JPS58210097A - ホスフイニルアルカノイル置換イミノ酸類 - Google Patents

ホスフイニルアルカノイル置換イミノ酸類

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JPS58210097A JP58084879A JP8487983A JPS58210097A JP S58210097 A JPS58210097 A JP S58210097A JP 58084879 A JP58084879 A JP 58084879A JP 8487983 A JP8487983 A JP 8487983A JP S58210097 A JPS58210097 A JP S58210097A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスフィニルアルカノイル置換イミノ酸類、更
に詳しくは１式： ％式％ ［］ 〔式中＋　Ｒ，はアルキル、ハロ置換低級アルキル、シ
クロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−。
Ｒ２は水り低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、ベン
ジルまたはフェネチル。
０ＯＲ４ ＲおよびＲ４はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
ベンジル、ベンズヒトリルオヨヒ１ −ＣＩＬ−０−Ｃ−Ｒ，（Ｒ６は水素、アルキル、シク
ロ６ アルキルまたけフェニル、Ｒ７は水素、アルギル。
シクロアルキル１Ｊｌｆ級アルコギシ、フェニル、ベン
ジルまたはフェネチル、またはＲ６とＲ７は合して−（
ＣＨ２）２−、　−（ＣＩ（２）３−、　−Ｃ１，（−
ＣＨ−またはれるもの、 ｎは０〜１゜ ｍは０まだは１〜７の整数。
Ｒ５は水素、炭素数１〜４の低級アルギル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、１゛リフルオロメチルま
たはヒドロキシ、およびＰは１．２−！たは３（但し、
Ｒ５が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロ
の場合のみＰは１より大）である〕 で示されるホスフィニルアルカノイルイミノ酸類、エス
テル類および医薬的に許容しうる塩類に関する。
本発明はその最も広い見地において、上記式［■］のホ
スフィニルアルカノイルイミノ酸１ヒ合物、かかる化合
物を含む組成物およびかかる化合物を血圧降下剤として
使用する方法に関する。
上記Ｒ１の定義に用いる語句「アルキル」とは。
炭素数１０以下の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基（例え
ばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、
インブチル＋　【−ブチル、ペンチル。
インペンチル、ヘプチル、オクチル、デシル等）を指称
する。各種記号の定義に用いる語句「低級アルキル」と
は、炭素数７以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指称する。
好ましい低級アルキル基は炭素数４以「のもので、メチ
ルおよびエチルが最も好ましい。同様に語句「低級アル
コキシ」および［−低級アルキルチオ」とは、上記低級
アルギル基が酸素または硫黄に結合したものを指称する
。
語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環を
指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
語句「ハロゲン」トは、クロロ、ブロモおよびフルオロ
を指称する。
語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル
基において１個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロ
モまたはフルオロで置換されたものを指称し１例えばト
リフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオロ
エチル、　２，２．２−　）リクロ口エチル、クロロメ
チル、ブロモメチル等が挙げられる。
切な炭素原子に結合しているのを示す。
式［Ｉ］の化合物は１式： Ｒ１〜Ｐ−（ＣＨ２）。−ＣＲ，−Ｃ−ＯＩ（［１Ｒ３ １式中、Ｒ６は低級アルキル（例えばエチル）。
ベンジルまたはベンズヒドリルが好ましい。）のホスフ
ィニル酢酸捷たはプロピオン酸を、式：ＨＸ〔■〕のイ
ミノ酸エステル（Ｘ中のＲ４はベンジルなどのエステル
基が好ましい）とカップリングさせることにより、製造
される。反応完了後、ＲおよびＲ４エステル基を除去す
れば１式［Ｉ］の対応するジ酸生成物（即ち、Ｒ３とＲ
４が共に水素）が得られる。
」二記カップリング反応は、公知のアミド′結合形成法
を採用して遂行することができる。例えば。
カップリング斉１１（カルボニルジイミダゾール、ジシ
クロへキシルカルボジイミド゛等）の存在下でカップリ
ング反応を行なうことができ、あるいは式［１１’ｌの
酸をその混合無水物、対称無水物、酸ハライド（好まし
くは酸クロロＦ）もしくは酸エステルの形成によって、
またけウッドワード試薬に＋Ｎ−エトキシカルボニルー
２−エトキシ−１，２−ジヒＦロインキノリンもしくは
その類似物の使用によって活性化することができる。こ
れらの方法はホウベン−ウニイル著［Ｍｅ　ｔ　１ｓｏ
ｄｅｎ　ｄｅ　ｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍ
ｉｅ　Ｊ　　（Ｖｏｌ、ＸＶ、　パート■、１頁以ド、
１９７４年）に記載されている。
ｎが１である式イ■〕のホスフィニルアルカノイルイミ
ノ酸は１式［１１１］の化合物を式：０−　Ｃ＝＝。
のホスホランと反応させることによっても製造すること
ができる。かかる反応は、有機塩基（例えハトリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等）の存
在下不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、ジクロロ
メタン、エーテＩし、テトラヒＦロフラン等）中で行う
場合に最も容易に進行する。
式［■〕のホスフィニル酢酸または１０ピオン酸誘導体
は、公知操作を用いて製造することができる（例えば１
９７９年９月１８１］発行の米国特許第４１６８２６７
参照）６式［ｌｖ〕ノホスホラン類は、　　「Ｚｈ、　
０ｂｓｈ、　Ｋｉｍ、　Ｊ　（■、　４１１頁、１９６
７年）および「７．ｈ、　０ｂｓｈ、　Ｋｉｍｊ　（、
Ｉｌｌ　、　２８８頁、１９６８年）に記載の方法によ
シ製造することができる。
Ｒ３とＲ４のいずれか一方または両方が低級アルキル、
ベンジルまたはベンズヒドリルである式〔■〕の生成物
は１例えばパラジウム／炭素触媒の存在Ｆ水素で処理し
て水、素添加するかまたは例えば水性ジオキサン中水酸
化ナトリウノ・でもしくはジクロロメタン中トリメチル
シリルプロミドで化学処理して、Ｒ３およびＲ４が水素
である式ｆｉｌの生成物１を得ることができる。
０ １ Ｒ，が−Ｃ１ｌ−Ｕ−Ｃ−Ｒ，である式［ＩＩのエステ
ル６ 生成物は、上記反応において既に適切な位置にエステル
基を何する式［１１１］のイミノ酸を用いることにより
得られてよい。かかるエステル反応体は。
１ ｒＨ−（１）−ｃ−０−Ｃ−Ｃｔなどの酸クロリドで処
理し５ てＮ−原子を保護することにより製造することができる
。次いで保護された酸化合物を、塩基の存在「式：　　
　　　　０ ％式％［］ ’　式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱
離しうる基である） の化合物と反Ｈ５させた後１例えば酸処理または水素添
加１こよりＮ−保護基を除去する。
１ 寸りＲ４カＣｌ−１−ＯＣＲ７１６６式［Ｉ　］（７）
　ｘ−スＲ、 チル生成物は、Ｒ４が水素である式［ＩＩの生成物を等
モルの式〔ｖ〕の化合物で処理することによっても得る
ことができる。Ｒ５とＲ４が同一で１ −７１＋−ｕ−ｃ−Ｒ，であるジエステル生成物は、Ｒ
５６ とＲ４が共に水素、アルカリ金属またはテトラアルキル
アンモニウムである式［ＩＩの生成物を２当計もしくは
それ以上の式［Ｖ］のｆヒ合物ノで処理することにより
、得ることができる。
ＩＩ Ｒ３が−Ｃ１１−０−Ｃ−Ｒ７である式［ＩＩのエステ
ル６ 生成物は、Ｒ５が水素、アルカリ金属またはテトラアル
キルアンモニウムで、Ｒ４がベンジルまたはペンズヒ１
−′リルである式ＣＩ］の生成物を塩基の存在Ｆ式［Ｖ
］の化合物で処理することにより、４ることかできる。
Ｒ４エステル基を例えば水素添加に６ 素である式［ＩＩの生成物を得る。
本発明の好ましい化合物は、 Ｒ４が水素、アルカリ金属または １ −ＣＩ（−０−Ｃ−Ｒ７（Ｒ６が水素、炭素数１〜４の
直６ 鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはシクロヘキシル、
およびＲ７が炭素数１〜４の直鎖もしくけ分枝鎖低級ア
ルキルまたはフェニル）、特に水素０　　　　　　　　
　０ １ 、−Ｃ）ｌ−０−Ｃ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＩ（２−０−Ｃ−
Ｃ（ｒＨ５）５ＣＩＩ　。
寸たはアルカリ金属。
Ｒ２が水素。
ｎが０゜ Ｒ３が水素、アルカリ金属、炭素数１〜４の低ｌ） が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルギ
ルまたはシクロヘキシル、Ｒ７が炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖低級アルキルまたはフェニル’）、特に水
素、アルカリ金属、エチル。
０　　　　　　　　　　　　　　０ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩ（） −ＣＨ−０−Ｃ−Ｃ２Ｈ５゜ 「 Ｃ）ｌ　（ｅｌｌ　） ２ Ｒ１が炭素数１〜１０のアルキル。
５ （シクロアルキルの炭素数５またけ６）。
Ｒ５ｔｄ水素、メチル、メトキシ、メチルチ第２クロロ
、ブロモ、フルオロマタハヒ１：ロキシ）。
の場合の化合￥ＩＩ＋である。
Ｒ捷たはＲ４の少なくとも一方が水素である木発明化合
物は、各種無機および有機ｍ基と塩基性塩を形成し、こ
れらも木発明の技術的範囲内に属する。かかる塩として
は、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウムおよびカリ
ウム塩などのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カ
ルシウムおよびマクネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩
、ベンザチン４．Ｎ−メチル−１）　−クルカミン塩、
ヒ１−゛ラトミン塩）＋おヨヒアルギニン、リシン等な
どのアミノ酸との塩が包含される。非毒性の生Ｉｌｌ学
的に許容しうる塩が好オしいが、その他の塩も例えば目
的生成物の解離あるいは精製に有用である。かかる塩は
通常の技法を用いて形成される。
上記で示した如く、Ｘで表わされる式〔■〕の生成物の
分子のイミノ酸またはエステル部分は、Ｌ−立体配置に
ある。またＲ２が水素以外である場合＝不斉中心がホス
フィニルアルカノイル在する。従って，適当に当該化合
物の幾つ力１はジアステレオマー形伏まだはその混合物
で存在しうる。」二連の製法は出発物質としてラセミ化
合物。
エナンチオマーまだはジアステレオマーを利用−するこ
とかできる。ジアステレオマー生成物を製造する場合，
それらを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で
分離することができる。
式［１］の化合物およびその生理学的に許容しつる塩は
血圧降下剤である。それらはデカペプチドアンギオテン
シン■のアンギオテンシン■への変換を抑制し、このた
めアンギオテンシン関連高面圧症を減少まだは緩和する
のに有用である。酵素レニンのアンギオテンシノーゲン
（血漿中のプンイトグロプリン）に対する作用によって
，アンギオテンシン■が生成する。アンギオテンシン■
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）にヨッてアン
ギオテンシン■に変換される。後者は，各種哺乳動物種
（例えば人）の高血圧症の各種症状の原因物質としてか
かわり合う活性な昇圧物質である。本発明の化合物は，
アンギオテンシン変換酵素を抑制し，昇圧物質のアンギ
オテンシンＨの形成を減少または削除することにより，
アンギオテンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシ
ン■→アンギオテンシン■連鎖を干渉する。このように
本発明化合物の１１重（寸たはこれらの混合物）を含有
する組成物を投与することにより，アンギオテンシン依
存高血圧症に悩む哺乳動物種（例えば人）の高血圧は軽
減される。血圧を減少させるには，約０．１　〜１０１
’ｆ／体重（　ｋｙ　）／　日ニ基ツくことを条件とし
て，１回用量または好１しくけ２〜４回分割１日用量が
適当である。かかる物質は経口投与することが好ましい
が，皮下経路、筋肉内経路，静脈内経路捷たは腹腔内注
射経路などの非経口経路も採用することができる。
木発明の化合物は，高血圧症治療用利尿薬と併用して配
合することもできる。本発明化合物と利尿薬からなる併
用生成物は，それを必要とする哺乳動物種に対して，本
発明化合物の総１日用計約３０〜６００ｍグ、好捷しく
は約３０〜ａ　ｏ　ｏ　ｍｇで、および利尿薬の場合約
１５〜３００〜，好寸しくは１５〜２００ｍｇからなる
有効量で投与することができる。本発明化合物との併用
使用に企図される利尿薬の具体例は，チアジ１−′利尿
薬（例えばクロルチアジド、ヒドロクロロチアジド、フ
ルメチアジＦ，ヒドロフルメチアジド、ベンＦロフルメ
チアジＦ，メチクロチアジド′，トリクロロチアジド、
ポリチアジドまたはベンズチアジド）、加エテエタクリ
ニック酸，チクリナフエン，クロルタリＦン，フロセミ
ド、ムンリミン，ブメタニト、トリアムテレン、アミロ
リＦおよびスピロノック１ン、並びにそれらの塩類であ
る。
式〔■〕の化合物は，血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤，カプセル剤１だはエリキシル剤などの組
成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくは懸
濁液に配合することができる。式［Ｉ］のｆヒ合物約１
０〜５００／ｎｙを，許容医薬プラクティｙ、　（ａｃ
ｃｅｐＥｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃ
ｔｉｃｅ　）で要求される単位用量形態の、生理学的に
許容しつるビヒクル、担体、賦形剤、結合前１．保存剤
、安定化剤、芳香剤等と調剤する。これらの組成物捷た
は調製物の活性物質の歇は、上記指示範囲の適当な用敬
が得られるように設定される。
以下に挙げる実症例は本発明を説明するだめのものであ
る。温度は摂氏目盛りの度数で示す。「ＡＧ−５０ｔ−
Ｘ８Ｊとは、架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンスル
ホン酸・カチオン交換樹１１１　ヲ相称する。オたｌ’
−Ｉ（１’−２０１とは、多孔性架橋ポリスチレンージ
ビニルベンゼンボリマー樹脂を相称する。
実施例１ （８）−１，２，８，４−テトラヒドロ−２−〔［ヒト
′ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチ
ル〕−３−インキノリンカルボン酸・ジリチウム塩の製
造ニー ａ）（４−フェニルブチル）亜ホスホン酸ジエチルエス
テルの製造：− マクネシウム金属（４，８ｆ、０．２モル）を５０ｍ１
のジエチルエーテル中基ラリー化し、１００ｍ１のジエ
チルエーテル中の１−クロロ−４−フェニルブタン（８
６，４１０，２２モル）の溶液を緩かな還流を維持する
速度で滴下した後、還流温度で１時間撹拌する。冷却お
よびアルゴン丁のｐ過後、１１）０ゆｌのエーテル中の
ジエチルクロロホスファイト（２５，７ｇ、　０．１６
モル）の冷却（０°）辷溶液にグリニヤ溶液（滴定によ
り０１４７モル）を、内部温度をＯ〜１０°に維持する
速度で滴下する。滴下後、混合物を還流温度で１．５時
間加熱する。大電圧でアルゴン丁の濾過および濃縮後、
残渣を減圧で分別して２９．７ｇの（４−フェニルブチ
／ｌ／　）亜ホスホン酸ジエチルエステルを得る。ｂ。
ｐ、１１０〜１１３°ｌ）、０９〜０．１問）。
ｂ）〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕
酢酸メチルエステルの製造ニー１６．９ｆ（０，１１モ
ル）のブロモ酢酸メチルおよび５゜０ｙ（０，０１９モ
ル）の（４−フェニルブチル）亜ホスホン酸ジエチルエ
ステルの混α物を、臭化エチルの蒸留が検出される１で
１４０〜１５０°　油浴にて加熱する。次いで反応混合
物に。
別途１６１ｉ１（０，０６８モル）の（４−フェニルブ
チル）亜ホスホン酸ジエチルエステルヲ徐々に加える。
次に加熱を４５分間継続する。１００°に冷却後、過剰
の試薬を減圧除去して２５Ｆの粗生成物（ＲＥ＝０．２
５．シリカゲル／酢酸エチル）を得る。酢酸エチルを用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより、より高いＲ
Ｅ値を持つ不純物を分離する。この結果−１８，３Ｓｌ
の［エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢
酸メチルエステルが得られる。
Ｃ）［工１−　キシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル］酢酸の製造ニー ５１−の０．．９９Ｎ−水酸化ナトリウム（０，０５モ
ル）中の１５ｇ（０，０５モル）の〔エトキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸メチルエステルの溶
液を、室温で３０分間攪拌する。エーテルで抽出後、溶
液を８．５−の５Ｎ＝塩酸で処理する。生成物を酢酸エ
チＩしに抽出し、乾燥し。
溶媒を減圧蒸発させて１３．６ｇの［エトキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸ヲ油状物で得る。Ｒ
Ｅ−０，７５（シリカゲルにて、ジクロロメタン／酢酸
／メタノール（８：１：１）使用）。
ｄ）１，２，３．４−テトラヒドロ−３−インキノリン
カルボン酸フェニルメチルエステル＠ｐ　−１−ｔレニ
ンスルホンｆｆｌ　塩（Ｄ　’Ｗ　造’　−（Ｓ’ｌ　
−１，２，８，４−テトラヒドロ−３−インキノ＋）ン
ーｈｎｙ＊ン酸（２６，１７，１４７ｍモアＩ／）、ベ
ンジルアルコール（７Ｂ、ｔ、’ｌｂｏｍモル）＋ｐ−
トルエンスルホン酸モノ水和物（ａ　４．５　ｇ、　　
１８１ｍモル）および４５０ｍ！、のトルエンの混合物
を５時間還流し、その間ディーンースタークトラップを
用いて生成水を除去する。冷却後、溶媒を減圧除去する
。残渣にエーテルを加え、白色沈殿物を７７Ｔｉ取する
。これを水性メタノール（ｌ：１）より再結晶して、４
５．６ｇの１．２．８．４−テトラヒドロ−３−インギ
ノリンカルボン酸フェニルメチルエステル・Ｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩ヲ白色粉末で得る。［α］２０＝−５０
，２°（ｃ＝　１．メタノ１） 一ル）、　ｍ、ｐ、１４６゜ ｅ）　　（８）−１，２，８，４−テト５ヒ１”ロー２
−［［エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕
アセチル〕−３−インキノリンカルボン酸フェニルメチ
ルエステルの製造ニー ［エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕酢酸
（２，０ｇ、７．０ｍモル）、アセトニトリル（２０，
ｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１，０！／、１
０当帽）の混合物を、アルゴン雰囲啜中０８（水浴）で
１時間攪拌する。水浴を取外し、反応混合物を１．２，
３．４−テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸フ
ェニルメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８
，Ｉ　Ｑ−１，０当量）およびトリエチＩレアミン（１
，０ｍ１．　１．０当量）で処理する。１６時間後アセ
トニトリルを除去し、残渣を酢酸エチルに吸収する。酢
酸エチル腋を飽和重炭酸ナトリウム、５％市硫酸カリウ
ム、水、塩水で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、　　蒸発
させる。残渣（８，５ｇ）をシリカ（１２０ｙ）にて、
ヘギサン／ア七トン（２：１）で溶離してクロマトクラ
フィーし、２．０　ｆｌ　（３，７ｍモｔｖ　）（７）
（８）−１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−〔［エト
キシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル］
−８１ンキノリンカルボン酸フェニルメチルエステルを
油状物で得る。’Ｉ”、　ｔＣ（ヘキサン／アセトン−
３：２）シンフルスポラ１〜．Ｒｆ＝０．４６ｎ　　（
８）−１，２，３，４−テトラヒドロー２−［［エトキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］７−ｔ＝チル
〕−３−インキノリンカルボン酸の製ｊ告：　− 」二記項目（ｅ）のジエステル生成ｍ　（２，Ｏｆ　、
　８゜７ｍモル）、メタノール、および１０％パラジウ
ム／炭素触媒の混合物をパールＣＩ’ａｒｒ　）装置に
て５０ｐＳｉで２時間水素添加する。触媒をｒ過（セラ
イト床）で除去し、溶媒を除去して１．６ｆ（８゜６ｍ
　モｗ　）の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−［［エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕アセチル〕−３−インキノリンカルボン酸を油状物Ｊ
で得る。”ｌ’ｔｃ（ジクロロメタン／メタノール／酢
酸−１００：５：５）シングルスポット、Ｒｆ＝Ｑ。６
゜ ｇ）、（Ｓ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］
アセチル〕−３−インキノリンカルホ゛ン酸・ジリチウ
ム塩の製造ニー 乾燥ジクロロメタン（１０，ｎり中の上記項目（ｆｌの
モノエステル生成物（１，６ｆ、　８．６ｍモル）を７
　／Ｌ／　：＋”　ｙ　ｆ、　１Ｊｉｌ　慨中、　２５
°にてトリメチルシリルプロミド（１，５□１．３．０
当量）で処理する。１６時ＩＨＩ　後、ジクロロメタン
および過剰トリメチルシリルブロミＦを減圧除去する。
残渣を酢酸エチルおよび水に取り、５分間攪拌する。各
相を分離し、酢酸エチル部を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
０４）し、蒸発させる。残渣（１，５１）をＩＮ−水酸
化リチウム（７，０、ｔ、２．０当量）に吸収し、Ｉ（
Ｐ−２０（２００−＝ｌ　）ｆｙ　”ｙムにて直線勾配
水→アセトニトリＩＬ’（０→９０％）で溶離してクロ
マトグラフィーする。所定の両分を集め、沖過（ミリボ
ア）シ。
凍結乾燥して１．１　ｆｌ　（２，６ｍモル）の（ｓ）
−１，２゜３．４−テトラヒドロ−２−［〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニルコア七チル］−８
−インキノリンカルボン酸・ジリチウム塩ヲ白色固体で
得る。ｍ、ｐ、２３４〜２３６°（分解）、Ｔ　ｔｃ（
インプロパツール／濃ＮＨ４０ｉ（／水−７：２：１）
シングルスポット；Ｒｆ＝０．７．［α〕Ｄ−＋　５．
２°　（ｃ　　＝　　１　　０ｍｙ／　、ｎｔ、　　　
ＣＨＯＨ）　、　　　　ｒ　　α　〕　８６５＝−４１
，６°（ｃ＝１０ｍグ／　、ｎｉ　、　ＣＩ（、，０ｉ
−１）。
元素分析（Ｃ２２Ｉ■２４ＮＯ５Ｐ・２Ｌｉ慟２１１．
、Ｏとして） 計算値：Ｃ５６，７８、Ｈ６，０６，Ｎ３．０１．　Ｐ
６．６゜ 実測値：Ｃ５６，８４、Ｈ５，７９，Ｎ　２．９２．　
Ｐ６．５゜ 実施例２〜１８ 下記欄■に示すホスフィニル酸および欄■に示すイミノ
酸エステルを用いる以外は、実施例１の手順を追打して
欄■に示す生成物を得る。
欄■　　　　　　　　　　　欄■ Ｒ，−Ｐ−（Ｃ１１２）ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨＲ６ 欄■ ＯＲＯ １ Ｒ，−Ｐ−（ＣＨ２）。−ＣＩ（−Ｃ−ＸＲ３ ピ 訓〒　　〒　　１ に１〜　　　　〜　　　　− 拙 （：ＩＣ１０−１ と ■ 仁１０　　　　　−　　　　　− 仁１　０　　　　　　　０　　　　　　　０曜冑　　　
〒　　　　〒 ｅｌ−０。
仁ｌ　　０　　　　　　　０ 実施例２〜１４の欄■に示すジエステル生成物を処理し
てＲ，およびＲ４エステル基の両方を除去し、対応する
ジ酸を得る。実施例１５〜１８の捕■に示すエステル生
成物を処理してＲ５エステル基のみを除去し、対応する
モノエステル生成物を得る。
実施例１９ （８）−１，２，８，４−テトラヒドロ−２−［［［（
２゜２−ジメチル−１−オキンプロポキシ）メトキシ］
（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル〕−３
−インキノリンカルボン酸の製造ニーａ）　　（８）　
　１．２，３，４　７トー７ヒｌ”ロー２−［１：ヒＦ
ロギシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル
〕−３−インキノリンカルボン酸フェニルメチルエステ
ルの’ｆｌＪ　ａ　ニー乾燥ジクロロメタン（５ｒｎｌ
）中の実施例１（ｅ）の（８）−１，２，８，４−テト
ラヒドロ−２−［〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アセチル］−３−インギノリンカルボン酸
フェニルメチルエステル（１，０７ｇ、２．Ｑｍモル）
の溶液ヲ、ブロモトリメチルシワン（０，４ｒｒｔ、３
ｍモル）テ処υ＋ｒ［、、アルゴンＦ室幅で１６時間撹
拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル−水量
に分配する。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、乾燥（Ｎａ２８０４）Ｌ／、蒸発させて（Ｓ　）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔［ヒＦロギシ
（４−フェニルブチル〕ホスフィニル〕アセチル〕−３
−インキノリンカルボン酸フェニルメチルエステルを得
る。
＋１）　　（８）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−〔［［（２，２−ジメチｌレー１−オギンプロボキシ
）メトキシ〕（４−フェニルグチル）ホスフィニル］ア
セチル〕−３−インキノリンカルボン酸フェニルメチル
エステルの製造ニー ジメチルホルムアミド「１１の（８）−１，２，３，４
−テトラヒＦロー２−［〔ヒト゛ロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］アセチル］−３−インキノリン
カルボン酸フェニルメチルエステルの溶液にアルコン雰
囲剣下、トリエチルアミンｒ２当’ｔ）およびクロロメ
チルピバレート（２当量）を加え、得られる混合物を室
温で数時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、水、塩水で洗い、乾燥（Ｍ、ｇ　８０４）Ｌ、蒸発さ
せる。粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィーＬ
、、　　（８）−１゜２．３，４．−２−　［［［（２
，２−ジメチル−１−オキンプロボキシ）メトキシ〕（
４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−３−
インキノリンカルボン酸フェニルメチルエステルをイ与
る。
ｃ）（８）−１，２，８，４−テトラヒドロ−２−〔〔
［（２，２−ジメチル−１−オギンプロボキシ）メトキ
シ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル〕
−３−インギノリンカルボン酸の製造：　− メタノール中の上記項目（ｂ）のジエステル生成物の溶
液を１０％パラジウム／炭素触媒に加え。
得られる混合物をバール水素添加装置にて数時間振とつ
する。触媒をｒ去し、ｐ液からメタノールを除去する。
粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィーＬ、　（
８）−１，２，８，４−テトラヒドロ−２−［［［（２
，２−ジメチル−１−オキンプロボキシ）メトキシ］（
４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル〕ー３ー
インキノリンカルボン酸を得る。
実症例２０〜２４ クロロメチルピバレートの代わりに下記欄■に示すアル
キル化剤を用いる以外は，実施例１９の手順を追打して
欄Ｈに記載の生成物を得る。
（実施例２０） 欄Ｉ　　　　　　　Ｑ Ｉ Ｂ　ｒ　　Ｌｌ（　　０　　（＝−〇）［３欄■ （８）−　１．　２，　３．　４−テトラヒドロ−２−
［　［　［　（アセチルオキシ）メトキシ］（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アセチル〕ー３ーインギノ
リンカルボン酸。
（実症例２１） 欄Ｉ　　　　　　Ｏ １ 欄１１ （８）　−　１．２．３．４−テトラヒドロ′ロー２−
（　［　［　１−（エトギシカルボニルオキシ）エトキ
シ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］
ー３ーインキノリンカルボン酸。
（実症例２２） 欄Ｉ （８）−　１．２，８．４−テトラヒドロ−１−［　［
　（　３−オキソ−１−インベンゾフラニルオキシ）（
４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル〕ー３ー
インギノリンカルボン酸。
（実施例２３） 欄■ （Ｓ）−１．　２，　８．　４−テトラヒＦロー２−［
［［ベンツイルオキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル］アセチル］−３−インキノリンカル
ボン酸。
（実施例２４） 欄■　　　　　　。
１ （Ｃ馬）２ 欄■ （Ｓ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［［
２−メチル−１−（１−オキンプロボキシ）プロポキシ
］（４−フェニルグチル）ホスフィニル〕アセチル〕−
３−インキノリンカルボン酸。
実施例２５ （８）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［ヒト
゛ロキシ（４−フェニルブチル）ボスフィニル］アセチ
ル］−３−インキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩の
製造ニー 項目（ｇ）１こおいてＡ（］−５０Ｗ−Ｘ８（’Ｎａハ
樹脂を用いる以外は、実施例１の手順を追打して（Ｓ）
−１，２，８，４−テトラヒドロ−２−［［ヒドロキシ
−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル〕−
３−インキノリンカルボン酸・シナｌ−リウム塩を得る
。
この操作を実施例２〜２４で採用して、対応す。また同
様に、カリウム樹脂を用いて対する千ノ△ 寸だはジカリウム塩が得られる。
実施例２６ 成分 （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［〔ヒド
ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル
〕−３−インキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩　　
　　　　　　　　　　−−−１００ｍｇコーンスターチ
　　　　　　　−−−５０ｍＷゼラチン　　　　　　　
　　　−−−７，５ｍｇアビセル（Ａｖｉｃｅ＋　）（
微結晶性セルロース）−−−２５ｍ５１ ８５ｍｙ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調＠！Ｉ−する。目１ｊち、ｒＳ）−］。
２、３．４−テ１−ラヒト゛ロー２−〔［ヒドロキシ（
４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル〕−Ｂ−
インキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩およびコーン
スターチをゼラチンの水溶液と共に混合する。混合物を
乾燥し、微粉末に粉砕する。造粒しながらアビセル次い
でステアリン酸マク不シウムを混合するう次いでこの混
合物をタブレット成形機で圧縮して、活性成分１ｏｏｍ
ｇをそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成する。
同様にして、実症例１〜２４のいずれかの生成物１００
　ｍｆ／を含有する錠剤を調製することができる。
また同様に上記操作を用い各成分の量を変化させて、活
性化合物５０ｍ２を含有する錠剤を製する実施例２７ 注射液を以下の手法で調製する。
（Ｓ）　−１，２，８，４−テトラヒドロ−２−〔〔ヒ
ドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチ
ル〕−３−インキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩　
　　　　　　　　　　　−−−５００ｙメチルパラベン
　　　　　　　−−−５ｇプロピルパラベン　　　　　
　−一−１ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　−−−２５
ｇ注射用水　　　　　　　　　　　　　　　５を活性物
質、保存剤および塩化す１−ＩＪウムを３ｔの注射用水
に溶解し１次いで容量を５ｔとする。
溶液を殺菌フィルターでｒ過し、予備殺菌バイアルに無
菌的に充填し、・・イアｌしを予備殺菌ゴム蓋で密閉す
る。各バイアルは、活性成分１００”＋Ｉ７／注射液１
−！の濃度の注射液５−を含有する。
同様に実症例１〜２４のいずれかの生成物に対して、活
性成分１００ｍｇ／注射ｍ　１　ｍｔの注射液を調製す
ることができる。
実施例２８ 成分 （８）−１，２，３，４−テトラヒドロー２−［〔ヒト
′ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチ
ル］−３−インキノリンカルボン酸・ジナトリウム塩　
　　　　　　　　　　　−−−１００〜アビセル　　　
　　　　　　　−−−１００ｍｇヒト゛ロクロロチアジ
ト　　　　−−−１２，５ｍｇラクトース　　　　　　
　　　　−−−１１３ｍｙコーンスターチ　　　　　　
　−−−１７．５ｍ？ステアリン酸　　　　　　　　　
−−−’ｔｍｙ３５０”ｆ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、（８）−１゜２、３．４
−テトラヒト゛ロー２−［「ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕アセ−Ｆ−／Ｌ’１−３−イン
キノリンカルシボン酸拳ジナトリウム塩。
アビセルおよび一部のステアリン酸をスラグする（　ｓ
ｌｕｇ　）。かかるスラグを粉砕し、≠２スクリーンに
通Ｌ、次いでヒドロクロロチアジ１．゛、ラクト−ス、
コーンスターチおよび残りのステアリン酸と混合する。
混合物をタブレット成形機において：ａ５ｏｍｙのカプ
セル型錠剤に圧縮する。かかる錠剤に半分に分割するた
め刻み目を入れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １１式。 Ｒ２０ ＩＩ　　　　　　　　　　Ｉ　　　　ＩＩＲｌ−Ｐ−（
    Ｃ馬）ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｘ Ｒ３ 〔式中、Ｘは Ｒ１はアルキル、ハロ置換低級アルキル、シクロ（Ｒ５
    １゜ Ｒ２は水素、低級アルキル、ノーロ置換低級アルギル、
    ベンジルまたはフェネチル。 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、低級アｌレキ
    ル、ベンジル、ベンズヒドリルおヨヒ１ −Ｃ１（−０−Ｃ−Ｒ，（Ｒ６は水素、アルキル、シク
    ロ６ アルキルまたはフェニル、Ｒ７は水素、ア！レキル。 シクロアルキル、低級アルコキシ、フエニｌし、ベンジ
    ルまたはフェネチル、またはＲ６とＲ７は合して−（Ｃ
    Ｊ（２’）２−、−（ｃＩ−１２）５−、　−ＣＨ＝Ｃ
    Ｊｌ−またばれるもの。 ｎは０〜ｌ。 ｍは０または１〜７の整数。 Ｒ５は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
    はヒドロキシ、およびＰは１，２または３（但し−Ｒ５
    が水素、メチル、メトキシ２クロロまたはフルオロの場
    合のみＰはｌより大）である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩・ ０ＯＲ４ Ｒ５が水素、アルカリ金属、炭素数１〜４の低級ア（） が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
    ルまたはシクロヘキシル＋　Ｒ，が炭素数１〜４の直鎖
    もしくは分枝鎖低級アルキルまたはフェニル、Ｒ１が炭
    素数１〜１０のアルキル。 ５ （シクロアルキルの炭素数は５または６）、Ｒ５が水素
    、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フ
    ルオロまだはヒドロキシである前記第１項記載の化合物
    。 ｌ −ＣＨ２−０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）５　　または−ｃｎ−
    ｏ−ｃ−ｃ２ｒ−ｔ５．　　およびＲ４が水素、アルカ
    −１２−０−Ｃ−Ｃ（ＯＨ６）３または−Ｃ１ｌ−０−
    Ｃ−Ｃ２１−１５ＣＩ−１（ＣＨ６）　２ であるＲｉｌ記第２項記載の化合物。 載の化合物。 ５、Ｒ３およびＲ４が水素である前記第４項記載の化合
    物。 ６、Ｒ３およびＲ４がアルカリ金属である前記第４項記
    載の化合物。 ７、医薬的に許容しうる担体および式。 Ｒ，−Ｐ　−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ）Ｉ　−Ｃ−Ｘ■ Ｒ３ 〔式中、Ｘは Ｃ（ＪＯＲ４ （Ｌ） Ｒ１はアルキル、ハロ置換低級アルキル、シクロＲ２は
    水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、ベンジル
    まだはフェネチル。 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、低級アルギル
    、ペンシル、ベンズヒドリルおヨヒ１ −（シー−１−（Ｊ−Ｃ−Ｒ，（Ｒ６１ｄ水素、７ｔＬ
    ｙキル、シ／ｙ口６ アルキルまたはフェニル＋Ｒ７は水素、アルキル。 シクロアルキル、（ｌアルコキシ、フェニル、ベンジル
    捷たはフェネチル、またはＲ６とＲ７は合して−（ＣＨ
    ２）２−　、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−まだは
    れるもの。 ｎは０〜１゜ ｍはＯまたは１〜７の整数。 Ｒ５は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
    はヒドロキシ、およびＰは１，２または３（但し、Ｒ５
    が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場
    合のみｐは１より犬）である〕 で示される化合物、−マたはその医薬的に許容しつる塩
    から成ることを特徴とする高血圧症治療用組成物・ ８、利尿薬をも包含する前記第７項記載の組成物
JP58084879A 1982-05-19 1983-05-13 ホスフイニルアルカノイル置換イミノ酸類 Granted JPS58210097A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012510479A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド カルボン酸のビニルエステルを用いてのモノカルボキシ官能化ジアルキルホスフィン酸、そのエステルおよび塩の製法ならびにその使用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4555579A (en) * 1983-03-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
US4885380A (en) * 1986-03-13 1989-12-05 Thottathil John K Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof
US4900860A (en) * 1986-03-13 1990-02-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
AU612137B2 (en) * 1987-04-27 1991-07-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
WO2010051883A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-14 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102186864A (zh) * 2008-11-07 2011-09-14 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用丙烯酸衍生物制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法，以及它们的用途
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
WO2010069545A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901914A (en) * 1973-11-01 1975-08-26 Merck & Co Inc 1-(substituted phosphinothioyl, phosphinyl or phosphino)-substituted indole-3-acetic acids
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
JPS5572169A (en) 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
GB2048863B (en) 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4303583A (en) 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4396772A (en) 1981-11-23 1983-08-02 F. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl amino acids
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012510479A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド カルボン酸のビニルエステルを用いてのモノカルボキシ官能化ジアルキルホスフィン酸、そのエステルおよび塩の製法ならびにその使用

Also Published As

Publication number Publication date
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EP0094687A1 (en) 1983-11-23
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ZA832677B (en) 1983-12-28

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