FI78915C - Foerfarande foer framstaellning av nya difosfonsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya difosfonsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78915C FI78915C FI852980A FI852980A FI78915C FI 78915 C FI78915 C FI 78915C FI 852980 A FI852980 A FI 852980A FI 852980 A FI852980 A FI 852980A FI 78915 C FI78915 C FI 78915C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- het
- alkyl
- diphosphonic acid
- acid
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 1,2,4-triazole radical Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 abstract description 6
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ILROXFQHACCDLA-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyridin-3-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=CC=CN=C1 ILROXFQHACCDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOSUYQMFQSETN-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyridin-4-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=CC=NC=C1 MIOSUYQMFQSETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N (E)-penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JLIDBLDQVAYHNE-IBPUIESWSA-N (s)-(+)-Abscisic acid Natural products OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@]1(O)C(C)=CC(=O)CC1(C)C JLIDBLDQVAYHNE-IBPUIESWSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEMXJRPUGSFBF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1=CNC=N1 YUEMXJRPUGSFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORONGSWKVIHQJI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(3-nitrophenyl)methyl]triazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1=NC(CCC(=O)O)=CN1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ORONGSWKVIHQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWPQVJFOKVICG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]triazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1CN1N=NC(CCC(O)=O)=C1 XKWPQVJFOKVICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=NC=C1 WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRDNOPINFTOHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methyltriazol-4-yl)pentanoic acid Chemical compound CN1C=C(CCCCC(O)=O)N=N1 GRRDNOPINFTOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051763 Bone marrow oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- UHENWLFKBFYSRP-UHFFFAOYSA-N CCCC(C1=NNN=C1)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O Chemical compound CCCC(C1=NNN=C1)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O UHENWLFKBFYSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- BIXHWSYQYONFDQ-UHFFFAOYSA-N N1=C(NC2=C1C=CC=C2)CCC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O.N2=C(NC1=C2C=CC=C1)CCC(=O)O Chemical compound N1=C(NC2=C1C=CC=C2)CCC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O.N2=C(NC1=C2C=CC=C1)CCC(=O)O BIXHWSYQYONFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBOLFYABVDJHD-UHFFFAOYSA-N N1=CNC2=C1C=CC(=C2)CCCCC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O.N2=CNC1=C2C=CC(=C1)CCC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O.OC(CCCCC1=NC2=C(N1C)C=CC=C2)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O Chemical compound N1=CNC2=C1C=CC(=C2)CCCCC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O.N2=CNC1=C2C=CC(=C1)CCC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O.OC(CCCCC1=NC2=C(N1C)C=CC=C2)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O BGBOLFYABVDJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTHAPKQVIZRRBN-UHFFFAOYSA-N OC(CCC1=NC2=C(N1C)C=CC=C2)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.OC(CCCN2N=CC=N2)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O Chemical compound OC(CCC1=NC2=C(N1C)C=CC=C2)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.OC(CCCN2N=CC=N2)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O UTHAPKQVIZRRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRXYXXAPJIXCQ-UHFFFAOYSA-N OC(CCC1=NC=CC=C1)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O Chemical compound OC(CCC1=NC=CC=C1)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O ZDRXYXXAPJIXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJHLYBEKMNTRY-UHFFFAOYSA-N OC(CCC=1N=NN(C1)C)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.CN1N=NC(=C1)CCC(=O)O Chemical compound OC(CCC=1N=NN(C1)C)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.CN1N=NC(=C1)CCC(=O)O CWJHLYBEKMNTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTGDPZCDNZCQG-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC1=CC2=C(N=CN2)C=C1C)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.OC(CCC1=CC2=C(N=CN2)C=C1C)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O Chemical compound OC(CCCCC1=CC2=C(N=CN2)C=C1C)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.OC(CCC1=CC2=C(N=CN2)C=C1C)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O SVTGDPZCDNZCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTYHAZSZGINZOJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCN1N=CC=N1)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1N=NC(=C1)C=CC=CC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O Chemical compound OC(CCCCN1N=CC=N1)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1N=NC(=C1)C=CC=CC(P(O)(=O)O)(P(O)(=O)O)O TTYHAZSZGINZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAUNODKIOGRZIF-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCN1N=CN=C1)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.N1(N=CN=C1)CCCCC(=O)O Chemical compound OC(CCCCN1N=CN=C1)(P(O)(=O)O)P(O)(=O)O.N1(N=CN=C1)CCCCC(=O)O HAUNODKIOGRZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZMFLALKAHHMIHU-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-5-(2h-triazol-4-yl)pentyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCCCC1=CNN=N1 ZMFLALKAHHMIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHOGGRCTXHEGM-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=NC=CN1 JTHOGGRCTXHEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVITJZAQBIHLG-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=CNC=N1 OCVITJZAQBIHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUASVKBKWDAEG-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=C(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)N=N1 QBUASVKBKWDAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAZOHUKXBZJEF-UHFFFAOYSA-N [3-(1,3-dimethyl-2-oxobenzimidazol-5-yl)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C2N(C)C(=O)N(C)C2=C1 SHAZOHUKXBZJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHIUBBNQUOURQ-UHFFFAOYSA-N [3-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 SKHIUBBNQUOURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERBLRSCYKALBT-UHFFFAOYSA-N [4-(1-benzyltriazol-4-yl)-1-hydroxy-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound N1=NC(CCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 NERBLRSCYKALBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMFUPESAHOWPHD-UHFFFAOYSA-N [5-(1-methyltriazol-4-yl)-1-phosphono-1-propanoyloxypentyl]phosphonic acid Chemical compound CCC(=O)OC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CCCCC1=CN(C)N=N1 JMFUPESAHOWPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKIUBVPYUNTIT-UHFFFAOYSA-N [5-(1h-benzimidazol-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=NC2=C1 ARKIUBVPYUNTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNCYFIUVFSDKZ-UHFFFAOYSA-N [5-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-1-hydroxy-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound NC1=NC(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CS1 YQNCYFIUVFSDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Non-Portable Lighting Devices Or Systems Thereof (AREA)
Description
1 78915
Menetelmä uusien difoefonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien di foefonihappo johdannaisten valmistamiseksi.
DE-OS 32 03 30θ:ββ& on tehty selkoa aryy1i-etaani-difoefonaa-teista, esimerkiksi tienyy1i-etaani-difosfonaatista, jolla on voimakas tulehduksia ehkäisevä vaikutus. EP-A 0 084 822:ssa on selostettu esimerkiksi pyratsoli-alkyyli-difoefonaatteja, joilla on niveltulehduksia ehkäisevä vaikutus. Tästä julkaisusta tunnetaan heterosyklisesti substituoitu difosfonihappo-johdannainen, jossa heterosyklisenä ryhmänä on bentsoksatso-lyyli, dibentsoksepinyy1i ja fenyyliryhmällä substituoitu py-ratsolyy1irengas. Julkaisussa on esitetty myös lähimmäksi keksinnön mukaista yhdistettä tulevaksi katsottava yhdiste 1-hydroksi-3-Cpyratsol-3-yyli >-propaani-11-di foef onihappo.
Tätä yhdistettä vertailtaessa esillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, havaittiin sen kuitenkin olevan soveltumaton kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon.
Julkaisussa EP-85 321 on esitetty difoefonihappojohdannaisia, joista ainoana heterosyklisesti substituoituna yhdisteenä on mainittu tienyylijohdannainen. Julkaisussa esitettyjä yhdisteitä emme ole kuitenkaan siinä esitetyn valmistusmenetelmän avulla kyenneet syntetisoimaan.
DE-PS 18 13 659:ssä selostetaan difoefonihappojohdannaisia, joista 1-hydroksi-etaani-l,1-difoefonihapolla on merkitystä Morbus Paget -taudin hoidossa. Nyt on keksitty, että tämän yhdisteen analogisilla johdannaisilla, joissa alkyyliketjun substituent tina on aromaattinen heterosyklinen jäännös, on myös tämä vaikutus ja ne soveltuvat sen lisäksi hyvinä kal-siumkompleksin muodostajina kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden laajempaan hoitoon. Niitä voidaan käyttää ennen kaikkea niissä tapauksissa, joissa luun muodostuminen ja hajoaminen ovat 2 78915 häiriytyneet, eo, ne soveltuvat luuetoeyeteemin sairauksien, kuten esimerkiksi osteoporoosin, Morbus Paget-, Morbus Bech-terew- ym. sairauksien hoitoon. Mutta näiden ominaisuuksien johdosta niitä voidaan käyttää myös luumetastaasien ja uro-lithiasiksen hoitoon ja heterotooppisten ossifikaatioiden estämiseen. Vaikutuskykynsä vuoksi kalsiumin aineenvaihduntaan ne muodostavat hoidon perustan myös seuraavissa sairauksissa: nivelreuma, osteoartritis ja degeneratiivinen artroosi.
Kyseessä olevan keksinnön kohteena ovat siis difosfonaatit, joiden yleinen kaava on: 0
II
P<OR>, I 2
Het-A-C-OH <I> i P C °R)2 0 jossa
Het merkitsee imidatsoli-, oksatsoli-, isoksatsoli-, tiatso-li-, pyridiini-, 1,2,3-triatsoli-, 1,2,4,-triatsoli- tai bentsimidatsolijäännöstä, jossa voi mahdollisesti olla substi-tuenttina alkyyli, alkoksi, halogeeni, hydroksi, karboksyyli, aminoryhmää, jossa on mahdollisesti substituenttina alkyyli-tai asyyliryhmiä, tai bentsyy1iryhmää, jossa on substituent-tina mahdollisesti alkyyli-, nitro-, amino- tai aminoalkyy1i-ryhmä, A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä hiilivetyketjua, jossa on 2-Θ hiiliatomia, ja R merkitsee vetyä tai alkyyliä, sekä niiden farmakologisesti vaarattomia suoloja.
Alkyyli merkitsee kaikissa tapauksissa ja myös alkoksijään-nöksen tapauksessa hiilivetyjäännöstä, jossa on 1-4 hiiliatomia. Parhaina pidettyjä ovat metyyli-, etyyli- ja isopropyy-liryhmä. Asyyliryhmällä tarkoitetaan 1-6 C-atomia sisältäviä 3 78915 jäännöksiä, erikoisesti seuraavia: formyyli, asetyyli, propio-nyyli, butyryyli ja valeroyyli, etupäässä kuitenkin asetyyli ja propionyyli·
Halogeenilla tarkoiteteen fluoria» klooria, bromia ja jodia, etupäässä klooria ja bromia.
Ketju A on etupäässä -<CH2>n, ja n * 2-5, -CH-(CH2>m-, jossa CH 3 m = 2-5, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-. erikoisesti esitettyjä tyydytettyjä jäännöksiä.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan ennestään tunnettujen menetelmien mukaan.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I, valmistetaan siten, että a) annetaan yleisen kaavan II mukaisen karboksyylihapon
Het-A-C02H <II> jossa kaavassa Het ja A merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, reagoida fosforihapokkeen ja fos forihalogenidin seoksen kanssa ja tämän jälkeen saippuoidaan vapaaksi difos-fonihapoksi, tai b) annetaan yleisen kaavan III mukaisen karboksyyiihappoklo-r idin
Het-A-COCl <I Ii) jossa Het ja A merkitsevät samaa kuin on ilmoitettu edellä, reagoida yleisen kaavan IV mukaisen trialkyylifosfiitin kanssa P(OR')g <rv) 4 78915
jossa R' merkitsee alempaa alkyyliä, asyy1ifosfonaatiksi, jonka yleinen kaava on V
O 0
Het-A-C-P<OR'>2 <V> jossa Het, A ja R' merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, ja tämän jälkeen annetaan reagoida yleisen kaavan VI mukaisen dialkyylifosfiitin kanssa 0 H-P < OR')g <VI> jossa R' merkitsee samaa kuin edellä on ilmoitettu, yleisen kaavan VII mukaiseksi di fosfonaatiksi 0 P( OR')9 1 *
Het-A-C-OH <VII> P < OR')9 II * o jossa Het, A ja R' merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, ja saippuoidaan syntyneet tetraeeterit mahdollisesti diestereiksi tai hapoiksi, joiden yleinen kaava on I, ja tämän jälkeen haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti vaarattomiksi suoloiksi.
Menetelmässä a) käytetyt karbokeyy1ihapot, joiden yleinen kaava on II, pannaan reagoimaan 1-2, etupäässä 1,5 moolin kanssa fos forihapoketta ja 1-2, etupäässä 1,5 moolin kanssa o fosforitrihalogenidia lämpötilassa 60-130 C, etupäässä 100-o 110 C. Reaktio voidaan suorittaa myös laimennusaineiden, kuten halogeenihiilivetyjen, erikoisesti klooribentseenin, tet-rakloorietaanin tai myös dioksaanin läsnäollessa. Sitä seu-raava hydrolyysi tapahtuu keittämällä veden kanssa, tarkoi- 5 78915 tukeen mukaiaesti kuitenkin puoliksi konsentroidun suola- tai bromivetyhapon kanssa.
Posforihapoke ja fosforitrihalogenidi voidaan korvata tässä reaktiossa fosforipentaoksidin, fosforipentahalogenidin tai fosforioksihalogenidin avulla (DE-A 21 30 794, DE-A 26 58 961, DE-A 27 02 631 ja DE-A 29 43 498).
Menetelmässä b) annetaan happokloridin, jonka yleinen kaava on III, reagoida trialkyylifosfiitin kanssa, jonka yleinen o o kaava on IV, lämpötilavälillä 0-60 C, etupäässä 20-40 C. Voidaan työskennellä ilman liuotinta tai myös inerttien liuottimien, kuten dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin tai myös halogenoitujen hiilivetyjen, kuten esimerkiksi me-tyleenikloridin läsnäollen. Välituotteena syntyvä asyylifos-fonaatti, jonka yleinen kaava on V, voidaan eristää tai voidaan antaa sen reagoida edelleen. Seuraava reaktio tapahtuu heikon emäksen, etupäässä sekundäärisen amiinin, kuten esimerkiksi dibutyyliamiinin läsnäollessa lämpötilavälillä o o 0-60 C, etupäässä 10-30 C.
Menetelmässä b) mahdollisesti saostuvat tetra-alkyyliesterit voidaan saippuoida diestereiksi tai vapaiksi tetrahapoiksi. Saippuointi diestereiksi tapahtuu tavallisesti siten, että käsitellään tetra-alkyylieeteriä alkalihalogenidin, etupäässä natriumjodidin kanssa jossakin sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa huoneenlämmössä.
Tällöin syntyy symmetristä diesteri/dinatriumsuolaa, joka voidaan mahdollisesti muuttaa happaman ioninvaihtajän avulla di-esteri/dihapoksi. Saippuointi vapaiksi di fosfonihapoiksi tapahtuu tavallisesti keittämällä suola- tai bromivetyhapon avulla. Mutta lohkaisu voidaan myös suorittaa trimetyylisilyy-lihalogenidin, etupäässä bromidin tai jodidin kanssa. Vapaat di fosfonihapot voidaan päinvastaisesti muuttaa keittämällä ortomuurahaishappoalkyyliestereiden kanssa taas tetra-alkyyli-estereiksi. Vapaat difosfonihapot, joiden yleinen kaava on I, 6 78915 voidaan eristää vapaina happoina tai mono- tai dialkalisuolo-jensa muodossa. Alkalisuolat voidaan tavallisesti puhdistaa hyvin saostamalla vedestä/metanolista tai vedestä/asetonista.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan tarvittaessa muuttaa jälkeenpäin toinen toisikseen. Niitä voidaan esimerkiksi alkyloida tai asyloida, tai kun X yleisessä kaavassa I merkitsee ei-substituoitua aminoryhmää, diatsotoimalla yhdisteiksi, joiden yleinen kaavan on I, jossa X = OH. N-bentsyyliryhmän vedyn kanssa tapahtuvan lohkaisun avulla voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavia ei-substituoituja yhdisteitä, joiden yleinen kaava on I.
Farmakologisesti sopivina suoloina käytetään erikoisesti alkali-tai ammoniumsuoloja, joita valmistetaan tavalliseen tapaan esimerkiksi neutraloimalla yhdisteitä epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumvetykarbo-naatin, natronlipeän, kalilipeän, vesipitoisen ammoniakin tai amiinien kuten trimetyyli- tai trietyyliamiinin kanssa.
Kaavan I mukaisia, keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää lääkkeiksi nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Kyseeseen tulevat kaikki tavanmukaiset antomuodot, esimerkiksi tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset, suspensiot jne. Injektio-väliaineena käytetään etupäässä vettä, joka sisältää injektio-liuoksissa tavallisia lisäaineita kuten stabiloimisaineita, liuotusta edistäviä aineita ja puskuriaineita. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskurit, etanoli, komplekseja muodostavat aineet (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen ei-toksiset suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätelyyn. Injektioliuosten nestemäisten kantaja-aineiden on oltava steriilejä ja ne säilytetään mieluimmin ampulleissa. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, runsaasti dispergoitu-neet piihapot, suurempimolekyyliset rasvahapot (kuten steariini-happo) , gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstea- 7 78915 raatti, eläin- ja kasvirasvat, kiinteät, euurimolekyylieet polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli>; oraalisesti annettaviksi tarkoitetut valmisteet voivat sisältää haluttaesa makuja makeutusaineita.
Annostus voi olla riippuvainen useista eri tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä ja/tai yksilön terveydentilasta. Päivittäin annettavat annokset ovat noin 1-1000 mg/ihmiselle, etupäässä 10-200 mg/ihmiselle ja ne voidaan ottaa yhdellä tai useammalla kerralla.
Esillä olevan keksinnön hengessä ovat parhaina pidettyjä paitsi esimerkeissä mainitut yhdisteet ja kaikki kombinoimalla patenttivaatimuksissa mainittuja substituenttien merkityksiä johdettavat yhdisteet, seuraavat di fosfonaatit: l-hydroksi-5-(ΙΗ-2-imidatsolyy1i)-pentaani-1,1-dif osf onihappo l-hydrokei-3-(1,3H-5-metyyli-imidatsolin-2-on-4-yyli >-propaa-ni-1,1-dif osf onihappo l-hydroksi-4-<1,3H-5-metyyli-imidatsolin-2-on-4-yy1i>-butaani-1,1-difosf onihappo l-hydroksi-5-<1,3H-5-metyy1i-imidatsolin-2-on-4-yy1i)-pentaa-ni-1,1-difosfonihappo 3- (1,3,5-trimetyyli-imidatsolin-2-on-4-yy1i)-1-hydrokeipropaani- 1 , 1-difosfonihappo 4- (1,3,5-trimetyyli-imidatsolin-2-on-4-yyli)-1-hydroksibutääni- 1 , 1-dif osf onihappo 5- (1,3,5-trimetyyli-imidatgQi. j.n_2-on-4-yyli * - 1-hydr ok si pent aa-ni-1,1-difosf onihappo l-hydroksi-3-(1,2,4-triatsol-3-yyli)-propaani-1,1-difosfonihappo 1-hydroks i-5-(1,2,4-triatsol-3-yyli)-pentaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-4-(1,2,4-1r iatsol-l-yyli)-butaani-1,1-di fosf onihappo l-hydroksi-4-(1,2,3-1riatsol-4-yy1i>-butaani-1,1-dif osf onihappo 1-hydroksi-4-(1-metyyii-if 2,3-triätso1-4-yyli)-butaani-1,1- di f os f onihappo 8 78915 4- (1-bentsyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksibutaani-l,1-difosfonihappo 3- (5-amino-1,2,3-tr iatsol-4-yyli) -1-hydroksipropaani-l, l-'-di-fosfonihappo 5- (5-amino-l,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksipentaani-l,1-di-fosfonihappo 3-(5-amino-l-metyyli-1,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksipropaani- 1.1- difosfonihappo 5-(5-amino-l-metyyli-1,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksipentaani- 1.1- difosfonihappo 3-(5-amino-l-bentsyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksipropaani- 1.1- difosfonihappo 5-(5-amino-l-bentsyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksipentaani-l ,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-5-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-pentaani-1,1-difosfonihappo 3- (2-amino-4-metyyli-5-tiatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo 4- (2-amino-4-metyyli-5-tiatsolyyli)-1-hydroksibutaani-l,1-difosfonihappo 5- (2-amino-4-metyyli-5-tiatsolyyli)-l-hydroksipentaani-l, 1-di-fosfonihappo l-hydroksi-3-(2-tiatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(4-tiatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(5-tiatsolyyli)-propaani-1,1-di fosfonihappo 3-(2-asetyyliamino-4-tiatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo 3- (2-amino-4-tiatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo 4- (2-amino-4-tiatsolyyli)-1-hydroksibutaani-l,1-difosfonihappo 5- (2-amino-4-tiatsolyyli)-1-hydroksipentaani-l,1-difosfonihappo
II
9 78915 5-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-1-propionyylioksipentaani- 1,1-difosfonihappo 5-(1-bentsyyli-l,2,3-triarsol-4-yyli)-1-propionyylioksipentaani-1/1-difosfonihappo 5-(1-bentsyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-l-hydroksi-2,4-pentadiee-ni-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-5-(1,2, 3-triatsol-2-yyli)-pentaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-4-(1,2,3-triatsol-2-yyli)-butaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(l-metyyli-2-bentsimidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-5-(l-metyyli-2-bentsimidatsolyyli)-pentaani-1, 1-difosfonihappo 3-(5-bentsimidatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo 5-(5-bentsimidatsolyyli)-1-hydroksipentaani-l,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(2-metyyli-5-bentsimidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-5-(2-metyyli-5-bentsimidatsolyyli)-pentaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(6-metyyli-5-bentsimidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-5-(6-metyyli-5-bentsimidatsolyyli)-pentaani-1,1-difosfonihappo 3-(2,6-dimetyyli-5-bentsimidatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo 5-(2,6-dimetyyli-5-bentsimidatsolyyli)-1-hydroksipentaani-l,1-difosfonihappo 5-(2-bentsimidatsolyyli)-1-hydroksipentaani-l,1-difosfonihappo 3-(1,3H-bentsimidatsolin-2-on -5-yyli)-1-hydroksipropaani-l,Ια if osfonihappo 5-(1,3H-bentsimidatsolin-2-on - 5-yyli)-1-hydroksipentaani-l,1-difosfonihappo 3-(1,3-dimetyylibentsimidatsolin-2-on-5-yyli)-1-hydroksipropaani-l ,1-difosfonihappo 10 78915 5-(1,3-dimetyyli-bentsimidatsolin-2-on-5-yyli)-1-hydroksi-pentaani-1,1-difosfonihappo l-asetoksi-3-(4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-amino-3-(4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-dimetyyliamino-3-(4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-asetamido-3-(4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo 3-(4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-asetoksi-5-/l-bentsyyli-4- (1,2, 3-triatsolyyli]_/-pentaaani-l ,1-difosfonihappo l-amino-5-/l-bentsyyli-4- (1,2,3-triatsolyyliJ^/-pentaani-l, 1-difosfonihappo 5-/l-bentsyyli-4- (1,2,3-triatsolyyli)_/-l-metyyliaminopentaani- 1,1-difosfonihappo 3-(4-imidatsolyyli)-1-propionyylioksipropaani-l,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(2-metyyli-5-tiatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfoni-happo l-hydroksi-4-(4-imidatsolyyli)-butaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(3-metyyli-4-isoksatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo 3-(3-kloori-5-isoksatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(3-metoksi-5-isoksatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo l-hydroksi-3-(2-metyyli-4-oksatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo 3-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo 11 7891 5 4- (4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-1-hydroksibutaani-l,1-difos-fonihappo 5- (4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-1-hydroksipentaani-l,1-difos-fonihappo 3-(2-bentsyyli-4-oksatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfo-nihappo 5-(2-bentsyyli-4-oksatsolyyli)-1-hydroksipentaani-l,1-disfos-fonihappo
Seuraavissa esimerkeissä esitetään joitakin menetelmämuunnel-mia, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesiin, Ne eivät kuitenkaan ole keksinnön kohdetta rajoittavia. Yhdisteet saostuvat tavallisesti korkealla sulavina kiinteinä aineina, joiden rakenne on varmistettu H- ja P-NMR-spektroskopian avulla.
Esimerkki 1 l-hydroksi-3-(4-imidatsolyyli)-propaani-1,1-difosfonihappo 3,53 g (20 mmoolia) 3-(4-imidatsolyyli)-propionihappo-hydro-kloridia kuumennetaan 2,26 g:n kanssa fosforihapoketta 10 ml:ssa klooribentseeniä sekoittaen ja 110°C:ssa. Joukkoon tiputetaan hitaasti 4,12 g (30 mmoolia) fosforitrikloridia ja kuumennetaan edelleen 4 h 110°C:ssa. Jäähdyttyä dekantoidaan klooribentseeni ja jäännöstä keitetään 15 ml:n kanssa 6 N suolahappoa 5 h re-fluksolden. Annetaan jäähtyä, lisätään aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan liuos pienempään tilavuuteen. Jäännös otetaan 10 ml:aan vettä, säädetään liuoksen pH-arvo 5,5:ksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksen avulla ja lisätään niin paljon metanolia, kunnes ei enää saostu lisää. Sakka imusuodate-taan, pestään metanolilla ja kuivataan.
Tuotos: 3,23 g = 48 % teoriasta.
Aine saostuu mononatriumsuolana, jossa on 1 kidevesi. Analogisella tavalla saadaan käytettäessä a) 3-(3-pyridyyli)-propionihappoa l-hydroksi-3-(3-pyridyyli)-propaani-1,1-difosfonihappoa 25 %:n tuotos. Aine saostuu mononatriumsuolana 1,5 kideveden kanssa.
12 7891 5 b) 3-/l-bentsyyli-4-(X,2,3-triatsolyylijy-propionihappoa (sp. 110-112°C, joka on valmistettu hydraamalla 3-/l-bentsyyli- 4- (1,2,3-triatsolyylij^/-akryylihappoa) 3-/l-bentsyyli-4-(1,2,3-triatsolyyliW-l-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappoa 48 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 1 kideveden kanssa.
c) 5-/T-bentsyyli-4- (1,2,3-tr iatsolyyli)_/-valeariaanahappoa (sp. 83-85°C, joka on valmistettu hydraamalla 5-/l-bentsyyli-4-(1,2,3-triatsolyyli)_/-2,4-pentadieenihappoa), 5- /^1-bent syy li-4- (1,2,3-triatsolyyli]_/-l-hydroksipentaani-l, 1-difosfonihappoa 53 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana, jossa on 1 kidevesi.
d) 3-(4-pyridyyli)-propionihappoa, 1-hydroks i-3-(4-pyr idyyli)-propaani-1,1-difosfonihappoa 56 %:n tuotos. Aine saostuu mononatriumsuolana 2 kideveden kanssa.
e) 3-(2-pyridyyli)-propionihappoa l-hydroksi-3-(2-pyridyyli)-propaani-1,1-difosfonihappoa 54 %:n tuotos. Aine saostuu mononatriumsuolana 2 kideveden kanssa.
f) 3-(2-bentsimidatsolyyli)-propionihappoa 3-(2-bentsimidatsolyyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappoa 24 %:n tuotos. Aine saostuu mononatriumsuolana 1,5 kideveden kanssa.
g) 5-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-valeriaanahappoa (sp. 74-76°C) l-hydroksi-5-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-pentaani-1,1-difosfonihappoa 36 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 2 kideveden kanssa.
h) 3-{1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-propionihappoa l-hydroksi-3-(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-propaani-1,1-difosfonihappoa 50 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 2 kideveden kanssa.
13 78915 i) 3-(l-etyyli-1,2,3-triatsol-4-yyli)-propionihappoa 3-(1-etyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappoa, 54 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 1 kideveden kanssa.
k) 3-/1-(4-metyylibentsyyli)-1,2,3-triatsol-4-yyli)-propioni-happoa l-hydroksi-3-/l- (4-metyylibentsyyli) -1,2,3-triatsol-4-yyl//-propaani-1,1-difosfonihappoa 40 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 1,5 kideveden kanssa.
l) 3-/1-(4-aminometyyli-bentsyyli)-1,2,3-triätsoi-4-yyli/-propionihappoa, (sp. 207-210°C; valmistettu katalyyttisesti hydraamalla 3-/1- (4-syanbentsyyli) -1,2,3-triatsol-4-yyl //-ak-ryylihappoa (sp. 158-170°C), jota on saatu oksidoimalla vastaavaa 3-/1-(4-syanbentsyyli)-1,2,3-triatsol-4-yyli/-akroleiinia (sp. 152-155°C), 3- /1-(4-aminometyyli-bentsyyli)-1,2,3-triatsol-4-yyli/-l-hydrok-sipropaani-1,1-difosfonihappoa 41 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 1 kideveden kanssa.
m) 3-/1-(3-nitrobentsyyli)-1,2,3-triatsol-4-yyli//-propioni-happoa (sp. 147-150°C; valmistettu pelkistämällä hydroksyyli-amiini-O-sulfonihapon kanssa 3-/1-(3-nitrobentsyyli)-1,2,3-triatsol-4-yyli/-akryylihappoa (sp. 155-158°C), joka on saatu oksidoimalla vastaavaa 3-/1-(3-nitrobentsyyli)-1,2,3-triatsol- 4- yyl/7-akroleiinia (sp. 136-140°C) l-hydroksi-3-/T-(3-bitrobentsyyli)-1,2,3-triatsol-4-yyl/7-pro-paani-1,1-difosfonihappoa 22 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 2 kideveden kanssa.
n) 3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-propionihappoa l-hydroksi-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-propaani-1,1-difosfonihappoa, tuotos 45 %. Aine saostuu dinatriumsuolana 1,5 kideveden kanssa.
o) 3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-voihappoa l-hydroksi-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-butaani-1,1-difosfonihappoa, 44 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 1,5 kideveden kanssa.
14 7891 5 p) 5-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-valeriaanahappoa l-hydroksi-5-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-pentaani-1,1-difosfoni-happoa 53 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 1,5 kideveden kanssa.
q) 3-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-propionihappoa 3-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difos-fonihappoa 71 %:n tuotos. Aine eristetään vapaana happona, jonka sp. on 230-232°C (vaahtoaminen).
Esimerkki 2 l-hydroksi-3-/4- (1,2,3-triatsolyyli)_7-propaani-l,1-difosfoni- happo________
Liuotetaan 1 g 3-/l-bentsyyli-4-(1,2,3-triatsolyyli]_7-l-hydrok-sipropaani-1,1-difosfonihappo-dinatriumsuolaa (ks. esimerkki 1 b) 40 ml:aan vettä ja hydrataan huoneenlämmössä ja läsnä on 0,5 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Vedyn ottaminen on noin 6 h kuluttua päättynyt. Katalysaattori imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, kuivataan ja jäännös hierretään metanolin kanssa. Saadaan 0,74 g = 99 % teoreettisesta. Aine on mononatriumsuolaa, jossa on yksi kidevesi.
Analogisella tavalla saadaan hydraamalla a) 5-/l-bentsyyli- (1,2,3-triatsol-4-yylij^-l-hydroksipentaani- 1,1-difosfonihappoa (dinatriumsuola; ks. esimerkki 1 c) l-hydroksi-5-(1,2,3-triatsol-4-yyli)-pentaani-1,1-difosfonihap-poa 86 %:n tuotos. Aine saostuu dinatriumsuolana 2 kideveden kanssa.
b) 3-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappoa (ks. esimerkki 1 q) l-hydroksi-3-(imidatsol-2-yyli)-propaani-1,1-difosfonihappoa 26 %:n tuotos, sp. 238°C, sulaminen, 240-244°C vaahtoaminen.
c) l-hydroksi-3-/T- (3-nitrobentsyy li) -1,2 , 3 - tr iatsol-4-yyl jV-propaani-1,1-difosfonihappoa (dinatriumsuola; ks. esimerkki 1 m)
Claims (1)
- ie 7891 5 Patenttiva?, lining Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia di fosfonaatteja, joiden yleinen kaava on I O K P < OR)2 Het-A-C-OH < I ) P(OR), U c O jossa Het merkitsee imidatsoli-, oksatsoli-, lsoksatsoli-, tiatso-li-, pyridiini-, 1,2,3-triatsoli-, 1,2,4,-triatsoli- tai bentsimidatsolijäännöstä, jossa voi mahdollisesti olla substi-tuenttina alkyyli, alkoksi, halogeeni, hydroksi, karboksyyli, aminoryhmä, jossa on mahdollisesti substituenttina alkyyli-tai asyyliryhmiä, tai bentsyyliryhmä, jossa on substituent-tina mahdollisesti alkyyli-, nitro-, amino- tai aminoalkyyli-ryhmä, A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä hiilivetyketjua, jossa on 2-8 hiiliatomia, ja R merkitsee vetyä tai alkyyliä, sekä niiden farmakologisesti vaarattomia suoloja, tunnettu siitä, että annetaan yleisen kaavan II mukaisen karboksyy1ihapon Het-A-C02H <II> jossa kaavassa Het ja A merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, reagoida fosforihapokkeen ja fosforihalogenidin seoksen kanssa ja tämän jälkeen saippuoidaan vapaaksi difos-fonihapoksi, tai annetaan yleisen kaavan III mukaisen karboksyy1ihappok1 oridin Het-A-COCl (III) li 17 7891 5 jossa Het ja A merkitsevät samaa kuin on ilmoitettu edellä, reagoida yleisen kaavan IV mukaisen trialkyylifosfiitin kanssa P(OR')3 (IV) jossa R' merkitsee alempaa alkyyliä, asyylifosfonaatiksi, jonka yleinen kaava on V O O H II Het-A-C-P(OR'>2 (V) jossa Het, A ja R' merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, ja tämän jälkeen annetaan reagoida yleisen kaavan VI mukaisen dialkyy1ifosfiitin kanssa 0 H-^<OR')2 (VI) jossa R' merkitsee samaa kuin edellä on ilmoitettu, yleisen kaavan VII mukaiseksi di fosfonaatikei 0 M P(OR'>, Het-A-C-OH (VII) P(OR')o |l * 0 jossa Het, A ja R' merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, ja saippuoidaan syntyneet tetraeeterit mahdollisesti diestereiksi tai hapoiksi, joiden yleinen kaava on I, ja tämän jälkeen haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan farmakologisesti vaarattomiksi suoloiksi. Förfarande för frametällning av farmaceutiekt användbara di- foefonater med den allmänna formeln I 18 78915 0 II P < OR) 9 1 * Het-A-C-OH <I> P(0R>5 II *· o väri Het betecknar en imidazol-, oxazol-, ieoxazol-, tiazol-, pyridin-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol- eller beneimidazol- reet, eom eventuellt kan vara eubetituerad med en alkyl, al-koxi, halogen, hydroxi, karboxyl, en aminogrupp eventuellt eubetituerad med alkyl- eller acylgrupper, eller en beneyl-grupp eventuellt eubetituerad med en alkyl-, nitro-, amino-eller aminoalkylgrupp, A betecknar en rakkedjad eller grenad, mättad eller omättad kolvätekedja med 2-8 kolatomer, och R betecknar vate eller en alkyl, eamt farmakologiekt ofarliga ealter därav, kännetecknat av att en karboxyleyra med den allmänna formeln II Het-A-C02H <II> i vilken formel Het och A betecknar deteamma eom ovan anförte, omeättee med en blandning av foeforeyra och foeforhalogenid och därefter förtvälae tili en fri difoefoneyra, eller en karboxyleyraklorid med den allmänna formeln III Het-A-COCl <III> väri Het och A betecknar deteamma eom ovan anförte, omeättee med en trialky1 foef it med den allmänna formeln IV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3428524A DE3428524A1 (de) | 1984-08-02 | 1984-08-02 | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3428524 | 1984-08-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852980A0 FI852980A0 (fi) | 1985-08-01 |
| FI852980L FI852980L (fi) | 1986-02-03 |
| FI78915B FI78915B (fi) | 1989-06-30 |
| FI78915C true FI78915C (fi) | 1989-10-10 |
Family
ID=6242211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852980A FI78915C (fi) | 1984-08-02 | 1985-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya difosfonsyraderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4687767A (fi) |
| EP (1) | EP0170228B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6143197A (fi) |
| AT (1) | ATE39489T1 (fi) |
| AU (1) | AU553419B2 (fi) |
| CA (1) | CA1264326A (fi) |
| CS (1) | CS257277B2 (fi) |
| DD (1) | DD236533A5 (fi) |
| DE (2) | DE3428524A1 (fi) |
| DK (1) | DK345285A (fi) |
| ES (1) | ES8606876A1 (fi) |
| FI (1) | FI78915C (fi) |
| GR (1) | GR851881B (fi) |
| HU (1) | HU196419B (fi) |
| IL (1) | IL75971A (fi) |
| SU (1) | SU1475487A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA855760B (fi) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PH27078A (en) * | 1984-12-21 | 1993-02-01 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US5641762A (en) * | 1985-05-02 | 1997-06-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| DE3770982D1 (de) * | 1986-04-24 | 1991-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
| DE3626058A1 (de) * | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4871720A (en) * | 1986-11-21 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids useful for the treatment of illnesses that can be attributed to calcium metabolism disorders |
| IL84497A (en) * | 1986-11-21 | 1994-10-21 | Ciba Geigy Ag | History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5057505A (en) * | 1986-11-21 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments |
| DE3640938A1 (de) * | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5071840A (en) * | 1986-12-19 | 1991-12-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US4939265A (en) * | 1987-02-25 | 1990-07-03 | Bristol-Myers Company | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| DK126888A (da) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Bisphosphonsyrederivater og terapeutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
| KR880011136A (ko) * | 1987-03-11 | 1988-10-26 | 모리오까 시게오 | 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체 |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
| US5110807A (en) * | 1988-12-01 | 1992-05-05 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
| US5190930A (en) * | 1987-12-11 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
| DE3817956A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung phosphorhaltiger l-aminosaeuren sowie ihrer ester und n-derivate |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
| TW198039B (fi) * | 1988-11-28 | 1993-01-11 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3917153A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| US5139786A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
| WO1991010646A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents |
| US5204334A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-20 | Ciba-Geigy Corporation | Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders |
| KR100266484B1 (ko) * | 1992-05-29 | 2000-09-15 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물 |
| NZ253541A (en) * | 1992-05-29 | 1997-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Cyclic quaternary-n-containing phosphonate derivatives and medicaments |
| JPH07507315A (ja) * | 1992-05-29 | 1995-08-10 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| HUT72437A (en) * | 1992-06-30 | 1996-04-29 | Procter & Gamble Pharma | Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids |
| DE4228552A1 (de) * | 1992-08-27 | 1994-03-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel |
| AU670337B2 (en) | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
| JPH06298779A (ja) * | 1993-04-15 | 1994-10-25 | Hoechst Japan Ltd | ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体 |
| GB9324143D0 (en) * | 1993-11-24 | 1994-01-12 | Schering Agrochemicals Ltd | Triazole phosphonate pesticides |
| PT854724E (pt) * | 1995-09-29 | 2005-08-31 | Novartis Ag | Metodo de tratar a doenca navicular em cavalos |
| AU2583901A (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| US7115589B2 (en) | 1999-12-17 | 2006-10-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Purine derivatives |
| IL150059A0 (en) * | 1999-12-17 | 2002-12-01 | Ariad Pharma Inc | Novel heterocycles |
| US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| US6410520B2 (en) * | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| KR20060058151A (ko) | 2002-05-10 | 2006-05-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
| AU2003250190A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-23 | Novartis Ag | Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate |
| TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20040206932A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2005009348A2 (en) * | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purine derivatives |
| EP1653913B1 (en) | 2003-08-12 | 2012-05-23 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
| US20050119230A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-06-02 | Alexandra Glausch | Pharmaceutical products comprising bisphosphonated |
| US8465284B2 (en) | 2004-07-08 | 2013-06-18 | 3M Innovative Properties Company | Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes |
| KR101260525B1 (ko) | 2004-08-11 | 2013-05-06 | 쓰리엠 도이칠란드 게엠베하 | 다수의 산성 화합물을 포함하는 자체-접착성 조성물 |
| WO2008076739A2 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
| US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
| US20100120723A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-05-13 | Mostafa Akbarieh | Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant |
| US20100144679A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
| CA2746612A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds |
| PL2473172T3 (pl) | 2009-09-01 | 2015-08-31 | Univ Duke | Kompozycje bisfosfonianowe i sposoby do leczenia niewydolności serca |
| EP2780021A4 (en) | 2011-11-16 | 2015-08-05 | Univ Duke | BISPHOSPHONATE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND / OR REDUCING HEART FAILURE |
| PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
| EP3698797A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-08-26 | Tsinghua University | Mevalonic acid pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof |
| USD958651S1 (en) | 2020-08-11 | 2022-07-26 | Bocks Inc. | Liquid soap dispenser carton |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH9776A (en) * | 1967-12-11 | 1976-03-17 | M Francis | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use |
| EP0085321B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-08-27 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3203309A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-08-02 DE DE3428524A patent/DE3428524A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-24 CA CA000487443A patent/CA1264326A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 EP EP85109432A patent/EP0170228B1/de not_active Expired
- 1985-07-26 AT AT85109432T patent/ATE39489T1/de active
- 1985-07-26 US US06/759,608 patent/US4687767A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 DE DE8585109432T patent/DE3567023D1/de not_active Expired
- 1985-07-30 DD DD85279140A patent/DD236533A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 IL IL75971A patent/IL75971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 DK DK345285A patent/DK345285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-31 GR GR851881A patent/GR851881B/el unknown
- 1985-07-31 CS CS855580A patent/CS257277B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 ZA ZA855760A patent/ZA855760B/xx unknown
- 1985-08-01 HU HU852957A patent/HU196419B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 SU SU853935742A patent/SU1475487A3/ru active
- 1985-08-01 FI FI852980A patent/FI78915C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 AU AU45686/85A patent/AU553419B2/en not_active Ceased
- 1985-08-02 ES ES545842A patent/ES8606876A1/es not_active Expired
- 1985-08-02 JP JP60169944A patent/JPS6143197A/ja active Pending
-
1987
- 1987-07-23 US US07/076,706 patent/US4784993A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4568685A (en) | 1986-02-06 |
| SU1475487A3 (ru) | 1989-04-23 |
| FI78915B (fi) | 1989-06-30 |
| JPS6143197A (ja) | 1986-03-01 |
| US4687767A (en) | 1987-08-18 |
| ZA855760B (en) | 1986-04-30 |
| GR851881B (fi) | 1985-12-02 |
| DE3567023D1 (en) | 1989-02-02 |
| DK345285D0 (da) | 1985-07-30 |
| DE3428524A1 (de) | 1986-02-13 |
| US4784993A (en) | 1988-11-15 |
| IL75971A0 (en) | 1985-12-31 |
| DD236533A5 (de) | 1986-06-11 |
| ES545842A0 (es) | 1986-05-16 |
| EP0170228A1 (de) | 1986-02-05 |
| DK345285A (da) | 1986-02-03 |
| ES8606876A1 (es) | 1986-05-16 |
| IL75971A (en) | 1989-05-15 |
| CS257277B2 (en) | 1988-04-15 |
| CA1264326A (en) | 1990-01-09 |
| FI852980A0 (fi) | 1985-08-01 |
| HU196419B (en) | 1988-11-28 |
| ATE39489T1 (de) | 1989-01-15 |
| FI852980L (fi) | 1986-02-03 |
| HUT38364A (en) | 1986-05-28 |
| EP0170228B1 (de) | 1988-12-28 |
| AU553419B2 (en) | 1986-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78915C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya difosfonsyraderivat. | |
| FI87223B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat. | |
| CA1338937C (en) | Process for the manufacture of novel substituted alkanediphosphonic acids | |
| HUT66771A (en) | New phosphono-succinic acid derivatives, process for producing them and medicaments containing these compounds | |
| WO2003072554A1 (en) | Azole compounds | |
| US5206253A (en) | Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| FI87653B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror | |
| US5057505A (en) | Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments | |
| JPH02184A (ja) | アゾールアミノメチレンビスホスホン酸誘導体および医薬 | |
| HRP940453A2 (en) | Novel substituted alkanediphosphonic acids | |
| SE433852B (sv) | Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |