JPS62108880A - ３−イミノ−ピリダジンの誘導体、それらを得る方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
３−イミノ−ピリダジンの誘導体、それらを得る方法、およびそれらを含有する薬学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２位の窒素がイソオキサシリルメチル基又は
イソチアゾリルメチル基で置換された新規な２，３−ジ
ヒドロ−３−イミノ−ピリダジンの誘導体に関する。
イソチアゾリルメチル基で置換された新規な２，３−ジ
ヒドロ−３−イミノ−ピリダジンの誘導体に関する。
本発明に係る化合物は、次の一般式に対応する。
＋（３
式中、
−Ａは酸素又はイオウ原子を示し、
−Ｒ，は、低級アルキル基、又は芳香族基であって、
・フェニル基、
・ハロゲン基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、ヒドロキシ又はメチレンジオキシ基でモノ又は
ポリ置換したフェニル基、崇ナフチル基、 ・フリル基、 ・チェニル基又はピリジル基、から選択した芳香族基を
示し、 −Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素又は級アルキ
ル基、フェニル基を示し、又はＲ２およびＲ３は一緒に
なってこれらが結合したピリダジン環の２原子とともに
ベンゼン環を構成する。］一般式（１）の化合物および
薬学的受容酸から製造される塩は、本発明を構成する。
トロ基、ヒドロキシ又はメチレンジオキシ基でモノ又は
ポリ置換したフェニル基、崇ナフチル基、 ・フリル基、 ・チェニル基又はピリジル基、から選択した芳香族基を
示し、 −Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素又は級アルキ
ル基、フェニル基を示し、又はＲ２およびＲ３は一緒に
なってこれらが結合したピリダジン環の２原子とともに
ベンゼン環を構成する。］一般式（１）の化合物および
薬学的受容酸から製造される塩は、本発明を構成する。
一般式（Ｉ）の化合物の塩についてなされた回折結晶学
的研究は、イミノ基の二重結合が全体に非局在している
ことを示している。したがって該塩は、次の２つの互換
体で存在すると考えられる。
的研究は、イミノ基の二重結合が全体に非局在している
ことを示している。したがって該塩は、次の２つの互換
体で存在すると考えられる。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは上記のように定義さ
れ、ＸＨは無機又は９機酸例えばハロゲン化水素酸を示
す。
れ、ＸＨは無機又は９機酸例えばハロゲン化水素酸を示
す。
これらの２つの互換体は、本発明を構成する。
本出願において、低級アルキルは１乃至４炭素原子を有
するアルキル基を意味すると理解される。
するアルキル基を意味すると理解される。
低級アルコキシ基は、低級アルキル−〇−基を意味する
と理解される。
と理解される。
本出願において、低級アルキルは１乃至４炭素原子を有
するアルキル基を意味すると理解される。
するアルキル基を意味すると理解される。
低級アルコキシ基は、低級アルキル−〇−基を意味する
と理解される。
と理解される。
本発明に係る化合物は、３−メトキシ−５−ハロゲノメ
チルイソオキサゾール又はインチアゾール又の、適当に
置換された３−アミノ−ピリジン上との反応により、次
の反応式に従って製造することができる。
チルイソオキサゾール又はインチアゾール又の、適当に
置換された３−アミノ−ピリジン上との反応により、次
の反応式に従って製造することができる。
こうしてＯ−メチル化化合物３が得られる。
反応は、２つの反応物を極性非プロトン性溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で、５０℃とその溶媒の沸点との
間の温度に加熱して行なう。
メチルホルムアミド中で、５０℃とその溶媒の沸点との
間の温度に加熱して行なう。
生成物３から化合物（１）が、従来の脱アルキル化の方
法によって、特に、酢酸性溶液中の臭化水素酸の反応に
より、又はピリジンヒドロクロリドとの加熱により得ら
れる。
法によって、特に、酢酸性溶液中の臭化水素酸の反応に
より、又はピリジンヒドロクロリドとの加熱により得ら
れる。
メチル化された化合物３は、新規であり、化合物（Ｉ）
の製造の重要な中間体である。この点で、これらは、次
式の２つの互換体で存在していると考えられるこれらの
酸付加塩とともに、本発明を構成する。
の製造の重要な中間体である。この点で、これらは、次
式の２つの互換体で存在していると考えられるこれらの
酸付加塩とともに、本発明を構成する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは上記のように定義さ
れ、Ｘは無機又は９機酸のアニオンを示す。
れ、Ｘは無機又は９機酸のアニオンを示す。
出発原料３−アミノピリダジン１は既知であり、対応す
る３−クロロピリダジンから、例えば対応する３−ヒド
ラジノ誘導体を誘導するヒドラジンの反応により製造さ
れる。それはラネーニッケルの存在下の触媒水素化によ
り、化合物１に誘導される。
る３−クロロピリダジンから、例えば対応する３−ヒド
ラジノ誘導体を誘導するヒドラジンの反応により製造さ
れる。それはラネーニッケルの存在下の触媒水素化によ
り、化合物１に誘導される。
３−メトキシ−クロロ−（又はブロモ）−５−メチル−
イソオキサゾール２は、３−メトキシル５−ヒドロキシ
メチル−イソオキサゾールから、それぞれチオニルクロ
ライド又はリンのブロム化誘導体例えばＰＢｒ３の反応
により得られる。
イソオキサゾール２は、３−メトキシル５−ヒドロキシ
メチル−イソオキサゾールから、それぞれチオニルクロ
ライド又はリンのブロム化誘導体例えばＰＢｒ３の反応
により得られる。
３−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾー
ルは既知の化合物で、これは、文献（Ａ ｅｔａ
Ｃｂｅａ＋ｉｃａ Ｓ ｅＢｄｌｎａｖｉａ
Ｓ ｅｒｉｅｓ Ｂ１９７６、Ｂ ３０ （３）
、２８１−２）に示された方法に従って製造することが
できる。
ルは既知の化合物で、これは、文献（Ａ ｅｔａ
Ｃｂｅａ＋ｉｃａ Ｓ ｅＢｄｌｎａｖｉａ
Ｓ ｅｒｉｅｓ Ｂ１９７６、Ｂ ３０ （３）
、２８１−２）に示された方法に従って製造することが
できる。
３−メトキシ−５−クロロメチル−イソチアゾールは既
知の化合物で、これは、文献（Ｊ ｏｕｒｎａｌｏｒｔ
ｈｅ Ａ ｍｃｒｉｃａｎ Ｃｈｃｗｌｃａｌ Ｓ
ｏｃｉａｔｙ６５．１５６９．（１９４３））に記さ
れた方法に従って製造することかできる。
知の化合物で、これは、文献（Ｊ ｏｕｒｎａｌｏｒｔ
ｈｅ Ａ ｍｃｒｉｃａｎ Ｃｈｃｗｌｃａｌ Ｓ
ｏｃｉａｔｙ６５．１５６９．（１９４３））に記さ
れた方法に従って製造することかできる。
以ドの例は、本発明をより速やかに理解させるためもの
で、その範囲を限定するものではない。
で、その範囲を限定するものではない。
これらの例において、化合物は出願人の内部参照番号で
示される。
示される。
例ｌ
Ｒ２−Ｈ、Ｒ３−ＣＨ１、Ａ＝Ｏ。
ａ）５−クロロメチル−３−メトキシ−イソオキサゾー
ル １２．０５ｇの５−ヒドロキンメチル−３−メトキシ−
イソオキサゾールおよび４３ｇのチオニルクロライドの
混合物を３０分間、還流加護、Ａする。
ル １２．０５ｇの５−ヒドロキンメチル−３−メトキシ−
イソオキサゾールおよび４３ｇのチオニルクロライドの
混合物を３０分間、還流加護、Ａする。
冷却後、反応混合物を砕いた氷にゆっくり注ぎ、エーテ
ルで抽出する。有機相を分離し、水で洗い、該溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、真空蒸溜す
る。９．６４ｇの期待の生成物が得られる。
ルで抽出する。有機相を分離し、水で洗い、該溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、真空蒸溜す
る。９．６４ｇの期待の生成物が得られる。
沸点（Ｈｇ Ｏ，２ｍｍ）＝３ Ｑ℃１収率、７０％
。
。
１．８５ｇの３−アミノ−４−メチル−６−フ二ニルー
ピリダジンの１０ｍ１のジメチルホルムアミド中の溶液
に、１．６２ｇの５−クロロメチル−３−メトキシ−イ
ソオキサゾールを加え、生成物を８０℃で４時間加熱す
る。
ピリダジンの１０ｍ１のジメチルホルムアミド中の溶液
に、１．６２ｇの５−クロロメチル−３−メトキシ−イ
ソオキサゾールを加え、生成物を８０℃で４時間加熱す
る。
冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を廂ン１、生成
物をエチルアセテ−１・で抽出する。ｂ−ｉ相を分離し
、塩水で洗い、該溶ｌ（ｋ ＠硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を真空で留去する。ｔ１１生戎物をシリカカ
ラムでエチルアセテートでの溶出によ（コクロマトグラ
フし、期待の生成物をオイルの形で得る（１． ７ｒｇ
＞。収率６０％。
物をエチルアセテ−１・で抽出する。ｂ−ｉ相を分離し
、塩水で洗い、該溶ｌ（ｋ ＠硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を真空で留去する。ｔ１１生戎物をシリカカ
ラムでエチルアセテートでの溶出によ（コクロマトグラ
フし、期待の生成物をオイルの形で得る（１． ７ｒｇ
＞。収率６０％。
ガス状塩化水素酸の反応により、生成物をヒＩ・ロクロ
リドに変換する。融点＝２４０’Ｃ（分解）。
リドに変換する。融点＝２４０’Ｃ（分解）。
ｃ）ＳＲ９５５３８
１，５ｇの上記で得た塩基の形の生成物を１００℃で４
時間、１５ｍ１の４８％（５０１５０容積／容積）酢酸
／臭化水素酸混合物中で加熱する。少瓜に濃縮した後、
１．２ｇの期待の生成物が分離する。ヒドロプロミドは
、０．５モルの水と共に結晶化する。
時間、１５ｍ１の４８％（５０１５０容積／容積）酢酸
／臭化水素酸混合物中で加熱する。少瓜に濃縮した後、
１．２ｇの期待の生成物が分離する。ヒドロプロミドは
、０．５モルの水と共に結晶化する。
融点−１６４℃（分解）；
収率：６５％。
例２
Ｒ２寓Ｒ３＝Ｈ； Ａ＝Ｓ
フェニル）２．３−ンヒトロービリダジン、ヒドロクロ
リド ｏ、５００ｇの３−アミノ−６−（４−クロロフェニル
）−ピリダンンおよび０．４３８ｇの５−クロロメチレ
／−３−メトギン−イソチアゾールの１０ ｍ ｌのジ
メチルホルムアミド中の、昆【１物をアルゴン下８０℃
て１４時間＋Ｊｌ＋熱する。
リド ｏ、５００ｇの３−アミノ−６−（４−クロロフェニル
）−ピリダンンおよび０．４３８ｇの５−クロロメチレ
／−３−メトギン−イソチアゾールの１０ ｍ ｌのジ
メチルホルムアミド中の、昆【１物をアルゴン下８０℃
て１４時間＋Ｊｌ＋熱する。
冷却後、沈澱を乾かしアセトンで洗う。生成物をエタノ
ールから１１ｆ結晶する。無色の薄片か得られる。
ールから１１ｆ結晶する。無色の薄片か得られる。
融点＝２２６℃１
！Ｊ′ｔｉｉ＝０． ４８０ ｇ ：
収率：５３０６゜
ｂ）ＳＲ９５８８５
１−記で得たヒドロクロリドの塩基を規定７に酸化すト
リウムでの中和により解放し、ジクロロメタンで抽出す
る。溶液を乾ｆ￥！Ｌ、溶媒を蒸発させる。
リウムでの中和により解放し、ジクロロメタンで抽出す
る。溶液を乾ｆ￥！Ｌ、溶媒を蒸発させる。
０．４００ｇの塩Ｉ１１．の２０ ｍ ｌの４８０５（
５０１５０容積／容積）酢酸７／臭化ｌｋ素酸混合物中
の溶ｌｆｋを１００℃で３１１．を間加熱する。
５０１５０容積／容積）酢酸７／臭化ｌｋ素酸混合物中
の溶ｌｆｋを１００℃で３１１．を間加熱する。
生成物を減圧中蒸発乾固し、残留物をアセト／中でとる
。無色固体かｊ′−；られ、これを乾かし、エタノール
から再結晶する。
。無色固体かｊ′−；られ、これを乾かし、エタノール
から再結晶する。
融点−２５５℃：
重ニー０．３００ｇ；
収率４６％。
例３から８
反応物を変えたほかは、例２の操作により、反応物を変
えて、下記の表に示した化合物Ｉを製造する。
えて、下記の表に示した化合物Ｉを製造する。
各場合における例２ ｂ）に従った脱メチル化のため
に使用される加熱の時間および温度を示す。
に使用される加熱の時間および温度を示す。
表 １
０１＋
（１）メタノールから再結晶した後のｔｈ、’Ｌ本発明
に係る生成物の治療学的活性を検討した。
に係る生成物の治療学的活性を検討した。
それを示すため、Ｇ Ａ Ｂ Ａ −ａｒｇｉｃ系にお
ける該生成物の神経化学的活性を検討し、これを、ガン
マアミノ醋酸（ＧＡＢＡ）のそのシナプス後部のレセプ
タからの移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を測定する
二と（こよってント価した。
ける該生成物の神経化学的活性を検討し、これを、ガン
マアミノ醋酸（ＧＡＢＡ）のそのシナプス後部のレセプ
タからの移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を測定する
二と（こよってント価した。
検討は、ＥＮＮＡおよび５ＮＹＮＤＥＲの方法ＣＢｒａ
ｉｎ Ｒｃｓｅａｒｅｂ １００． ８１−９７゜１
、９７５ ）に従ってｉｊつだ。実験は、試験管内で、
シナプス膜および最終濃度２．９ｎＭのトリチウムを含
むＧＡＢＡの懸濁物存在下で行った。
ｉｎ Ｒｃｓｅａｒｅｂ １００． ８１−９７゜１
、９７５ ）に従ってｉｊつだ。実験は、試験管内で、
シナプス膜および最終濃度２．９ｎＭのトリチウムを含
むＧＡＢＡの懸濁物存在下で行った。
結果は、阻害濃度５０（Ｉｎｂ酉月ｔ
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０ （Ｉ Ｃ５０）
） 、即ちＧＡＢＡのそのシナプス後部のレセプタ上
での固定を５０％１（且害するマイクロモル濃度て示さ
れる。
） 、即ちＧＡＢＡのそのシナプス後部のレセプタ上
での固定を５０％１（且害するマイクロモル濃度て示さ
れる。
本発明の種々の生成物で得られた結果を表２に示す。
表２
９５８ｇ５ ２ ０．１５９５８８４
３ １、８ ９５８１２ ４ １．２ ９５８９５ ５ ０．０７５９５８８６
６ ６．６ ９５８９３ ７ １、６ ９５８９４ ８ ０．１２したがって本発
明に係る生成物は、ガンマアミノ醋酸かレセプタ部位を
占めることにより神経に作用する。
３ １、８ ９５８１２ ４ １．２ ９５８９５ ５ ０．０７５９５８８６
６ ６．６ ９５８９３ ７ １、６ ９５８９４ ８ ０．１２したがって本発
明に係る生成物は、ガンマアミノ醋酸かレセプタ部位を
占めることにより神経に作用する。
これらの神経化学的性質により、したがって、ヒト治療
における特に抗うっ又は精神病のためのこれらの使用か
考えられろ。
における特に抗うっ又は精神病のためのこれらの使用か
考えられろ。
本発明に係る生成物の抗うつ性を、動物において検討し
た。抗うつ活性は、ネズミにおけるレセルピン誘発（ｒ
ｅｓｅｒｐｉｎｅ １ｎｄｕｃｅｄ）下垂の拮抗作用
の試験で評価した。
た。抗うつ活性は、ネズミにおけるレセルピン誘発（ｒ
ｅｓｅｒｐｉｎｅ １ｎｄｕｃｅｄ）下垂の拮抗作用
の試験で評価した。
試験は、体重２０±１ｇの１０匹のメスネズミの群で行
った。試験される生成物を、腹腔内経路により、静脈経
路によるレセルピンと同時にりｍ ｇ ／ ｋ ｇ投与
した。
った。試験される生成物を、腹腔内経路により、静脈経
路によるレセルピンと同時にりｍ ｇ ／ ｋ ｇ投与
した。
平行して、対照の群は、試験される生成物およびレセル
ピンのビヒクルのみを受けた。
ピンのビヒクルのみを受けた。
投与後１時間、該動物を個々に観察した。対照群の全て
の動物は下垂を示した。治療された群では、下垂を示さ
ない動物を数えて、下垂が拮抗された動物のパーセント
を決定した。
の動物は下垂を示した。治療された群では、下垂を示さ
ない動物を数えて、下垂が拮抗された動物のパーセント
を決定した。
腹腔内経路による１００ｍｇ／ｋｇの投与において、化
合物ＳＲ９５５３ｇは、３０％の動物の下垂を阻害した
。
合物ＳＲ９５５３ｇは、３０％の動物の下垂を阻害した
。
さらに本発明に係る生成物は、それが活性を示す投与量
において目立った毒性を持たない。生成物ＳＲ９５５３
ｇ （例１）は、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路により
投与したネズミにおいて急性毒性の徴候を示さない。本
発明に係る生成物は、経口により又は注射経路により投
与することができる。
において目立った毒性を持たない。生成物ＳＲ９５５３
ｇ （例１）は、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路により
投与したネズミにおいて急性毒性の徴候を示さない。本
発明に係る生成物は、経口により又は注射経路により投
与することができる。
該薬学的組成物は、固体又は液体で、例えば錠剤、ゼラ
チンカプセル、粒又は注射可能調剤の形で提供されるこ
とができる。
チンカプセル、粒又は注射可能調剤の形で提供されるこ
とができる。
投与量は、治療される病気のタイプおよび程度により、
および投与の形式により、広い制限内で変化することが
できる。大人に経口で投与する場合、最も多くは１日０
．０１０ｇと０．５００ｇとの間で、おそらく数回の投
与に分けられる。
および投与の形式により、広い制限内で変化することが
できる。大人に経口で投与する場合、最も多くは１日０
．０１０ｇと０．５００ｇとの間で、おそらく数回の投
与に分けられる。
以下にガレン式（ｇａｌｅｎｌｃ ）処方を例で示す。
ゼラチン カプセル
例１の生成物 ５０ ｍｇアエロジル
（Ａｃｒｏｓｉｌ） ０ 、 ５ ｍ ｇステ
アリン酸マグネシウム １．５ｍｇスターチ
４８ ｍｇＳＴＡ Ｘ １５００ １００’ ｍｇ さらに、本発明に係る生成物は強力な選択的ＧＡＢＡ
Ａ拮抗体であるから、それらは生物学的試薬として、
特にＧ Ａ Ｂ Ａ −ｅｒｇｉｃ機構が介在するらし
い生物学系の研究のために使用することができる。
（Ａｃｒｏｓｉｌ） ０ 、 ５ ｍ ｇステ
アリン酸マグネシウム １．５ｍｇスターチ
４８ ｍｇＳＴＡ Ｘ １５００ １００’ ｍｇ さらに、本発明に係る生成物は強力な選択的ＧＡＢＡ
Ａ拮抗体であるから、それらは生物学的試薬として、
特にＧ Ａ Ｂ Ａ −ｅｒｇｉｃ機構が介在するらし
い生物学系の研究のために使用することができる。
最後に、異なる種類の殺虫剤のために、ＧＡＢＡ Ａ
レセプタの阻害剤としての作用の機構が証明されて
きていることが知られている。
レセプタの阻害剤としての作用の機構が証明されて
きていることが知られている。
参照は、特に文献（Ｌ、Ｊ、ＬＡＷＲＥＮＣＥ３ｎｄ
Ｊ、 Ｅ、 ＣＡＳＳＩＤＡ、 ＬＩｒｅ ５ｃ
ｉｅｎｃｅ３５．１７１．１９８４のこの表題のもの）
でなされるだろう。ＧＡＢＡ Ａ レセプタの強力
な拮抗体として、本発明に係る生成物は殺虫的活性を示
す。
Ｊ、 Ｅ、 ＣＡＳＳＩＤＡ、 ＬＩｒｅ ５ｃ
ｉｅｎｃｅ３５．１７１．１９８４のこの表題のもの）
でなされるだろう。ＧＡＢＡ Ａ レセプタの強力
な拮抗体として、本発明に係る生成物は殺虫的活性を示
す。
Claims (8)
- （１）一般式 I に対応する３−イミノ−２，３−ジヒ
ドロ−ピリダジン誘導体、およびこれらの化合物と薬学
的受容酸との一般式 I ′又は I ″に対応する付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 −Ａは、酸素又はイオウ原子を示し、 −Ｒ＿１は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、又は芳香族基
であって、 ・フェニル基、 ・ハロゲン基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ
＿４アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ又はメチレン
ジオキシ基でモノ又はポリ置換したフェニル基、 ・ナフチル基、 ・フリル基、 ・チエニル基又はピリジル基、から選択した芳香族基を
示し、 −Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立に、水素又は低級
アルキル基、フェニル基を示し、又はＲ＿２およびＲ＿
３は一緒になってこれらが結合したピリダジン環の２原
子とともにベンゼン環を構成する。］▲数式、化学式、
表等があります▼（ I ′）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（ I ″） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＡは上記のよう
に定義され、Ｘは無機又は有機酸のアニオンを示す。］ - （２）Ｒ＿１は芳香族基であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は
水素原子を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 - （３）Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＿
２はフェニル基であり、そしてＲ＿３は水素である特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 - （４）ハロゲン化水素酸塩の形態である特許請求の範囲
第１項乃至第３項のいずれか１項記載の誘導体。 - （５）下記一般式に対応する３−イミノ−２，３−ジヒ
ドロ−ピリダジン、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、およびＲ＿３は特許請求の
範囲第１項記載のように定義される。］ および、下記一般式で示される、該化合物の酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）、▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ″） - （６）次の工程、 １）一般式１の３−アミノ−ピリダジンを、一般式２の
５−クロロメチル−又は５−ブロムメチル−３−メトキ
シ−イソオキサゾール又はイソチアゾールと反応させる
工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、およびＲ＿３は特許請求の範
囲第１項のように定義される。］ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ ［式中、Ｈａｌは塩素又は臭素を示し、そしてＡは特許
請求の範囲第１項のように定義される。］２）こうして
得たメトキシ化化合物を脱メチル化する工程、 ３）場合によりこうして得た誘導体（ I ）を酸との付
加塩に転換する工程を含む特許請求の範囲第１項記載の
誘導体を得る方法。 - （７）第１の反応を、極性非プロトン性溶媒中５０℃と
該溶媒の沸点との間の温度で行う特許請求の範囲第６項
記載の方法。 - （８）特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか１項
記載の３−イミノ−２，３−ジヒドロ−ピリダジンの誘
導体を含有する、特に中枢神経系に活性な薬学組成物。
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