HUT74911A

HUT74911A - Use of bisphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopedic prosthesis

Info

Publication number: HUT74911A
Application number: HU9602888A
Authority: HU
Inventors: Ashley J Yates
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-04-17
Publication date: 1997-03-28
Also published as: DE69530293T2; US5646134A; FI964213A; ZA953185B; DZ1873A1; EP1197213A2; NO964441L; IL113361A; EP0756483A1; HRP950239A2; DK0756483T3; BG100910A; YU25295A; HU9602888D0; JPH09512268A; CN1146152A; ES2194050T3; FI964213A0; US5972913A; CA2188030A1

Description

A találmány tárgya általánosan alendronát alkalmazása a protézis körüli csontfelszívódás meggátlására ortopéd implantátumot viselő pácienseken.

Beültetett ortopéd eszközöket vagy ízületi protézist - például csípőprotézist - viselő betegekkel kapcsolatban súlyos probléma, hogy számos ilyen protézis a beültetése után körülbelül 5 év elmúltával hibásodni kezd. A meghibásodás mértéke az idővel exponenciálisan növekszik olyannyira, hogy sok beteg - akik régebbi (10-15 éves) csípőprotézist viselnek - az implantátum helyén fájdalmat érez, és esetleg az eredeti eljárás felülvizsgálását kívánja. Ezt kezdetben a régebbi csípőprotézisekben felhasznált cementanyagok töredezésének tulajdonították, ez a probléma azonban folyamatosan megfigyelhető az újabb eszközökkel kapcsolatban is, ahol cementet már nem használnak. Az ilyen betegeknek egyik ismertetőjele, hogy ugyanabban az időpontban, amikor fájdalmaik jelentkeznek, és az ízület lazulását érzik, csont-”tumover”-jük (csontátalakulásuk, csontmetabolizmusuk) - különösen a csontfelszívódásuk az implantátum közvetlen szomszédságában lévő csontan - jelentősen fokozódik. E csontátalakulás világosan látható abból a tényből, hogy csontpásztázó (csontletapogató) szerek amelyek technéciummal jelzett biszfoszfonátok - e területeken gyakran igen magas koncentrációban vétetnek fel, annak jeléül, hogy a biszfoszfonátok jelentős mértékben jutnak a protézis körüli csontterületre.

E területen fennáll az igény lokalizált, szabályzóit, tartós felszabadulást biztosító adagolási formák iránt a csontszaporodást előmozdító hatóanyagokkal kapcsolatban, mivel az Amerikai Egyesült Államokban évente közel 5 millió törés fordul elő, és 265 000 protézist ültetnek be. Ebből a populációból a műtét után 5 éven belül körülbelül 20-30 % meghibásodik, és ismételt sebészeti beavatkozást és eszköz ismételt beültetését igényli.

···· ·· ···· • · · · ·

A normális csontok élő szövetek, amelyek állandó felszívódáson és új csont képződésén mennek át; ennek összhatása állandó ásványanyag-egyensúly megmaradása. Ezt a kettős folyamatot általában a csont „tumover”-jének (csontátalakulásnak) nevezik. Normális növekedő csontokban az ásványi anyag lerakódása meghaladja az ásványi anyag felszívódását, míg egyes kóros állapotokban a csont felszívódása meghaladja a csontok irányában végbemenő lerakódást, például rosszindulatú jelleg, vagy primer mellékpajzsmirigy-túlműködés vagy csontritkulás következtében. Más kóros állapotokban előfordulhat az új csont lerakódása nemkívánt mennyiségekben és területeken, ami például heterotóp (rendellenes helyű) csontképződéshez, csontkeményedéshez (oszteoszklerózishoz) és Pagent-betegséghez vezethet, mely abnormálisán magas csontfelszívódás és azt követő abnormális kalciumlerakódás kombinációja. Ortopéd implantátumok esetében a csontfelszívódás a protézis körüli területen megyorsult ütemben mehet végbe, és ennek következménye nettó csontveszteség.

A csontritkulás kezelésére jelenleg rendelkezésre álló legtöbb terápiás hatóanyag - például az ösztrogének - hatását a csontfelszívódás csökkentésével fejti ki a csontritkulásos betegben. Erre vonatkozó összefoglaló közlemény: British Medical Bulletin, 46, 94-112 (1990).

A csontfelszívódást gátló hatóanyagok területén a biszfoszfonátok is ismertek.

Az alendronát [kémiai néven 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-bisz(foszfonsav)-mononátrium-trihidrát] ismert csontfelszívódást gátló hatóanyag, amelyet a 4 922 007 és 5 019 651 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek (bejelentője a Merek cég).

A klodronátot [kémiai neve (diklór-metilén)-bisz(foszfonsav)-dinátriumsó] a 672 205 sz. belga szabadalmi leírásban közlik (Procter & Gamble);

• ·

előállítása megtalálható a következő helyen: J. Org. Chem., 32, 4111 (1967).

A tiludronátot {kémiai neve: [(4-klór-fenil)-tio-metilén]-bisz(foszfonsav)} a 4 876 248 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik (bejelentője a Sanofi cég, a szabadalmi leírást 1989. október 24-én adták ki).

A Yamanouchi cég YM 175 jelű hatóanyagát {kémiai neve [(cikloheptil-amino)-metilén]-bisz(foszfonsav)-dinátriumsó} a 4 970 335 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük (kiadták 1990. november 13-án).

A Boehringer-Mannheim cég BM 21.0995 jelű hatóanyagát [kémiai neve l-hidroxi-3-(metil-pentil-amino)-propilidén-bisz(foszfonát)] az 1990. május 22-én kiadott, 4 927 814 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük.

Procter & Gamble vizsgálata (Norwich Eaton Pharmaceuticals), amelyet rezidronát {kémiai neve nátrium-trihidrogén-[l-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidénj-bisz(foszfonát)} és ösztrogén kombinációjával végeztek, pozitív hatást mutatott a csontvesztésre petefészküktől megfosztott patkányokon (ezt a Fali 1992 ASBMR Meeting in Minnesota 731. és 732. Abstractjaiban publikálták).

J. Chow és munkatársai [J. Clin. Invest., 89, 74-78 (1992)} leírják ösztrogén hatását petefészküktől megfosztott patkányokon, ahol a csontfelszívódást pamidronáttal gátolták [kémiai neve 3-amino-l-hidroxi-propilidén-bisz(foszfonsav)-dinátriumsó]. Arra következtettek, hogy ösztrogén gátolja a csontfelszívódást, és a csontképződést is serkenti.

Procter & Gamble egy másik vegyületét, a piridronátot {kémiai neve [2-(2-piridinil)-etilidén]-bisz(foszfonsav)-mononátriumsó] a 4 761 406 sz.

• * amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban csontfelszívódást gátló hatással rendelkező anyagnak írják le.

F. Kasparet [Monatshefte, 99, 2016 (1968)] közli az etidronát [Procter & Gamble; kémiai neve (l-hidroxi-etilidén)-bisz(foszfonsav)-dinátriumsó] szintézisét.

A szakterület eddigi, fentebb idézett irodalma azonban nem sejteti és nem közli biszfoszfonát alkalmazását olyan esetekben, amikor a cél egy beültetett ortopéd eszköz protézis körüli csontterületén végbemenő csontfelszívódás specifikus megelőzése.

Kívánatos ezen a területen olyan terápia kidolgozása, amely egy beültetett eszköz protézis körüli területén - azaz olyan csontterületen, amely érintkezésben és szoros közelségben van a beültetett eszközzel - a csontfelszívódás optimális kezelésére alkalmazható, az eszköz lazulásának késleltetése és az ezzel együttjáró fájdalomérzés megszüntetése céljából.

Az alábbiakban röviden összefoglaljuk találmányunkat.

Felismertük, hogy biszfoszfonát a betegeken ízületi protézisek, például csípő- agy térdprotézisek meghibásodása eseteiben megelőzésre és kezelésre alkalmazható. Viszonylag alacsony dózisban egy biszfoszfonát - például az alendronát - hosszú időn át végzett adagolása gátolhatja a protézis körüli csontfelszívódás folyamatát, s ennek útján a teljes szerkezeti épség fenntartható.

A kezelés továbbá olyan betegekre is kiterjeszthető, akik ízületi protézis vagy belső rögzítő eszköz tüneti meghibásodásától szenvednek. A biszfoszfonátok - például az alendronát - képesek megfordítani a protézis lazulását, és megfigyelhető annak a csontfájdalomnak némi enyhítése is, amely az ízületpótlásnak ezt a szövődményét kíséri.

Találmányunk révén lehetővé válik eljárás kialakítása a protézis körüli csontvesztés kezelésére és/vagy megelőzésére (veszélyének csökkentésére) egy beültetett ortopéd eszközt viselő egyeden; ez az eljárás abban áll, hogy ennek az egyednek egy biszfoszfonát gyógyászati szempontból hatásos dózisát adagoljuk. Ebben az eljárásban alkalmazható biszfoszfonátok például: az alendronát, klodronát, tiludronát, YM 175, BM 21.0995, etidronát, rizedronát, piridronát, pamidronát vagy ezek kombinációi.

A csatolt ábrán különböző koncentrációkban vett alendronát hatásait szemléltetjük a csontfelszívódásra a csontvelőtől megfosztott patkány modelljén, ahol a csontnak kiürített területein a csont regenerálódik.

Az alábbiakban a találmányt és annak előnyös megvalósítási formáit részletesen ismertetjük.

A fentebb ismertetett biszfoszfonátok a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók. E célra előnyös a rezidronát, klodronát, tiludronát és az alendronát; különösen előnyös az alendronát.

A leírásunkban közölt eljárás felhasználható protézist, azaz belültetett orvosi eszközt viselő emberek kezelésére.

E módszer abban áll, hogy egy beültetett orvosi eszköz protézis körüli csontterületén a csontfelszívódás meggátlására egy biszfoszfonát csontképzés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

Leírásunkban a „protézis körüli csontterület” fogalmát úgy értelmezzük, mint azt a csontterületet, amely a beültetett orvosi eszközzel érintkezésben, vagy annak közvetlen szomszédságában van.

A „csontfelszívódás meggátlásán” a csontvesztés megelőzését, különösen a meglévő csont távozásának gátlását értjük az ásványi fázisból és/vagy a szerves mátrix-fázisból - az oszteoklasztok (csontromboló sejtek) képződésének vagy aktivitásának közvetlen vagy közvetett megváltoztatása útján. Ennek alapján a leírásunkban használt „csontfelszívódást gátló” kifejezés olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek a csontvesztést az oszteo kiasztok kialakulásának vagy aktivitásának közvetett vagy közvetlen módosításával megakadályozzák.

Az „oszteogén szempontból hatásos” kifejezés olyan mennyiségre vonatkozik, amely az érett csont „tumover”-jét (átalakulását) csökkenti. A leírásunkban használt értelmezés szerint az oszteogén szempontból hatásos adag „gyógyászati szempontból is hatásos”.

Az „egyed” kifejezés élő, gerinces állatra, például emlősre vonatkozik, amely kezelést, például a protézis körüli csont javítását igényli. A protézis körüli csontvesztés a szisztémás csontmegbetegedések, például csontritkulás (bármilyen kóroktani okból) csontízületi gyulladás, Paget-betegség, csontlágyulás, többszörös mielóma és más rákfonnák eseteiben következhet be.

A „kezelés” e leírásunkban a következőket jelenti: (1) egy egyed ellátása egy biszfoszfonátnak olyan mennyiségével, amely profilaktikus hatás kifejtésére elegendő a protézis körüli csontterületen, legyengült és/vagy kóros állapot kifejlődésének a megakadályozására; és/vagy (2) egy egyed ellátása biszfoszfonát megfelelő mennyiségével kóros állapot és/vagy kóros állapot tüneteinek enyhítésére vagy megszüntetésére a protézis körüli csontterületen.

A találmány szerinti eljárás a protézis körüli csontterületen olyan hiányok és állapotok kezelésére is alkalmazható, amelyek a szervezet gyengülését és/vagy fáj alomérzetet idéznek elő.

Egy alkalmazási módszer szerint a biszfoszfonát a protézis körüli csontterületre szisztémásán - így orálisan és/vagy parenterálisan, szubkután vagy intravénás úton (befecskendezéssel) - adagolhatjuk. Ezenkívül a biszfoszfonát alkalmas vivőanyagból tartós fel szabadulást biztosító gyógyszerformában is adagolható.

Egy másik alkalmazási módszer értelmében a csont növelésének vagy javításának szükségessége esetén a biszfoszfonát lokálisan, specifikusan a protézis körüli területre adagolható. Ennek alapján a biszfoszfonát közvetlenül a kezelendő helyre juttatható, például injekció vagy sebészi beültetés útján, lassú felszabadulást biztosító vivőanyagban. Megfelelő vivőanyagok például a hidrogélek, a szabályzóit vagy tartós felszabadulást biztosító eszközök (például egy Alzet minipumpa), politejsav, valamint kollagén mátrixok. Jelenleg előnyös vivőanyagok az atelopeptid kollagén készítmények, amelyek szemcsés kalcium-foszfát ásványi komponenseket tartalmaznak; így homológ vagy xenografikus rostos atelopeptid kollagén [például Zyderm Collagen Implant (beszerzési helye: Collagen Corporation, Palo Alto, Kalifornia)] és hidroxi-apatit-trikalcium-foszfát (HA-TCP, beszerezhető a Zimmer, Inc. cégtől, Warsaw, In.) kombinációi. Jelenleg az olyan beültethető készítmények adagolása előnyös, amelyek az elendronátot kollagén és ásványi anyag keverékében tartalmazzák.

A tartós felszabadulást biztosító vivőanyagokban adagolt biszfoszfonát felhasználható az implantátum rögzülésének javítására, például egy új csont növekvésének a javítására fémprotézisben, az ízület helyreállítása során vagy ortopéd implantátumokban.

Egy másik úton az ortopéd implantátumok biszfoszfonáttal vonhatók be a beültetett eszköz csonthoz kötődésének erősítésére a beültetési művelet során.

Az implantátumok általában az alábbiak szerint vonhatók be biszfoszfonáttal. A biszfoszfonátot 0,01 pg/ml-től 200 mg/ml-ig terjedő koncentrációban foszfáttal pufferolt konyhasóoldatban (PBS) oldjuk, amely 2 mg/ml szérumalbumint tartalmaz. Az implantátum porózus végét az oldatba mártjuk, majd levegőn szárítjuk (vagy liofilizáljuk) vagy közvetlenül ültetjük be a csontos helyre. Kívánt esetben a bevonó oldat viszkozitását hialuronát hozzáadásával (0,1 mg/ml-től 100 mg/ml végkoncentrációig) vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható adalékanyaggal növelhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a biszfoszfonátot tartalmazó oldatot kollagén géllel vagy

OR) humán kollagénnel keverjük (például Zyderm Collagen Implant, Collagen Corp., Palo Alto, Kalifornia) 2 mg/ml - 100 mg/ml végső kollagénkoncentrációig paszta vagy gél kialakítására, amelyet azután az implantátum porózus végének bevonására használunk. A bevont implantátumot közvetlenül helyezzük a protézis körüli csontos helyre, vagy levegőn megszárítjuk, és beültetés előtt PBS-val ismét hidratáljuk, azon céllal, hogy új csont kialakulását az implantátumban és az implantátum körül maximálissá tegyük, s egyszersmind lágy szövet benövését az implantátum helyére és az implantátum helye körül minimalizáljuk.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények - amelyek csontfelszívódást gátló biszfoszfonátot tartalmaznak - az adagolás céljára általában a csont növesztésének elősegítésére oszteogén hatás szempontjából hatásos mennyiségű biszfoszfonátot, valamint gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat tartalmaznak. E célra alkalmas például a parenterális adagolásra elfogadott legtöbb vivőanyag, így a víz, konyhasóoldat, Ringer-oldat, Hank-oldat, valamint például a glükóz, laktóz, dextróz, etanol, glicerin, albumin tartalmú oldatok. Ezek a készítmények adott esetben stabilizálószereket, antioxidánsokat, antimikrobiális hatóanyagokat, tartósítószereket, pufferanyagokat, nedvesítőszereket és más adalékokat is tartalmazhatnak. A csontfelszívódást gátló biszfoszfonátot alkalmas vivőanyag segítségével tartós felszabadulást biztosító formában is adagolhatjuk.

Egy jelenleg előnyös vivőanyag foszfáttal pufferolt konyhasóoldatot (PBS) vagy izotóniás citrát-pufferoldatot tartalmaz. A parenterális adagolásra alkalmas vivőanyagok részletes tárgyalása található E. W. Martin munkájában: „Remington’s Pharmaceutical Sciences” (Mack Pub. Co., • « utolsó kiadás; a vivőanyagokra és kiszerelésre vonatkozó fejezeteket). Az ilyen készítmények a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára általánosan ismertek, és szisztémás kezelés ellátására szisztémásán adagolhatok.

A biszfoszfonát pontos adagja a beteg korától, méretétől, nemétől és állapotától, a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától, és ehhez hasonló tényezőktől függ; így a hatásos, pontos mennyiség előre nem jellemezhető, és a gondozó orvos határozza meg. A megfelelő mennyiségek azonban állatkísérleti modellek alapján rutinszerűen meghatározhatók, amint ezt az alábbiakban közöljük. Teljes általánosságban a biszfoszfonát hatásos adagja naponta körülbelül 1,5-3000 pg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 10-200 pg/testtömeg-kg. Különösen előnyös dózis naponta 10 mg egyedenként.

Helyi adagolás céljára felviteli helyenként a hatásos dózis körülbelül 0,001 pg-tól 1 mg-ig terjed.

A találmány szerinti, biszfoszfonátot tartalmazó gyógyászati készítmények orális vagy szisztémás adagolás céljára kapszulák, tabletták vagy oldatok formájában állíthatók elő. Ezeket a készítményeket előnyösen közömbös vivőanyagok, például cukrok (szacharóz, glükóz, laktóz), keményítő és származékai, cellulóz és származékai, mézgák, zsírsavak és sóik, polialkoholok, talkum, aromás észterek alkalmazásával állítjuk elő.

Néhány tipikus, alendronátot [kémiai néven 4-amino-l-hidroxi-butilidén-1,1 -bisz(foszfonsav)-mononátrium-trihidrát] tartalmazó gyógyászati készítményt az alábbiakban mutatunk be.

200 mg-os (fehér) alendronát tabletták

Komponensek	Összetétel mg-ban tablettánként
2,5 mg*	5,0 mg*	10,0 mg*	40,0 mg*
Alendronát	3,26	6,55	13,05	51,21
Laktóz NF vízmentes	113,74	110,45	103,95	64,79
Mikrokristályos cellulóz NF	80,0	80,0	80,0	80,0
Magnézium-sztearát „Impalpable” NF	1,00	1,00	1,00	1,00
Croscarmellose nátriumsó NF „A” típus	2,00	2,00	2,00	2,00

A vízmentes mononátriumsóra, mint hatásos komponensre vonatkoztatva NF Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve Országos Formulagyűjteménye („National Formulary”)

Fedeles kapszulák

Komponensek	1. (mg)	2. (mg)
Alendronát	6,5	2,5
Laktóz	110,0	110,0
Avucek PhlOl	80,0	80,0
Aldisol/NF ,A” típus	2,0	2,0
Magnézium-sztearát	1,0	1,0
Összes tömeg:	202,5	197,5

Szemcsés pezsgőkészítmény

Komponensek	mg
Alendronát	5,0
Vízmentes nátrium-karbonát	12,0
Nátríum-hidrogén-karbonát	63,0
Vízmentes citromsav	110,0
Szacharin-nátriumsó	5,0
Szacharóz	493,0
Dehidratált citromlé	55,0
Természetes citromesszencia	2,0
Összes tömeg:	748

Injekciós célra alkalmazható készítmények

Komponensek
Alendronát	0,5 mg	1,00 mg
Nátrium-hidroxid	0,25 mg	0,25 mg
Nátrium-klorid	8,40 mg	16,30 mg
Tisztított víz, amennyi szükséges	1,0 ml-hez	12,0 ml-hez

A csontvesztést megelőző és a vesztett csontot újraképző biszfoszfonát hatóanyagok petefészkétől megfosztott patkányon értékelhetők. Ez az állatmodell jelenleg már jól megalapozott [lásd például: Wronski és munkatársai: Calcif. Tissue Int., 37, 324-328 (1985); Kimmel és munkatársai: Calcif. Tissue Int., 46, 101-110 (1990); valamint Durbridge és munkatársai: Calcif. Tissue Int., 47, 383-387 (1990); e közleményeket teljes egészükben hivatkozásként foglaljuk leírásunkba]; Wronski és munkatársai [Calcif. Tissue Int., 43, 179-183 (1985)] közük, hogy a petefészkétől megfosztott patkányon a csontvesztés és a csont tumoverje (átalakulása) kapI · · · *« · • ·· · · · « * · • · · · · · · ·« ·· ··· *· ·· csolatban áll. A találmányunkban alkalmazható biszfoszfonát hatóanyagok e mérőmódszer szerint aktívnak bizonyultak.

Példa

Az alendronát hatásai a csontképződésre és az alendronát kezelés során kialakult csont felszívódási képességére

Módosított csontvelő-eltávolítási patkánymodellt [L. J. Suva és munkatársai: J. Boné Miner. Rés., 8, 379-388 (1993)] alkalmaztunk alendronát gyors csontképződés során mutatott hatásainak a vizsgálatára. Patkányon a csontvelő kivonása egy hosszú csontból gyors csontképződést von maga után, amely a velőüreg 25 %-át 6-7 napon belül szivacsos csonttal tölti ki. Ez a csont a következő 15 napon belül teljes mértékben felszívódik. Ha a patkányokat a csontvelő eltávolítása után orálisan, szubkután úton, 6 napon át 1, 2, 8 vagy 40 gg/kg alendronáttal kezeltük, akkor a 7. napon a csonttérfogatban nem volt különbség, annak jeléül, hogy az alendronátnak a csontképződésre nincsen kimutatható hatása. Az ábrán Cn-BV/TV% jelentése: a szivacsos csont térfogata osztva a teljes szerkezeti térfogattal; SEM jelentése: az átlag standard hibája (szórása); ALN jelentése: alendronát; Fisher PLSD a standard statisztikai legkisebb négyzetek módszere. A kezelés megszüntetése után 4, 14, 24 és 54 nappal megvizsgáltuk a velőüregben megmaradó csontmennyiséget a különböző dózisok szerint. 1 gg/kg alendronát adagolása után a csont 14 nap elmúltával teljesen felszívódott, a kontrollokhoz képest nem volt különbség. 2 gg/kg napi adagolása után, a kezelés megszüntetése után 24 nappal a csont szintén teljesen felszívódott. Nyolc, illetve 40 gg/kg napi adagolása után a csont szintén felszívódott, de lassúbb ütemben, s ennek eredményeként 54 nap elmúltával körülbelül 33 %-a, illetve 50 %-a még megmaradt (lásd az ábrát). Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy az emberi dózisnál sokkal magasabb dózisszinteken egyáltalán nem lép fel a csontképződés megzavarása ebben a modellben, ··** ·» ·««· * «· « · ·· ·» · · • ·ν * · ♦ «· · • · a t · · ·« ·· ·· ·a·«· ·· továbbá, hogy e dózisok esetén képződött csont teljes mértékben felszívódhat, jóllehet lassúbb ütemben, mint kisebb adagok alkalmazásakor.

Ezek az adatok összeegyeztethetők azzal a módszerei, amelynek értelmében egy biszfoszfonátot, például alendronátot adagolunk egy betegnek protézis körüli csontterületére a csont felszívódásának és gyengülésének a megelőzésére a beültetett orvosi eszköz helyén. Előre várható, hogy a csontfelszívódás ütemének lassúbbodása, azonban nem teljes gátlása kapcsolódik a helyi csontegyensúly javulásával a protézis körüli csontban, aminek révén a csont és a protézis teljes szerkezetének nagyobb integritása érhető el.

Claims

1. Eljárás protézis körüli csontfelszívódás kezelésére és/vagy megelő zésére beültetett ortopéd eszközt (ortopéd implantátumot) viselő egyeden, azzal jellemezve, hogy ennek az egyednek egy csontfelszívódást gátló biszfoszfonát gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egyed ember.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelés profílaktikus.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csontfelszívódást gátló hatóanyagot orális dózisformába adagoljuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csontfelszívódást gátló hatóanyagot parenterálisan adagoljuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csontfelszívódást gátló hatóanyagot parenterálisan, a protézis körüli csont helyére adagoljuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csontfelszívódást gátló biszfoszfonátként alendronátot, klodronátot, tiludronátot, YM 175 jelű, BM 21.0995 jelű hatóanyagot, etidronátot, rizedronátot, piridronátot, pamidronátot vagy ezek keverékét alkalmazzuk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csontfelszívódást gátló hatóanyagként alendronátot alkalmazunk.