JPS62132891A - Ｌ−ホモアラニン−４−イル（メチル）−ホスフイン酸とそのアルキルエステルとを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ 〔式中ＲとＲ１とは同一であるかまたは相違していて水
素または（Ｃ１〜ｑ６）−アルキルを意味る、〕 で示されるＬ−ホモアラニン−４−イル（メチル）−ホ
スフィン酸（エステル）並びにこれと無機もしくは有機
酸または塩基との塩を製造す・る方法に関る、。

Ｌ−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸（
以後Ｌ−ホスフィノトリシンまたは簡略にＬ−ｐｔｃと
呼ぶ）、そのエステル並びにそれらと有機もしくは無機
酸または塩基との塩は、ドイツ特許出願公開第２，８５
６，２６０号明細書に記載されているように、除草効果
のあるドイツ特許出願公開第２，７１７，４４０号明細
書に記載されているラセミ化合物の有効な鏡像異性体で
ある。

ドイツ特許出願公開第２．８５６，２６０号明細書によ
れば、多数の単子葉および双子葉の一年生および多年生
の雑草に対る、Ｌ−Ｐｔｃの除草作用はラセミ化合物の
それよりも二倍大きい。従って、ラセミ化合物代りに純
粋なＬ−Ｐｔｃを使用る、と、除草剤の使用量を半分に
減らすことができるので、望ましくない副作用があった
としてもこの副作用を相当に減らすことができる。

しかしＬ−Ｐｔｃは今まで、製造しにくかったので、広
く使用る、ことができなかった。

特開昭４８−８５５３８　　明言測置および特開昭４９
−８１８９０号明細書にはＬ−Ｐｔｃの酸もしくは酵素
分解物を含有る、抗生物質５Ｆ−１２９８が記載されて
いるが、発酵法で後者を製造る、には、例えばドイツ特
許出願公開第２．２８６．５９９号明細書に記載されて
いるように、非常に費用がかかる。

更に、アシラーゼによって即ち（ａ）ドイツ特許出願公
開第２，９８９，２６９号明細書では微生物のアシラー
ゼによってそして（ｂ）ドイツ特許出願公開第３．０４
８．６１２号明細書ではペニシリン−〇−アシラーゼの
使用によってＮ−アシル化−り、Ｌ−Ｐｔｃ誘導体を分
解る、ことが既に知られている。方法（ａ）の欠点は、
得られたＬ−Ｐｔｃの光学純度が低いことであり、方法
（ｂ）の欠点は、粗製生成物をイオン交換体で後処理る
、のに費用がかかることおよびアシル化に必要なフェニ
ル酢酸が比較的高価なことである。

今までに知られている幾つかの非酵素的なヨーロッパ特
許出願公開第１２７，４２９号明細書に記載されている
Ｌ−ｐｔｃの製造方法では、アルキル化工程で不斉誘導
の原理（概念の説明についてはイー・エル・エリール（
Ｅ、　Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ）　、炭素化合物の立体化学（
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｅ　ｄｅｒ−に→に刊峰−←Ｋ
ｏｈｌｅｎｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ）第２
３〜３０頁、ヘミ−（（’ｈｅｍｉｅ）発行、ヴアイン
ハイム１９６６年を参照）によって不斉炭素原子をＬ−
ｐｔｃ中につくるために出発物質としてキラルの非ラセ
ミイミンを使用る、。

この方法の欠点はもちろん、キラルのイミンの製造に使
用る、高価なキラルの助剤を、当モル量で必要として反
応後に繰返し回収る、ことができない点である。

それ故、Ｌ−ホスフィノトリシンをもつと多量にそして
もつと高い光学純度で製造る、ことのできる簡単な方法
を開発る、ことが課題であった。

従って本発明は、一般式１で示されるＬ−ホモアラニン
−４−イル（メチル）ホスフィン酸（エステル）および
それらの塩の製造方法において、一般式■ 〔式中Ｒ′は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味る、〕で示
されるＲ−３−イソプロピル−２，５−ジアルコキシ−
３，６−シヒドロピラジンを先ずアニオン■ に変え、これを一般式■ 〔式中Ｒ１は（Ｃ１〜ｃ６）アルキルを意味し、Ｘは塩
素、臭素、ヨウ素または離脱基例えばトシレートもしく
はメシレートを意味る、〕で示される化合物と反応させ
、生じた一般式Ｖで示される化合物を加水分解る、こと
を特徴とる、製造方法に関る、。

一般式■で示される出発物質は、アンゲバンテ・ヘミ−
（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、）第９３巻、第７９３頁（
１９８１年）と同様にしてＤ−バリンおよびグリシンか
らたやすく製造る、ことができる。反応工程ｍ−ｍは、
■のＳ−鏡像異性体 の例で上記文献に記載されているが、同様に上記文献か
ら公知である。

記号りおよびＤまたはＳおよびＲがわかるようにここに
次の事を付は加える： ＤまたはＬは、一般式Ｉの化合物のカルボキシル基に対
してアルファ位の炭素原子の配置を決定る、。一般的に
通用る、規則（アンゲパンテ・ヘミ−（Ａｎｇｅｗ、Ｃ
ｈｅｍ、　）第７８巻、第４１３頁（１９６６年）によ
れば記号Ｒは記号りと等価である。全く同様に記号りの
代りに記号Ｓが使用される。ＲおよびＳによってカーノ
・インゴールド・プｖｃｔグ・命名法（Ｃａｈｎ−Ｉｎ
ｇｏｌｄ−ｐｒｅｌｏｇ−Ｎｏｍｅｎｋｌａｔｕｒ）　
　の意味での各炭素原子の絶対配置が決定された（アン
ゲパンテ・ヘミ（Ａｎｇｅｗ。

（’ｈｅｍ、）　　第７８巻、第４１３頁（１９６６年
））。

更ニ、ハロゲン化アルキルによって■のＳ−鏡像異性体
の６位をアルキル化る、ことができ、その際に不斉誘導
の原理によってＣ−６に新しいキラリティー中心がつく
られ、該中心はＣ−３のキラリティー中心と反対の絶対
配置をもつということが文献公知である。

しかし驚くべきことに、ホスフィニル基をもつ弐■の置
換アルキル化合物もアルキル化剤として使用る、ことが
できる。というのは、一般に■の型のジアルキルホスフ
ィン酸エステルは、アニオン■のような金属有機化合物
によって第三級ホスファンオキシドに変えられるからで
ある（ホーベンーワイ／ｌ／　（ｌ（ｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ）　：メトーデン・デル・オルガニツシエン・ヘミ
−（Ｍｅｔｈ。

ｄｅｒ　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍｉｅ）、８２巻、第３４頁
（１９８２年））。

以下に幾つかの反応工程を詳述る、＝ （ａ）　　アニオン■を製造る、ために、強い金属有機
塩基例えばｎ−ブチル刃チウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムテトラメチルピペリジドまたはナト
リウム−ビス−（トリメチル−シリル）アミドを、■に
対して少なくとも当モル量しかし好ましくは１〜１．２
倍量使用る、。溶剤としては不活性溶剤例えばヘキサン
、環状エーテル例えばテトラヒドロフランもしくはジオ
キサン、ジアルキルエーテル例えばジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテルまたはグリコールジメチルエー
テル、しかし殊にテトラヒドロフランを使用る、。必要
な場合には溶解度を高めるためにヘキサメチルリン酸ト
リアミドまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−
オンも添加る、ことができる。反応温度は一′８０ない
し一３０℃しかし特に−８０ないし一６０℃である。

（ｂ）　　ｍと■とを反応させるために（ａ）と同じ温
度および溶剤を使用る、。成分■を、殊に■１モル当シ
１．５モルまで、過剰に使用る、のが好ましい。反応時
間は６時間から２４時間までの間である。

（Ｃ）　　化合物Ｖの加水分解は、合目的的に約二倍モ
ル量の希塩酸で行なわれる。その際Ｄ−バＩＪ　７エス
テルとエステルの形の化合物Ｉ（Ｒ’ないしＲ１＝アル
キル）とから成る混合物が生じる。これらは所望により
酸分解またはアルカリ分解によって塩に変えることがで
き、この塩は更に遊離し一ホスフィノトリシンに変える
ことができる。これらの方法は例えばドイツ特許出願公
開第８．０４８．６１２号明細書に記載されている。

本発明による方法によってだけキラルの助剤の役割を演
１−るそして出発物質■の合成に再び使用し得るＤ−バ
リンエステルは、既知９法によ−て、例えば蒸留によ・
てまたは弱アンモニアアルカリ性反応液を有機溶剤で抽
出る、ことによって、反応生成物から分離る、ことかで
きる。

本発明による方法では、Ｌ−ホスフィノトリシンが、少
なくとも９０％の光学純度で得られる。

以下、例を挙げて本方法を更に詳しく説明る、が、本方
法は以下の例だけに制限されない。

例１ ５．５８ｇ（０，０８モル）の（８Ｒ）　−（−）　７
　ａ−イソプロピル−２，５−ジメトキシ−３，６−ジ
ヒド０ピラジン（〔すＤ＝−１０７，５°、メタノール
中Ｃ＝１）を５０ｍ１の無水テトラヒドロフランに溶解
させ、−７５℃でｎ−ヘキサン中１．６モルのｎ−ブチ
ルリチウムの溶液２０．６　ｍｌを加える。

反応混合物を１５分間−７５℃でかく拌る、。

この温度で、テトラヒドロフラン８０ｒｒ＋ｌ中２−ク
ロロエチル（メチル）ホスフィン酸−２−メチルプロピ
ルエステ＃　６．１　ｇ　（０，０８４ｍｏｌ）　　の
−６０℃に予冷した溶液を７分間で滴加る、。

反応混合物を６時間−７５℃でそして次に１４時間室温
でかく拌る、。溶剤を減圧で完全に除き、残渣を６０ｍ
１のジエチルエーテルに溶解すせる。この溶液を一回６
０ｍ１の水でそして一回３０ｍ１の飽和食塩溶液で抽出
る、。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、完全に濃縮る、
。残渣を高真空で蒸留る、。ｓ、ｓ４ｇ（理論量の８５
．１％）の（ＩＲ，６Ｓ）　−３−イソプロピル−６−
［２−（３−メチルプロポキシ−メチルホスフィニル）
エチル］−２，５−ジメトキシ−３，６−シヒドロビラ
ジンが、沸点１５５〜１６２℃１０．００１ｂａｒの低
温で融解る、固体の形で得られる。

例２ ３、４６　ｇ（０，０１ｍｏｌ）の（３Ｒ，６Ｓ）　−
８−イソプロピル−６−〔２−（８−メチルブロポキシ
ーメチルホスフィニル）エチル）−２，５−ジメトキシ
−３，６−シヒドロピラジンを８０ｍ１の０．２５Ｎ塩
酸（◇０．０２ｍｏｌ）に懸濁させ、１８時間室温でか
く拌る、。中性の溶液をアンモニアでｐＨ９，５に調節
し、三回ジエチルエーテルで抽出る、。合わせた有機抽
出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮る、。１．ａｇ（”
理論量の１００％）のＤ−バリンメチルエステルが残留
る、。

水相を完全に濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させる
。析出る、沈殿（塩化アンモニウム）をデ別し、ｐ液を
完全に濃縮る、。

２、４　ｇ　（理論量の９５．５％）の（Ｌ−（３−ア
ミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル−１〕−（メ
チル）ホスフィン酸イソブチルエステルが、無色の油の
形で得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ上０．８８　（ｄ、Ｊ＝　
７．０　Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１０．０　
Ｈｚ、８Ｈ）、１．５７〜２．２０　（ｍ、５Ｈ）、３
．６４　（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２　（
ｓ　、　８Ｈ）　、３．８８〜４．０２（ｍ、幅が広い
、ＩＨ）〔α〕＝１３．８°（ＩＮＨ（Ｊ中Ｃ＝１２４
） 例３ Ｌ−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸 （ａ）　　２．０ｇ（０，００８ｍｏｌ）の〔Ｌ−（３
−７ミ／−３−メトキシカルボニル）プロピル−１〕−
（メチル）ホスフィン酸イソブチルエステルを５０ｍ１
の６Ｎ塩酸に溶解させ、１５．５時間還流させる。水溶
液を完全に濃縮し、残渣をアセトン／トルエンで共沸に
よって脱水る、。

１．５ｇ（理論量の８６．７％）のし−ホモアラニン−
４−イル（メチル）ホスフィン酸ヒドロクロリドが、無
色の固体の形で得られる；これをエタノール／水−混合
物で再結晶る、ことによって精製る、。

融点１９７〜１９９℃（分解）、〔α）Ｄ＝２２．５゜
（ＩＮＨＣｌ中ｃ＝１．９６） （ｂ）　　０．２９１ｇのヒドロクロリドをエタノール
／水に溶解させ、０．１ｇのプロペンオキシドを加える
。室温で一日放置した後に、０．１７ｇ（理論量の７２
．２％）のし−ホモアニリン−４−イル（メチル）ホス
フィン酸が、１５．９゜（水中ｃ＝１．０４）の回転角
〔α〕０　を有る、融点２１４〜２１６℃（分解）の無
色固体の形で得られる。これは、光学的に純粋なＬ−ホ
モアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸の〔α〕
曾＝１７°（水中ｅ＝１）［明治製菓株式会社の科学報
告第１３巻、第４２頁 （１９７８年）〕に対して少なくとも９３％の光学純度
に相当る、。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＲとＲ＿１とは同一であるかまたは相違していて
   水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルを意味する〕で
   示されるＬ−ホモアラニン−４−イル−（メチル）ホス
   フィン酸およびそのエステル並びにそれらの塩を製造す
   べく、 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ′は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを意味する〕
   で示されるＲ−３−イソプロピル−２，５−ジアルコキ
   シ−３，６−ジヒドロピラジンを先ずアニオンIII ▲数式、化学式、表等があります▼（III） に変え、これを一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルを意味し、
   Ｘは塩素、臭素、ヨウ素または離脱基例えばトシレート
   もしくはメシレートを意味する〕 で示される化合物と反応させ、生じた一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を加水分解することを特徴とする、前
   記一般式 I で示されるＬ−ホモアラニン−４−イル−
   （メチル）ホスフィンおよびそのエステル並びにそれら
   の塩の製造方法。
2. （２）アニオンIIIに変えるために強い有機金属塩基例
   えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
   ド、リチウムテトラメチルピペリジドまたはナトリウム
   −ビス−（トリメチルシリル）アミドを使用する、特許
   請求の範囲第１項記載の製造方法。
3. （３）溶解度を高めるためにヘキサメチルリン酸トリア
   ミドまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
   を添加する、特許請求の範囲第２項記載の製造方法。
4. （４）反応を−８０℃ないし−３０℃、特に−６０℃な
   いし−８０℃で行なう、特許請求の範囲第２項記載の製
   造方法。