CS257277B2 - Production method of diphosphone acid derivatives - Google Patents

Production method of diphosphone acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS257277B2
CS257277B2 CS855580A CS558085A CS257277B2 CS 257277 B2 CS257277 B2 CS 257277B2 CS 855580 A CS855580 A CS 855580A CS 558085 A CS558085 A CS 558085A CS 257277 B2 CS257277 B2 CS 257277B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
diphosphonic acid
acid
residue
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CS855580A
Other languages
English (en)
Inventor
Elmar Bosies
Rudi Gall
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6242211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS257277(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS257277B2 publication Critical patent/CS257277B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Non-Portable Lighting Devices Or Systems Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny difosfonové obecného vzorce I (I), ve kterém značí het imidazolový zbytek, oxazolový zbytek, isooxazolový zbytek, thiazolový zbytek, pyridinový zbytek, 1,2,3-triazolový zbytek, 1,2,4-triazolový zbytek nebo benzimidazolový zbytek, které mohou být popřípadě substituovány alkylovou skupinou 8 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenem, hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou popřípadě substituovanou alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
A přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec se 2 až uhlíkovými atomy,
X hydroxyskupinu popřípadě substituovanou acylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí.
V DE-OS č. 32 03 308 jsou popsány aryl-ethan-difosfonáty, například thienyl-ethan difosfonát s význačným antiinflamatorickým účinkem. V EP-A 0 084 822 jsou mimo jiné popsány pyrazol-alkyl-difosfonáty s antiarthritickým účinkem.
V DE-OS č. 18 13 659 jsou popsány deriváty kyseliny difosfonové, z nichž kyselina 1-hydroxy-ethan-l,l-difosfonová dosáhla významu jako prostředek pro aplikaci při morbus paget.
Nyní bylo zjištěno, že analogické deriváty této sloučeniny, v nichž je alkylový řetězec substituován aromatickým heterocyklickým zbytkem, vykazují také uvedený účinek a kromě toho jsou vhodné jako dobré prostředky pro tvorbu komplexů vápníku pro široké použití při poruchách látkové výměny vápníku. Dají se především velmi dobře použít tam, kde je porušena stavba nebo odbourávání kostí, to znamená,že jsou vhodné pro aplikaci při onemocněních skeletového systému, jako je například osteoporóza, morbus paget, morbus bechterew a podobně. Na základě těchto vlastností nacházejí ale také použití při terapii metastáz kostí, urolithiázy a pro zabránění heterotopní ossifikace. Ovlivněním látkové výměny vápníku jsou dále vytvořeny základy pro použití při rheumatoidní arthritidě, osteoarthritidě a degenerativní arthrose.
Ve sloučenině obecného vzorce I značí ve všech případech alkyl sám o sobě nebo ve skupině alkoxylové uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Výhodná je methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina. Pod pojmem acylová skupina se rozumí zbytky s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště formylová skupina, methylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a valeroylová skupina, výhodně však acetylová a propionylová skupina.
Jako halogen se vyskytuje fluor, chlor, brom a jod, výhodně však chloi; a brom.
Řetězec A představuje výhodně skupina ~(сн2)п“, přičemžn=2 až 5, dále skupina -C|Iсн3 ’íCH2^m* Přiéemž m = 2 až 5' skupina - CH = CH - CH2-CH2-, skupina - CH = CH - CH « CH - nebo skupina - CH = CH - CH2 - CH2 - CH2 -, obzvláště však uvedené nasycené skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit výhodně tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce II het - A - COOH (II), ve kterém mají het a A výše uvedený význam, se směsí kyseliny fosforité a fosforhalogenidu a produkt se zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se nechají reagovat s 1 až 2 mol,,výhodně 1,5 mol kyseliny fosforité a s 1 až 2 mol, výhodně 1,5 mol halogenidu fosforitého při teplotě v rozmezí 80 až 130 °C, výhodně v rozmezí 100 až 110 °C. Reakce se může provádět také v přítomnosti zředovacích činidel, jako jsou halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorbenzen, tetrachlormethan, nebo také za přítomnosti dioxanu. Následující hydrolýza probíhá varem s vodou, výhodně však se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou. Kyselina fosforitá a halogenid fosforitý se mohou v této reakci nahradit oxidem fosforečným, halogenidem fosforečným nebo oxyhalogenidem fosforečným.
Tetraalkylestery, které případně vznikají, se mohou zmýdelnit na diestery nebo na odpovídající volné kyseliny. Zmýdelnění na diestery se provádí zpravidla tak, že se tetraalkylester zpracuje halogenidem alkalického kovu, výhodně jodidem sodným, ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, při teplotě místnosti.
Při uvedené reakci vznikají symetrické diester/disodné soli, které se pomocí kyselých iontoměničů mohou přeměnit na diester/dikyselinu. Zmýdelnění ha volné difosfonové kyseliny se provádí zpravidla varem s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou bromovodíkovou. Může se však také provádět štěpení pomocí trimethylsilylhalogenidu, výhodně bromidu nebo jodidu. Volné difosfonové kyseliny se mohou naopak varem s alkylestery kyseliny orthomravenčí opět převést na tetraalkylestery. Volné difosfonové kyseliny obecného vzorce I se mohou izolovat jako volné kyseliny nebo ve formě svých mono- nebo dialkalických solí. Soli s alkalickými kovy se dají zpravidla dobře čistit vysrážením ze směsi vody a methylalkoholu nebo vody a acetonu.
»
Jako farmakologicky neškodné soli se používají především soli s alkalickými kovy a soli amonné, které se běžným způsobem připraví například neutralizací sloučenin pomocí anorganických nebo organických zásad, jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, volný amoniak nebo aminy, například trimethylarnin nebo triethylamin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu všechny běžné formy aplikace, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze a podobně. Jako médium pro injekce přichází v úvahu výhodně voda, přičemž obsahuje běžné přísady pro injekční roztoky, jako jsou stabilizační činidla, látky zprostředkující rozpouštění a pufry. Jako takovéto přísady je možno jmenovat například vínanový pufr, citrátový pufr, ethylalkohol, komplexotvorná Činidla (jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako je například kapalný polyethylenoxid), sloužící к regulaci viskozity. Kapalné nosné substance pro injekční roztoky musí být sterilní a mají být výhodně plněny v ampulích. Pevné nosné substance jsou například škrob, laktóza, manitol, methylcelulóza, mastek, vysoce dj.spersní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako je například kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, Živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako je například polyethylenglykol); pro orální aplikaci vhodné přípravky mohou obsahovat podle potřeby chutové a sladící látky.
Dávkování prostředku se řídí různými faktory, jako je forma aplikace, druh, stáří a/nebo individuální stav. Denně aplikovaná dávka činí pro člověka 1 až 1 000 mg, výhodně 10 až 200 mg a může být podávána najednou nebo rozdělená na několik částí.
Výhodné jsou ve smyslu předloženého vynálezu kromě v příkladech uvedených sloučenin a sloučenin odvozených kombinací všech významů substituentů uvedených v předmětu vynálezu následující difosfónáty:
kyselina l-hydroxy-5-(ΙΗ-2-imidazolyl)pentan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(1,3H-5-methyl-imidazolin-2-on-4~yl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-4-(L,3H-5-methyl-imidazolin-2-on-4-yl)butan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5-(1,3H-5-methyl-imidazolin-2-on-4-yl)pentan-1,1-difosfonová kyselina 3-(1,3,5-trimethyl-imidazolin-2-on-4-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 4-(1,3,5-trimethyl-imidazolin-2-on-4-y1)-1-hydroxybutan-1,1-difosfonová, kyselina 5-(1,3,5-trimethyl-imidazolin-2-on-4-yl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-3-yl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5- (1,2,4-triazol-3-yl) pentan-1,1-d.ifosfonová, kyselina l-hydroxý-4-(1,2,4-triazol-l-)butan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-4-(1,2,3-triazol-4-yl)butan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-4- (1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl) butan4,1-difosfonová, kyselina 4- (1-benzyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxybutan-l,1-difosfonová, kyselina 3-(5-amino-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(5-amino-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 3-(5-amino-l-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(5-amino-l-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 3- (5-amino-l-benzyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypropan-difosfonová, kyselina 5-(5-amiňo-l-benzyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(1,2,3-triazol-l-yl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5-(1,2,3-triazol-l-yl)pentan-1,1-difosfonová, kyselina 3-(2-amino-4-methyl-5-thiazolyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 4-(2-amino-4-methyl-5-thiazolyl)-1-hydroxybutan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(2-amino-4-methyl-5-thiazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(2-thiazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(4-thiazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(5-thiazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina 3-(2-acetylamino-4-thiazolyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 3-(2-amino-4-thiazolyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 4-(2-amino-4-thiazolyl)-1-hydroxybutan-l,1-difósfonová, kyselina 5-(2-amino-4-thiazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-propionyloxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(1-benzyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-propionyloxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(1-benzyl-l,2,3-triazol-4-yl)-l-hydroxy-2,4-pentadien-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pentan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-4-(1,2,3-triazol-2-yl)butan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(l-methyl-2-benzimidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5-(l-methyl-2-benzimidazolyl)pentan-1,1-difosfonová, kyselina 3-(5-benzimidazolýl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(5-benzimidazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(2-methyl-5-benzimidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5-(2-methyl-5-benzimidazolyl)pentan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(6-methyl)-5-benzimidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-5-(6-methyl-5-benzimidazolyl)pentan-1,1-difosfonová, kyselina 3--(2,6-dimethyl-5-benzimidazolyl)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová, kyselina 2-(2,6-dimethyl-5-benzimidazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(2-benzimidazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 3-(1,3H-benzimidazolin-2-on-5-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(1,3H-benzimidazolin-2-on-5-yl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 3-(l,3-diméthylbenzimidazolin-2-on-5-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(1,3-dimethyl-benzimidazolin-2-on-5-yl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina l-acetoxy-3-(4-imidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-amino-3-(4-iniidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-dimethylamino^S-(4-imidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-acetamido-3-(4-imidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina 3-(4-imidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-acetoxy-5-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/pentan-1,1-difosfonová, kyselina l-amino-5-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/pentan-1,1-difosfonová, kyselina 5-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/-1-methylamiriopentan-l,1-difosfonová, kyselina, 3-(4-imidazolyl)-1-propionyloxypropan-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(2-methyl-4-thiazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(2-methyl-5-thiazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(2-methyl-4-imidazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-4-(4-imidazolyl)butan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(3-methyl-4-isoxazolyl)propan-1,1-difosfonová kyselina 3-(3chlor-5-isoxazolyl)-l-hydioxypropan-l,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3,(3-methoxy-5-isoxazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-3-(2-methyl-4-oxazolyl)propan-1,1-difosfonová, kyselina 3-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)-1-hydroxypřopan-l,1-difosfonová, kyselina 4-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)-1-hydroxybutan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová, kyselina 3-(2-benzyl-4-oxazolyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, kyselina 5-(2-benzyl-4-oxazolyl)-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová.
Následující příklady provedení ukazují některé varianty pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu. Uvedené možnosti, které je možno použít, však nepředstavují žádné omezení předmětu vynálezu. Sloučeniny se získávají zpravidla jako vysokovroucí pevné produkty, jejichž struktura je zjišťována pomocí H- a P-NMR-spektroskopie.
Příklad 1
Kyselina l-hydroxy-3-(4-imidazolyl)propan-1,l-difošfonová
3,53 g (20 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-(4-imidazolyl)propionové se zahřívá se 2,26 g kyseliny fosforité za míchání v 10 ml chlorbenzenu na teplotu 110 °C. К této reakční směsi se pomalu přikape 4,12 g (30 mmol) chloridu fosforitéhó a další čtyři hbdiny se zahřívá na teplotu 1.10’°C. Po ochlazení se chlorbenzen dekantuje a zbytek se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem s 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs ochladX, smísí se s aktivním uhlím, přefiltruje se a roztok se zahustí. Zbytek se vyjme do 10 ml vody, hodnota pH roztoku se nastaví za použití roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 5,5 a tento roztok se tak dlouho mísí s methylalkoholem, dokud se již netvoří žádná sraženina. Sraženina se odsaje, promyje se methylalkoholem a vysuší. ’
Výtěžek: 3,23 g (48 % teorie)
Substance vypadává jako monosodná sůl s jednou krystalovou vodou.
Analogickým způsobem se získá za použití:
a) Kyseliny 3-(3-pyridyl)propionové kyselina l-hydroxy-3-(3-pyridyl)propan-1,1-difosfonová
Výtěžek činí 25 %. Substance se získá ve formě monosodné soli s 1,5 krystalové vody.
b) kyseliny 3-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/propionové (teplota tání 110 až 112 °C) (připravená hydrogenací kyseliny 3-/1-benzy1-4-(1,2,3-triazolyl)/akrylové) kyselina 3-/l-benzy1-4-(1,2,3-triazolyl)/-1-hydroxypropan-l,1-difobfonová.
Výtěžek činí 48 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli в jednou krystalovou vodou.
c) kyseliny 5-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/valerové (teplota tání 83 až 85 °C ; připravena hydrogenací kyseliny 5-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/-2,4-pentadienoVé) kyselina 5-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/-1-hydroxypentan-l,1-difosfonová.
Výtěžek Činí 53 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli s jednou krystalovou vodou.
d) kyseliny 3-(4-pyridyl)propionové kyselina l-hydroxy-3-(4-pyridyl)propan-1,l-difosfonová.
Výtěžek činí 56 %. Substance se získá ve formě monosodné soli se dvěma krystalovými vodami.
e) kyseliny 3-(2-pyridyl)propionové kyselina l-hydroxy-3-(2-pyridyl)propan-1,1-difosfonová.
Výtěžek činí 54 %· Substance se získá ve formě monosodné soli se dvěma krystalovými vodami.
f) kyseliny 3-(2-benzimidazoly1)propionové kyselina 3-(2-benzimidazolyl)-l-hydroxypropan-1,1-difosfonová.
Výtěžek činí 24 %· Substance se získá ve formě monosodné soli s 1,5 krystalové vody.
g) kyseliny 5-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)valerové (teplota tání 74 až 76 °C) kyselina l-hydroxy-5-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)pentan-1,l-difosfonová.
Výtěžek činí 36 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli se dvěma krystalovými * vodami.
h) kyseliny 3-(1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)propionové kyselina l-hydroxy-3-(l-methyl-l,-.·
2,3-triazol-4-yl)propan-1,l-difosfonová. j
Výtěžek činí 50 %· Substance se získá ve formě dvojsodné boIÍ se dvěma krystalovými vodami*
i) kyseliny 3-(l-ethy1-1,2,3-triazol-4-yl)propionové kyselina 3-(l-ethyl-l,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová.
Výtěžek činí 54 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli в jednou krystalovou vodou.
k) kyseliny 3-/1-(njethylbenzyl)-1,2,3-triazol-4-yl/proplonové kyselina l-hydroxy-3-/1-< -(4-methylbenzyl)-1,2,3-triazol-4-yl/propan-l,1-difosfonová.
Výtěžek Činí 40 %· Substance se získá jako dvojsodná sůl s 1,5 krystalové vody.
*
l) kyseliny 3-/1-(4-aminomethylbenzyl)-1,2,3*triazol-4-yl/propionové (teplota tání 207 až , 210 °C| vyrobeno katalytickou hydrogenací kyseliny 3-/1-(4-kyanbenzyl)-1,2,3-triazol-4-yl/akry7 lové s teplotou tání 168 až 170 °C, která byla získána oxidací odpovídajícícho 3-/1-(4-kyanbenzyl)-1,2,3-tria201-4-yl(-akroleinu s teplotou tání 132 až 155 °C) kyselina 3**/l-(4-aminomethyl-benzyl-l,2,3-triazol-4-yl/-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová.
Výtěžek činí 41 %. Substance^se získá ve formě dvojsodné soli s jednou krystalovou vodou.
m) kyseliny 3-/1-(3-nitrobenzyl)-1,2ř3-triazol-4-yl/propionové (teplota tání 147 až 150 °C; připraveno redukcí za použití kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny 3-/1-(3-nitrobenzyl)-1,2,3-triazol-4-yl/akrylové e teplotou tání 155 až 158 °C, která se získá oxidací odpovídajícího 3-/1-(3-nitroben2yl)-1,2,3-triazol-4-yl)akroleinu s teplotou tání 136 až 140 kyselina l-hydroxy-3-/1-(3-nitroben2yl)-1,2,3-triazol-4-yl/propan-l,l-difosfonová. Výtěžek Siní 22 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli se dvěma krystalovými vodami.
n) kyseliny 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propionové kyselina l-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-l-yl)oropan-1,1-difosfonová;
Výtěžek činí 45 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli s 1,5 krystalové vody.
o) kyseliny 3-(1,2,4-triazol-l-yl)máselné kyselina l-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-l-yl)outan-1,1-difosfonová.
Výtěžek činí 44 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli s 1,5 krystalové vody.
p) kyseliny 5-(1,2,4-triazol-l-yl)valerové kyselina l-hydroxy-5-(1,2,4-triazol-l-yl)pentan-1,1-difosfonová. *
Výtěžek činí 53 %. Substance se získá ve formě dvojsodné soli s 1,5 krystalové vody.
q) kyselin^ 3-(l-benzyl-imidazol-2-yl)propionové kyselina 3-(l-benzyl-imidažol-2-yl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová. .
Výtěžek činí 71 %. Substance se izoluje jako volná kyselina s teplotou tání 230 až 232 °C (vyšumí).
Příklad 2
Kyselina l-hydroxy-3-/4-(1,2,3-triazolyl)/propan-1,1-difosfonoVá
Rozpustí se 1 g dvojsodné soli kyseliny 3-/l-benzyl-4-(1,2,3-triazolyl)/-1-hydroxypropan-1,1-difosfonové (viz příklad 1 b)) ve 40 ml vody a hydrogenuje se při teplotě místnosti za přítomnosti 0,5 g 10% palladia na uhlí. Spotřeba vodíku je po asi 6 hodinách ukončena. Katalyzátor se odsaje, filtrát se zahustí, vysuší a zbytek se rozetře s methylalkoholem. Získá se 0,74 g v nadpise uvedené sloučeniny, což odpovídá 99 % teorie. Získaná substance je ve formě monosodné soli s jednou krystalovou vodou.
Analogickým způsobem se získá hydrogenaci:
a) kyseliny 5-/l-benzyl-(1,2,3-triazol-4-yl)/-1-hydroxypentan-l,1-difosfonové (dvojsodná sůl i viz příklad 1 c) kyselina l-hydroxy-5-(1,2,3-triazol-4-yl)pentan-l,1-difosfonová.
Výtěžek činí 86 % teorie. Substance se získá vé formě dvojsodné soli se dvěma krystalovými vodami»
b) kyseliny 3-(l-benzyl-imidazol-2-yl)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonové (viz příklad
q) kyselina l-hydroxy-3-(imidazol-2-yl)propan-1,1-difosfonová.
Výtěžek činí 26 %, teplota tání 238 °C slinování, 240 až 244 °C vyšumění.
c) kyseliny 1-hydrоху-3-/1-(3-nitrobenzyl)-1,2,3-triazol-4-yl/propan-l,1-difosfonóvé . (dvojsodná sůl, viz příklad 1 m) kyselina 3-/1-(3-aminobenzyl)-l,2,3-tria2ol-4-yl/-l-hydroxypropan-1,1-difosfonové.
Výtěžek Činí 60 %. Substance se zíeká ve formě dvojsodné soli se dvěma krystalovými vodami. Ě

Claims (1)

  1. Způsob výroby derivátů kyseliny difosfonové obecného vzorce I
    II
    P(0R)2
    I 2 het - A - С - X
    Í(OR) 2 (I).
    ve kterém značí het imidazolový zbytek, oxazolový zbytek, isooxazolový zbytek, thiazolový zbytek, pyridinový zbytek, 1,2,3-triazolový zbytek, 1,2,4-triazolový zbytek nebo benzimidazolový zbytek, které mohou být popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1.až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až' 4 uhlíkovými atomy, halogenem, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou popřípadě substituovanou alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou nebo aminoalkylovou ekupinou в 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou,
    A přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec se 2 až
    8 uhlíkovými atomy,
    X hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich farmakologicky neškodných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce II het - A - COOH (II), ve kterém mají het a A výše uvedený význam,,se směsí kyseliny fosforité a halogenidu fosforu a potom se produkt reakce zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu, načež se popřípadě získaná hydroxysloučenina acyluje ve výše uvedeném významu nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoje farmakologicky neškodné soli»
CS855580A 1984-08-02 1985-07-31 Production method of diphosphone acid derivatives CS257277B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3428524A DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1984-08-02 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS257277B2 true CS257277B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=6242211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855580A CS257277B2 (en) 1984-08-02 1985-07-31 Production method of diphosphone acid derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4687767A (cs)
EP (1) EP0170228B1 (cs)
JP (1) JPS6143197A (cs)
AT (1) ATE39489T1 (cs)
AU (1) AU553419B2 (cs)
CA (1) CA1264326A (cs)
CS (1) CS257277B2 (cs)
DD (1) DD236533A5 (cs)
DE (2) DE3428524A1 (cs)
DK (1) DK345285A (cs)
ES (1) ES8606876A1 (cs)
FI (1) FI78915C (cs)
GR (1) GR851881B (cs)
HU (1) HU196419B (cs)
IL (1) IL75971A (cs)
SU (1) SU1475487A3 (cs)
ZA (1) ZA855760B (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4871720A (en) * 1986-11-21 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids useful for the treatment of illnesses that can be attributed to calcium metabolism disorders
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5057505A (en) * 1986-11-21 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4939265A (en) * 1987-02-25 1990-07-03 Bristol-Myers Company Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DK126888A (da) * 1987-03-10 1988-09-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Bisphosphonsyrederivater og terapeutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US4963681A (en) * 1987-07-06 1990-10-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3817956A1 (de) * 1988-05-27 1989-12-07 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung phosphorhaltiger l-aminosaeuren sowie ihrer ester und n-derivate
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
TW198039B (cs) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
KR100266484B1 (ko) * 1992-05-29 2000-09-15 제이코버스 코넬리스 레이서 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물
NZ253541A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Cyclic quaternary-n-containing phosphonate derivatives and medicaments
JPH07507315A (ja) * 1992-05-29 1995-08-10 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
HUT72437A (en) * 1992-06-30 1996-04-29 Procter & Gamble Pharma Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids
DE4228552A1 (de) * 1992-08-27 1994-03-03 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
JPH06298779A (ja) * 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
GB9324143D0 (en) * 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
PT854724E (pt) * 1995-09-29 2005-08-31 Novartis Ag Metodo de tratar a doenca navicular em cavalos
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
US7115589B2 (en) 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
IL150059A0 (en) * 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Novel heterocycles
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6410520B2 (en) * 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
KR20060058151A (ko) 2002-05-10 2006-05-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
JP4485117B2 (ja) * 2002-06-27 2010-06-16 日東電工株式会社 保護剥離用フィルム
AU2003250190A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-23 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20040206932A1 (en) 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
WO2005009348A2 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted purine derivatives
EP1653913B1 (en) 2003-08-12 2012-05-23 3M Innovative Properties Company Self-etching dental compositions and methods
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
US8465284B2 (en) 2004-07-08 2013-06-18 3M Innovative Properties Company Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes
KR101260525B1 (ko) 2004-08-11 2013-05-06 쓰리엠 도이칠란드 게엠베하 다수의 산성 화합물을 포함하는 자체-접착성 조성물
WO2008076739A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 3M Innovative Properties Company Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye
US20100179110A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
US20100120723A1 (en) * 2006-12-20 2010-05-13 Mostafa Akbarieh Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant
US20100144679A1 (en) * 2007-03-21 2010-06-10 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
CA2746612A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-08 Novartis Ag Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds
PL2473172T3 (pl) 2009-09-01 2015-08-31 Univ Duke Kompozycje bisfosfonianowe i sposoby do leczenia niewydolności serca
EP2780021A4 (en) 2011-11-16 2015-08-05 Univ Duke BISPHOSPHONATE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND / OR REDUCING HEART FAILURE
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
EP3698797A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Tsinghua University Mevalonic acid pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof
USD958651S1 (en) 2020-08-11 2022-07-26 Bocks Inc. Liquid soap dispenser carton

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH9776A (en) * 1967-12-11 1976-03-17 M Francis Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use
EP0085321B1 (de) * 1982-01-27 1986-08-27 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3203309A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU4568685A (en) 1986-02-06
SU1475487A3 (ru) 1989-04-23
FI78915B (fi) 1989-06-30
JPS6143197A (ja) 1986-03-01
US4687767A (en) 1987-08-18
FI78915C (fi) 1989-10-10
ZA855760B (en) 1986-04-30
GR851881B (cs) 1985-12-02
DE3567023D1 (en) 1989-02-02
DK345285D0 (da) 1985-07-30
DE3428524A1 (de) 1986-02-13
US4784993A (en) 1988-11-15
IL75971A0 (en) 1985-12-31
DD236533A5 (de) 1986-06-11
ES545842A0 (es) 1986-05-16
EP0170228A1 (de) 1986-02-05
DK345285A (da) 1986-02-03
ES8606876A1 (es) 1986-05-16
IL75971A (en) 1989-05-15
CA1264326A (en) 1990-01-09
FI852980A0 (fi) 1985-08-01
HU196419B (en) 1988-11-28
ATE39489T1 (de) 1989-01-15
FI852980L (fi) 1986-02-03
HUT38364A (en) 1986-05-28
EP0170228B1 (de) 1988-12-28
AU553419B2 (en) 1986-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS257277B2 (en) Production method of diphosphone acid derivatives
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
JP3224817B2 (ja) 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体
JPS5942395A (ja) メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
JPS63150291A (ja) 置換アルカンジホスホン酸
JPS63154692A (ja) 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及びこれを含有するカルシウム代謝障害治療剤
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
NZ253526A (en) Thio-substituted heterocyclic phosphonate derivatives and medicaments
US5206253A (en) Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
HU202880B (en) Process for producing araliphatic aminoalkane diphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
HU201087B (en) Process for producing substituted aminomethane diphosphonic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20000731