FI89264C - Foerfarande foer framstaellning av indolinonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av indolinonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89264C FI89264C FI882919A FI882919A FI89264C FI 89264 C FI89264 C FI 89264C FI 882919 A FI882919 A FI 882919A FI 882919 A FI882919 A FI 882919A FI 89264 C FI89264 C FI 89264C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- iii
- bromoethyl
- structural formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
! 89264
Menetelmä indolinonijohdannaisten valmistamiseksi Tämä menetelmä liittyy parannettuun menetelmään korvautune!-5 den indolinonijohdannaisten valmistamiseksi. Tällaisia yhdisteitä kuvataan patentissa EP 0113964-B käyttökelpoisina sydän- ja verisuonitautien hoidossa.
Aikaisemmin on selostettu menetelmiä korvautuneiden indoli -10 nonijohdannaisten valmistamiseksi, erityisesti niitä mene telmiä, jotka koskevat nitrostyreeniyhdisteiden pelkistävää renkaanmuodostusta asetyylikloridin ja rauta(III)kloridin läsnäollessa, katso esimerkiksi julkaisuja Guillanmel, J. ym. (1980) Tetrahedron 36, s. 2459-2465 ja Guillanmel J. ym. 15 (1980) Heterocycles 17 s. 1531-1536. Näiden menetelmien puu te on syklisen tuotteen pienet saannot ja muiden ei-syklis-ten tuotteiden seoksen syntyminen. Vain yhdessä näiden viitteiden esimerkissä muodostuu yksinkertaista syklistä tuotetta saannon ollessa vain 49 %.
20
Nyt on havaittu, että tiettyjä korvautuneita indolinoneja voidaan valmistaa pelkistävän renkaanmuodostuksen olosuh-teissä saantojen ollessa merkitsevästi suurempia (jopa 98 % . · pääasiassa vain syklistä tuotetta) kuin olisi odotettavissa .•25 edellä mainittujen julkaisujen perusteella.
Tämä keksintö tuottaa siten menetelmän rakennekaavan (I) yhdisteen 3Ό <CH2)n-N(R)2 O r^S|- (I)
H
2 89264 jossa kukin R-ryhmä on vety, -alkyyli, -allyyli, fenyyli - C1-6 -alkyyli tai 4-hydroksif enyyl i -alkyyli ja n on 1-3, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmä käsittää 5 rakennekaavan (II) yhdisteen
X
O'
15 (ID
jossa X on ryhmä, joka on korvattavissa amiinilla, pelkistävän renkaanmuodostuksen, kun läsnä on vähintään kaksi ekvivalenttia vedetöntä rauta(III)kloridia ja vähintään kaksi ekvivalenttia asetyylihalidia ja liuotin, jotta 20 muodostuu rakennekaavan (III) yhdiste i
X
1 Wn 25 (^S—<z
^ H
N 0 H
j 30 1 (III) jossa X ja n ovat kuten edellä määriteltiin, Z on halogeeni, joka poistetaan myöhemmin tapahtuvassa rakennekaavan (III) yhdisteen dehalogenoinnissa, jolloin muodostuu 35 rakennekaavan (IV) yhdiste 11 3 89264
X
Wn dcx
H
10 (IV) jossa X ja n ovat kuten edellä määriteltiin, ja sitten ryhmän X korvaamisen ryhmällä N(R)2, jossa R on kuten edellä määriteltiin ja valinnaisesti farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän suolan muodostamisen.
Rakennekaavan (II) yhdisteen renkaanmuodostuksessa käytettäväksi asetyylihalidiksi soveltuu asetyy1ibromidi. Mieluummin asetyy1ihalidi on asetyy1ikloridi.
20
Rakennekaavan (II) yhdisteen renkaanmuodostuksessa käytettäväksi liuottimeksi soveltuu kloorattu hiilivety, esimerkiksi dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani. Mieluummin : : : liuotin on dikloorimetaani.
•f: 25
On sopivaa, että X on halogeeni, mieluummin bromi.
; On sopivaa, että Z on bromi, mieluummin kloori.
! On sopivaa, että n on 1 tai 3, mieluummin n on 2. On 30 sopivaa, että kukin ryhmä R on -alkyyli, mieluummin propyyli. On sopivaa, että rakennekaavan (II) yhdisteen renkaanmuodostus toteutetaan siten, että läsnä on kaksi ekvivalenttia asetyy1ikloridia tai asetyy1ibromidia ja • : : kaksi ekvivalenttia rauta(III) kloridia. Mieluummin ren- 35 kaanmuodostus toteutetaan, kun läsnä on kaksi ekvivalent- , 89264 tia asetyy1 iki oridia ja kolme ekvivalenttia rauta(III)-kloridia.
Sen vuoksi tämän keksinnön menetelmä on edullisesti erit-5 täin käyttökelpoinen rakennekaavan (IIIA)
Br (CH2)2 ° .A* .ccl UCv:
H
15 (IIIA) yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden muuttamiseksi seu-raavan rakennekaavan (I) yhdisteeksi tai sen hydrokloridi-suolaksi.
20 (CH2)2N(Pt)2
CCU
H
(I) 30 Lähtöaineina toimivia rakennekaavan (II) nitrostyreeniyh-disteitä voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka alalla taitavat henkilöt tuntevat hyvin. Esimerkiksi isokromaanin (kaupallisesti saatavissa esim. The Aldrich Chemical Companyistä) käsittely bromilla antaa tulokseksi 35 vastaavan 2-(2’-bromietyyli)bentsaldehydin, joka antaa li 5 89264 tulokseksi reagoidessaan nitrometaanin kanssa esim. nat-riummetoksidin läsnäollessa toivotun nitrostyreeniyhdis-teen, so. 2-(2’-bromietyy1i)-p-nitrostyreeni.
5 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 2(2’-bromietyy1i)bentsaldehydin valmistus ja puhdistaminen. Dikloorimetaanissa (20 ml) olevaa bromia (29,6 g, 10 185,2 mmol) lisättiin dikloorimetaanissa (150 ml) ole vaan isokromaaniin (25 g, 186,0 mmol) yhden tunnin kuluessa voimakkaan valolähteen läsnäollessa, jolloin valon määrä oli riittävän suuri pitämään reaktiolämpötilan noin 35°C:ssa. Seos jätettiin vielä yhden tunnin ajaksi voimak-15 kaaseen valoon pitäen seoksen lämpötila 40°C:n alapuolella. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin raskas keltainen öljy. Tämä jätettiin sitten öljy-hauteeseen 80°C:n lämpötilaan typen alle puoleksitoista tunniksi. Karkea tuote liuotettiin dikloorimetaaniin (150 20 ml) ja pestiin vedellä (100 ml). Kyllästetty natriumvety-karbonaatti (30 ml) laimennettiin 100 ml:ksi vedellä ja sitä käytettiin orgaanisen kerroksen pesemiseen. Tämä kerros pestiin jälleen vedellä ja kuivattiin (Mg2S0^). Ylimäärä liuotinta poistettiin alennetussa paineessa, —: 25 jolloin saatiin 2(2’-bromietyy1i)bentsaldehydin raskasta . öljyä 34,07 g (88,9 %) .
Puhdistus. Natriummetabisulfiittia (25 g) liuotettiin veteen (25 ml) ja tähän lisättiin teollista metyloitua 30 (denaturoitua) spriitä (20 ml). Edellä mainittu bentsalde-hydi lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin dikloorimetaania (75 ml). Tulokseksi saatu suspensio suodatettiin, jolloin saatiin val-:Y: koinen jauhe. Kiinteä aine lisättiin natriumkarbonaatti- ; ; 35 liuokseen (13,5 g vedessä (220 ml)) ja tähän seokseen 6 89264 lisättiin dikloorimetaania (50 ml). Ravistelun jälkeen orgaaninen kerros ja vesikerros erottuivat. Uutot toistettiin kahdesti. Tulokseksi saadut kolme uutosta yhdistettiin, kuivattiin (P^SO^) ja sitten väkevöitiin, jolloin 5 saatiin 14,99 g 2(2’-bromietyy1i)bentsaldehydin kirkasta kalpeankeltaista öljyä, jonka saanto oli 43,9 % ja kiehumispiste 110°C/0,04 mm Hg 5,33 Nm-^.
Esimerkki 2A
10 2-(2’-bromietyyli)-β-nitrostyreenin valmistus.
Nitrometaani (47,9 g, 0,785 moolia) liuotettiin metanoliin (250 ml) typen alla ja liuos jäähdytettiin -10°C:n lämpötilaan. Metanolissa (70 ml) oleva natriummetoksidi1iuos (29,6 %, 106,7 g) lisättiin 50 minuutin kuluessa -10°C:n 15 lämpötilassa ja tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin vielä 50 minuutin ajan -30- -35°C:en lämpötilassa. Dime-lyy1iformamidissa (220 ml) olevaa 2-(2’-bromietyyli)bent-saUlehvdiä (106,5 g, 0,5 moolia) lisättiin 30 minuutin kuluessa -35°C:n lämpötilassa. Seosta sekoitettiin vielä 20 40 minuuttia -30°C:n lämpötilassa ja sitten se upotettiin suolahappoon (1100 ml, 6 N) 0°C:n lämpötilassa. Tulokseksi saatu keltainen kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 102,0 g (70 %) 2-(2’-bromietyy1i)-β-nitrostyreeniä, jonka sulamispiste on 25 67—68°C.
Esimerkki 2B
2—(2'-bromietyyli)-β-nitrostyreenin valmistus.
2-(2’-bromietyy1i)-p-bentsaldehydiä (10 g) lisättiin 30 metanoliin (200 ml), joka oli tehty jo emäksiseksi käyttäen pientä määrää natriummetoksidi1iuosta (1 g, 30 % pai-no/paino metanolissa). Sitten lisättiin nitrometaani (3,7 g) ja tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin noin 0°C‘.ksi typen alla. Natriummetoksidin (9 g) 30 % liuos 35 metanolissa (50 ml) lisättiin sitten sekoittaen noin 30 li 7 89264 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten noin 0°C:n lämpötilassa yhden tunnin ajan ennen kuin se pumpattiin 6 N suolahappoon (200 ml). 2—(2’bromietyy1i)—β—nit— rostyreeni (9,51 g, 80 %) saostui keltaisena kiteisenä 5 aineena, joka kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa 20-30°C:n lämpötilassa.
Metanolin tekeminen emäksiseksi edeltäkäsin tekee mahdolliseksi yhden liuottimen käytön, turvallisemman lisäysta-10 van ja helpommin saavutettavan reaktίο 1ämpöti1 an.
Esimerkki 3A
4-(2’-bromietyy1i)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin valmistus .
15 2-(2’-bromi)-p-nitrostyreeni (1,69 g, 6,6 mmol) dikloori- metaanissa (50 ml) jäähdytettiin sekoittamalla 0°C:n lämpötilaan. Tähän liuokseen lisättiin asetyy1ikloridia (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmol), mitä seurasi jauhettu vedetön rauta(III)kloridi (4,38 g, 27 mmol). Tummanpunaista 20 suspensiota sekoitettiin nopeasti 0°C:n lämpötilassa 5,5 tunnin ajan. Kun se oli kaadettu 5 % suolahappoon ja ja kloroformiin (kumpaakin 100 ml) ja sitä oli ravisteltu 5 minuuttia, kerrokset erottuivat. Kuivausta MgS0^:lla : : seurasi kloroformikerroksen haihduttaminen, jolloin saa- 25 tiin 1,78 g (98 %) 4-(2’-bromietyyli)-3-kloori-l,3-dihy-dro-2H-indol-2-onia kellertävänä, kiteisenä jauheena.
,·, : Triturointi eetterin kanssa tai uudelleen kiteyttäminen .. 15/1 -kloroformi/etanolista tuotti valkoisen jauheen.
; Karkeasta tuotteesta voidaan poistaa kloori suoraan ilman " · 30 puhdistusta.
Esimerkki 3B
4-(2 *-bromietyyli)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin valmistus.
35 2(2’-bromietyy1i)-β-nitrostyreeniin (44 g, 172 mmol) e 89264 dikloorimetaanissa (1000 ml) lisättiin -10°C:n lämpötilassa nopeasti peräkkäin asetyy1ikloridi (24 ml, 338 mmol) ja rauta (111)kloridia (83,8 g, 516 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin -10- 0°C:n lämpötilassa viiden tunnin ajan 5 ennen pesua 1 N suolahapon vesiliuoksilla (2 x 750 ml). Kuivauksen jälkeen dikloorimetaani poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi tahmea, ruskea kiinteä aine (57 g), joka lioteltiin dik 1oorimetaaniin/petroliin [40—60°C (3:1, 10 tilavuutta)]. Tulokseksi saatu vaaleanruskea kiinteä 10 aine kerättiin talteen, jolloin saatiin 30,76 g (65 %) 4-(2’-bromi e tyy1i)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia, jonka sulamispiste on 168-170°C.
4-(2’-bromi etyy1i )-3-kloori-1,3-dihydro-2H-indol-2-onin 15 laajamittainen valmistus suoritettiin myös esimerkkien 3C, 3D ja 3E mukaisesti.
Esimerkki 3C
4-(2’-bromi etyy1i)-3-kloori-1,3-dihydro-2H-indo1-2-onin 20 valmistus.
Dik1oorimetaanissa (340 1) olevaan rauta(III)kloridin (28,5 kg) esijäähdytettyyn liuokseen lisättiin 0°C:n lämpötilassa asetyylikloridia (9,2 kg) siten, että reak-tiolämpötila ei ylittänyt 5°C:n lämpötilaa. Reaktioseosta 25 sekoitc?t t i in 0-5°C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan. Seokseen lisättiin dikloorimetaanissa (55 1) oleva 2-(2’-bromietyy1i)-β-nitrostyreenin esikuivattu liuos [12,88 kg (16,22 kg märkänä, vesipitoisuus 20,6 %)] siten, että reaktiolämpötila ei ylittänyt 5°C:n lämpötilaa. Reaktio-30 seosta sekoitettiin viiden tunnin ajan 5-10°C:n lämpötilassa. Ohutlevykromatografinen (TLC) analyysi vahvisti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Sitten lisättiin vettä (240 1) reaktioseokseen siten, että lämpötila ei ylittänyt 20°C:tta. Seosta sekoitettiin sitten 30 35 minuutin ajan. Dikloorimetaanikerros eristettiin ja pesii 9 89264 tiin uudelleen 3 kertaa vedellä (kolme kertaa 120 1).
Dik1oorimetaanikerros tislattiin sitten noin 60 l:n tilavuuteen. Kun jäähdytys oli tapahtunut 20°C:n lämpötilaan, lisättiin raakaöljyeetteriä (aste 60/80), 40 1) ja tulok-5 seksi saatua sakkaa sekoitettiin 10°C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan. Karkean reaktioseoksen HPLC-ana1yysi (nes-tekromatograf ia) osoitti vaaditun tuotteen puhtauden olevan 93,22 %. 4-(2’-bromietyyli)-3-kloori-1,3-dihydro-2H-indo1-2-oni kerättiin talteen suodattamalla, suodos 10 pestiin raakaöljyeetteri1lä (60 1) ja kuivattiin 80°C:n lämpötilassa yön yli, jolloin saatiin 10,8 kg (78 %) otsikon yhdistettä.
Esimerkki 3D
15 4-(2’bromietyyli)-3-kloori-1,3-dihydro-2H-indol-2-onin valmistus.
Esimerkin 3C menetelmä toteutettiin paitsi, että 2-(2’-bromietyyli)-p-nitrostyreenin määrä oli 12,88 kg (16,95 kg märkänä, vesipitoisuus 24 %). Karkean reaktioseoksen 20 HPLC-analyysi (nestekromatografia) osoitti vaaditun tuotteen puhtauden olevan 96,83 %. Tuotteen eristäminen tuotti 7,5 kg (54 %) otsikon yhdistettä.
: Esimerkki 3E
25 4-(2’-bromietyyli)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin valmistus.
Esimerkin 3C menetelmä toteutettiin paitsi, että 2—(2 ' — bromietyyli)-p-nitrostyreenin määrä oli 11,7 kg (15,28 ‘ kg märkänä vesipitoisuus 23,4 %). Karkean tuotteen HPLC- 30 analyysi (nestekromatografia) osoitti vaaditun tuotteen puhtauden olevan 96,2 % vaaditusta tuotteesta. Tuotteen eristäminen tuotti 5,7 kg (54 %) otsikon yhdistettä.
10 89264
Esimerkki 4A
4-(2’-bromietyy1i)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin valmistus. 4-(2'-bromietyy1i)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia (34,5 g, 126 mmol) sekoitettin yhdessä 10 % palladiumin/-5 hiilen (3,5 g) kanssa ja lisättiin natriumhypofosfiitti-hydraattia (45 g) 99 % teollisessa metyloidussa (denaturoidussa) spriin/veden 19: 1-seoksessa (400 ml) 85°C:n lämpötilassa. Reaktio oli saatettu päätökseen yhdessä tunnissa HPLC:11 a (nestekromatografialla) valvottuna.
10 Reaktiotuote suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi keltainen kiinteä aine, joka sekoitettiin sitten lietteeksi veteen/teol1iseen metyloituun (denaturoituun) spriihin [(9:1 (200 ml)], suodatettiin ja kuivattiin yön yli, jolloin saatiin 26,32 g (87 %) 4-(2’-bro-15 mietyy1i)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia, jonka sulamispiste on 140-145°C. HPLC-profii1i (nestekromatografiaprofii1i) osoitti tämän tuotteen olevan pääasiallisesti yhtä aineosaa (puhtaus 92,8 %).
20 Esimerkki 4B
4-(2’-bromietyy1in)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin valmistus. 4—(2'-bromietyy1i)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia (23,6 g, 86 mmol), natriumhypofosfiittihydraattia (35 g) ja 10 % pa 11adiumia/hii1tä (60 % paino/paino märkänä, 25 2,6 g) sekoitettiin teollisen metyloidun (denaturoidun) spriin (250 ml)/veden (30 ml) seokseen 80°C:n lämpötilassa. Reaktio oli saatettu loppuun 2 tunnin kuluttua HPLC:11a (nestekromatografialla) valvottuna. Epäorgaaniset aineosat poistettiin suodattamalla ja orgaaninen liuotin 30 poistettiin tyhjössä. Kiinteä jäännös lietettiin veteen (100 ml) ja kuivattiin yön yli, jolloin saatiin 17,0 g (82 %) 4-(2’-bromietyy1i)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia.
Il il 89264
Esimerkki 4C
4-(2 ' -bromietyy 1 i )-l, 3-d i hydro-2H- i ndo 1-2-on in valmistus.
10 % pa 11adiumin/hiiIen (0,5 g, 0,2 mmol) ja 4-(2’-bromi-etyyli)-3-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin (5 g, 18,2 5 mmol) etyyliasetaatissa (100 ml) olevaan sekoitettuun suspensioon, joka oli kuumennettu paluuvirrassa, lisättiin vesipitoista natriumhypofos fiittia vedessä (5 g 30 ml:ssa, 47,2 mmol) 15 minuutin kuluessa. Välittömästi lisäyksen jälkeen suoritettu ohutlevykromatografia (metano1i:Cl^C1^ · 10 1:30) osoitti, että reaktio oli saatettu loppuun. Reak- tioseos suodatettiin kuumana helppovirtaustäytteen läpi ja vesikerros poistettiin, ennen kuin suodos väkevöitiin kokonaisuudessaan tyhjössä. Kiinteä jäännnös sekoitettiin lietteeksi veteen (120 ml) ja kerättiin talteen pumpulla. 15 Saadun valkean kiinteän 4-(2’-bromietyy1i)-l,3-dihydro- 2H-indo1-2-onin määrä oli 4,16 g (95 %). HPLC:llä (neste-kromatografia 11 a) määritetty 4(2’-bromietyy1i)-l,3-dihy-dro-2H-irido 1-2-onin puhtaus oli 99,11 %.
20 Esimerkki 5A
4-[2-(dipropyy1iamino)etyy1i]-1,3-dihydro-2H-indo1-2-onin valmistus.
Typpi-i lmakehässä valmistettiin 4-(2 ’ -bromietyy 1 i )-1,3-dihydro-2H-indol-2-onin (245 mg, 102 mmol) suspensio 25 lisäämällä di-n-propyy1iamiinia (1,00 g, 10 mmol, 1,35 ml), josta oli aikaisemmin poistettu kaasu typpivirrassa. 30 minuuttia kestäneen sekoituksen jälkeen lisättiin kaasutonta asetonitrii1iä (5 ml), jolloin saatiin vaalean keltainen liuos. Tunnin kuluttua liuos kuumennettiin ja 30 sitä pidettiin palautusvirrassa 5 tunnin ajan. Kun se 011 jäähdytetty ympäröivään lämpötilaan, liuos kaadettiin 1 N suolahappoon (35 ml) ja sitä uutettiin eetterillä . (50 ml). Vesipitoinen kerros neutraloitiin pH-arvoon 7- 7,5 kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja sitä uutettiin - - 35 dikloorimetaani11 a (50 ml). Erikseen tapahtuneen kuivaami- 12 89264 sen jälkeen eetterikerros haihdutettiin, jolloin saatiin 4-vinyyli-indo1-2-onia (60 mg, 37,7 %). Dikloorimetaani-kerroksen haihduttaminen antoi tulokseksi emäksistä vapaata 4-[2-(dipropyy1iamino)etyy1i]-1,3-dihydro-2H-indo1-2-5 unia (155 mg, 50,5 %) , joka pantiin sitten absoluuttiseen etanoliin (5 ml) ja kyllästettiin kaasumaisella vetyklo-ridilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin karkea hydrokloridisuo 1 a (170 mg) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Uude11eenkiteyttäminen absoluuttisesta 10 etanolista (2 ml) tuotti 4- [ 2-(dipropyy1iamino)etyy1i]- 1,3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridin (sulamispiste 242-244°C) vaaleankeltaisia kiteitä.
Esimerkki. 5B
15 4-[2-(dipropyy1iamino)etyyli]-l,3-dihydro-2H-indol-2-onin (hydrokloridi) valmistus.
Vettä (200 ml) kuumennettiin palautusvirrassa typpi-ilma-kehässä ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. 4-(2’-bromietyy1i)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia (10 g) ja 20 di-n-propyy1iamiinia (42 g) lisättiin veteen, sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin 90-93°C:n lämpötilaan 90 minuutin kuluessa. HPLC (nestekromatografia) osoitti, että kaikki lähtöaine oli kulutettu. Ylimääräinen di-n-propyy 1 iami i ni poistettiin atseotrooppista tyhjötislausta 25 käyttäen ja reaktioseosta sekoitettiin sitten noin 30°C:n lämpötilassa. Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla (60 ml) ja orgaaninen kerros poistettiin, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja sitten laimennettiin isopro-panolilla (100 ml). Etyyliasetaatin ja isopropanolin 30 liuosta sekoitettiin 0°C:n lämpötilassa ja siihen lisättiin väkevöityä suolahappoa (3 ml). Muodostui keltainen sakka, joka kerättiin talteen pumpulla, pestiin isopro-panolilla (50 ml) ja kuivattiin sitten 80°C:n lämpötilassa Nash Vacuum.'ssa (Nash -tyhjössä). Tällöin saatiin kel-35 täinen jauhe, joka oli 4-[2-(dipropyy1iamino)etyy1i]-1,3- li 13 89264 dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridia (6,6 g, 53 % saanto). HPLCrllä (nestekromatogra£ia 11 a) määritetty puhtaus oli 97,00 %.
5 Tyypillisesti tämän materiaalin erät puhdistettiin edelleen joko kiteyttämällä uudelleen isopropano1is ta tai tekemällä emäksiseksi ja uudelleen happamaksi, jolloin saadaan tuotetta, jonka puhtaus on 98-99 %.
Claims (8)
1. Menetelmä rakennekaavan (I) (CH ) -N(R)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että asetyylihalidi on asetyylikloridi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että asetyylikloridin ekvivalenttien määrä on 2 ja rauta(III)kloridin ekvivalenttien määrä on 3.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - 25. t u siitä, että X on bromi.
5. Rakennekaavan (II) mukainen yhdiste X 30- (PVn (II) 35 tunnettu siitä, että X ja n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 määritellään. 16 8 92 64
5 I 2 n * H 10 yhdisteen, jossa n on 1-3; ja kukin R-ryhmä on vety, C^.g-al-kyyli, C3.6-allyyli, fenyyli-C^.g-alkyyli tai 4-hydroksi-fenyyli-Cj^.g-alkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se kä-15 eittää kaavan (II) f (II) 20 yhdisteen pelkistävän renkaanmuodostukeen, jolloin kaavassa 25 X on halogeeni, joka on korvattavissa amiinilla, kun läsnä on vähintään kaksi ekvivalenttia vedetöntä rauta(III)kloridia ja vähintään kaksi ekvivalenttia asetyylihalidia ja liuotin, rakennekaavan (III) 30 * Wn ν\Λο
35 H yhdisteen muodostamiseksi, jolloin kaavassa X ja n ovat kuten edellä määriteltiin, Z on halogeeni, joka poistetaan ra- 89264 kennekaavan (III) yhdisteen dehalogenoinnissa rakennekaavan (IV) yhdisteen muodostamiseksi X 5 <K)n - (IV) Η 10 jolloin kaavassa (IV) X ja n ovat kuten edellä määriteltiin ja sitten ryhmän X korvaamisen ryhmällä N(R)2, jossa R on kuten edellä määriteltiin, ja valinnaisesti farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän suolan muodostamisen.
6. Rakennekaavan (V) mukainen yhdiste X «PVn 5 (V) H 10 tunnettu siitä, että X ja n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 määritellään ja Y on joko vety tai kloori.
7. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn rakenne-kaavan (III) yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 15 siitä, että se käsittää patenttivaatimuksessa 1 määritellyn rakennekaavan (II) yhdisteen pelkistävän renkaanmuodostuk-sen, kun läsnä on vähintään kaksi ekvivalenttia vedetöntä rauta(III)kloridia, vähintään kaksi ekvivalenttia asetyyli-kloridia ja liuotin. 20
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että asetyylikloridin ekvivalenttien määrä on 2 ja rauta(III)kloridin ekvivalenttien määrä on 3. tl 17 89264
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8714371 | 1987-06-19 | ||
| GB878714371A GB8714371D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882919A0 FI882919A0 (fi) | 1988-06-17 |
| FI882919A FI882919A (fi) | 1988-12-20 |
| FI89264B FI89264B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89264C true FI89264C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=10619198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882919A FI89264C (fi) | 1987-06-19 | 1988-06-17 | Foerfarande foer framstaellning av indolinonderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997954A (fi) |
| EP (1) | EP0300614B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07596B2 (fi) |
| KR (1) | KR0143088B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019296B (fi) |
| AT (1) | ATE93521T1 (fi) |
| AU (1) | AU600582B2 (fi) |
| CA (1) | CA1326035C (fi) |
| CY (1) | CY1951A (fi) |
| DE (1) | DE3883456T2 (fi) |
| DK (1) | DK169965B1 (fi) |
| EG (1) | EG18412A (fi) |
| ES (1) | ES2058285T3 (fi) |
| FI (1) | FI89264C (fi) |
| GB (1) | GB8714371D0 (fi) |
| HK (1) | HK1003226A1 (fi) |
| HU (4) | HU205339B (fi) |
| IE (1) | IE62830B1 (fi) |
| IL (1) | IL86736A (fi) |
| MY (1) | MY103583A (fi) |
| NO (1) | NO172577C (fi) |
| NZ (1) | NZ225072A (fi) |
| PH (1) | PH24608A (fi) |
| PT (1) | PT87770B (fi) |
| ZA (1) | ZA884334B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| MX9304801A (es) * | 1992-08-06 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales. |
| US5278162A (en) * | 1992-09-18 | 1994-01-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| AU2002222642A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Method for producing indole derivative |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| EP1568689A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-31 | Helm AG | Process for the preparation of the 2-oxoindole derivative, Ropinirole |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| BRPI0510260A (pt) | 2004-04-27 | 2007-10-23 | Wyeth Corp | método para purificar um composto, e, kit farmacêutico |
| EP2007721B1 (en) | 2006-03-29 | 2011-07-27 | Alembic Limited | A process for the purification of ropinirole hydrochloride |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN100457732C (zh) * | 2006-05-25 | 2009-02-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 罗匹尼罗的制备方法 |
| WO2010023693A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of ropinirole |
| KR101709361B1 (ko) * | 2009-05-21 | 2017-02-22 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 경피 흡수 제제 |
| EP3640240B1 (en) | 2017-06-16 | 2020-12-09 | Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for purifying ropinirole hydrochloride |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
-
1987
- 1987-06-19 GB GB878714371A patent/GB8714371D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37063A patent/PH24608A/en unknown
- 1988-06-13 CA CA000569292A patent/CA1326035C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 NO NO882588A patent/NO172577C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 IL IL86736A patent/IL86736A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 US US07/207,351 patent/US4997954A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 EP EP88305510A patent/EP0300614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 AT AT88305510T patent/ATE93521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 ES ES88305510T patent/ES2058285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 CN CN88103732A patent/CN1019296B/zh not_active Expired
- 1988-06-16 DE DE88305510T patent/DE3883456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 FI FI882919A patent/FI89264C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-17 DK DK334788A patent/DK169965B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 MY MYPI88000674A patent/MY103583A/en unknown
- 1988-06-17 HU HU911599A patent/HU205339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 ZA ZA884334A patent/ZA884334B/xx unknown
- 1988-06-17 IE IE183788A patent/IE62830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 KR KR1019880007283A patent/KR0143088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU893988A patent/HU203723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU883123A patent/HU202200B/hu unknown
- 1988-06-17 NZ NZ225072A patent/NZ225072A/xx unknown
- 1988-06-17 AU AU18119/88A patent/AU600582B2/en not_active Expired
- 1988-06-17 JP JP63151067A patent/JPH07596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 HU HU906948A patent/HUT55360A/hu unknown
- 1988-06-17 PT PT87770A patent/PT87770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-19 EG EG342/88A patent/EG18412A/xx active
-
1997
- 1997-05-16 CY CY195197A patent/CY1951A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-19 HK HK98102343A patent/HK1003226A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolinonderivat | |
| EP2542544A1 (fr) | Derives de cetobenzofurane ainsi que leur procede de synthese et le intermediaires | |
| EP3157930B1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| CH674368A5 (fi) | ||
| FI70006B (fi) | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener | |
| JPS63502503A (ja) | 光学活性なアリルオキシプロパノ−ルアミン類及びアリルエタノ−ルアミン類の合成法 | |
| EP0051321B1 (en) | Cis-dimethylpiperazines for the preparation of n-substituted carbazoles | |
| DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| EP0296048B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| US4022780A (en) | Process for the manufacture of indole derivatives | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| HU207042B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| CN115611901A (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN110606849A (zh) | 一种吡咯并氮桥芳香化合物及其制备方法 | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| CA1086737A (fr) | Derives de la thiazolo 3,4-b isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| IT202100020609A1 (it) | Metodo di preparazione di agente adatto per il trattamento dell'anemia | |
| Hayashi et al. | Effect of aryl substituents on intramolecular cyclization of 2, 2′-biphenoquinones | |
| FR2590899A1 (fr) | Chloro-6 11-h indolo 3,2-c quinoleines un procede de preparation et leur application en tant qu'intermediaires de synthese |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD |