JPS6248673B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なカルボン酸誘導体に関する。 本発明のカルボン酸誘導体は、文献未載の新規
化合物であつて、下記一般式〔〕で表わされ
る。 （式中、R₁は水素原子又はハロゲン原子を示
す。Ｘはフエニル基を置換基として有することの
ある低級アルキレン基を示す。ｌは０又は１を示
す。Ｙはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、フエニル低級アルコキシカルボニル基又は
シアノ基を示す。） 上記一般式〔１〕で表わされるカルボン酸は、
抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用等を有し、抗炎
症剤、鎮痛剤、解熱剤として有用である。 前記一般式〔１〕において、R₁で示されるハ
ロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができ
る。Ｙで示される低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、tert―ブト
キシカルボニル、アミルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル基等を挙げることができ、
フエニル低級アルコキシカルボニル基としては、
例えばベンジルオキシカルボニル、α―フエネチ
ルオキシカルボニル、β―フエネチルオキシカル
ボニル、３―フエニルプロポキシカルボニル、４
―フエニルブトキシカルボニル、１，１―ジメチ
ル―２―フエネチルオキシカルボニル、５―フエ
ニルペントキシカルボニル、６―フエニルヘキシ
ルオキシカルボニル基等を挙げることができる。 Ｘで示されるフエニル基を置換基として有する
ことのある低級アルキレン基としては、例えばメ
チレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、
イソプロピレン、ブチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレ
ン、フエニルメチレン、１―フエニルエチレン、
２―フエニルエチレン、１―フエニルプロピレ
ン、２―フエニルプロピレン、３―フエニルプロ
ピレン、１―フエニルブチレン、２―フエニルブ
チレン、３―フエニルブチレン、４―フエニルブ
チレン、１―フエニルペンタメチレン、２―フエ
ニルペンタメチレン、３―フエニルペンタメチレ
ン、４―フエニルペンタメチレン、５―フエニル
ペンタメチレン、１―フエニルヘキサメチレン、
２―フエニルヘキサメチレン、３―フエニルヘキ
サメチレン、４―フエニルヘキサメチレン、５―
フエニルヘキサメチレン、６―フエニルヘキサメ
チレン基等を挙げることができる。 本発明のカルボン酸誘導体は、例えば以下に示
す方法により製造することができる。 反応式 １ 〔式中、Ｚは弗素、塩素、臭素又は沃素原子を
示し、R₁、Ｘ及びｌは前記と同様である。Y′は
低級アルコキシカルボニル基、フエニル低級アル
コキシカルボニル基又はシアノ基を示す。〕 一般式〔１―ａ〕の化合物は、脱酸剤の存在下
チアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン―２（1H）―
オン誘導体（一般式〔２〕の化合物）とハロカル
ボン酸誘導体一般式〔３〕の化合物）を反応させ
ることにより得ることができる。 脱酸剤としては、従来公知の塩基性化合物であ
ればいずれも使用できるが、具体的にはピリジ
ン、トリエチルアミン、ジエチルアニリン、Ｎ―
メチルモルホリン、トリエチレンジアミン等の有
機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムエトキシド等の無機塩基等を例示できる。特に
これらのうち無機塩基を脱酸剤として使用するの
が有利である。 この反応は、一般には適当な溶媒中にて行なわ
れ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればいずれも使用できる。具体的にはベン
ゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳
香族ないし脂肪族炭化水素類、エチルエーテル、
メチルフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトン、アセトフエノン等の
ケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類等が、用いられる脱
酸剤の種類、原料物質の性状、その他の反応条件
に応じて適宜選択使用される。該反応において、
一般式〔３〕の化合物のうちＺが沃素原子以外の
ハロゲン原子を示す化合物を出発原料として使用
する場合は、反応系内に沃化カリウム、沃化ナト
リウム等の沃化アルカリ金属化合物を存在させて
おくのが好適である。 本反応において一般式〔２〕の化合物と一般式
〔３〕の化合物との使用割合としては特に限定さ
れず広い範囲内から適宜選択できるが、通常前者
に対して後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モ
ル程度用いるのがよい。該反応は冷却下、室温下
及び加熱下のいずれでも行われるが、通常は室温
〜溶媒の還流温度下にて行うのがよい。該反応は
一般に５〜20時間程度で終了する。 反応式 ２ 〔式中R₁、Ｘ、ｌ及びY′は前記に同じ。〕 一般式〔１〕において、Ｙがカルボキシ基を表
わす化合物〔１―ｂ〕は、Ｙがエステルを表わす
一般式〔１―ａ〕の化合物を塩基で加水分解する
ことにより得られる。 この反応において用いられる塩基としては、具
体的に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いるの
がよい。該反応の溶媒としては、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類と水の混合溶媒が使用され、その混合割合は特
に限定されないが、通常後者に対して前者を２〜
３倍とするのが好適である。 本反応において、一般式〔１―ａ〕の化合物と
塩基との使用割合としては特に限定されず広い範
囲内から適宜選択できるが、通常前者に対して後
者を等モル〜過剰量、好ましくは５倍モル程度用
いるのがよい。本反応は冷却下及び室温下のいず
れでも行われるが、通常は０〜５℃で行なうのが
よい。本反応は一般に30分程度で終了する。 斯くして得られる本発明の化合物は、慣用の分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー、イオン交換カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
により容易に単離精製される。また本発明化合物
は医薬的に許容される塩基性化合物を作用させる
ことにより容易に塩を形成させることができる。
該塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等をあげることがで
きる。 本発明化合物は、例えば抗炎症剤、鎖痛剤、解
熱剤として使用することができ、その場合有効成
分を通常製剤的担体と共に製剤組成の形態に加工
され用いられる。担体としては使用形態に応じた
薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の稀釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これら
は本発明化合物の投与単位形態に応じて適宜選択
できる。 本発明化合物の投与単位形態は治療目的等に応
じて適宜に選択できる。その代表的なものとして
は例えば錠例、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等を例示できる。錠剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用できる。例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用できる。
例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等
を例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを
広く使用できる。例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合、得られる液剤及び懸濁剤は、殺菌され且つ
血液と等張であるのが好ましい。これら液剤及び
懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤と
してこの分野に於いて慣用されているものをすべ
て使用できる。例えば、水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビ
タンエステル等を挙げることができる。なおこの
場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、
ブドウ糖あるいはグリセリンを注射剤の形態の製
剤中に含有せしめてもよい。また上記製剤には通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品をも含有せしめ得るも
のである。 本発明化合物が抗炎症剤、鎖痛剤及び解熱剤と
して用いられる場合、本発明化合物の有効成分の
量は特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常全組成物中に１〜70重量％、好ましくは５〜
50重量％含有されるのがよい。 本発明化合物は各種形態に応じた方法で投与さ
れ得る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸等の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮下若
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内
投与される。 本発明化合物の投与量は使用目的、症状等によ
り適宜決定されるが、通常有効成分量１人１日当
り50mg〜５ｇ程度の範囲で用いるのが好ましく、
また１日に２〜４回分割投与するのが好ましい。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ３―クロルプロピオン酸ベンジルエステル0.20
ｇをアセトン20mlに溶解し、次いで沃化ナトリウ
ム0.15ｇを加え、30時間加熱還流する。放冷後、
撹拌下にチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン―２
（1H）―オン0.15ｇ及び無水炭酸ナトリウム0.11
ｇを加え、再び20時間加熱還流する。放冷後、反
応混合物中に水30mlを加え、クロロホルムで抽出
する。芒硝上で乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール（20：１）溶出）に付し、２―
（１，２―ジヒドロ―２―オキソチアゾロ〔５，
４―ｂ〕ピリジン―１―イル）プロピオン酸 ベ
ンジルエステルを得た。ベンゼン―ｎ―ヘキサン
より再結晶し、無色結晶0.15ｇを得た。mp83―
84℃ 実施例 ２ 水酸化リチウム・一水和物2.10ｇを水25mlに溶
解し、氷冷撹拌下、これに２―（１，２―ジヒド
ロ―２―オキソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン
―１―イル）プロピオン酸エチル2.52ｇのメタノ
ール50ml溶液を滴下する。30分撹拌後、4N塩酸
で反応液を中和する。メタノールを減圧留去し、
残留物をイオン交換カラムクロマトグラフイー
（アンバーライトCG―120型、H⁺型）に付し、
４％ピリジン水溶液溶出液を凍結乾燥し、２―
（１，２―ジヒドロ―２―オキソチアゾロ〔５，
４―ｂ〕ピリジン―１―イル）プロピオン酸を得
た。イソプロパノール―水より再結晶し、淡褐色
結晶1.20ｇを得た。 mp209―211℃（分解） 実施例 ３〜10 上記実施例１と同様にして実施例番号３〜９の
化合物を得、実施例２と同様にして実施例番号10
の化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 11 チアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン―２（1H）
―オン0.30ｇをテトラヒドロフラン15mlに懸濁
し、氷冷撹拌下、これに水素化ナトリウム（油性
50％）0.14ｇを少量ずつ加える。20分撹拌後、ク
ロルギ酸エチル0.26ｇのテトラヒドロフラン５ml
溶液を滴下する。室温で４時間撹拌を行つた後、
反応混合物中に水20mlを加え、クロロホルムで抽
出する。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。結晶
残渣をｎ―ヘキサンより再結晶し、１―エトキシ
カルボニルチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン―２
（1H）―オンの無色針状晶0.20ｇを得た。mp60.5
−61.5℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素原子又はハロゲン原子を示
   す。Ｘはフエニル基を置換基として有することの
   ある低級アルキレン基を示す。ｌは０又は１を示
   す。Ｙはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、フエニル低級アルコキシカルボニル基又は
   シアノ基を示す。） で表わされるカルボン酸誘導体及びその塩。