JPS595192A - カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカルポジ酸誘導体に関する。

本発明のカルポジ酸誘導体は、文献未載の新規化合物で
あって、下記一般式〔１〕で表わされる。

（式中、Ｒ□は水素原子又はハ０ゲシ原子を示す。

Ｘはフェニル基を置換基として有することのある低級ア
ル中レジ基を示す。ｔは０又はｌを示す。

Ｙけカルボ＋シ基、低級アルコ士ジカルボニル基、フェ
ニル低級アルコ＋ジカルボニル基又はシアノ基を示す。

） 上記一般式〔ｌ〕で表わされるカルポジ酸は、抗炎症作
用、鎮痛作用、解熱作用等を有し、抗炎症剤、鎮痛剤、
解熱剤として有用である。

前記一般式〔１〕において、１？□で示されるへロゲシ
原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子等を挙げることができる。Ｙで示される低級ア
ルコ士ジカルボニル基としては、例えばメト士ジカルボ
ニル、エト士ジカルボニル、づロポ士ジカルボニル、イ
ソづＤポ士シカルボニル、ブト士ジカルボニル、ｔａｒ
ｔ−ブト士ジカルボニル、アミ）し才子ジカルボニル、
へ士シルオ士ジカルボニル基等を挙げることができ、フ
ェニル低級アル］士ジカルボニル基としては、例えばベ
シジルオ士ジカルボニル、α−フエネチルオ＋ジカカル
ニル、β−フェネチル１士ジカルボニル、３−フェニル
Ｊｌｏポ＋ジカルボニル、４−フェニルづト士シガルボ
ニル、１．１　　”：；メチル−２−フエネチル才士ジ
カルボニル、５−フェニルベント士ジカルボニル、６−
フェニルへ士シルオ＋ジカルボニル基等を挙げることが
できる。

Ｘで示されるフェニル基を置換基として有することのあ
る低級アル中レジ基としては、例えばメチレジ、エチレ
シ、プロピレン、トリメチレジ、イソづロヒレシ、ブチ
レジ、テトラメチレン、ペンタメチレン、へ＋サメチレ
シ、メチルメチレジ、フェニルメチレジ、ｌ−フェニル
メチレジ、２−フエニルエチレシ、ｌ−フェニルつ０じ
レジ、２−フェニルづＯピレシ、３−フェニルメチレジ
、ｌ−フェニルづチレシ、２−フェニルづチレシ、３−
フェニルづチレシ、４−フェニルづチレシ、ｌ−フェニ
ルペシタメチレン、２−フェニルペンタメチレジ、３−
フェニルペンタメチレジ、４−フェニルペシタメチレン
、５−フェニルペンタメチレジ、ｌ−フェニルへ士すメ
チレシ、２−フェニルへ十寸メチレジ、３−フェニルへ
士すメチレン、４−フェニルへ＋サメチレシ、５−フェ
ニルへ士すメチレシ、６−フェニルへ＋サメチレシ基等
を挙げることができる。

本発明のカルポジ酸誘導体は、例えば以下に示す方法に
より製造することができる。

反応式−１ ［２〕［３） 〔ｌ−ａ〕 〔式中、Ｚは弗素、塩素、臭素又は沃素原子を示し、Ｒ
□、Ｘ及びｔけ前記と同様である。Ｙ′は低級アル３士
ジカルボニル基、フェニル低級アルコ士ジカルボニル基
又はシアノ基を示す。〕 一般式〔１−α〕の化合物は、脱酸剤の存在下チアジＯ
Ｃ５，４−ｈ　）ピリジル−２（ＬＭ）−オシ誘導体（
一般式〔２〕の化合物）とへ〇カルボ、１．７獣一般式
〔３〕の化合物）を反応させることにょシ得ることがで
きる。

脱酸剤としては、従来公知の塩基性化合物であればいず
れも使用できるが、具体的にはピリジル、トリエチルア
ミシ、ジエチルアニリシ、Ｎ−メチルｔルホリシ、トリ
エチレンシア三シ等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメト牛シト、
カリウムメト士シト、ナトリウムエト中シト、カリウム
エト十シト等の無機塩基等を例示できる。特にこれらの
うち無機塩基を脱酸剤として使用するのが有利である。

この反応は、一般には適当な溶媒中にて行なわれ、溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいず
れ本使用できる。具体的にはベシゼシ、トルニジ、＋シ
レシ、石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水素類
、エチルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラし
ドロフラジ、ジオ牛サシ等の鎖状ないし環状エーテル類
、アセトン、メチルエチルケトシ、アセトフエノシ等の
ケトシ類、メタノール、エタノール、イソづロバノール
等の低級アルコール類等が、用いられる脱酸剤の種類、
原例物質の性状、その他の反応条件に応じて適宜選択使
用される。該反応において、一般式〔３〕の化合物のう
ちＺが沃素原子以外のへＤゲシ原子を示す化合物を出発
原料として使用する場合は、反応系内に沃化カリウム、
沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を存在させ
ておくのが好適である。

本反応において一般式〔２〕の化合物と一般式〔３〕の
化合物との使用割合としては特に限定されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等七ル
〜過剰量、好ましくけ等ｔル程度用いるのがよい。該反
応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも行われるが
、通常は室温〜溶媒の還流温度下にて行うのがよい。該
反応は一般に５〜２０時間程時間路了する。

反応式−２ 〔ｌ−α〕 ＣＩ−ｈ〕 〔式中Ｒ□、Ｘ、を及びＹ′は前記に同じ。〕一般式〔
１〕において、Ｙがカルボ＋シ基を表わす化合物［１−
Ａ）は、Ｙがエステルを表わす一般式〔ｌ−α〕の化合
物を塩基で加水分解することにより得られる。

この反応において用いられる塩基としては、具体的には
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いるのがよい。該反応の溶
媒としては、メタノール、工タ／−ル、イソづ０パノー
ル等の低級アルコール類と水の混合溶媒が使用され、そ
の混合割合は特に限定され々いが、通常後者に対して前
者を２〜３倍とするのが好適である。

本反応において、一般式〔ｌ−α〕の化合物と塩基との
使用割合としては特に限定されず広い範囲内から適宜選
択できるが、通常前者に対して後者を等七ル〜過剰量、
好ましくけ５倍七ル程度用いるのがよい。本反応は冷却
下及び室温下のいずれでも行われるが、通常は０〜５℃
で行なうのがよい。本反応は一般に３０分程度で終了す
る。

斯くして得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段、
例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマドグラフイー、
イオシ交換カラムクロマトグラフィー、づしパラテイラ
薄層りＤマドシラフィー等により容易に単離精製される
。また本発明化合物は医薬的に許容される塩基性化合物
を作用させることにより容易に塩を形成させることがで
きる。

水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム等をあげることができる。

本発明化合物は、例えば抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤とし
て使用することができ、その場合有効成分を通常製剤的
担体と共に製剤組成の形態に加工され用いられる。担体
としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは賦形剤を例示でき、
これらは本発明化合物の投与単位形態に応じて適宜選択
できる。

本発明化合物の投与単位形態は治療目的等に応じて適宜
に選択できる。その代表的なものとしては例えば錠剤、
丸部、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力づセル剤
、生部、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。錠
剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用できる。例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デシづシ、炭酸カル
シウム、力オリシ、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤
、水、エタノール、づロバノール、単シＤツづ、ブドウ
糖液、デシづシ液、ゼラチン溶液、カルボ士ジメチルセ
ルロース、ｔラック、メチルセルロース、リシ酸カリウ
ム、ポリビニルヒロリドシ等の結合剤、乾燥デシづシ、
アルイン酸ナトリウム、カシテシ末、ラミナリア末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウデシ、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリシ酸ｔノグリセリド、デシ
づシ、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アシ七二つへ塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ル、デシづン等の保湿剤、デシづシ、乳糖、カオリン、
ベシトナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリシ酸塩、ホウ酸末、マク０．：ｊ−ル、固
体ポリエチレシグリコール等の滑沢剤等を例示できる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用できる。例えばブドウ糖、
乳糖、ヂンづシ、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガシト末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナリア、カシデシ等
の崩壊剤等を例示できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糖
衣錠、ゼラチシ被包錠、腸溶被錠、フィルムコ−ティジ
グ錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。生部
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。例えばポリエチレシｊリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成りリセライド等を挙げることがで
きる。

注射剤として調製される場合、得られる液剤及び懸濁剤
は、殺菌され且つ血液と等張であるのが好オしい。これ
ら液剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈
剤としてこの分野に於いて慣用されているものをすべて
使用できる。例えば、水、エチルアルコール、づロピレ
シタリコール、エト士シ化イソステアリルアルコール、
ポリオ士シ化イソステアリルアルコール、ポリオ十シエ
チレシソルピット、ソルビタシエステル等を挙げること
ができる。なおこの場合等張性の溶液を調製するに充分
々量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリルを注射剤の形
態の製剤中に含有せしめてもよい。また上記製剤には通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等、更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品をも含有せしめ得るものである。

本発明化合物が抗炎症剤、鎮痛剤及び解熱剤として用い
られる場合、本発明化合物の有効成分の量は特に限定さ
れず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中に１〜
７０重量％、好ましくは５〜５０重量％含有されるのが
よい。

本発明化合物は各種形弯に応じた方法で投与され得る。

例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及び力
づセル剤の場合には経口投与される。

また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投刀され、さらには
必要に応じて単独で筋肉内、皮下若しくは腹腔内投与さ
れる。生部の場合には直腸内投与される。

本発明化合物の投与量は使用目的、症状等により適宜決
定されるが、通常有効成分量を１人１日当り５０■〜５
１程度の範囲で用いるのが好オしく、また１日に２〜４
回分割投与するのが好ましい。

次に本発明の実施例を示す。

実施例　１ ３−りＤルー５ｏヒオシ酸、ベシジルエステル０．２Ｏ
ｆをアセトル２０ｍ１Ｋ溶解し、次いで沃化ナトリウム
Ｏ，Ｉ　５　ｆを加え、３０時間加熱還流する。放冷後
、攪拌下にチアゾＯ［５，４−ｂ　）ピリジシー２（ｌ
Ｈ）−才シ０．Ｉ５ｒ及び無水炭酸ナトリウムＯ，ＩＩ
Ｐを加え、再び２０時間加熱還流する。放冷後、反応混
合物中に水３０ｄを加え、クロロホルムで抽出する。芒
硝上で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトシラフィー（り００ホルム／メタノール（２
０：Ｉ）で溶出）Ｋ付し、３−（２−才子ソチアゾロ゛
〔５゜４−Ａ″ＩＩピリジシー１ル）づ０ヒオシ酸ベシ
ジルエステルを得た。ベシゼシールーへ＋サシより再結
晶し、無色結晶０．ｉ５Ｆを得た。ｍｐ８３−８４℃ 実施例　２ 水酸化リチウム・−水和物２．Ｉｏｆを水２５ｍ／に溶
解し、水冷攪拌下、とれに２−（２−オ士ソチアＪ［］
　［’５．４−　ｈ　：］］ヒリジ、ｙ−１−イＬ）　
−Ｊ　［］ヒオシ酸エチル２．５２ｆのメタノール５Ｑ
ｉＡ！溶液を滴下する。３０分攪拌後、４Ｎ塩酸で反応
液を中和する。メタノールを減圧留去し、残留物をイオ
シ交換カラムクロマトクラフィー（アシパーライトＣＧ
−１２０１型、Ｈ型）に付し、４％ピリ、；シ水溶液溶
出液を凍結乾燥し、２−（２−才子ソチア”、７０　［
５，４−ｈ　）ごリジシー１−イル）づロヒオシ酸を得
た。イソづロバノール−水より再結晶し、淡褐色結晶］
、２０ｆを得た。

ｍＰ　２０９−２１１℃（分解） 実施例　３〜ＩＯ 実施例番号３〜９の化合物を得、実施例２と同様にして
実施例番号ｌＯの化合物を得た。

実施例　１１ チアシロＣ５，４−ｈ　］ビリジシー２（ｌＨ）−才、
ｙＯ，３０ｙをテトラしドロフラジ１５ｍ１に懸濁し、
水冷攪拌下、これに水素化ナトリウム（油性５０％）０
．１１’を少量ずつ加える。２０分攪拌後、クロルｆ’
［エチル０．２６ｒのテトラヒドロフラジ５ｍ）溶液を
滴下する。室温で４時間攪拌を行った後、反応混合物中
に水２０ｍ１を加え、クロロホルムで抽出する。芒硝上
で乾燥し、溶媒を留去する。結晶残渣をルーへ中サシよ
り再結晶し、ｌ−エト士レジカルボニルチアシロ’　５
．４−　ｈ　］ピリジシー２（＋７７）−才ンの無色針
状晶０．２０ｒを得た。ｍｐ　６０．５−６１．５℃ （以　上） 手　続　補　正　書（峠） 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特　許　願第１１３６５７　　号２゛発明０
名称　１．ボ、酸誘、体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 株式会社大塚製薬工場 ４、代理人 大阪市東区平野町２のＩＯ平平和ビル型電話０６２０３
−０９４１（代）自発 ６、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第２頁に記載の一般式〔１〕の化合物の化学
式を下記の通シ訂正する０ ２　明細書第５頁下から第３行「へ０カルボン酸」とあ
るを「へ〇カルボン酸誘導体」と訂正する。

３　明細書第７頁第４行「原例物質」とあるを「原料物
質」と訂正する。

４　明細書節１４貞節１６行ｒ−７ｏじオン酸、べ？７
ジル」とあるを「プロじオン酸　ベンジル」と訂正する
。

５　明細書第１５頁第９〜ｌＯ行「づ０じオン酸ベンジ
ル」とあるを「づ０じオン酸　ベンジル」と訂正する。

（以　上） 手続補正書（鮭） 昭和５８年１月１７日 特許庁長官　　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５７年特　許　　願第　１１３６５７号２、　発明
ｏ名称　　カルボン酸誘導体３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 株式会社大塚製薬工場 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ヒル内電話０６−２０３
−０９４１（イ０自　　　発 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 ！　明細書第１５頁第８行、同頁第１４行及び第１６頁
第４〜５行にｒ２−　（２−才子ソ」とあるをそれぞれ
ｒ２−（１，２−ジしド０−２−オ中ソ」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中、Ｒ，け水素原子又はハロゲシ原子を示す。Ｘは
   フェニル基を置換基として有することのある低級アル中
   レジ基を示す。ｔは０又は１を示す。Ｙはカルボ士シ基
   、低級アル１士ジカルボニル基、フェニル低級アル］士
   ジカルボニル基又はシアノ基を示す。） で表わされるカルポジ酸誘導体及びその塩。