JPH02138288A

JPH02138288A - ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬

Info

Publication number: JPH02138288A
Application number: JP1206413A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Isomura; 磯村　八州男; Makoto Takeuchi; 誠竹内; Tetsushi Abe; 哲士阿部
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-08-12
Filing date: 1989-08-09
Publication date: 1990-05-28
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH0699457B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環ビスフォ
スフオン酸誘導体又はその塩並びに該化合物を有効成分
とする骨吸収抑制剤に関する。

［式中の基は以下の意味を有する。

■；　ＣＤで示される基（式中、破線はこの間が一重結合又は二重結合であることを意味する
。）又は式：：（薫）で示される基（式中、Ｒ６及びＲ？は水素
原子、低級アルキル基、）・ロゲン原子又は水酸基を意
味する。）ＲＩ；水素原子又は水酸基Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’　；同−又は異なって水
素原子又は低級アルキル基ｎ；０又は１きｎは１であり、■少が式Ｈ：８−で示される基のとき
Ｈ＋は水酸基である。）以下同様コ（従来の技術）従来、ビスフォスフオン酸誘導体として種々の化合物が
合成されてきたが２本発明の如きヘテロ環を有する化合
物は知られていない。

（解決手段）本発明者等は頭記一般式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の塩が新規化合物であること、並びに動物試験の結果骨
吸収抑制効果を有し、骨吸収に起因する高カルシウム血
症を抑制することを知り本発明を完成した。

即ち１本発明は頭記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環ビ
スフォスフオン酸誘導体又はその塩並びに該化合物を有
効成分とする骨吸収抑制剤に関する。

本発明の一般式の基の定義において［低級Ｊとは特に断
らない限り炭素数１乃至５個の直鎖又は分岐状の炭素鎖
を意味する。従って「低級アルキル基」としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、　　５ｅｅ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル（アミル）基、インペンチル基、
ネオペンチル基等が挙げられる。

また、弐〇）で示されるヘテロ環基としては、イミダゾ
［１，２−ａ］イミダゾリルまた２式ホ：冬で示される
ヘテロ環基としては、イミダゾ［１，２−ａコピリジン
−３−イル　（τ、＞）−，８−ヒドロキシ−２−メチ
ルイミ基、イミダゾ［１，２−ミコピリジン−２−イル
ω）基、イミダゾ［１トａコピリジン −８−イル（ζ丁））基等がある。

更に９本発明化合物（Ｉ）においてはＲ１乃至Ｒ１が共
に低級アルキル基であるテトラエステル。

あるいはＲ１乃至Ｒｓの１乃至３個が低級アルキル基で
あるモノエステル、ジエチル及びトリエステルが含まれ
る。

更に１本発明化合物において遊離のフォスフオン酸であ
るときは、塩を形成する。本発明の有効成分には化合物
（Ｉ）の薬理学上許容される塩が包含される。かかる塩
としては具体的には、すトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩。

カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩など無機塩基との塩、アンモニウム塩、メチルアミン
、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、エタノールアミン、ジェタノールアミンなどの有
機塩基との塩、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ
酸との塩等が挙げられる。

（製造法）本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方が水素原
子である化合物（Ｉａ）（第２製法）式（Ｉ）においてＲ１が水酸基である化合
物（Ｉａ）Ｃ〉（ｃＨ，）ｎｃｏｏＨ＋ＩＩ　　ＱＲ１所望により加水分解ｐｘ・十ＨＰ＜。１゜（式中＋　ｅ　ｌ　Ｒ’ｌ　Ｒ”＋　ｎ４＋　ｕ’及び
ｎは前記に同じ、Ｒａは水素原子又は低級アルキル基を
、Ｘはハロゲン原子を意味する。以下同様）（第１製法）本発明化合物のうち、一般式（Ｉｎ）で示される化合物
は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（Ｉｆｆ
）で示されるエチリデンビスフォスフオン酸誘導体とを
反応させることにより得ることができる。

化合物（ＴＩ）と化合物（ＩＩＴ）との反応は、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等ノ反応
に不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）に対し９反応対応量
乃至過剰量の化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより
行われる。またこの反応は無溶媒下に行うこともできる
。

反応温度は室温下乃至加熱還流下に設定されるが、好ま
しくは加温下乃至加熱還流下である。

このようにして得られたビスフォスフオン酸エステルは
、所望により加水分解することにより。

対応するビスフォスフオン酸に導（ことができる。

この加水分解は１通常濃塩酸中、加熱還流を行う。

また、水を含まない溶媒中で強酸またはハロゲン化トリ
メチルシリル処理することができる。この方法は通常、
市販の臭化水素酸酢酸をそのまま。

あるいは適宜希釈したもの、四塩化炭素、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、トルエン等の溶媒中ヨウ化ト
リメチルシランを溶解させたもの等が使用される。加水
分解の温度は、冷却下乃至加温下が採用されるが、たと
えば、ハロゲン化トリメチルシリルを用いて一１０℃以
下の冷却下で処理するときは９部分的に加水分解された
目的化合物が生成する。

ビスフォスフオン酸を塩に導くには、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、アンモニアや有機アミン等の塩基を
用いて、常法により処理する。

（第２製法）本発明化合物のうちエチレン側鎖に水酸基を有する化合
物（Ｉｂ）は、一般式（Ｉｖ）で示されるカルボン酸誘
導体と三ハロゲン化リン（Ｖ）及び亜リン酸又はその低
級アルキルエステル（Ｖｌ）とを反応させることにより
得ることができる。ここに「ハロゲン原子」としては塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。

即ち、まずカルボン酸誘導体（ＩＶ）と亜すン酸反はそ
のエステル（ＶＴ）との混合液を例えば６０〜１２０６
Ｃ１好ましくは８０〜１１０℃下で５〜３０分間反応さ
せ１次いで三ハロゲン化リン（Ｖ）をこの混合液中に加
え９例えば６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１１０℃
下数分乃至数時間加熱することＫより行われる。反応の
進行は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（展開系；
クロロホルム−メタノール）により、容易に確認できる
。

このようにして得られたビスフォスフオン酸エステルは
、更に所望により第１製法で述べた方法により対応する
ビスフォスフオン酸又はその塩に導くことができる。

このようにして得られた本発明化合物（Ｉ）の単離、精
製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー
等の通常の化学操作を施すことにより行われる。

（発明の効果）本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
骨吸収抑制効果を有し、また、骨吸収に起因する高カル
シウム血症を抑制する効果を有している。また、優れた
抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められる。

つぎに１本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。

高カルシウム血症抑制効果副甲状腺ホルモン投与による高カルシウム血症ラットを
使用し９本発明の化合物を投与した場合の血清カルシウ
ム量の低下効果を測定した。

試験方法：２０時間絶食した５週齢雄つイスターラッ）
Ｋヒト１−３４副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ。

ペプチド研究所）を３０μｇ／ｋｇ静脈内投与した。

ＰＴＨはＯ０１％ＵＳＡ含有生理食塩水に溶解し。

５　ｍｌ　／　ｋｇ投与した。正常対照群には０．１％
ＢＳＡ含有生理食塩水のみを同様に投与した。ＰＴＨ投
与４５分後にラットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹
部大静脈より、真空採血管を用いて採血した。血液はた
だちに４℃、　３０００回転、１０分遠心し、血清を分
離した。血清中のイオン化カルシウム（Ｃａ）濃度をた
だちにＣａメーター（相場製作所、セラ２５０）で測定
した。

被験化合物は苛性ソーダおよび塩酸を用いて皮下投与用
にはｐ　Ｈ７，４の生理食塩水溶液となるように調整し
、経口投与用にはｐ　Ｈ７，４の蒸留水溶液５ｍＡ／ｋ
ｇとなるように調整し、　ＰＴＨ投与７２時間前に投与
した。正常対照群、対照群には生理食塩水を同様に投与
した。

結果は各群の平均Ｓ、乙で表わし、検定は各群間の比較
を一元配置分散分析法で行った。なお危険率５％未満を
有意とした。

結果；皮下投与および経口投与の結果を下表に示すＯ平均値上Ｓ、Ｅ、＊　；　Ｐ＜０．０５．　　＊＊　；
　Ｐ＜０．０１以上のように９本発明化合物がすぐれた
血清カルシウム量の低下作用を示すことから９本発明の
化合物が骨吸収を抑制することが明らかである。

骨吸収の先進が病態に重要な関与をしていると考えられ
ている疾患にはｐａｇｅｔ病、高カルシウム血症、癌の
骨転移、および骨粗鬆症があげられる。

さらに、慢性関節リウマチ等の炎症性関節疾患に伴う骨
吸収の先進（骨ａｍ化）も臨床上大きな問題である。本
発明の化合物は、これらの疾患、病態に対して、骨吸収
を抑制し、骨量の減少を防止あるいは骨吸収の先進に伴
う血清カルシウム値の上昇等を防止または低下させる薬
剤として使用できる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供なれる。投与は錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の経口投与、注射剤、
シロップ剤、軟膏剤。

坐剤等の非経口投与のいずれであってもよい。投与量は
投与対象、投与ルート、症状等によって異なるが通常成
人１日当り経口投与で１ｍｇ〜１ｇまた。経鼻、静脈、
生薬投与で０．１〜ｌＯ■が適当である。

（実施例）以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１゜５Ｉ６．ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミ
ダゾール０．６ｇ及びテトライソプロピル　エチリデン
ビス（フォスフォネート）３．０ｇのテトラヒドロフラ
ン２　ｍｌ溶液を６時間還流した。反応液を減圧濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／クロロホルム＝　１／３９　）で精製するこ
とにより、テトライソプロピル２−（２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ａｌ　イミダソール−ｌ−
イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォネート）２．
３ｇを黄色油状物として得た。

このものの理化学的性状は次のとおりである。

（１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：ＦＡＢ　Ｍａｓｓ４６
６　（Ｍ　＋１）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１ｘ、　ＴＭＳ
内部標準）δ：　２．９６（ＩＨ，−ＣＨｌＣＨ−）６
．５３．６．６８　（２Ｈ，芳香族Ｈ）実施例１と同様
にして以下の化合物を合成した。

実施例２゜テトライソプロピル　２−（イミダゾ［１，２−ａ］イ
ミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ビス（フォス
フォネート）（１）　質量分析値（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ　　Ｍａｓｓ　
　４６４　（Ｍ＋＋１）（ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤＣ１ｓ＊　ＴＭＳ内部標準）δ：１．２０〜１−
４０　（２４Ｈ−ｓ　ｔ　Ｃ（ｃ北）。

２．５８（ＩＨ，ｔ、　ｔ、　Ｊ＝２４Ｈｚ、８Ｈ２，
ＣＨ１Ｃ迂＜Ｐ）。

３．５４（２１（、ｄ、　ｔ、　Ｊ＝３Ｈ１，１６Ｈｚ
、　Ｃ１（、ＣＨ）。

４．６０〜４．９０（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ（０Ｈ”　）。

〜　　ＣＨ。

６．８０　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　イミダゾール−Ｈ）。

７．０〜７．２０（３Ｈ，イミダゾール−Ｈ）実施例　
３゜テトライソプロピル　２−　（２，３−ジヒドロ＝ＩＨ
−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル）エ
タン−１，１−ビス（フォスフォネート）０．９ｇを濃
塩酸１５　ｍｌに溶解させ２時間還流した。

冷浸１反応液を減圧濃縮し塩酸を除去した後、残渣に精
製水２０ＩＩＩｔを加え再び減圧濃縮した。得られた黄
色固体を水−メタノールから再結晶することにより、２
−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ａ］
イミダゾール−１−イル）エタンー１．１−ビス（フォ
スフオン酸）　０．５　ｇ　ヲ黄色針状晶として得た。

このものの理化学的性状は以下のとおりである。

（１）融点　　２５２〜２５４℃（分解）（ＨｔＯ−Ｍ
ｅＯＨより再結晶）（１１）元素分析値（ＣｙＨ＋５Ｎ
ａＯｓＰｔとして）０便）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）
　　　ｐ（％）理論値　２８．３０　４．４１　１４．
１４　２０．８５実験値　２８．１０　４．２８　１４
．０６　２０．８１（１１０質量分析値（ｍ／ｚ）　：
　ＦＡＢ　Ｍａｓｓ２９８　（Ｍ＋＋１　）実施例３と同様にして以下の化合物を得た。

実施例４゜（１１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、Ｏ，ＴＭＳ内部標
準）δ：　２．３０（ＩＨ，ｔ、ｔ、Ｊ＝＝２４Ｈｚ、
８Ｈｚ。

ＣＨ＜　　）＊３．１４（２Ｈ，ａ、ｔ、Ｊ＝８Ｈ１，１６Ｈ１，ｃＨ
，ｃｌ。

６．９０　（２Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）　ｓ７．０
４　（２Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）２−（イミダゾ（
１，２−ａｌイミダゾール−１−イル）エタン−１，１
−ビス（フォスフオン酸）理化学的性状（１）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　ＦＡＢ　Ｍａｓｓ
　２９６　（Ｍ＋１　）実施例　５゜２−（イミダゾ［１，２−ａコピリジン−３−イル）酢
酸・塩酸塩２．４ｇ、亜リン酸２．０ｇのクロルベン４
フ２５した後．三塩化リン５．１ｇを徐々に滴下した。さらに
１１０°Ｃで８時間攪拌した後．クロルベンゼンをデカ
ンテーションし，残渣に６Ｎ−塩酸４５ｍ１を加え，４
時間還流した。今後．活性炭処理を施し。

得られた反応液を減圧濃縮した。得られた無色固体を水
−メタノールから再結晶することにより。

１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［　１．２　−　ａ　
］］ピリジンー３ーイルエタン−１．１−ビス（フォス
フオン酸）１．３ｇを無色針状晶として得た。

このものの理化学的性状は以下のとおりである。

（１）融点２２２−２２４℃（分解）　（Ｍｅ　０Ｈ−
Ｈ２Ｏより再結晶）（１１）元素分析値（ＣｏＨ＋ｔＮ
ｔＯｔ・０．５Ｈ，Ｏとして）Ｃ（％Ｉ　　　ＨｆｆＪ
　　　Ｎ（４）　　Ｐ（四理論値　　３２．６４　　３
．９６　　８．４６　　１８．７１実験値　　３２，４
５　　３．９１　　８．６５　　１９．０５（ｉｉｉ）
　　質量分析値（ｍ／Ｚ）　：　ＦＡＢ　Ｍａｓｓ３２
３（Ｍ　＋１）実施例５と同様にして以下の化合物を合成した。

実施例　６。

ｌ−ハイドロキシ−２−（８−ハイドロキシ２−メチル
イミダゾ［１．２−ミコピリジン−３−イル）エタン−
１．１−ビス（フォス７オン酸）理化学的性状（１）　　融点２６０　〜２６４℃（分解）　（Ｍｅ　
ＯＨ　ＨｔＯより再結晶）（ｉｔ）　　元素分析値（Ｃ
＋ｏＨ＋４ＮｔＯａＰｔ　”　Ｉ　ＨｚＯとして）ｆｉ
ｉｉ）Ｃ（至）理論値　３２．４５実験値　３２．６０質量分析値（ｍ／Ｚ　） ■（至）　　Ｎ（イ）４．３６　　　７．５７４．１１　　　７．６０　　　１６．４４・　ＦＡＢ　
　Ｍａｓｓ３５３（Ｍ”＋１）１６．７３Ｐ（至）実施例　７゜ＯＨ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−，２−イル）カル
ボン酸・塩酸塩２．４ｇ、亜リン酸２．１ｇのクロルベ
ンゼン２５ｍＺ混合液を１１０℃で１５分攪拌した後、
三塩化リン３．６１１１Ｚを徐々に滴下した。さらに１
１０℃で９時間攪拌した後、クロルベンゼン層をデカン
テーションし、残渣に６Ｎ−塩酸３０ｍ１を加え６時間
還流した。今後、活性炭処理を施し。

得られた反応液を減圧濃縮した。残渣を精製水２０ｍ１
に溶かし、溶液を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム液でｐＨ５
とした後、メタノール３０　ｍｌを加え一晩室温にて攪
拌することにより、ソジウムトリノ）イドロジエンー１
−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル）メタン−１，１−ビス（フオスフォネート
）０．４４ｇを得た。

このものの理化学的性状は以下のとおりである。

（１）　　融点２７０℃以上（分解）　（Ｍｅ　ＯＨＨ
ｔＯより再結晶）（１１）元素分析値（Ｃ，ＨｏＮ、Ｏ
，Ｐ、Ｎａとして）Ｃ（至）　　Ｈ（餉　　Ｎ（イ）理論値　　２９．１１　　２．７５　　８．４９実験直
　　２９．３８　３．０６　　８．６０（ｉｉｉｌ　　
質量分析値（ｍ／Ｚ）　：　ＦＡＢ　Ｍａｓｓ３３１（
Ｍ＋１）実施例　８゜実施例５と同様にして２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）酢酸・塩酸塩０．８８ｇより１−ヒ
ドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ　］］ピリジン
ー２−イルエタン−１，１−ビス（フォスフオン酸）０
．２ｇを得た。

理化学的性状（ｉ）　　質Ｎ分析値（ｍ／Ｚ）　：　ＦＡＢ　Ｍａｓ
ｓ　３２３（Ｍ　＋１　）（ｉｉ）　　核磁気共鳴スペ
クトル（Ｄ２０．　ＴＭＳ内部標準）（ｉｉｉ）　　δ
：　３．４０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　６．９
４（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚピリジン環−Ｈ）、　７．
２０〜７．６０（２Ｈ，ピリジン環−Ｈ）、７．８４（
ＩＨ，ｓ、イミダゾール環−Ｈ）。

８．１０〜８．２０　（Ｉ　Ｈ，ピリジン環−Ｈ）（処
方例）つぎＫ。

錠剤：実施例３の化合物ラクトｔ−ストウモロコシデンプ郷ヒドロキシプロピルセルロースカルボキンメチルセルロースカルシウム本発明の医薬の
処方例を挙げる。

ｒｒ１ｇ１１９ｒｌ１ｇ７ｍｇ４ｆｆｌ！！４τ■ 実施例３の化合物５ｇ、ラクトース１１９ｇ、）ウモロ
コシデンプン６７ｇを均一に混合し、混合物にヒドロキ
クプロピルセルロースｌＯ％（ｗ／ｗ）水溶液４０ｍ１
を加え、得られた混合物を湿式顆粒化した。

こうして得られた顆粒をカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混
合し、混合物を１錠２００１１１ｇの錠剤に打錠する。

上記と同様にして以下の錠剤を製造する。

錠剤：実施例５の化合物　　　　　　　　　５ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　１１９ｆｆ１ｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　　　　６７ｍｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　　　　Ｊｒｌ１ｇカルボキシメ
チルセルロースカルシウム　　　　　４ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ全　　量　　　
　　２００　ｍｇ全　　　　量００　ｍｇカプセル：実施例３の化合物結晶セルロース結晶ラクトースステアリン酸マグネシウム１ｒ１ｇ０ｆｌ１ｇ４４ｆｎｇ１１Ｑ！上記各成分１０００倍量を混合し、ゼラチンカプセ／Ｉ
／に充填して１カプセル２００　ｆｆ１ｇのカプセルを
製造した。

上記と同様にして以下のカプセルを製造した。

カプセル：実施例５の化合物結晶セルロース結晶ラクトースステアリン酸マグネシウムｆｆｔｇ５０ｆｆｌ（１４４１ｒ＠Ｉｒｒ＠手続補正書平成元年１１月ｙ日平成１年特許願第２０６４１３号２、発明の名称ペテロ環ビスフォス７オン酸誘導体及びその医薬３、補
正をする者事件との関係　　特許出願人住所　東京都中央区日本橋本町２丁目３番１１号名称　
（６６７）山之内製薬株式会社代表者　森岡茂夫４、代　理　人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の基は以下の意味を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▼；式▲数式、化学式
、表等があります▼で示される基（式中、破線はこの間が一重結合又は二重結合であることを意味する。）又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基（式
中、Ｒ＾６及びＲ＾７は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又は
水酸基を意味する。）Ｒ＾１；水素原子又は水酸基Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５；同一又は異なって水
素原子又は低級アルキル基ｎ；０又は１但し、▲数式、化学式、表等があります▼が式▲数式、
化学式、表等があります▼で示される基のときｎは１であり、▲数式、化学式、表等があります▼が
式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基のと
きＲ＾１は水酸基である。）］で示されるヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体又はその
塩
（２）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフ
ォン酸）である請求項（１）記載の化合物又はその塩
（３）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，
２−ａ］イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ビ
ス（フォスフォン酸）である請求項（１）記載の化合物
又はその塩
（４）請求項（１）記載の化合物又はその塩を有効成分
とする骨吸収抑制剤。
（５）請求項（２）記載の化合物又はその塩を有効成分
とする骨吸収抑制剤。
（６）請求項（３）記載の化合物又はその塩を有効成分
とする骨吸収抑制剤。