SK133396A3 - Substance for treatment and/or prophylaxy of periprostatic bone resorptions - Google Patents

Description

Prostriedok na liečenie a/alebo. prevenciu periprostetických kostných resorpcií

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia bifosfonátov na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibíciu resorpcie kostného tkaniva, najmä po implantácii ortopedických protéz.

Doterajší stav techniky

Značným problémom u chorých s ortopedickými implantátmi alebo umelými kĺbmi, napríklad s náhradou bedrového kĺbu je skutočnosť, že celý rad týchto implantátov sa po niekoľkých rokoch, zvyčajne po 5 rokoch začína uvoľňovať. Množstvo zlyhania 'týchto implantátov rastie exponenciálne s časom, takže celý rad chorých s protézou bedrového kĺbu po dlhšej dobe (10 až 15 rokov cíti bolesť v mieste implantátu a prípadne je potrebné uskutočniť revíziu. Pôvodne sa tieto javy považovali za dôsledok fragmentácie cementového materiálu, používaného u starších protéz bedrových kĺbov, avšak rovnaký problém sa vyskytuje aj u novších protéz, u ktorých sa už cementové materiály nepoužívajú. U týchto chorých dochádza k tomu, že po určitej dobe začína kĺb bolieť a dochádza aj k jeho uvoľneniu v dôsledku zvýšenej výmeny kostného tkaniva, zvlášť resorpcie kostí v bezprostrednej blízkosti implantátu. Dôkazom zvýšenej výmeny kostného tkaniva môže byť skutočnosť, že často dochádza k príjmu bifosfonátov, značených technéciom týmto kostným -tkanivom vo vysokej koncentrácii, čo je známkou zvýšenej výmeny v bezprostrednom okolí implantátu.

Bolo by teda potrebné nájsť liekové formy s riadeným alebo predĺženým uvoľnením účinných látok, podporujúcich rast kostného tkaniva vzhľadom na to, že v Spojených štátoch ročne dochádza k 5 miliónom zlomeninám a z toho dôvodu je potrebné zaviesť 265 000 protetických implantátov. Z tohto množstva dochádza po piatich rokoch od operácie v 20 až 30 % k zlyhaniu protézy, takže je . potrebné chirurgický zákrok opakovať a uložiť novú protézu.

Normálna kosť je živé tkanivo, u ktorého stále dochádza k vstrebávaniu a súčasne k tvorbe nového kostného tkaniva, pričom kosť si uchováva stálu rovnováhu minerálnych látok. U normálne rastúcich kostí prevažuje ukladanie minerálnych látok nad ich resorpciou, zatiaľ čo za niektorých patologických podmienok naopak prevažuje resorpcia kostného tkaniva nad jej tvorbou, napríklad v prípade niektorých zhubných nádorov, u primárneho hyperparatyroidizmu alebo u osteoporózy. V prípade iných patologických podmienok sa môže nové kostné tkanivo tvoriť v nežiadúcom množstve a na nežiadúcich miestach, napríklad pri heterotopickej osifikácii, pri osteoskleróze a pri Pagetovej chorobe, ktorá je kombináciou abnormálne vysokej resorpcie kostného tkaniva, ktorá je nasledovaná abnormálnym ukladaním vápnika. V prípade ortopedických implantátov môže dochádzať rýchlejšie k resorpcii kostného tkaniva v oblasti, uloženej bezprostredne v okolí proteázy, čím dochádza k stratám kostného tkaniva.

Väčšina účinných látok, v súčasnej dobe používaných na liečenie osteoporózy, napríklad estrogény, znižujú vstrebávanie kostného tkaniva tak, ako je opísané napríklad v súhrnej publikácii British Medical Bulletin, 46(1), str. 94 až 112, 1990.

Ďalšími látkami, o ktorých je známe, že môžu zabrzdiť resorpciu kostného tkaniva, sú bifosfonáty.

Alendronát, trihydrát monosodnej soli kyseliny 4-amino1-hydroxybutylidén-l,1-bifosfónovej je známym inhibítorom resorpcie kostného tkaniva, táto látka bola opísaná napríklad v US patentových spisoch č. 4 922 007 a 5 019 651 (Merck).

Clodronát, disodná soľ kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej bola opísaná v belgickom patentovom spise 672 205 (Proctor and Gamble, 1966) a príprava tejto látky bola opísaná v J. Org. Chem., 32, 4111, 1967.

Tiludronát, kyselina [(4-chlórfenyl)tiometylén]bifosfónová (Sanofi) bola opísaná v US patentovom spise č. 4 876

248 z 24. októbra 1989.

YM 175, disodná sol kyseliny [(cykloheptylamino)metylén]bifosfónovej (Yamanouchi) bola opísaná v Us patentovom spise č. 4 970 335, z 13. novembra 1990.

BM 21.0995, l-hydroxy-3-(metylpentylamino)propylidénbifosfonát (Boehringer-Mannheim) bol opísaný v US patentovom spise č. 4 927 814 z 22. mája 1990.

Pri pokusoch, uskutočnených firmou Proctor and Gamble (Norwich Eaton Pharmaceuticals) za použitia risedronátu, trihydrogén-[l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)-etylidén]-bifosfonátu sodného v kombinácii s estrogénmi, bolo možné dokázať priaznivý účinok na stratu kostného tkaniva u krýs po odstránení vaječníkov (výsledky boli zverejnené v abstraktoch 731 a 732 na jeseň 1992 pri konferencii ASBMR, Minnesota).

V publikácii J. Chov a ďalší, J. Clin, Invest, január 1992, 89 (1), str. 74 až 78 sa opisuje účinok estrogénov na krysy po odstránení vaječníkov. Resorpcia kostného tkaniva u týchto krýs bola potlačená aplikáciou pamindronátu, disodnej soli kyseliny 3-amino-1-hydroxypropylidénbifosfónovej. Je zrejmé, že táto látka spôsobuje inhibíciu resorpcie kostného tkaniva a podporuje jeho tvorbu.

Piridronát, monosodná soľ kyseliny [2-(2-pyridinyl)~ etylidén]bifosfónovej bol opísaný ako ďalší produkt firmy Proctor and Gamble v US patentovom spise č. 4 761 406 ako látka, spôsobujúca inhibíciu resorpcie kostného tkaniva.

V publikácii F. Kasparet, Monatshefte, 99, 2016, 1968 sa opisuje výroba etidronátu, disodnej soli kyseliny (l-hydroxyetylidén)bifosfónovej (Proctor and Gamble).

Vyššie uvedené publikácie však nenavrhujú ani neopisujú použitie bifosfonátov v situáciách, kedy je potrebné špecificky zabrániť resorpcii kostného tkaniva v bezprostrednej blízkosti implantovanej ortopedickej protézy.

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť využitie účinných látok na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na zabránenie resorpcie kostného tkaniva v bezprostrednej blízkosti implantovanej proteázy, to znamená v oblasti, ktorá je v bezprostrednom styku s implantátom tak, aby došlo o oddia4 leniu jeho uvoľnenia a zmierneniu bolestivých stavov, ktoré súvisia s týmto uvoľnením.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že na prevenciu zlyhania umelých kĺbov, napríklad bedrových alebo kolenových kĺbov je možné použiť bifosfonáty. Pri dlhodobom podávaní pomerne nízkych dávok bifosfonátov, napríklad alendronátu je možné zabrániť resorpcii kostného tkaniva v bezprostrednej blízkosti protézy a udržať integritu celej štruktúry.

Bifosfonáty je možné použiť aj u chorých s príznakmi zlyhania kĺbových protéz alebo implantovaných fixačných prístrojov. Tieto látky, napríklad alendronát, môžu spôsobiť opätovné spevnenie protézy aj v prípade, že už začínalo dochádzať k jej uvoľneniu, súčasne dochádza aj k zmierneniu bolestí, ktoré zvyčajne sprevádzajú túto komplikáciu chirurgického zavedenia protéz.

Podstatu vynálezu teda tvorí použitie bifosfonátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie a/alebo prevenciu straty kostného tkaniva v bezprostrednej blízkosti protézy u chorých s ortopedickým implantátom. Použiteľným bifosfonátom je alendronát, clodronát, tiludronát, YM 175, BM 21.0995, etidronát, risedronát, piridronát, pamidronát alebo kombinácie týchto látok.

Na priloženom výkrese je graficky znázornený účinok alendronátu na resoŕpciu kostného tkaniva v rôznych koncentráciách. Ide o pokus, uskutočňovaný na krysom modeli, po podaní alendronátu dochádza k regenerácii kostného tkaniva v oblasti resorpcie tohto tkaniva pri ablácii kostnej drene.

Z uvedených bifosfonátov sú zvlášť výhodnými zlúčeninami residronát, clodronát, tiludronát a alendronát, zvlášť výhodný je alendronát.

Použitie uvedených látok je výhodné aj v ľudskom lekárstve u chorých s implantovanou kĺbovou protézou.

Postupuje sa tak, že sa bifosfonáty podávajú v množstve, účinnom na inhibíciu resorpcie kostného tkaniva v oblas5 xi kosxi v bezprostrednej blízkosti implantátu.

Pod pojmom oblasť v bezprostrednej blízkosti protézy sa rozumie oblasť, ktorá je v styku s implantátom alebo sa nachádza v jeho bezprostrednej blízkosti.

Pod pojmom inhibícia resorpcie kostného tkaniva sa rozumie prevencia strát kostného tkaniva, najmä úbytku minerálnej fázy a/alebo organickej matrice, existujúceho kostného tkaniva priamou alebo nepriamou zmenou tvorby alebo aktivity osteoklastu. Pod pojmom inhibícia resorpcie kostného tkaniva sa teda rozumie schopnosť rôznych látok zabrániť strate tohto tkaniva priamou alebo nepriamou zmenou tvorby alebo aktivity osteoklastu.

Pod pojmom osteogénne účinný sa rozumie účinok, ktorý znižuje výmenu zrelého kostného tkaniva. Ide teda o farmaceutický účinok v uvedenom zmysle.

Uvedené farmaceutické prostriedky je teda možné použiť u stavovcov, napríklad u cicavcov, u ktorých je potrebné nahradiť kostné tkanivo v blízkosti protézy alebo zabrániť jeho strate. Táto strata môže vzniknúť aj v prípade systematického ochorenia kostí, ako sú osteoporóza akéhokoľvek pôvodu, osteoartritída, Pagetova choroba, osteomalácia, mnohonásobný myelóm a ďalšie formy zhubných nádorov.

Pod pojmom liečenie sa rozumie 1) podanie množstva bifosfonátov, účinného ako preventívny prostriedok proti zoslabeniu alebo porušeniu kostného tkaniva v blízkosti protézy a/alebo 2) podanie dostatočného množstva bifosfonátov na zlepšenie alebo potlačenie chorobného stavu a/alebo príznakov choroby v blízkosti protézy v kostnom tkanive.

Podlá vynálezu je teda možné zabrániť defektom a poruchám v bezprostrednej blízkosti protézy a tiež príznakom týchto porúch, napríklad bolesti.

Bifosfonáty je možné na tento účel podávať systematicky, perorálne a/alebo parenterálne, napríklad podkožné alebo vnútrožilovo. Okrem toho je pri podávaní bifosfonátov možné použiť aj formy so spomaleným uvoľňovaním s vhodným nosičom.

Bifosfonáty je však možné podávať aj miestne, priamo do oblasti kostného tkaniva v bezprostrednej blízkosti protézy.

Je teda možné bifosfonáty podávať vo forme injekcie alebo chirurgického implantátu spolu s nosičom, ktorý zaistí spomalené uvoľňovanie účinnej látky. Vhodným nosičom je napríklad hydrogén, niektoré prvky s riadeným uvoľňovaním, napríklad miničerpadlo (Alzet), kyselina polomliečna a kolagénová matrica. V súčasnej dobe je ako výhodný nosič možné uviesť najmä atelopeptidkolagén, obsahujúci ako zložku fosforečnan vápenatý a kombinácie homológneho alebo xanografického fibrilárneho atelopeptidkolagénu (napríklad implantát Zyderm Collagen, Collagen Corporation, Palo Alto, CA) s hydroxyapatictrikalciumfosfátom (HA-TCP, Zimmer Inc., Varsaw, IN). V súčasnej dobe sa dáva prednosť implantátom, ktoré obsahujú alendronát v zmesi kolagénu a minerálnych látok.

Bifosfonát v tejto forme je možné využiť aj na zlepšenie fixácie implantátu, napríklad na zlepšené prerastanie nového kostného tkaniva do kovovej protézy pri rekonštrukcii kĺbov alebo u iných chirurgických implantátoch.

Ortopedické implantáty je tiež možné vybaviť povlakom bifosfonátov na zlepšenie upevnenia implantátu v kosti v priebehu jeho operačného zavedenia.

Všeobecne je možné implantáty poťahovať bifosfonátom tak, že sa bifosfonát rozpustí v koncentrácii 0,01 mikrogramov až 200 mg/ml vo fyziologickom roztoku chloridu sodného s obsahom fosfátového pufra a s obsahom 2 mg/ml sérového albumínu. Porézny koniec implantátu sa ponorí do roztoku a potom sa suší na vzduchu alebo sa lyofilizuje alebo sa priamo implantuje dó kosti. Viskozitu roztoku na poťahovanie je možné zvýšiť v prípade potreby pridaním hyaluronátu do konečnej koncentrácie 0,1 až 100 mg/ml alebo pridaním iných farmaceutických pomocných látok. Roztok, obsahujúci bifosfonát je tiež možné miešať s kolagénovým gélom alebo s ľudským kolagénom (napríklad implantát Zyderm Collagen, Collagen Corp., Palo Alto, CA) až do konečnej koncentrácie kolagénu 2 až 100 mg/ml za vzniku pasty alebo gélu, ktorý sa potom použije na poťahovanie porézneho konca implantátu. Implantát, vybavený povlakom sa potom uloží bezprostredne do kostného tkaniva alebo sa suší na vzduchu a rehydratuje fyzioloΊ gickým roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom (PBS) pred implantáciou tak, aby došlo k čo najväčšej tvorbe nového kostného tkaniva v implantáte a okolo implantátu a súčasne došlo k čo najväčšiemu zníženiu prerastania mäkkých tkanív v tejto oblasti.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, ktoré budú obsahovať bifosfonát ako inhibítor resorpcie kostného tkaniva, budú zvyčajne obsahovať osteogénne účinné množstvo týchto látok na podporu rastu kostného tkaniva a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Pomocnými látkami môžu byť nosiče na parenterálne podanie, ako je voda, fyziologický roztok, Ringerov roztok, Hankov roztok, roztoky glukózy, laktózy, dextrózy, ďalej etanol, glycerol, albumín a podobne. Tieto prostriedky môžu obsahovať ešte stabilizátory, antioxidačné činidlá, antimikrobiálne látky, konzervačné činidlá, pufre, zmáčadlá a ďalšie prísady. Bifosfonát môže byť tiež spracovaný na formu so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky spolu s vhodným nosičom.

V súčasnej dobe je výhodným nosným prostredím PBS alebo izotonický citrátový pufer. Súhrnou publikáciou, týkajúcou sa vhodných prostredí na parenterálne podanie, je napríklad E. V. Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co, zvlášť oddiely, týkajúce sa nosných prostredí a spracovania farmaceutických prostriedkov. Ide o známe prostriedky, podávané systematicky.

Použité dávky bifosfonátu sa budú meniť v závislosti na veku, pohlaví, celkovom stave chorého, povahe liečeného ochorenia a podobne. Presnú účinnú dávku musí určiť ošetrujúci lekár. Všeobecné príslušné množstvá je však možné stanoviť bežnými pokusmi na živočíšnych modeloch, ako bude ďalej opísané. Uvedené všeobecne, pohybuje sa denná účinná dávka bifosfonátu v rozmedzí 1,5 až 3000, s výhodou 10 až 200 mikrogramov/kg hmotnosti. Zvlášť výhodnou dávkou je 10 mg denne pre j edného chorého.

Účinná dávka na miestne podanie sa pohybuje v rozmedzí 0,001 mikrogramov až 1 mg na miesto ochorenia.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu s obsahom bi8 fosfonátu je možné pripraviť napríklad vo forme tabliet, kapsúl alebo roztokov na perorálne alebo iné systematické podanie. Pri výrobe týchto prostriedkov sa s výhodou používajú inertné nosiče, napríklad cukry, ako sacharóza, glukóza alebo laktóza, škrob a jeho deriváty, celulóza a jej deriváty, gumy, mastné kyseliny a ich soli, polyalkoholy, mastenec a aromatické estery.

Ďalej budú uvedené niektoré typické farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú alendronát, to znamená trihydrát monosodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybután-l,1-di-fosfónove j .

V nasledujúcej tabuľke sú množstvá, označené hviezdičkou vztiahnuté na účinnú látku vo forme bezvodej monosodnej soli.

Alendronátové tablety (biele), 200 mg množstvo v mg na tabletu

zložka	2,5 i	ng* 5,0 mg*	10,0 mg*	40,0 mg*
Alendronát	3,26	6,55	13,05	51,21
bezvodá laktóza NF	113,74	110,45	103,95	64,79
mikrokryštalická
celulóza NF	80,0	80,0	80,0	80,0
stearan horečnatý NF	1,00	1,00	1,00	1,00
zosietená sodná soľ
karmelózy NF typ A	2,00	2,00	2,00	2,00
Uzavreté kapsuly
		1 (mg)	2 (mg)
Alendronát		6,5	2,5
laktóza		110,0	110,0
Avucek Ph 101		80,0	80,0
Aldisol/NF typ A		2,0	2,0
stearan horečnatý		1.0	1,0
celkom		202,5	197,5

Eferescentný granulát zložka mg

Alendronát	5,0
bezvodý uhličitan sodný	12,0
hydrogénuhličitan sodný	63,0
bezvodá kyselina citrónová	110,0
sacharinát sodný	5,0
sacharóza	493,0
sušená citrónová šťava	55,0
prírodná citrónová silica	2,0
celkom	748,0
Prostriedok na injekčné podanie
zložka	mg	mg
Alendronát	0,5	1,0
hydroxid sodný	0,25	0,25
chlorid sodný	8,40	16,30
čistená voda do	1,0 ml	12,0 i

Účinok bifosfonátov na prevenciu straty kostného tkaniva a/alebo na náhradu tohto tkaniva je možné vyhodnotiť na krysách po odstránení vaječníkov. Tento živočíšny model je v danej oblasti techniky bežne používaný, ako bolo opísané napríklad v publikáciách Vronski a ďalší, 1985, Calcif. Tissue Int., 37, 324 až 328, Kimmel a ďalší, 1990, Calcif. Tissue Int., 46, 101 až 110 a Durbridge a ďalší, 1990, Calcif. Tissue Int., 47, 383 až 387. V publikácii Vronski a ďalší, 1985, Calcif, Tissue Int., 43, 179 až 183 sa opisuje spojenie straty kostného tkaniva a výmeny tohto tkaniva u krýs po odstránení vaječníkov. Bifosfonáty sú v tomto prípade účinné.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcim príkladom, najmä pokial ide o účinnosť na krysách.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na priloženom výkrese je graficky znázornený účinok alendronátu na resorpciu kostného tkaniva v rôznych koncentráciách.

Príklady uskutočnenia vynálezu * Účinok alendronátu na tvorbu kostného tkaniva a vstrebateľnosť kostného tkaniva, vytvoreného v priebehu podávania * alendronátu

Aby bolo možné sledovať účinok alendronátu v priebehu rýchlej tvorby kostného tkaniva, bol použitý modifikovaný model s abláciou kostnej drene u krýs podľa publikácie L. J. Suva a ďalší, J. Bone Miner. Res., zv. 8, str. 379 až 388, 1993. U krýs vedie extrakcia (ablácia) kostnej drene z dlhých kostí k rýchlej tvorbe kostného tkaniva, ktorá v priebehu 6 až 7 dní vyplní 25 % dutiny pre kostnú dreň * kostným svalkom (Cn). Táto kosť je potom plne vstrebaná (a nahradená) v priebehu ďalších 15 dní. V prípade, že sa krysám perorálne podáva množstvo 1, 2, 8 alebo 40 mikrogramov/kg alendronátu denne podkožné celkom 6 dní po ablácii, nie je možné po 7 dňoch pozorovať žiadny rozdiel v objeme kosti (ako je zrejme z výkresu), čo dokazuje, že alendronát nemá žiadny preukázateľný účinok na tvorbu kostí. Na výkrese znamená označenie Cn-BV/TV % objem svalku kostného tkaniva, delený celkovým objemom štruktúry, SEM znamená štandardnú odchýlku od priemeru, ALN znamená alendronát, Fischer PLSD je štandardná štatistická technika za použitia najmenších štvorcov. Po skončení liečenia bolo po dobe 4, 14, 24 a 54 dní zaznamenané množstvo kostného tkaniva, zostávajúceho v dutine pre kostnú dreň po podaní rôznych dávok alendronátu. V prípade použitia dávky alendronátu 1 mikrogram/kg došlo k úplnej resorpcii kostného tkaniva v priebehu 14 dní rovnako ako u kontrolných zvierat. Pri použití alendronátu v množstve 2 mikrogramy/kg/deň došlo taktiež v priebehu 24 dní po ukončení liečenia k úplnej resorpcii kostného tkaniva. Pri použití dávok 8 a 40 mikrogramov/kg/deň došlo tiež k vstrebávaniu kostného tkaniva, avšak oveľa pomalšie a po 54 dňoch po skončení liečenia bolo možné pozorovať ešte zachované množstvo kostného tkaniva 33 a 50 %, ako je tiež zrejmé z výkresu. Tieto výsledky dokazujú, že v dávkach, ktoré sú oveľa vyššie než dávky, používané u človeka, nedochádza k žiadnym rozdielom pri tvorbe kostného tkaniva a že tkanivo, vytvorené pri použití týchto dávok je plne resorbovateľné, aj keď pomalšie než pri použití nižších dávok.

Tieto údaje súhlasia s údajmi pri podávaní bifosfonátov, napríklad alendronátov chorým na zabránenie resorpcie kostného tkaniva v bezprostrednej blízkosti implantátu alebo v prípade zoslabnutia kostného tkaniva v mieste chirurgického implantátu. Dochádza k spomaleniu rýchlosti resorpcie kostného tkaniva, avšak nie k úplnej inhibícii resorpcie, ide zrejme o zlepšenie celkovej rovnováhy kostného tkaniva v tejto oblasti so zvýšením integrity kostného tkaniva v uvedenej oblasti.

Pv -/333

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie bifosfonátov na výrobu prostriedku na liečenie a/alebo prevenciu periprostetických kostných resorpcií u chorých s implantovanou ortopedickou protézou.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa bifosfonát použije v ľudskom lekárstve.
3. 3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa bifosfonát podáva na profylaktické účely.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa inhibítor resorpcie kostného tkaniva podáva vo forme, vhodnej na perorálne podanie.
5. 5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa inhibítor podáva parenterálne.
6. 6. Použitie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že sa inhibítor podáva parenterálne do kostného tkaniva v blízkosti protézy.
7. 7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa bifosfonát volí zo skupiny alendronát, clodronát, tiludronát, YM.175, BM 21.0995, etidronát, risedronát, piridronát, pamidronát a ich zmesi.
8. 8. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že sa ako bifosfonát použije alendronát.