mediante el uso de yodato y yoduro. El documento WO-A-95/12316 describe una solución esterilizante que comprende yodato y yoduro.

Los inventores han encontrado que es posible preparar una composición que sea capaz de generar yodo a una velocidad y con un nivel que la haga adecuada para usarse en heridas. Esto se logra separando ciertos ingredientes y controlando la cinética de la generación de yodo a través de la manipulación del pH.

En consecuencia, la presente invención proporciona una composición de una preparación de yodo adecuada para usarse en heridas que comprende una fuente de yoduro, un oxidante y un tampón, que se caracteriza porque el oxidante se mantiene separado del yoduro hasta que se va a utilizar, y en que el tampón es capaz de mantener el pH de la composición entre pH 4,5 y pH 6, de forma que el yodo se genera con una velocidad fisiológicamente aceptable y eficaz.

La invención permite la preparación de composiciones que generan un nivel de yodo bajo pero efectivo, por ejemplo hasta aproximadamente 2000 \mug por g de composición por hora, preferiblemente en el intervalo de 5 \mug por g de composición por hora a 1500 \mug por g de composición por hora, más preferiblemente en el intervalo de 50 \mug por g de composición por hora a 1000 \mug por g de composición por hora, de forma que la cantidad de yodo libre disponible para la antisepsia en cualquier momento sea al menos el 0,001%.

Las composiciones de la invención se formulan preferiblemente para generar los niveles anteriores de yodo durante un periodo de aproximadamente 3 días.

El pH de la composición de la invención generalmente está por debajo de 5,8. Los inventores han encontrado que si el pH es superior aproximadamente 6, la velocidad de producción de yodo mediante reacción del agente de oxidación con iones de yoduro es demasiado baja para equilibrar cualesquiera pérdidas de yodo por reacción con la materia orgánica. Los inventores han encontrado que es generalmente deseable que el pH de las composiciones no esté por debajo de aproximadamente 4,5 ya que, de otro modo, hay peligro de que la velocidad de oxidación de los iones de yoduro sea demasiado rápida con el resultado de que la composición se volvería tóxica.

El pH deseado de las composiciones puede lograrse incorporando a ellas agentes tamponadores. Ejemplos de agentes tamponadores que pueden incluirse son ácido cítrico/hidrogenofosfato disódico, ácido cítrico/citrato sódico, ácido acético/acetato sódico. El agente tamponador puede estar convenientemente presente en una cantidad de aproximadamente 2% a 10%, preferiblemente aproximadamente 4% a 6% en peso y particularmente aproximadamente 5% en peso de forma que proporcione una composición isotónica.

La cantidad de oxidante en la composición se ajusta para proporcionar una equivalencia estequiométrica con el yoduro. Preferiblemente el oxidante es yodato y se proporciona con una relación molar de 1:5 con yoduro. De esta forma, el yoduro presente en la composición reacciona completamente con todo el oxidante. Para proporcionar los niveles y velocidad de producción de yodo en el intervalo descrito anteriormente, es deseable incluir hasta 2% en peso de yoduro, preferiblemente de 0,2% a 2% en peso de yoduro. Yoduro y yodato están presentes preferiblemente en forma de sales de sodio, aunque pueden usarse otros iones conjugados.

Las formas convenientes de administración de la composición incluyen geles acuosos, apósitos, cremas, comprimidos y cápsulas.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

Ejemplo 1

Gel A	Peso en g
Hidroxietilcelulosa	30,00
Propilenglicol	150,00
Na_{2}HPO_{4}	35,61
Ácido cítrico	21,01
Yodato potásico	1,124
Agua	762,256

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Gel B	Peso en g
Hidroxietilcelulosa	30,00
Propilenglicol	150,00
Yoduro potásico	4,36
Agua	815,64

El Gel A se preparó disolviendo la sal tamponadora en una mezcla de agua/propilen glicol y añadiendo después el yodato. Cuando la solución está transparente se añade la hidroxietilcelulosa y se mezcla hasta que se ha completado la formación del gel. El Gel B se preparó disolviendo yoduro en una mezcla de agua/propilenglicol. Se añadió la hidroxietilcelulosa a esta mezcla y se mezcló hasta que se completó la formación de gel.

Los geles se envasaron en jeringas separadas que estaban unidas con sus boquillas dentro de un conector con forma de Y. El contenido se esterilizó en autoclave a 121ºC durante 15 minutos. La depresión simultánea de los émbolos permite que se extruyan los geles a la vez y permite reaccionar a los geles mientras se dispensan sobre una herida. La extrusión simultánea de los geles da como resultado un producto que produce aproximadamente 100 \mug por g de composición por hora con un pH de aproximadamente 5,4. La composición generó una destrucción de logaritmo 5 de S. aureous (NCIMB 9518) que se considera que es un nivel aceptable de activada antimicrobiana.

Ejemplo 2

Película A	G
Hidroxipropilcelulosa	16
Propilenglicol	4
Yodato potásico	0,1124
Fosfato sódico	1,7805
Ácido cítrico	1,0505
Agua	77,0566

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Película B
Hidroxipropilcelulosa	16
Propilenglicol	4
Yoduro potásico	0,436
Agua	79,564

Las películas se producen mediante recubrimiento con cuchilla sobre rodillo de la solución acuosa sobre un vehículo inerte seguido de desecado a una temperatura que no supere los 100ºC y esterilizado mediante radiación gamma.

Las películas pueden cortarse en rectángulos y añadirse a una herida, tras lo cual se disuelven en el fluido de la herida y tiene lugar la reacción.

Claims (7)

1. Una composición de una preparación de yodo adecuada para usarse en heridas, que comprende una fuente de yoduro, un oxidante y un tampón, caracterizada porque el yodo se mantiene separado del oxidante hasta el momento de su uso, y porque el tampón es capaz de mantener el pH de la composición entre pH 4,5 y pH 6, de forma que el yodo se genera a una dosis y velocidad fisiológicamente aceptables.

2. Una composición de yodo como se reivindica en la reivindicación 1 caracterizada porque la composición es capaz de generar de 5 \mug de yodo por g de composición por hora a 1500 \mug de yodo por g de composición por hora, preferiblemente 100 \mug de yodo por g de composición por hora.

3. Una composición de yodo como se reivindica en la reivindicación 2 que se formula para generar los niveles de yodo mencionados durante un periodo de tres días.

4. Una composición de yodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el pH de la composición se mantiene entre aproximadamente 5,4 y 5,8.

5. Una composición de yodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que incluye de 0,2% a 2% en peso de yoduro.

6. El uso de una composición de preparación de yodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para usarse en heridas.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de la septicemia en heridas.