NO312124B1 - Anvendelse av bisfosfonater for inhibering av benresorpsjon etter implantasjon av ortopediske proteser - Google Patents
Anvendelse av bisfosfonater for inhibering av benresorpsjon etter implantasjon av ortopediske proteser Download PDFInfo
- Publication number
- NO312124B1 NO312124B1 NO19964441A NO964441A NO312124B1 NO 312124 B1 NO312124 B1 NO 312124B1 NO 19964441 A NO19964441 A NO 19964441A NO 964441 A NO964441 A NO 964441A NO 312124 B1 NO312124 B1 NO 312124B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bone
- bone resorption
- bisphosphonate
- orthopedic
- implant
- Prior art date
Links
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title description 4
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 title description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 38
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 20
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- -1 BM 21 0995 Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 4
- RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L disodium;(2-cycloheptyl-1-phosphonatoethyl)-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)CC1CCCCCC1 RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000037099 Prosthesis Failure Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L disodium;(3-amino-1-hydroxy-1-phosphonatopropyl)phosphonic acid Chemical group [Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L etidronate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)([O-])C(O)(C)P(O)([O-])=O GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LZNFXJFOLTVFOP-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-(1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphinate Chemical compound [Na+].OP(O)(=O)C(P(O)([O-])=O)CC1=CC=CC=N1 LZNFXJFOLTVFOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
En terapi for behandling og forebyggelse av periprostetisk bentap ved administrering av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor, f.eks. alendronat, til pasienter med et ortopedisk implantat.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår generelt anvendelse av bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for forebygging og behandling av periprostetisk bentap hos pasienter med et ortopedisk implantat.
Oppfinnelsens bakgrunn
Et hovedproblem for pasienter med ortopediske implantater eller leddproteser, slik som hofteerstatninger, er at mange av disse begynner å svikte omtrent 5 år etter det tids-punkt de ble innsatt. Graden av svikt øker eksponentielt med tiden, slik at mange pasienter med en eldre hofteprotese (10-15 år), opplever smerte på implantatstedet, hvilket eventuelt nødvendiggjør korrigering av den opprinnelige prosedyre. Selv om dette innledningsvis ble betraktet som et resultat av frag-mentering av sementstoffene anvendt i eldre hofteproteser, blir dette problem fortsatt observert selv med de nye inn-retninger som ikke er avhengig av anvendelse av sement. Et kjennetegn for disse pasienter er at de ved tidspunktet når de utvikler smerte og løsning av leddet har markert økt "turnover" av ben, spesielt benresorpsjon, i benstrukturen umiddelbart nært implantatet. Bevis for denne ben-"turnover" fremgår fra det faktum at benscanningsmidler, som er bisfosfonater merket med technetium, ofte opptas i meget høye konsentrasjoner i disse områder, hvilket indikerer at det meget godt kan foreligge betydelig målretting av bisfosfonater til periprostetisk ben.
Det foreligger et behov i teknikken for lokaliserte doseringsformer med kontrollert/utvidet frigivelse av ben-vekstfremmende midler, fordi det i USA forekommer ca. 5 millioner frakturer og 265 000 prostetiske implantater pr. år. Av denne populasjon forekommer det innen 5 år etter opera-sjonen ca. 20-30 % uheldige utfall som fordrer gjentatt opera-sjon og gjentatt implantasjon.
Normale ben er levende vev som gjennomgår konstant resorpsjon og ny bendannelse hvor nettoeffekten er opprett-holdelse av en konstant mineralbalanse. Denne doble prosess betegnes vanligvis "ben turnover". I normale, voksende ben overskrider mineralavsetningen mineralresorpsjonen, mens ved visse patologiske tilstander overskrider benresorpsjonen ben-avsetningen, f.eks. på grunn av ondartethet eller primær hyp-erparatyreoidisme, eller ved osteoporose. I andre patologiske tilstander kan avsetning av ny benstruktur finne sted i uønskede mengder og fører f.eks. til heterotopisk bendannelse. Osteosklerose og Pagets sykdom som er en kombinasjon av en unormal høy benresorpsjon etterfulgt av en unormal kalsium-avsetning. Med ortopediske implantater kan benresorpsjon fore-komme med en akselerert hastighet i det periprostetiske område og føre til netto bentap.
De fleste av de for tiden tilgjengelige terapeutiske midler for behandling av osteoporose, f.eks. østrogener, virker ved å redusere benresorpsjon hos osteoporosepasienten. Se oversiktsartikkelen, "British Medical Bulletin", 46 (1), s. 94-112 (1990) .
Bisfosfonater er også kjent i teknikken som ben-resorpsj onsinhibitorer.
Alendronat, 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,1-bis-fosfonsyre-mononatriumtrihydrat er en kjent benresorpsjonsinhibitor og er beskrevet i US patenter 4 922 007 og 5 019 651 (Merck).
Clodronat (diklormetylen)bisfosfonsyre-dinatriumsalt (Proctor and Gamble, er beskrevet i belgisk patent 672 205
(1966) og dets fremstilling finnes i J. Org. Chem. 32, 4111
(1967) .
Tiludronat, ([(4-klorfenyl)tiometylen]bisfosfonsyre)
(Sanofi) er beskrevet i US patent 4 876 24 8, meddelt
24. oktober 1989.
YM 175 ([(sykloheptylamino)metylen]bisfosfonsyre, di-natriumsalt) av Yamanouchi er beskrevet i US patent 4 97 0 33 5 meddelt 13. november 1990.
BM 21 0995 (l-hydroksy-3-(metylpentylamino)propyl-idenbisfosfonat) fra Boehringer-Mannheim, er beskrevet i US patent 4 927 814, meddelt 22. mai 1990.
En undersøkelse av Proctor og Gable (Norwich Eaton Pharmaceuticals) ved anvendelse av risedronat, hvis kjemiske navn er natriumtrihydrogen[l-hydroksy-2-(3-pyridinyl)-etyliden]bisfosfonat, i kombinasjon med østrogen, viste en positiv virkning på bentap hos ovariektomiserte rotter (publisert i Abstracts 731 og 732 på høstmøtet 1992 ASBMR i Minnesota).
Artikkelen "J. Clin. Invest. ", januar 1992, 89, (1), s. 74-78, av J. Chow et al., beskriver virkningen av østrogen på ovariektomiserte rotter hvori benresorpsjonen ble under-trykket ved hjelp av pamidronat hvis kjemiske navn er 3-amino-1-hydroksypropyliden-bisfosfonsyre-dinatriumsalt. De konklu-derte med at østrogen inhiberer benresorpsjon og også stimulerer bendannelse.
En annen forbindelse fra Proctor og Gamble, piridronat, [2- (2-pyridinyl)etyliden]bisfosfonsyre-mononatrium-salt, er beskrevet i US patent 4 761 406 å besitte benresorp-sjonsinhiberende aktivitet.
Artikkelen "Monatschefte" 99, 2016 (1968) av F. Kasparet beskriver syntese av etidronat, (1-hydroksyetyliden)-bisfosfonsyre-dinatriumsalt (Proctor og Gamble).
Den ovenfor refererte, kjente teknikk gir imidlertid ingen antydning eller beskrivelse av anvendelse av et bisfosfonat i situasjoner for spesifikt å forhindre benresorpsjon i det periprostetiske benområde av et ortopedisk implantat.
Det som er beskrevet i kjent teknikk er en terapi for eventuell behandling av benresorpsjon i det periprostetiske område av et implantat, dvs. benområdet som er i kontakt og i umiddelbar nærhet av implantatet, for å forsinke løsningen av implantatet og lindre smerte forbundet med denne tilstand.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ved foreliggende oppfinnelse er det oppdaget at et bisfosfonat kan anvendes på pasienter for profylakse og behandling av leddprotesesvikt, f.eks. for hoften eller kneet. Langtidsadministrering av en forholdsvis lav dose av et bisfosfonat, f.eks. alendronat, kan forhindre den periprostetiske benresorpsjonsprosess og derved opprettholde integriteten av den totale struktur.
Behandlingen kan videre utvides til pasienter med symptomatisk svikt av en leddprotese eller en indre fikser-ingsanordning. Bisfosfonater, f.eks. alendronat, er i stand til å reversere løsningen av en protese når den først har inn-truffet, og det foreligger også noe lindring av bensmerten som medfølger denne komplikasjon ved ledderstatning.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebyggelse av periprostetisk benresorpsjon hos et subjekt med et ortopedisk implantat, anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for å forebygge løsning av en ortopedisk protese hos et subjekt med et ortopedisk implantat, anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for å reversere eller forsinke løsning av en ortopedisk protese hos et subjekt med et ortopedisk implantat og anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for forbedring av forankringen av en ortopedisk protese hos et subjekt med et ortopedisk implantat. Foretrukne bisfosfonat for anvendelse i henhold til den foreliggende anvendelse inkluderer: alendronat, clodronat, tiludronat, YM 175, BM 21 0995, etidronat, risedronat, piridronat, pamidronat eller kombinasjoner derav.
Kort beskrivelse av figuren
Figuren illustrerer virkningene av alendronat på benresorpsjon ved forskjellige konsentrasjoner, på rottebenmarg-ablasjonsmodellen hvori ben regenereres i de ubesatte områder av benet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne utfør-elsesformer
Bisfosfonatene beskrevet ovenfor er anvendelige ved anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er foretrukket at risedronat, clodronat, tiludronat, etidronat, YM175, BM 21 0995, piridronat, pamidronat og alendronat, og spesielt alendronat anvendes til fremstilling av et medikament ifølge oppfinnelsen.
Det er videre foretrukket at subjektet angitt i anvendelsen ifølge oppfinnelsen er et menneske.
Det er videre foretrukket at
benresorpsjonsinhibitoren som anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, foreligger i en oral- eller parenteral doseringsform.
Videre er det foretrukket at det ortopediske implantat er en hofteprotese.
Fremgangsmåten beskrevet heri kan anvendes for å behandle mennesker som har en protese, dvs. medisinsk implantat.
Fremgangsmåten involverer administrering av et bisfosfonat i en osteogenisk effektiv mengde for å inhibere benresorpsjon i det periprostetiske benområde av et medisinsk implantat.
Ved bétegnelsen "periprostetisk benområde" som anvendt heri, er ment det benområde som er i kontakt med det medisinske implantat eller i umiddelbar nærhet derav.
Betegnelsen "inhibering av benresorpsjon" som anvendt heri, refererer til forebyggelse av bentap, spesielt inhibering av fjerning av eksisterende ben, enten fra mineralfasen og/eller den organiske matriksfase, gjennom direkte eller indirekte endring av osteoklastdannelse eller aktivitet. Betegnelsen "inhibitor av benresorpsjon" som anvendt heri refererer således til midler som forhindrer bentap ved direkte eller indirekte endring av osteoklastdannelse eller aktivitet.
Betegnelsen "osteogenisk effektiv" som anvendt heri, betyr den mengde som reduserer turnover av fullt utviklet ben. Som anvendt er en osteogenisk effektiv dose også "farmasøytisk effektiv".
Betegnelsen "pasient" som anvendt heri refererer til et levende virveldyr, slik som et pattedyr, med behov for behandling, dvs. med behov for periprostetisk benreparasjon. Det periprostetiske bentap kan oppstå i tilfeller med systemisk bensykdom, som i osteoporose (av enhver etiologi), osteo-artritt, Pagets sykdom, osteomalasi, multippel myelom og andre former for cancer.
Betegnelsen "behandling" eller "behandle" som anvendt heri, betyr (1) at en pasient utstyres med en mengde av et bisfosfonat tilstrekkelig til å virke profylaktisk på periprostetisk ben for å forhindre utvikling av en svekket og/eller sykelig tilstand; og/eller (2) en pasient utstyres med en tilstrekkelig mengde av et bisfosfonat for å lindre eller elimin-ere en sykdomstilstand og/eller symptomene på en sykdomstilstand i det periprostetiske benområde.
Fremgangsmåten som beskrives, er anvendelig for behandling av defekter og forstyrrelser i det periprostetiske benområde som fører til en svekket struktur og/eller smerte.
I overensstemmelse med en fremgangsmåte kan bisfosfonatet administreres systemisk til det periprostetiske benområde, enten oralt og/eller parenteralt, inkludert sub-kutan eller intravenøs injeksjon. Bisfosfonatet kan dessuten utleveres i en form med langsom frigivelse fra en egnet bærer.
I overensstemmelse med en annen fremgangsmåte kan bisfosfonat administreres lokalt til det spesielle periprostetiske område med behov for benvekst eller reparasjon. Bisfosfonatet kan således implanteres direkte på behandlings-stedet, f.eks. ved injeksjon eller kirurgisk implantasjon i en bærer med vedvarende frigivelse. Egnede bærere inkluderer hydrogeler, anordninger med kontrollert eller vedvarende frigivelse (f.eks. en "Alzet" minipumpe), polymelkesyre og kolla-genmatrikser. For tiden foretrukne bærere er formuleringer av atelopeptidkollagen inneholdende partikkelformige kalsium-fosfatmineralkomponenter, slike kombinasjoner av homologt eller xenografisk fibrilært atelopeptidkollagen (f.eks. "Zyderm" kollagenimplantat, tilgjengelig fra Collagen Corporation, Palo Alto, California) med hydroksyapatittri-kalsiumfosfat (HA-TCP, tilgjengelig fra Zimmer, Inc., Warsaw, In.). Det er for tiden foretrukket å administrere implantat-preparater inneholdende alendronat i et kollagen/mineralbland-ing-implantat.
Bisfosfonat utlevert i vehikler med vedvarende frigivelse er anvendelige for forbedring av implantatfiksering, f.eks. for forbedring av vekst av nytt ben i en metallprotese ved leddrekonstruksjon eller i ortopediske implantater. Alternativt kan ortopediske implantater belegges med bisfosfonat for å øke bindingen av implantatet til benet ved tidspunktet for implantatoperasjonen.
Generelt kan implantater belegges med bisfosfonat som følger. Bisfosfonatet oppløses i en konsentrasjon i området 0,01 ug/ml til 200 mg/ml i fosfatbufret saltløsning (PBS) inneholdende 2 mg/ml serumalbumin. Den porøse ende av et implantat dyppes i oppløsningen og lufttørkes (eller lyofili-seres) eller implanteres umiddelbart i benstrukturstedet. Viskositeten av beleggløsningen økes hvis ønskelig ved tilsetning av hyaluronat i en sluttkonsentrasjon fra 0,1 mg/ml til 100 mg/ml, eller ved tilsetning av andre farmasøytisk akseptable eksipienser. Løsningen inneholdende bisfosfonater blandes alternativt med kollagengel eller humant kollagen (f.eks. "Zyderm" kollagenimplantat, Collagen Corp., Palo Alto, California) til en endelig kollagenkonsentrasjon fra 2 mg/ml til 100 mg/ml, for å danne en pasta eller gel som deretter anvendes for å belegge den porøse ende av implantatet. Det belagte implantat plasseres i det periprostetiske bensted umiddelbart, eller lufttørkes og rehydreres med PBS før implantasjon, med det mål å maksimalisere ny bendannelse i og rundt implantatet under minimalisering av innveksten av bløt-vev i og rundt implantatstedet.
Farmasøytiske formuleringer som inkluderer en bisfosfonatinhibitor av benresorpsjon for administrering, vil generelt inkluderer en osteogenisk effektiv mengde av bisfosfonatet for å fremme benvekst, i tillegg til farmasøytisk akseptabelt eksipiens. Egnede eksipienser inkluderer de fleste godkjente bærere for parenteral administrering, inkludert vann, saltløsning, Ringers løsning, Hanks løsning og løsninger av glukose, laktose, dekstrose, etanol, glyserol, albumin og lignende. Disse preparater kan eventuelt inkludere stabilisatorer, antioksidanter, anti-mikrobemidler, konserveringsmidler, bufringsmidler, overflate-aktive midler og andre supplerende additiver. Bisfosfonat-inhibitoren av benreseptoren kan også utleveres fra en egnet bærer i en form med vedvarende frigivelse.
Et for tiden foretrukket vehikkel omfatter fosfatbufret saltløsning (PBS) eller isotonisk sitratbuffer. En grundig diskusjon av egnede vehikler for parenteral administrering kan finnes i E. W. Martin. "Remington's Pharma-ceutical Sciences" (Mack Pub. Co., avsnittene i den nåværende utgave som angår eksipiensvehikler og formuleringer er inkorporert heri ved referanse). Slike formuleringer er generelt kjent for fagfolk og administreres systemisk for å tilveiebringe systemisk behandling.
Den nødvendige nøyaktige dosering av bisfosfonat vil variere med pasientens alder, størrelse, kjønn og tilstand, beskaffenheten og alvorligheten av sykdommen som skal be-handles og lignende; en nøyaktig effektiv mengde kan således ikke spesifiseres på forhånd og vil bestemmes av den behand-lende lege. Egnede mengder kan imidlertid bestemmes ved rutineeksperimentering med dyremodeller som beskrevet nedenfor. Generelt uttrykt er en effektiv dose av bisfosfonat fra ca. 1,5 til 3 000 rø/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra ca. 10 ug/kg til ca. 200 ug/kg pr. dag. en spesielt foretrukket dosering er 10 mg pr. dag pr. person.
Effektive doser for lokal administrering vil være fra ca. 0,001 (ig til 1 mg pr. appliseringssted.
De farmasøytiske preparater inneholdende bisfosfonat kan fremstilles for anvendelse i form av kapsler eller
tabletter, eller i oppløsning for oral administrering eller for systemisk anvendelse. Preparatene fremstilles fortrinnsvis sammen med inerte bærere, slik som sukker (sakkarose, glukose, laktose), stivelse og derivater, cellulose og derivater, gummier, fettsyrer og deres salter, polyalkoholer, talkum, aromatiske estere.
Noen typiske farmasøytiske formuleringer inneholdende alendronat, 4-amino-l-hydroksybutan-l,1-difosfonsyre-mono-natriumsalt-trihydrat, er vist nedenfor:
ALENDRONATTABLETTER ( HVITE), 2 00 MG
KAPSLER MED LOKK
BRUSENDE GRANULATER
FORMULERINGER EGNET FOR INJEKSJON
Bisfosfonatlegemidler som forhindrer bentap og/eller bringer tilbake tapt ben kan evalueres i ovariektomiserte rotter. Denne dyremodell er veletablert i teknikken (se f.eks. Wronski et al., (1985) "Calif. Tissue Int." 37:324-328; Kimmel et al., (1990) "Calif. Tissue Int." 45:101-110; og Durbridge et al., (1990) "Calif. Tissue Int." 47:383-387; disse refe-ranser er herved inkorporert heri i sin helhet). Wronski et al., ((1985) "Calif. Tissue Int." 43:179-183) beskriver for-bindelsen mellom bentap og ben-turnover i ovariektomiserte rotter. Bisfosfonat er anvendt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er aktive i denne analyse.
Eksempel
Alendronatvirkninger på bendannelse og resorpsjonsevne av ben dannet under alendronatbehandling
For å undersøke virkningene av alendronat under hurtig bendannelse ble det anvendt en modifisert benmargs-
ablasjonsmodell i rotte beskrevet i J. Bone Miner. Res. vol.
8, s. 379-388 (1993) av L. J. Suva et al. I rotte resulterer ekstraksjon av benmarg (ablasjon) fra et langt ben i hurtig bendannelse som fyller 25 % av marghulrommet med porøst ben (Cn) innen 6 til 7 dager. Dette ben resorberes deretter fullstendig (erstattes) innen de neste 15 dager. Når rotter ble oralt behandlet med 1, 2, 8 eller 40 ug/kg alendronat pr. dag, subkutant i 6 dager, etter ablasjon, var det ingen forskjell i benvolum etter 7 dager (se figuren), hvilket indikerer at alendronat ikke har noen påviselig virkning på bendannelse. I figuren representerer Cn-BV/TV % porøst benvolum dividert med total strukturvolum; SEM representerer gjennomsnittlig standardfeil; ALN er alendronat; Fisher PLSD er en standard statistisk siste kvadrat-teknikk. Etter behandlingen var stanset ble mengden av resterende ben i marghulrommet ved de forskjellige doser undersøkt 4, 14, 24 og 54 dager senere. For en alendronatdose på 1 ug/kg var benstrukturen fullstendig resorbert etter 14 dager, hvilket ikke var forskjellig fra kontroller. Ved 2 jxg/kg/dag var også benstrukturen fullstendig resorbert 24 dager etter avslutning av behandlingen. Ved 8 og 40 [xg/kg/dag var benstrukturen også resorbert, men langsommere, hvilket førte til en retensjon på hhv. 33 % og 50 % etter 54 dager (se figuren). Disse funn viser at ved nivåer som er mye høyere enn en human dose foreligger det ingen interferens i det hele tatt med bendannelse i denne modell, og at ben dannet ved disse doser er fullt ut resorberbar, skjønt langsommere enn det som forekommer med lavere doser.
Disse data er i overensstemmelse med metoden for administrering av bisfosfonat, f.eks. alendronat, til en pasients periprostetiske benområde for å forhindre benresorpsjon og en svekking på stedet for det medisinske implantat. Reduksjonen av hastigheten for benresorpsjonen, men ikke dens fullstendige inhibering, forutsis å være forbundet med en forbedring av den lokale benbalanse i det periprostetiske ben som ville tilveiebringe bedre fullstendighet til den totale ben-og protesestruktur.
Claims (10)
1. Anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebyggelse av periprostetisk benresorpsjon hos et subjekt med et ortopedisk implantat.
2. Anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for å forebygge løsning av en ortopedisk protese hos et subjekt med et ortopedisk implantat:.
3. Anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for å reversere eller forsinke løsning av en ortopedisk protese hos et subjekt med et ortopedisk implantat.
4. Anvendelse av en bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitor for fremstilling av et medikament for forbedring av forankringen av en ortopedisk protese hos et subjekt med et ortopedisk implantat.
5. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvor angitte subjekt er et menneske.
6. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvor benresorpsjonsinhibitoren foreligger i en oral doseringsform.
7. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvor benresorpsjonsinhibitoren foreligger i en parenteral doseringsform.
8. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvor det ortopediske implantat er en hofteprotese.
9. Anvendelse ifølge krav 1-8, hvor bisfosfonat-benresorpsjonsinhibitoren er utvalgt fra: alendronat, clodronat, tiludronat, YM 175, BM 21 0995, etidronat, risedronat, piridronat, pamidronat eller en blanding derav.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor benresorpsjonsinhibitoren er alendronat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/230,670 US5646134A (en) | 1994-04-21 | 1994-04-21 | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| PCT/US1995/004498 WO1995028936A1 (en) | 1994-04-21 | 1995-04-17 | Use of bisphophonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopedic prosthesis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964441L NO964441L (no) | 1996-10-18 |
| NO964441D0 NO964441D0 (no) | 1996-10-18 |
| NO312124B1 true NO312124B1 (no) | 2002-03-25 |
Family
ID=22866129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964441A NO312124B1 (no) | 1994-04-21 | 1996-10-18 | Anvendelse av bisfosfonater for inhibering av benresorpsjon etter implantasjon av ortopediske proteser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5646134A (no) |
| EP (2) | EP0756483B1 (no) |
| JP (1) | JPH09512268A (no) |
| CN (1) | CN1078073C (no) |
| AT (1) | ATE236641T1 (no) |
| AU (1) | AU2374895A (no) |
| BG (1) | BG63102B1 (no) |
| CA (1) | CA2188030C (no) |
| CO (1) | CO4370025A1 (no) |
| CZ (1) | CZ305596A3 (no) |
| DE (1) | DE69530293T2 (no) |
| DK (1) | DK0756483T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1873A1 (no) |
| ES (1) | ES2194050T3 (no) |
| FI (1) | FI964213A0 (no) |
| HR (1) | HRP950239A2 (no) |
| HU (1) | HUT74911A (no) |
| IL (1) | IL113361A (no) |
| MY (1) | MY114265A (no) |
| NO (1) | NO312124B1 (no) |
| NZ (1) | NZ284295A (no) |
| PL (1) | PL318552A1 (no) |
| PT (1) | PT756483E (no) |
| RU (1) | RU2161032C2 (no) |
| SK (1) | SK133396A3 (no) |
| TW (1) | TW406021B (no) |
| WO (1) | WO1995028936A1 (no) |
| YU (1) | YU25295A (no) |
| ZA (1) | ZA953185B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| EP0886521B1 (en) * | 1996-02-14 | 2003-05-21 | Itzhak Binderman | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| US5853759A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| ID24096A (id) * | 1997-07-22 | 2000-07-06 | Merck & Co Inc | Metode untuk menghambat resorpsi tulang |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| IT1296495B1 (it) * | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| US6414006B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-07-02 | Merck Frosst Canada & Co. | Methods for inhibiting bone resorption |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| JP3793023B2 (ja) | 1998-12-04 | 2006-07-05 | ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー | 体内プロテーゼの骨統合を促進するためのイバンドロネートの使用 |
| ATE263566T1 (de) * | 1998-12-25 | 2004-04-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Medizinische zusammensetzungen zur behandlung von knochenschäden im multiplen myelom |
| EP1210138A4 (en) * | 1999-04-22 | 2003-05-07 | Hydro Med Sciences Inc | REGULATED BISPHOSPHONATE ADMINISTRATION |
| AU781068B2 (en) * | 1999-08-19 | 2005-05-05 | Sydney Children's Hospitals Network (Randwick and Westmead) (incorporating The Royal Alexandra Hospital for Children), The | Drug for treating fractures |
| AUPQ232599A0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-09-09 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | Drug for treating fractures |
| WO2002004038A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | Hopital Orthopedique De La Suisse Romande | Active biocoating for bone implant |
| CH694935A5 (de) * | 2000-07-26 | 2005-09-30 | Straumann Holding Ag | Oberflaechenmodifizierte Implantate. |
| AU2001221607A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-27 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Endosseous implant |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2004527479A (ja) * | 2001-02-06 | 2004-09-09 | ザ ロイヤル アレクサンドラ ホスピタル フォー チルドレン | 骨壊死の治療用および骨壊死の発症のリスクのある患者のマネージメント用医薬 |
| WO2002080933A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | The Royal Alexandra Hospital For Children | A drug for use in bone grafting |
| KR20020080018A (ko) * | 2001-04-10 | 2002-10-23 | 한국화학연구원 | 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제 |
| CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| AUPR553701A0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-07-12 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | A device for the delivery of a drug to a fractured bone |
| TWI349553B (en) * | 2001-12-21 | 2011-10-01 | Procter & Gamble | Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| EP1504033A2 (en) | 2002-05-03 | 2005-02-09 | Millenium Biologix Inc. | Connective tissue stimulating peptides |
| US20040137058A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-07-15 | Katdare Ashok V. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| EP1508343B1 (en) * | 2003-08-21 | 2015-11-04 | AddBIO AB | Bisphosponate coated implant device and method therefor |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US7674454B2 (en) * | 2004-03-06 | 2010-03-09 | Innovata Limited | Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair |
| KR100564628B1 (ko) * | 2004-06-16 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법 |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| WO2006100527A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Effervescent tablet containing sodium alendronate and related use and process |
| US20070087052A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| FR2904784B1 (fr) * | 2006-08-10 | 2010-09-03 | Surfactis Technologies | Procede de recouvrement de surfaces metalliques et minerales par de monocouches autoassemblees de composes bisphosphoniques et leurs utilisations |
| US20100144679A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
| US8183225B2 (en) * | 2007-11-08 | 2012-05-22 | New York University | Inhibition of bone resorption using medical implants containing adenosine receptor antagonists |
| CN102639137A (zh) | 2009-09-01 | 2012-08-15 | 杜克大学 | 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法 |
| US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| AU2011338674B2 (en) * | 2010-12-06 | 2017-03-30 | Effrx Pharmaceuticals Sa | Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics |
| US8858979B1 (en) | 2011-01-28 | 2014-10-14 | Clemson University | Service induced byproducts for localized drug delivery in orthopaedic implants |
| AU2012264809B2 (en) * | 2011-05-27 | 2017-05-04 | Ablynx Nv | Inhibition of bone resorption with RANKL binding peptides |
| JP6261512B2 (ja) | 2011-11-16 | 2018-01-17 | デューク ユニバーシティ | 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法 |
| RU2653627C1 (ru) * | 2016-11-09 | 2018-05-11 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского" | Способ моделирования асептического аминобисфосфонатного остеонекроза нижней челюсти у лабораторных белых крыс |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
| US4753652A (en) * | 1984-05-04 | 1988-06-28 | Children's Medical Center Corporation | Biomaterial implants which resist calcification |
| CN1046853C (zh) * | 1988-01-20 | 1999-12-01 | 山之内制药株式会社 | 制备药用组合物的方法 |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| CA2188066C (en) * | 1992-05-29 | 2000-12-05 | Susan Mary Kaas | Thio-substituted phosphonate compounds |
| WO1994014455A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| FI92465C (fi) * | 1993-04-14 | 1994-11-25 | Risto Tapani Lehtinen | Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
-
1994
- 1994-04-21 US US08/230,670 patent/US5646134A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-28 MY MYPI95000773A patent/MY114265A/en unknown
- 1995-03-30 TW TW084103056A patent/TW406021B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 IL IL11336195A patent/IL113361A/xx unknown
- 1995-04-17 JP JP7527678A patent/JPH09512268A/ja active Pending
- 1995-04-17 WO PCT/US1995/004498 patent/WO1995028936A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-17 EP EP95916335A patent/EP0756483B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 SK SK1333-96A patent/SK133396A3/sk unknown
- 1995-04-17 NZ NZ284295A patent/NZ284295A/en unknown
- 1995-04-17 ES ES95916335T patent/ES2194050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-17 PL PL95318552A patent/PL318552A1/xx unknown
- 1995-04-17 AT AT95916335T patent/ATE236641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 CZ CZ963055A patent/CZ305596A3/cs unknown
- 1995-04-17 EP EP01201914A patent/EP1197213A3/en not_active Withdrawn
- 1995-04-17 AU AU23748/95A patent/AU2374895A/en not_active Abandoned
- 1995-04-17 RU RU96121563/14A patent/RU2161032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 HU HU9602888A patent/HUT74911A/hu unknown
- 1995-04-17 PT PT95916335T patent/PT756483E/pt unknown
- 1995-04-17 DE DE69530293T patent/DE69530293T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-17 CN CN95192675A patent/CN1078073C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-17 CA CA002188030A patent/CA2188030C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-17 DK DK95916335T patent/DK0756483T3/da active
- 1995-04-19 DZ DZ950041A patent/DZ1873A1/fr active
- 1995-04-19 YU YU25295A patent/YU25295A/sh unknown
- 1995-04-19 CO CO95015985A patent/CO4370025A1/es unknown
- 1995-04-20 HR HR08/230,670A patent/HRP950239A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-20 ZA ZA953185A patent/ZA953185B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-16 BG BG100910A patent/BG63102B1/bg unknown
- 1996-10-18 NO NO19964441A patent/NO312124B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 FI FI964213A patent/FI964213A0/fi unknown
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,898 patent/US5891863A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-20 US US09/082,237 patent/US5972913A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0756483B1 (en) | Use of bisphophonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopedic prosthesis | |
| EP0635270B1 (en) | Parathyroid hormone and raloxifene for increasing bone mass | |
| US5403829A (en) | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery | |
| CA2435552C (en) | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis | |
| WO1994014455A1 (en) | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss | |
| AU693541B2 (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration | |
| US6399592B1 (en) | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss | |
| CA2353528C (en) | Use of ibandronate for promoting osseointegration of endoprostheses | |
| AU9745901A (en) | Use of bisphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopaedic prosthesis | |
| AU2005203308A1 (en) | Use of bisphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopaedic prosthesis | |
| RU2325170C1 (ru) | Биокомпозиционный материал для остеопластики | |
| AU3574799A (en) | Use of biphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopedic prosthesis | |
| MXPA96004968A (en) | Use of bisphosphonates to inhibit bone rebassion after the implantation of orthopedic protesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |