PT87770B - Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona - Google Patents

Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona Download PDF

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Description

presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de derivados substituídos da indolinona. A Pa. tente Europeia n9. 0113694-B descreve estes compostos como sert do úteis em terapia cardiovascular.
3á anteriormente se descreveram processos para a prepara, ção de derivados da indolinona substituídos, em particular, eri volvendo a ciclização redutiva de compostos de nitroestireno na presença de cloreto de acetilo e de cloreto de ferro (III), ver por exemplo, Guillanmel, 3. et al. (1980) Tetrahedron 36 p.2459 -2465 e Guillanmel, 3. et al. (1980) Heterocycles 17 p.1531-1536. A falha destes ensinamentos é o baixo rendimento no produto ciclizado e a geração de uma mistura de outros produtos não ciclizados. Em apenas um exemplo destas referências se observa a formação de um único produto ciclizado, com um rendimento de apenas 49/.
Verificou-se agora que podem preparar-se certas indolino. nas substituídas sob condições de ciclização redutiva, com reri dimentos significativamente superiores (até 98/, essencialmente, apenas do produto ciclizado) ao que seriam de esperar dos ensinamentos anteriores.
presente invento refere-se pois a um processo para a preparação de um composto com a estrutura (i)
onde cada grupo R é hidrogénio, alquilo C , alilo C, ., fenil(alquilo C^_^), 4-hidroxifenil(alquilo ) e n é 1, 2 ou
3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreeri de a ciclização redutiva de um composto com a estrutura (ll),
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(II) onde X é um grupo eliminável por uma amina, na presença de pelo menos dois equivalentes de cloreto de ferro (ill) anidro, de pelo menos dois equivalentes de um halogeneto de acetilo e de um solvente, para formar um composto com a estrutura (III)
(III) onde X e n são definidos como anteriormente e Z é um halogéneo, seguida da desalogenação subsequente do composto com a estrutu. ra (III) para formar um composto com a estrutura (IV)
X
(IV) onde X e n são definidos ccmo anteriormente, e depois . a substituição do grupo X por um grupo N(R)2 onde R é definido como anteriormente, e . a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável .
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- ¢:
-40 halogeneto de acetilo usado na ciclizaçSo de um compos to com a estrutura (li) é adequadamente o brometo de acetilo.
halogeneto de acetilo ê preferivelmente o cloreto de acetilo.
solvente usado na ciclização de um composto com a estrutura (li) é adequadamente um hidrocarboneto clorado, por exemplo diclorometano ou 1,2-dicloroetano. 0 solvente é prefe rivelmente o diclorometano.
Adequadamente, X é um halogêneo; preferivelmente bromo.
Adequadamente, Z ê bromo; preferivelmente cloro.
Adequadamente, n é 1 ou 3, preferivelmente n é 2. Adequadamente cada grupo R ê alquilo preferivelmente propilo. Adequadamente, a ciclização do composto com a estrutura II realiza-se na presença de dois equivalentes de cloreto de acetilo, ou de brometo de acetilo, e de dois equivalentes de cloreto de ferro (III). Preferivelmente a cilização realiza-se na presença de dois equivalentes de cloreto de acetilo e de três equivalentes de cloreto de ferro (III).
Preferivelmente deste modo, o processo do presente inve.n to é particularmente útil na preparaçao de compostos com a estrutura (IIIA)
(ΠΙΑ) e na sua conversão no composto seguinte com a estrutura (I)
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ou no seu sal hidrocloreto.
Os compostos de nitroestireno de partida com a estrutura (II) podem ser preparados por processos bem conhecidos para os peritos na arte. Por exemplo, por tratamento de isocromano (comercialmente disponível, p.e., da Aldrich Chemical Company) com bromo, obtém-se o 2-(2'-bromoetil)benzaldeldo corresponder» te, que por reacção com nitrometano na presença de, por exemplo, metóxido de sódio, dá o composto/nitroestireno desejado, i.e., o 2-(2 ’-bromoetil)-^3-nitroestireno.
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento.
Exemplo 1
Preparação e purificação do 2-(2'-bromoetil)benzaldeldo
Adicionou-se bromo (29,6 g, 185,2 mmole) em diclorometano (20 ml) a isocromano (25 g, 186,0 mmole) em diclorometano (150 ml), durante uma hora, na presença de uma fonte luminosa intensa, a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional fosse/cerca de 352C. Deixou-se a mistura durante mais uma hora na presença da fonte luminosa, mantendo a temperatura da mistura abaixo dos 402C. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida obtendo-se um óleo pesado amarelo. Deixou-se depois este num banho de óleo a 809C, sob azoto, durante uma hora e meia. Dissolveu-se o produto em bruto em diclororne tano (150 ml), lavou-se com água (100 ml). A uma solução satu rada de bicarbonato de sódio (30 ml) adicionou-se água até pej? fazer 100 ml e usou-se esta solução para lavar a fase orgânica. Lavou-se de novo esta fase com água e secou-se depois com MgSO^ Removeu-se o excesso de solvente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo amarelo pesado de 2-(21-bromoetil)benzaldeldo .
34,07 g (88,9%).
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-6Puri ficação
Dissolveu-se metabissulfito de sódio (25 g) em água (25 ml) e adicionou-se éter de petróleo (20 ml). Adicionou-se o benzaldeído anterior e agitou-se durante 30 minutos, adicionar) do-se depois didorometano (75 ml). Filtrou-se a suspensão re sultante obtendo-se um pó branco. Adicionou-se o sólido a uma solução de carbonato de sódio (13,5 g em água (220 ml)) e adicionou-se didorometano (50 ml) a esta mistura. Após agitação separaram-se as fases orgânica e aquosa. Repetiram-se as extracçães por duas vezes. Combinaram-se os três extractos resultantes, secaram-se (MgSO^) e depois concentraram-se, obtendo-se 14,99 g de um óleo amarelo claro, límpido, de 2-(2'-bromoetil)benzaldeído, rendimento 43,9%, ponto de ebulição 11OSC/O,O4 mm Hg 5,33
Exemplo 2A
Preparação do 2-(21-bromoetil)- -nitroestireno
Dissolveu-se nitrometano (47,9 g;0,785 mole) em metanol (250 ml) sob azoto e arrefeceu-se a solução até -10SC. Adiciç) nou-se solução de metóxido de sódio (29,6%, 106,7 g) em metanol (70 ml) durante 50 minutos a -109C e agitou-se a suspensão resultante durante mais 50 minutos a uma temperatura de -30SC a -35SC. Adicionou-se 2-(2'-bromoetil)benzaldeido (106,5 g,
0,5 moles) em dimetilformamida (220 ml) durante 30 minutos a -35SC. Agitou-se a mistura durante mais 40 minutos a -302C e extinguiu-se depois com ácido clorídrico (1100 ml, 6N) a 0°C. Removeu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 102,0 g (70%) de 2-(2’-bromoetil)- β-nitroes tireno , ponto de fusão 67-682C.
Exemplo 2B
Preparação do 2-(2 *-bromoetil)-/3-nitroestireno
Adicionou-se 2-(2‘-bromoetil)benzaldeido (10 g) a metanol (200 ml) que tinha sido previamente alcalinizado com uma pequena quantidade de solução de metóxido de sódio (l g, 30% peso/peso de metanol). Adicionou-se depois nitrometano (3,7 g)
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-7e arrefeceu-se a solução resultante atê cerca de Osc sob azoto. Adicionou-se depois uma solução da 30% de metóxido de sódio (9 g) em metanol (50 ml) com agitação durante cerca de 30 minutos. Agitou-se então a mistura reaccional a cerca de OSC durante 1 hora, antes de ser bombeada para ácido clorídrico 6N (200 ml). 0 2-(2 1-bromoetil) -/3-nit roes tireno (9,51 g, 80%) precipitou como um sólido cristalino amarelo que foi recolhido por filtração e seco ao ar a 20-30SC.
A pré-basificação do metanol permite a utilização de um único solvente, um modo de adição mais seguro e uma temperatura de reacção mais fácil de atingir.
Exemplo 3A
Preparação da 4-(2,-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Arrefeceu-se uma solução de 2-(2’-bromoetil)-p-nitroestireno (l,69 g, 6,6 mmole) em diclorometano (50 ml) com agitação a OSC. A esta solução adicionou-se cloreto de acetilo (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmole), seguido de cloreto férrico anidro em pó (4,38 g, 27 mmole). Agitou-se rapidamente a suspensão vermelho-escura, a OSC durante 5,5 horas. Após adição a 100 ml de ácido clorídrico a 5% e a 100 ml de clorofórmio e agitação durante 5 minutos, separaram-se as fases. Após secagem com MgSO^, evaporou-se a fase de clorofórmio obtendo-se 1,78 g (98%) de 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona na forma de um pó cristalino esbranquiçado. Por trituração com éter ou por recristalização a partir de clorofórmio/ /etanol 15/l obteve-se um pó branco. 0 produto em bruto pode ser directamente desclorado sem purificação.
Exemplo 3B
Preparação da 4-(21-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma solução de 2-(2'-bromoetil)- β-nitroestireno (44 g, 172 mmole) em diclorometano (1000 ml) a -10SC adicionDU-se, numa sucessão rápida, cloreto de acetilo (24 ml; 338 mmole) e
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-8cloreto férrico (83,8 g, 516 mrnole). Agitou-Se a mistura reaccional, a uma temperatura de -10SC a 02C durante 5 horas, antes da lavagem com soluções aquosas IN de ácido clorídrico (2 x 750 ml). Após secagem, removeu-se o diclorometano in vacuo obtendo-se um sólido castanho pegajoso (57 g), que foi agi tado em diclorometano/êter de petróleo /”40-6020 (3:1, 10 volu mes)_/. Recolheu-se o sólido castanho claro resultante, obtejn do-se 30,76 g (65%) de 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, ponto de fusão 168-17020.
Preparou-se também a 4-(2’-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona em grande escala, de acordo com os procedimentos dos exemplos 30, 3D e 3E seguintes.
Exemplo 30
Preparação da 4-(21-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma solução pré-arrefecida de cloreto férrico (28,5 kg) em diclorometano (340 l) a 02C, adicionou-se cloreto de acetilo (9,2 kg) a uma velocidade tal, que a temperatura da mistura reaccional não excedesse os 520. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura entre 0 e 5SC durante 15 minutos. A mis tura adicionou-se uma solução pré-seca de 2-(2’-bromoetil)-β-nitroestireno /”12,88 kg (16,22 kg com humidade:teor em água 20,6%)_7 em diclorometano (55 litros), a uma velocidade tal, que a temperatura da mistura reaccional não excedesse os 59C. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas a uma temperatjj ra entre 5 e 102C. A análise por TLC confirmou que a reacção * tinha sido completa. A mistura reaccional adicionou-se então água (240 l) a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse os 20SC. Agitou-se depois a mistura durante 30 minutos. Isolou-se a fase de diclorometano e lavou-se três vezes com água (três vezes 120 l). Destilou-se então a fase de diclorometano até um volume de cerca de 60 1. Após arrefecimento a 20°C adicionou-se éter de petróleo (60/80 graus, 40 l) e agitou-se o precipitado resultante a 102C durante 30 minutos. A análise por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou uma pjj
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-9reza de 93,22% do produto desejado. Recolheu-se a 4-(2’-brom£ etil)-3-cloro-l, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona por filtração, lavou, -se o filtrado com éter de petróleo (60 l) e secou-se a Θ020 de um dia para o outro, obtendo-se 10,8 kg (78%) do composto do titulo.
Exemplo 3D
Preparação da 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Realizou-se o procedimento do Exemplo 3C com a excepção de a quantidade de 2-(2 '-bromoetil) - β-ni troes tire no ter sido de 12,88 kg (16,95 kg com humidade: teor em água 24%). A anál.i se por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou uma pureza de 96,83% do produto desejado. Por isolamento do produto obti veram-se 7,5 kg (54%) do composto do titulo.
Exemplo 3E
Preparação da 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Realizou-se o procedimento do Exemplo 3C com a excepção de a quantidade de 2-(2 '-bromoetil)-^>-nitroestireno ter sido de 11,7 kg (15,28 kg com humidade:teor em água 23,4%). A análise por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou uma pureza de 96,2% de produto desejado. Por isolamento do produto obtiveram-se 5,7 kg (54%) do composto do titulo.
Exemplo 4A
Preparação da 4-(2'-bromoetil)-!,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Agitou-se a 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (34,5 g, 126 mmole) conjuntamente com 10% de paládio em carvão activado (3,5 g) e adicionou-se hidrato de hipofosf_i to de sódio (45 g) em áter de petróleo a 99%/água, numa mistura 19:1 (400 ml) a 85SC. A reacção estava completa ao fim de uma hora tal como se determinou por HPLC. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo obtendo-se um sólido ama relo que foi então agitado como uma lama em água/éter de petró
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Λ''
-10leo /~9:1 (200 ml)_7, filtrado e seco de um dia para o outro, obtendo-se 26,32 g (87%) de 4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, ponto de fusão 140-145SC. Um perfil em HPLC nos trou que este produto era constituído essencialmente por um componente (92,8% de pureza).
Exemplo 4B
Preparação da 4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Agi taram-se 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (23,6 g, 86 mmole), hidrato de hipofosfito de sódio (35 g) e 10% de paládio em carvão activado (60% peso/peso húmi do, 2,6 g) em éter de petróleo (250 ml)/água (30 ml) a 80QC. A reacção estava completa ao fim de 2 horas tal como se determinou por HPLC. Removeram-se os componentes orgânicos por filtrai ção e removeu-se o solvente orgânico in vacuo. Agitou-se o re síduo sólido em água (100 ml) e secou-se de um dia para o outro obtendo-se 17,0 g (82%) de 4-(2 '-bromoetil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
Exemplo 40
Preparação da 4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma suspensão agitada de 10% de paládio em carvão acti vado (0,5 g, 0,2 mmole), de 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hi dro-2H-indol-2-ona (5 g, 18,2 mmole), em acetato de etilo (100 ml), aquecida ac refluxo, adicionou-se hipofosfito de sódio em água (5 g em 30 ml, 47,2 mmole) durante um período de 15 minutos. Por cromatografia de camada fina (metanol:CH^Cl^, 1:30) imediatamente após a adição, verificou-se que a reacção tinha sido completa. Filtrou-se a mistura reaccional, a quente, através de um hi-flou bed e removeu-se a fase aquosa antes de se concentrar totalmente o filtrado in vacuo. Agitou-se o resíduo em água (120 ml) e recolheu-se na bomba. A quantidade de sólido branco obtido (4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona), foi de 4,16 g (95%). A pureza da 4-(2'-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona determinada por HPLC foi de 99,11%.
77Q
11944 , ,· -11Exemplo 5Α
Preparação da 4-/~2-(dipropilamino)etil_7-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Sob uma atmosfera de azoto, preparou-se uma suspensão de
4-(2'-bromoetil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (245 mg, 102 mmole) pela adição de di-n-propilamina (1,00 g, 10 mmol, 1,35 ml) que tinha sido previamente desgaseifiçada com uma corrente de azoto. Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se aceton_i trilo desgaseificado (5 ml) obtendo-se uma solução amarelo pálido. Uma hora depois aqueceu-se a solução e manteve-se ao re fluxo durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se a solução a ácido clorídrico IN (35 ml) e extractou-se com éter (50 ml). Neutralizou-se a fase aquosa até pH 7-7,5 com bicarbonato de sódio sólido e extractou-se com diclorometano (50 ml). Após secagem em separado, evaporojj -se a fase de éter obtendo-se a 4-vinil-indol-2-ona (60 mg, 37,7%). Por evaporação da fase de diclorometano obteve-se a
4-/~2-(dipropilamino)etil_7“l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (155 mg, 58,5%) na forma de base livre, que foi então retomada em etanol absoluto (5 ml) e saturada com cloreto de hidrogénio qa soso. Removeu-se o solvente in vacuo obtendo-se o sal de hidrocloreto em bruto (170 mg) na forma de um sólido amarelo cl.a ro. Por recristalização a partir de etanol absoluto (2 ml) obtiveram-se cristais amarelo-claro (110 mg, 63% a partir da base livre) de hidrocloreto de 4-/~2-(diprcpilamino)etil_7“
-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, ponto de fusão 242-244SC.
Exemplo 5B
Preparação da 4-/~2-( dipropilamino) etil_7~^· > ^~di-hidro-2H-indol-2-ona (hidrocloreto)
Aqueceu-se água (200 ml) ao refluxo numa atmosfera de azoto, e arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente. Adicionaram-se à água, 4-(2'-bromoetil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10 g) e di-n-propilamina (42 g), agitou-se vigorosamente e aqueceu-se a 90-93SC por um período de 90 minutos. Por HPLC verificou-se que todo o material de partida tinha sido
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11944 , ' / .V f ·<·’
-12consumido. Removeu-se o excesso de di-n-propilamina por desti lação azeotrópica sob vácuo e agitou-se depois a mistura reaccional a cerca de 30SC. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (60 ml) e removeu-se depois a fase orgânica, secou-se (MgSO^), filtrou-se e depois diluíu-se com isopropanol (100 ml). Agitou-se a solução de acetato de etilo/isopropanol a OSC, e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (3 ml). Formou-se um precipitado amarelo, que foi recolhido na bomba, lavado com isopropanol (50 ml) e depois seco a 8Q2C de um dia para o outro sob vácuo de Nash. Obteve-se assim um pó amarelo que era o hidrocloreto de 4-/~2-(dipropilamino)etil_7-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (6,6 g, 53$ de rendimento). A pjj reza determinada por HPLC era de 97,00$.
Purificaram-se, tipicamente, quantidades deste material, quer por recristalização a partir de isopropanol, quer por pro. cedimentos de alcalinização e reacidificação, por forma a obtej? -se um produto com uma pureza de 98-99$.
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11944 ,, <?

Claims (8)

1 - Processo de preparação de um composto com a estrutura (I) onde n é 1 a 3} e cada grupo R é hidrogénio, alquilo , alilo C-j fenil(alquilo ou 4-hidroxifenil(alquilo ^), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a ciclização redutiva de um composto com a estrutura (II) (U>n (II) onde X é um grupo eliminável por uma amina, na presença de pelo menos dois equivalentes de cloreto de ferro (III) anidro e de pelo menos dois equivalentes de um halogeneto de acetilo e de um solvente, para formar um composto com a estrutura (III)
X (III)
G1 770
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-14onde X e n são definidos como anteriormente e Z ê halogéneo, seguida da desalogenação de um composto com a estrutura (III) para formar um composto com a estrutura (IV)
X
I (CH2)n (IV)
H onde X e n são definidos como anteriormente, e depois . a substituição do grupo X por um grupo N(R)2 onde R é definido como anteriormente e . a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o halogeneto de acetilo ser brometo de acetilo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o halogeneto de acetilo ser cloreto de acetilo.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o número de equivalentes de cloreto de acetilo ser 2 e por o número de equivalentes de cloreto de ferro (ill) ser 3.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por X ser halogéneo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por X ser bromo.
7 - Processo de preparação de um composto com a estrutura (III), definida como na reivindicação 1, caracterizado por compreender a ciclização redutiva de um composto com a estrutij ra (II) definida como na reivindicação 1, na presença de pelo menos dois equivalentes de cloreto de ferro (ill) anidro, de
67 770
11944
-15pelo menos dois equivalentes de cloreto de acetilo e de um sol. vente.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o número de equivalentes de cloreto de acetilo ser 2 e por o número de equivalentes de cloreto de ferro (III) ser 3
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