JP4577751B2 - 芳香族ヘテロ環誘導体を含有するインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、芳香族ヘテロ環誘導体を含有するインテグラーゼ阻害剤、更に詳しくは、芳香族ヘテロ環誘導体を含有するHIVインテグラーゼ阻害剤に関する。
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(エイズ)の原因となることが知られている。エイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤(AZT、3TC等)とプロテアーゼ阻害剤(インディナビル等)が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬の開発が期待されている。
このような状況下、最近、動物細胞染色体へのウイルスDNAの配列特異的組換え反応に関与する酵素であるインテグラーゼが注目されており、該酵素阻害作用に基づく抗HIV薬の研究も行われている((1)KOURILSKY P et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1968,61(3),p1013−1020.;(2)F Barin et al.,J.VIROL.METHODS(NETHERLANDS),1987,17/1−2,p55−61.;(3)Fesen.MR.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,p2399.;(4)DeNoon,DJ.,CDC AIDS Weekly Pagination,1990,2.)。また最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、USP5,578,573に記載のペプチド誘導体、GB 2306476Aに記載のテトラヒドロナフチル誘導体、WO97/38999に記載のアクリドン誘導体等がある。
なお、文献(J.Org.Chem.1961,(26),p4441.)には、オキソプロパン酸が置換したピリジン誘導体が記載されている。文献(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990,23,p1675−1676.)には、オキソプロパン酸エステルが置換したキノキサリンが記載されている。文献(Heterocycles,1989,29,p1559.)には、オキソプロパン酸エステルが置換したピラゾールが記載されている。文献(Synth.Commun.1992,22(15),p2245−2251.)には、オキソプロパン酸エステルが置換したピリジン、ベンゾチアゾール、およびピラジンが記載されている。しかし、上記文献には、それらの化合物が抗HIV活性、抗インテグラーゼ活性を有することについては何ら記載されていない。
後天性免疫不全症候群の治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている(Balzarini,J.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996,93,p13152−13157.)。現在、抗HIV薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば拮抗的または付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗HIV薬の開発、特にインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されている。
発明の開示
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な芳香族ヘテロ環誘導体、すなわち下記一般式(I)で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物がインテグラーゼの阻害作用を有し、抗ウイルス薬、特に抗HIV薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
1) 式(I):
(式中、Xはヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノ;Yは−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3は酸素原子、硫黄原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、−S(=O)q−R6−R7(R6は酸素原子またはN−R7;R7はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは1または2を表わす)、−S(=O)q−R8(R8は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは前記と同意義である)、−P(=O)(OR9)2(R9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル)、ハロゲン化アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール;Zは水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル;Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR10−、−NR10SO2−、−O−、−NR10−、−NR10CO−、−CONR10−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−または−CO−;R10は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール;pは0〜2(p=2のとき、式:−Z1−Z2−Z3−R1で示される基は、それぞれ異なっていてもよい);A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である)で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤、
2) 式(I)の式:−C(Z)=C(X)Yで示される基がA環を構成するヘテロ原子に隣接する原子に置換している上記1)記載のインテグラーゼ阻害剤、
3) Yが置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールを構成するヘテロ原子に隣接する原子に結合手を有する上記1)または2)記載のインテグラーゼ阻害剤、
4) Xがヒドロキシであり、Yが−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子;R3は酸素原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、置換されていてもよいテトラゾリル、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいチアゾリルであり、置換されていてもよいイソキサゾリルであり、置換されていてもよいピラジニルであり、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいピリミジニル、または置換されていてもよいピリジルである上記1)または2)記載のインテグラーゼ阻害剤、
5) A環が置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピラジン、置換されていてもよいピリミジン、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアジアゾール、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいイソキノリン、置換されていてもよいプリン、置換されていてもよいベンゾオキサゾールまたは置換されていてもよいベンズイミダゾールである上記1)〜4)のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤、
6) p=1であり、Z1およびZ3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレンであり、Z2が単結合、アルキレンまたは−O−であり、R1が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである上記1)〜5)のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤、
7) 式(I):
(式中、Xはヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノ;Yは−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3は酸素原子、硫黄原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、−S(=O)q−R6−R7(R6は酸素原子またはN−R7;R7はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは1または2を表わす)、−S(=O)q−R8(R8は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは前記と同意義である)、−P(=O)(OR9)2(R9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル)、ハロゲン化アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール;Zは水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル;Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR10−、−NR10SO2−、−O−、−NR10−、−NR10CO−、−CONR10−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−または−CO−;R10は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R1は置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール;pは1〜2(p=2のとき、式:−Z1−Z2−Z3−R1で示される基は、それぞれ異なっていてもよい);A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;式:−C(Z)=C(X)Yで示される基はA環を構成するヘテロ原子に隣接する原子に置換している;但し、Xがヒドロキシであり、Yが−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子;R3は酸素原子;R4は水素、メチルまたはエチルを表わす。)であり、Zが水素であり、Z1、Z2およびZ3が単結合であり、R1が非置換フェニルであり、pが1であり、かつA環が置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピラゾールである場合を除く。)で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
8) Yが置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールを構成するヘテロ原子に隣接する原子に結合手を有する上記7)記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
9) Xがヒドロキシであり、Yが−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子;R3は酸素原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、置換されていてもよいテトラゾリル、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいチアゾリルであり、置換されていてもよいイソキサゾリルであり、置換されていてもよいピラジニルであり、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいピリミジニル、または置換されていてもよいピリジルである上記7)または8)記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
10) A環が置換されていてもよい含窒素芳香族ヘテロ環である上記7)〜9)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
11) A環が置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピラジン、置換されていてもよいピリミジン、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアジアゾール、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいイソキノリン、置換されていてもよいプリン、置換されていてもよいベンゾオキサゾールまたは置換されていてもよいベンズイミダゾールである上記7)〜10)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
12) Z2が単結合、アルキレンまたは−O−である上記7)〜11)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
13) Z1およびZ3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレンであり、R1が置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである上記7)〜12)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
14) Z1が単結合であり、Z2がアルキレンまたは−O−であり、Z3が単結合またはアルキレンであり、A環が置換されていてもよいピリジンである上記7)〜13)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
15) 式(XIIc):
(式中、A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;R1はヘテロアリールまたはアリール;Pはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ、アジド、アリール、アラルキル、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノまたはグアニジノ;tは0〜5である)で示される化合物。
16) 上記15)記載の化合物のライブラリー。
17) 上記7)〜15)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
18) 上記7)〜15)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗ウイルス薬、
19) 上記7)〜15)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗HIV薬、
20) 上記7)〜15)のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤、
21) 上記1)〜6)および20)のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤に、逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗HIV用合剤、
22) 逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアーゼ阻害剤の抗HIV活性を上昇させる活性を有する上記1)〜6)および20)のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤、
23) 上記1)〜6)または20)のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の治療方法、
24) インテグラーゼ阻害剤を製造するための上記1)〜6)または20)のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
式(I)で示される化合物の構造上の特徴の一つは、A環が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、該芳香族ヘテロ環が、式:−C(Z)=C(X)Y(式中、Xはヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノ、Yは−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3は酸素原子、硫黄原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、−S(=O)q−R6−R7(R6は酸素原子またはN−R7;R7はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは1または2を表わす)、−S(=O)q−R8(R8は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは前記と同意義である)、−P(=O)(OR9)2(R9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル)、ハロゲン化アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール;Zは水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル)で示される基で置換されている点である。
特に、式:−C(Z)=C(X)Y(式中、X、YおよびZは前記と同意義である)で示される基が、A環を構成するヘテロ原子に隣接する原子に置換している場合が好ましい。例えば、以下に示すような場合を意味する。
(式中、HetはA環を構成するヘテロ原子であり、A1はA環を構成するヘテロ原子に隣接する原子であり、破線は結合の存在または不存在を意味する。他の語は前記と同意義である。なお、A環はHet以外のヘテロ原子を有していてもよい。)
また、Yが置換されていてもよいヘテロアリールである場合は、該ヘテロアリールを構成するヘテロ原子に隣接する原子に結合手を有する場合が好ましい。例えば、以下に示すような場合を意味する。
(式中、Hetはヘテロアリールを構成するヘテロ原子であり、Y1はヘテロアリールを構成するヘテロ原子に隣接する原子であり、式:
で示される基はYを意味し、破線は結合の存在または不存在を意味する。他の語は前記と同意義である。なお、YはHet以外のヘテロ原子を有していてもよい。)
また、Yが−C(=R2)−R3−R4、−S(=O)q−R6−R7、−S(=O)q−R8または−P(=O)(OR9)2(各語は前記と同意義)である場合も、上記に示されるヘテロアリールを構成するヘテロ原子の位置に、それぞれ、酸素原子や窒素原子が位置し、高いインテグラーゼ阻害活性を示すため好ましい。
また、式(I)で示される化合物の構造上の特徴の一つは、該芳香族ヘテロ環(A環)が、上記の式:−C(Z)=C(X)Y(式中、X、YおよびZは前記と同意義である)で示される基以外に、式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR10−、−NR10SO2−O−、−NR10−、−NR10CO−、−CONR10−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−またはCO−;R10は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである)で示される基で置換されていてもよい点である。
式(I)で示される化合物のより好ましいものとしては、例えば、下記のもの等を挙げることができる。
(A−1) 3−(5−ベンジルオキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−2) 3−(5−ベンジルオキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−3) 3−(3−イソプロポキシピラジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−4) 3−[6−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−5) 3−[6−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−6) 3−[5−(2−フェニルエチル)[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2.ヒドロキシアクリル酸
(A−7) 3−[5−(2−フェニルエチル)[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−8) 3−(4−ベンジルオキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−9) 3−(4−ベンジルオキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−10) 3−(5−イソペントキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−11) 3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−12) 3−[5−(2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−13) 3−[5−(2−フェニルエチル)ピラジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−14) 3−[5−(2−フェニルエチル)ピラジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−15) 3−(イソキノリン−3−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−16) 3−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−17) 3−[5−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−18) 3−[5−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−19) 3−[5−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−20) 3−[5−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−21) 3−[5−(2−ナフチルメトキシ)ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸 エチルエステル
(A−22) 3−[5−(3−カルボキシオギザリル−2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−ヒドロキシアクリル酸
(A−23) 2−(5−ベンジルオキシ−ピリジン−2−イル)−1−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)エテノール
(A−24) 2−(5−ベンジルオキシ−ピリジン−2−イル)−1−チアゾール−2−イルエテノール
(A−25) 3−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−プロパン酸
本発明は、式(I)で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗HIV薬、インテグラーゼ阻害剤、抗HIV用合剤を提供するものであるが、これらは、抗HIV薬としてのみならず、抗AIDS薬、すなわち、エイズおよびその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症(ARC)、進行性全身化リンパ節症(PGL)、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗HIV抗体陽性およびHIV陽性症状の治療に特に有用である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独でまたは他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
A環の定義における「芳香族ヘテロ環」は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子を環内に1〜4個含む5〜8員の芳香環、または1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している前記芳香環であって、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。すなわち、「芳香族ヘテロ環」は、単環芳香族ヘテロ環および縮合芳香族ヘテロ環を意味する。
「単環芳香族ヘテロ環」は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子を環内に1〜4個含む5〜8員の芳香環であって、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。
「縮合芳香族ヘテロ環」は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子を環内に1〜4個含む5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している環であって、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。
「芳香族ヘテロ環」には、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザンまたはピラジン等の単環芳香族ヘテロ環や、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ジベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、フタラジン、イソキノリン、プリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、インドール、イソインドールまたはフェナジン等の縮合芳香族ヘテロ環が挙げられる。
「芳香族ヘテロ環」の好ましい態様の一つとして「含窒素芳香族ヘテロ環」が挙げられる。「含窒素芳香族ヘテロ環」とは、1以上の窒素原子を環構成原子として含む「芳香族ヘテロ環」であり、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、フタラジン、イソキノリン、プリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、インドール、イソインドールまたはフェナジン等が挙げられる。
また、特に、式(I)における式:−C(Z)=C(X)Yで示される基が、「芳香族ヘテロ環」(A環)を構成するヘテロ原子に隣接する原子に置換している場合が好ましいが、この場合さらに、該ヘテロ原子が芳香環の共役に関わらない孤立電子対を有する場合が好ましい。このような芳香族ヘテロ環としては、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、フタラジン、イソキノリン、プリン、プテリジン、フェナントリジン等が挙げられる。
「芳香族ヘテロ環」として、特に好ましいのは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾールである。
「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族ヘテロ環」を構成する炭素原子または窒素原子から水素原子1個を除いてできる基を意味し、例えば、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(例えば、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾリール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例えば、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、フラザニル(例えば、3−フラザニル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、ベンゾフリル(例えば、2−ベンゾ[b]フリル、3−ベンゾ[b]フリル、4−ベンゾ[b]フリル、5−ベンゾ[b]フリル、6−ベンゾ[b]フリル、7−ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンズイミダゾリル(例えば、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル(例えば、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、キナゾリル(例えば、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノリル(例えば、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、フタラジニル(例えば、1−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル)、イソキノリル(例えば、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例えば、2−プテリジニル、4−プテリジニル、6−プテリジニル、7−プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例えば、1−アクリジニル、2−アクリジニル、3−アクリジニル、4−アクリジニル、9−アクリジニル)、インドリル(例えば、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル、ファナジニル(例えば、1−フェナジニル、2−フェナジニル)またはフェノチアジニル(例えば、1−フェノチアジニル、2−フェノチアジニル、3.フェノチアジニル、4−フェノチアジニル)等が挙げられる。
Yの定義中のヘテロアリールとして好ましいのは、その環内に少なくとも1個のN原子を有する5または6員環であり、より好ましいのは、テトラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジル、オキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、特に、該ヘテロアリールを構成するヘテロ原子に隣接する原子に結合手を有するヘテロアリールが好ましい。具体的には、2H−テトラゾール−5−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−5−イル、ピラジン−2−イル、イミダゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イル等が好ましい。
R1の定義中のヘテロアリールとしては、5員または6員のヘテロアリールが好ましく、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニルが挙げられる。特に、ピリジル(ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル)が好ましい。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基(フェニル)または多環芳香族炭化水素基(例えば、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル、1−フェナントリル、2−フェナントリル、3−フェナントリル、4−フェナントリル、9−フェナントリル等)を意味する。好ましくは、フェニルまたはナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)である。
「アルキレン」は、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数1〜4個の直鎖状のアルキレン基であり、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に1個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数2〜6個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数2〜3個の直鎖状のアルケニレン基であり、ビニレンまたはプロペニレンである。
「アルキル」は、炭素数1〜8個の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。
R1の定義中のアルキルとしては、分枝状のアルキルが好ましく、特に、炭素数3〜8個の分枝状のアルキル基(例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル等)が好ましい。
R4、R5、R7、R8、R9およびR10の定義中のアルキルとしては、炭素数1〜8個の直鎖状のアルキル基(メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど)が好ましい。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に1個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状または分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1,3−ブタジエニル、3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に1個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数2〜8個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数3〜10の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。
「シクロアルケニル」は、炭素数3〜10の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル(例えば、1−シクロプロペニル)、シクロブテニル(例えば、1−シクロブテニル)、シクロペンテニル(例えば、1−シクロペンテン−1−イル、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例えば、1−シクロヘキセン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)、シクロヘプテニル(例えば、1−シクロヘプテニル)、シクロオクテニル(例えば、1−シクロオクテニル)等が挙げられる。特に、1−シクロヘキセン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルが好ましい。
「アラルキル」とは、1〜3個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル等)等が挙げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「ハロゲン化アルキル」とは、1以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数1〜3のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、1,1−ジクロロエチル、2,2,2−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環式基」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも1以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アラルキル」のアルキル部分、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族ヘテロ環式基」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる1〜4個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。
「アラルキル」のアリール部分、「アリール」、「ヘテロアリール」、「芳香族ヘテロ環」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる1〜4個の置換基で任意の位置(例えば、オルト、メタおよび/またはパラ)が置換されていてもよい。
「アラルキル」のアリール部分およびアルキル部分、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ(例えば、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アラルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アラルキル(例えば、ベンジル等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル(例えば、ホルミル、アセチル等)、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
なお、式(I)で示される化合物のA環の定義における「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」の置換基には、式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3、およびR1は前記と同意義である)で示される基以外にも、上記に例示した置換基も含まれる。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル(例えば、メチル、エチル、ジメチル等)、アルコキシアルキル(例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等)、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等)、アラルキル(例えば、ベンジル、トリチル等)、ヒドロキシ等が挙げられる。
Xはヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノであるが、好ましくは、ヒドロキシである。
pは0〜2を表わすが、特にp=1が好ましい。
式:−Z1−Z2−Z3−R1で示される基としては、例えば、式:−R1、式:−CH2−R1、式:−CH=CH−R1、式:−CH(OH)−R1、式:−S−R1、式:−SO−R1、式:−SO2−R1、式:−SO2NH−R1、式:−NHSO2−R1、式:−O−R1、式:−NH−R1、式:−NHCO−R1、式:−CONH−R1、式:−C(=O)−O−R1、式:−O−C(=O)−R1、式:−CO−R1、式:−C2H4−R1、式:−CH=CH−CH2−R1、式:−CH(OH)−CH2−R1、式:−S−CH2−R1、式:−SO−CH2−R1、式:−SO2−CH2−R1、式:−SO2NH−CH2−R1、式:−NHSO2−CH2−R1、式:−O−CH2−R1、式:−NH−CH2−R1、式:−NHCO−CH2−R1、式:−CONH−CH2−R1、式:−C(=O)−O−CH2−R1、式:−O−C(=O)−CH2−R1、式:−CO−CH2−R1、式:−CH=CH−CH=CH−R1、式:−CH=CH−CH(OH)−R1、式:−CH=CH−S−R1、式:−CH=CH−SO−R1、式:−CH=CH−SO2−R1、式:−CH=CH−SO2NH−R1、式:−CH=CH−NHSO2−R1、式:−CH=CH−O−R1、式:−CH=CH−NH−R1、式:−CH=CH−NHCO−R1、式:−CH=CH−CONH−R1、式:−CH=CH−C(=O)−O−R1、式:−CH=CH−O−C(=O)−R1、式:−CH=CH−CO−R1、式:−CH2−CH=CH−R1、式:−CH2−CH(OH)−R1、式:−CH2−S−R1、式:−CH2−SO−R1、式:−CH2−SO2−R1、式:−CH2−SO2NH−R1、式:−CH2−NHSO2−R1、式:−CH2−O−R1、式:−CH2−NH−R1、式:−CH2−NHCO−R1、式:−CH2−CONH−R1、式:−CH2−C(=O)−O−R1、式:−CH2−O−C(=O)−R1、式:−CH2−CO−R1、式:−CH(OH)−CH=CH−R1、式:−S−CH=CH−R1、式:−SO−CH=CH−R1、式:−SO2−CH=CH−R1、式:−SO2NH−CH=CH−R1、式:−NHSO2−CH=CH−R1、式:−O−CH=CH−R1、式:−NH−CH=CH−R1、式:−NHCO−CH=CH−R1、式:−CONH−CH=CH−R1、式:−C(=O)−O−CH=CH−R1、式:−O−C(=O)−CH=CH−R1、式:−CO−CH=CH−R1、式:−C3H6−R1、式:−CH2−CH=CH−CH2−R1、式:−CH2−CH(OH)−CH2−R1、式:−CH2−S−CH2−R1、式:−CH2−SO−CH2−R1、式:−CH2−SO2−CH2−R1、式:−CH2−SO2NH−CH2−R1、式:−CH2−NHSO2−CH2−R1、式:−CH2−O−CH2−R1、式:−CH2−NH−CH2−R1、式:−CH2−NHCO−CH2−R1、式:−CH2−CONH−CH2−R1、式:−CH2−C(=O)−O−CH2−R1、式:−CH2−O−C(=O)−CH2−R1、式:−CH2−CO−CH2−R1、式:−C2H4−CH=CH−R1、−CH2−CH=CH−CH=CH−R1、式:−CH2−CH(OH)−CH=CH−R1、式:−CH2−S−CH=CH−R1、式:−CH2−SO−CH=CH−R1、式:−CH2−SO2−CH=CH−R1、式:−CH2−SO2NH−CH=CH−R1、式:−CH2−NHSO2−CH=CH−R1、式:−CH2−O−CH=CH−R1、式:−CH2−NH−CH=CH−R1、式:−CH2−NHCO−CH=CH−R1、式:−CH2−CONH−CH=CH−R1、式:−CH2−C(=O)−O−CH=CH−R1、式:−CH2−O−C(=O)−CH=CH−R1、式:−CH2−CO−CH=CH−R1、式:−CH=CH−C2H4−R1、式:−CH=CH−CH=CH−CH2−R1、式:−CH=CH−CH(OH)−CH2−R1、式:−CH=CH−S−CH2−R1、式:−CH=CH−SO−CH2−R1、式:−CH=CH−SO2−CH2−R1、式:−CH=CH−SO2NH−CH2−R1、式:−CH=CH−NHSO2−CH2−R1、式:−CH=CH−O−CH2−R1、式:−CH=CH−NH−CH2−R1、式:−CH=CH−NHCO−CH2−R1、式:−CH=CH−CONH−CH2−R1、式:−CH=CH−C(=O)−O−CH2−R1、式:−CH=CH−O−C(=O)−CH2−R1または式:−CH=CH−CO−CH2−R1(式中、R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。)で示される基等が挙げられる。
式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3およびR1は前記と同意義である。)で示される基として好ましいのは、▲1▼Z1が単結合またはアルキレンである場合、▲2▼Z1が単結合である場合、▲3▼Z2が単結合、アルキレン、−SO2−または−O−である場合、▲4▼Z2が単結合、アルキレンまたは−O−である場合、▲5▼Z2がアルキレンまたは−O−である場合、▲6▼Z3が単結合またはアルキレンである場合、▲7▼R1が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、▲8▼R1が置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、▲9▼R1が置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
場合またはそれらの組み合わせである。
式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3、およびR1は前記と同意義である。)で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、4−ビフェニル、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2,5−ジフルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,6−ジフルオロベンジル、4−メチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−ブロモベンジル、4−フェニルベンジル、2−フェニルエチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(2−クロロフェニル)エチル、2−(3−クロロフェニル)エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル、2−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(4−ブロモフェニル)エチル、2−(4−ビフェニリル)エチル、ベンゼンスルホニル、2−フルオロベンゼンスルホニル、3−フルオロベンゼンスルホニル、4−フルオロベンゼンスルホニル、2−クロロベンゼンスルホニル、3−クロロベンゼンスルホニル、4−クロロベンゼンスルホニル、2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル、2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル、2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル、3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル、4−メチルベンゼンスルホニル、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、4−ヒドロキシベンゼンスルホニル、4−メトキシベンゼンスルホニル、4−ブロモベンゼンスルホニル、4−フェニルベンゼンスルホニル、ベンゼンスルフェニル、4−フルオロベンゼンスルフェニル、フェニルチオ、2−フルオロフェニルチオ、3−フルオロフェニルチオ、4−フルオロフェニルチオ、2−クロロフェニルチオ、3−クロロフェニルチオ、4−クロロフェニルチオ、2,4−ジフルオロフェニルチオ、2,6−ジフルオロフェニルチオ、2,5−ジフルオロフェニルチオ、3,4−ジフルオロフェニルチオ、4−メチルフェニルチオ、3−トリフルオロメチルフェニルチオ、4−トリフルオロメチルフェニルチオ、4−ヒドロキシフェニルチオ、4−メトキシフェニルチオ、4−ブロモフェニルチオ、4−ビフェニリルチオ、フェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−クロロフェノキシ、3−クロロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、2,4−ジフルオロフェノキシ、2,6−ジフルオロフェノキシ、2,5−ジフルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−ヒドロキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−ブロモフェノキシ、4−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、2−フルオロベンゾイル、3−フルオロベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、2−クロロベンゾイル、3−クロロベンゾイル、4−クロロベンゾイル、2,4−ジフルオロベンゾイル、2,6−ジフルオロベンゾイル、2,5−ジフルオロベンゾイル、3,4−ジフルオロベンゾイル、4−メチルベンゾイル、3−トリフルオロメチルベンゾイル、4−トリフルオロメチルベンゾイル、4−ヒドロキシベンゾイル、4−メトキシベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−フェニルベンゾイル、2−チエニル、3−チエニル、フルフリル、3−フリルメチル、(2−クロロチオフェン−3−イル)メチル、2−ピコリル、3−ピコリル、4−ピコリル、(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル、(2−フルオロピリジン−5−イル)メチル、(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル、ベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、イソペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソペントキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメトキシ、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、4−トリフルオロベンジルオキシ、2,4−ジフルオロベンジルオキシ、2−ナフチルメトキシ等が挙げられる。
特に好ましい具体例としては、フェニル、ベンジル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2,5−ジフルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、4−メチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−ブロモベンジル、4−フェニルベンジル、2−フェニルエチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(2−クロロフェニル)エチル、2−(3−クロロフェニル)エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル、2−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(4−ブロモフェニル)エチル、2−(4−ビフェニリル)エチル、ベンゼンスルホニル、2−フルオロベンゼンスルホニル、3−フルオロベンゼンスルホニル、4−フルオロベンゼンスルホニル、2−クロロベンゼンスルホニル、3−クロロベンゼンスルホニル、4−クロロベンゼンスルホニル、2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル、2,6−ジフルオロベンゼンスルホニル、2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル、3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル、4−メチルベンゼンスルホニル、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、4−ヒドロキシベンゼンスルホニル、4−メトキシベンゼンスルホニル、4−ブロモベンゼンスルホニル、4−フェニルベンゼンスルホニル、ベンゼンスルフェニル、4−フルオロベンゼンスルフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、イソペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソペントキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメトキシ、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、4−トリフルオロベンジルオキシ、2,4−ジフルオロベンジルオキシ、2−ナフチルメトキシ等が挙げられる。
さらに好ましい具体例としては、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、ベンゼンスルホニル、2−フルオロベンゼンスルホニル、3−フルオロベンゼンスルホニル、4−フルオロベンゼンスルホニル、2−クロロベンゼンスルホニル、3−クロロベンゼンスルホニル、4−クロロベンゼンスルホニル、ベンゼンスルフェニル、4−フルオロベンゼンスルフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、イソペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソペントキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメトキシ、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、4−トリフルオロベンジルオキシ、2,4−ジフルオロベンジルオキシ、2−ナフチルメトキシ、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル等が挙げられる。
式(I)で示される化合物(Zが水素の場合)は、通常、溶液中等で以下に示す化学平衡を取り得る。以下に例を示す。
(式中、Aは置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;Xはヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノ;Yは−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3は酸素原子、硫黄原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、−S(=O)q−R6−R7(R6は酸素原子またはN−R7;R7はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは1または2を表わす)、−S(=O)q−R8(R8は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは前記と同意義である)、−P(=O)(OR9)2(R9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル)、ハロゲン化アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール;Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR10−、−NR10SO2−、−O−、−NR10、−NR10CO−、−CONR10−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−または−CO−;R10は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール;pは0〜2(p=2のとき、式:−Z1−Z2−Z3−R1で示される基は、それぞれ異なっていてもよい);R11は水素またはイミノ基上の置換基(アルキル、アルコキシアルキル、アシルまたはアラルキル)である。)
上記の化学平衡において、化合物(I’,但し、Z=O)は化合物(I,但し、X=OH)のケト体であり、また化合物(I”)と化合物(I)は、式:−C(Z)=C(X)Yのオレフィン部分において互いに、シス体・トランス体の関係にある。これらの化合物を含めて化合物(I)の理論上可能なすべての互変異性体および幾何異性体は、本発明の範囲内である。以下、本明細書においては、化合物(I)およびそのすべての互変異性体、幾何異性体を総称して、単に化合物(I)ということもある。なお、NMR測定時(CDCl3,d6−DMSO中)においても上記互変異性体が混在しているが、主としては(I)型であるため、後述の実施例におけるNMRデータの大部分は、上記(I)型の値を記載する。
また、「芳香族ヘテロ環」や「ヘテロアリール」の中にも互変異性体が存在する。例えば、トリアゾリル、テトラゾリル等においても以下の互変異性体を生じるが、特に特定の構造に限定したものではない。すべて本発明に包含される。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物(式(I)で示される化合物)の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に記載されている。
HIVは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、HIVにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。
これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
式(I)で示される化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、N,N−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
式(I)で示される化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−O(=O)−CH3、−OC(=O)−C2H5、−OC(=O)−(tert−Bu)、−OC(=O)−C15H31、−OC(=O)−(m−COONa−Ph)、−OC(=O)−CH2CH2COONa、−O(C=O)−CH(NH2)CH3、−OC(=O)−CH2−N(CH3)2等が挙げられる。
式(I)で示される化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−NHC(=O)−(CH2)20CH3、−NHC(=O)−CH(NH2)CH3等が挙げられる。
式(I)で示される化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;N,N−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また式(I)で示される化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、式(I)で示される化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上または治療上有害ではないことを意味する。
式(I)で示される化合物の代表的な一般的製造法(合成ルート[A]〜[I])を以下に説明する。
式(I)で示される化合物は新規芳香族ヘテロ環誘導体であり、該芳香族ヘテロ環(A環)として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザンまたはピラジン等の単環芳香族ヘテロ環や、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ジベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、フタラジン、イソキノリン、プリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、インドール、イソインドールまたはフェナジン等の縮合芳香族ヘテロ環が挙げられる。これらの芳香族ヘテロ環化合物は、芳香族性を示す化合物一般について知られている反応や、各芳香族ヘテロ環に特有の反応を用いて、各種の官能基を導入することができる。また、所望の置換基を有した芳香族ヘテロ環化合物を合成することもできる。例えば、各種芳香族ヘテロ環化合物に関する一般的な有機合成について(1) Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD’S CHEHISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にすることができる。式(I)で示される化合物は、以下に示すように、市販の芳香族ヘテロ環化合物またはその誘導体に、周知の化学反応を適用することにより容易に合成し得る。
芳香族ヘテロ環化合物への式:−C(H)=C(X)Y(式中、XおよびYは前記と同意義である)で示される基の導入については、以下の合成ルート[A]でおこなうことができる。
合成ルート[A]
(式中、A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR10−、−NR10SO2−、−O−、−NR10−、−NR10CO−、−CONR10−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−または−CO−;R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール;pは0〜2(p=2のとき、式:−Z1−Z2−Z3−R1で示される基は、それぞれ異なっていてもよい);Xはヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノ;Yは−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3は酸素原子、硫黄原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、−S(=O)q−R6−R7(R6は酸素原子またはN−R7;R7はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは1または2を表わす)、−S(=O)q−R8(R8は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;qは前記と同意義である)、−P(=O)(OR9)2(R9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル)、ハロゲン化アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール;Lは脱離基(例えば、ハロゲンまたはOR12(R12はアルキル等)等)である。)
(1) 式(I)で示される化合物のXがOHの場合
メチル基を有する芳香族ヘテロ環誘導体(式(II)で示される化合物)は、▲1▼市販されている化合物を使用するか、▲2▼芳香族ヘテロ環化合物にFriedel−Crafts反応をおこなう等により得ることができる。
例えば、式(II)で示される化合物に、好ましくは塩基存在下で、式(III)で示される化合物を反応させることにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。塩基としては、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド(LHMDS)、ブチルリチウム(n−BuLi)等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−70〜60℃である。
式(III)で示される化合物としては、例えば、シュウ酸ジメチル(ジエチル)、メチル(エチル)オキザリルクロリド、2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸エチルエステル、1−トリチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル、1−トリチルイミダゾール−2−カルボン酸 エチルエステル、2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸 メチルエステル、1−トリチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸 メチルエステル、1−トリチルイミダゾール−2−カルボン酸 メチルエステル、2−テトラヒドロピラニル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸 エチルエステル、1−テトラヒドロピラニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル、1−テトラヒドロピラニルイミダゾール−2−カルボン酸 エチルエステル、2−テトラヒドロピラニル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸メチルエステル、1−テトラヒドロピラニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸 メチルエステル、1−テトラヒドロピラニルイミダゾール−2−カルボン酸 メチルエステル、無水フタル酸、オルトメトキシベンゾイルクロリド、チアゾール−2−カルボン酸 エチルエステル、チアゾール−2−カルボン酸 メチルエステル等が挙げられる。
式(II)で示される化合物の具体例としては、2−メチルピリジン、6−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン、5−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン、4−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン、3−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン、6−ベンジル−2−メチルピリジン、5−ベンジル−2−メチルピリジン、4−ベンジル−2−メチルピリジン、3−ベンジル−2−メチルピリジン、6−(2−フェニル)エチル−2−メチルピリジン、5−(2−フェニル)エチル−2−メチルピリジン、4−(2−フェニル)エチル−2−メチルピリジン、3−(2−フェニル)エチル−2−メチルピリジン、6−シクロヘキシルメトキシ−2−メチルピリジン、5−シクロヘキシルメトキシ−2−メチルピリジン、4−シクロヘキシルメトキシ−2−メチルピリジン、3−シクロヘキシルメトキシ−2−メチルピリジン、6−イソペントキシ−2−メチルピリジン、5−イソペントキシ−2−メチルピリジン、4−イソペントキシ−2−メチルピリジン、3−イソペントキシ−2−メチルピリジン、6−(2−フェニル)エチルオキシ−2−メチルピリジン、5−(2−フェニル)エチルオキシ−2−メチルピリジン、4−(2−フェニル)エチルオキシ−2−メチルピリジン、4−ベンジルオキシ−2−メチリキノリン、3−(2−フェニル)エチルオキシ−2−メチルピリジン、5−ベンジル−2−メチルフラン、2−メチル−5−(4−メチルベンジル)フラン、2−メチル−5−(4−メトキシベンジル)フラン、2−メチル−5−(4−フルオロベンジル)フラン、2−メチル−5−(4−クロロベンジル)フラン、2−メチル−5−(3−メチルベンジル)フラン、2−メチル−5−(3−メトキシベンジル)フラン、2−メチル−5−(3−フルオロベンジル)フラン、2−メチル−5−(3−クロロベンジル)フラン、3−メチル−1−ベンジル−5−エトキシカルボニルピロール、2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)ピロール、3−メチル−1−(4−フルオロベンジル)ピロール、3−メチル−1−ベンジル−5−(2−メトキシカルボニルビニル)ピロール、2−メチル−1−ベンジル−(2−カルボキシルエチル)ピロール、3−メチル−1−ベンゼンスルホニル−4−(4−フルオロベンジル)ピロール、3−メチル−1−ベンジルピロール、2−メチル−5−(4−フルオロベンジル)ピロール等が挙げられる。
なお、Yが−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3はN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)である式(I)で示される化合物は、Yが−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子または硫黄原子;R3は酸素原子;R4は水素である)である式(I)で示される化合物とR4R5NHを通常のペプチド合成の手法を用いて縮合させることにより合成することができる。この縮合は、例えば、HOBtおよびWSCD(1−ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride)の存在下で行うことができる。
また、Yが−P(=O)(OR9)2(R9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル)である式(I)で示される化合物は、式(III)で示される化合物として、Phenoxycarbonyl phosphonic acid diethyl ester(PhOOC−PO(OEt)2)を使用し、合成ルート[A]同様の反応を行うことにより、Yが−P(=O)(OR9)2(R9はエチルである)である式(I)で示される化合物を合成し、次いでトリメチルシリルブロマイド(TMSBr)等を用いて加水分解することにより得ることができる。
(2) 式(I)で示される化合物のXが置換されていてもよいアミノ(NHR11)の場合
(式中、A、R1、Z1、Z2、Z3、Y、およびpは前記と同意義;R11はアルキル、アルコキシアルキル、アシルまたはアラルキルである)
例えば、上記化合物(I−1)に、式:R11NH2(式中、R11はアルキル(例えば、メチル、エチル等)、アルコキシアルキル(例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等)、アシル(例えば、ホルミルアセチル等)またはアラルキル(例えば、ベンジル等)である)で示される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、化合物(I−2)を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。反応温度は約−10〜100℃、好ましくは室温〜100℃である。
芳香族ヘテロ環化合物への式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基の導入については、以下の合成ルート[B]〜[I]等でおこなうことができる。
なお、
は、ぞれぞれ、芳香族ヘテロ環を構成する炭素原子、窒素原子、およびそれらの原子に結合している水素原子を表す。
合成ルート[B]
(式中、Aは置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;式:−RXで示される基は式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR10−、−NR10SO2−、−O−、−NR10−、−NR10CO−、−CONR10−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−または−CO−;R10は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアラルキル;R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである)で示される基;Lは脱離基(例えば、ハロゲン等)である。)
例えば、式(IVa)で示される化合物に、所望により塩基存在下、式(IVb)で示される化合物または、RXとして導入され得るイソシアネート類等を反応させて、式(IVc)で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、NaH、K2CO3等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等が挙げられる。
式(IVb)で示される化合物としては、各種スルホニルクロリド(例えば、(置換)ベンゼンスルホニルクロリド、2−チオフェンスルホニルクロリド、(置換)アミノスルホニルクロリド、アルキルスルホニルクロリド等)、ハロゲン化アルキル(例えば、ヨードメチル、臭化ブチル、臭化シクロプロピル等)、ハロゲン化アラルキル(例えば、(置換)ベンジルクロリド、ピコリルクロリド、ナフチルクロリド、ビフェニルメチルクロリド等)、カルバモイルクロリド(例えば、ジメチルカルバモイルクロリド等)またはハロゲン化アシル(例えば、4−フルオロベンゾイルクロリド等)等が挙げられる。
イソシアネート類としては、(置換)アリールイソシアネート(例えば、フェニルイソシアネート等)等が挙げられる。
反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−20℃〜60℃である。
合成ルート[C]
(式中、Aは前記と同意義;式:−CH(OH)−RXで示される基、式:−CH2−RXで示される基、式:−Z1−CH(OH)−RXで示される基、および式:−Z1−CH2−RXで示される基は、式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基である。)
例えば、式(Va)または式(Va)で示される化合物に塩基(例えば、n−BuLi、LDA等)を反応させてリチオ化し、次に式(Vb)で示されるアルデヒドを反応させ、式(Vc)または式(Vc’)で示される化合物を得ることができる(Tetrahedron Letters,1979,51,p469)。LDAは、市販のものを用いても、n−BuLiと(i−Pr)2NHにより反応時に調製して用いてもよい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。式(Vb)で示される化合物としては、(置換)ベンズアルデヒド(例えば、ベンズアルデヒド、4−フルオロベンズアルデヒド、4−クロロベンズアルデヒド、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド、4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド等)、アルカナール(例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、イソバレルアルデヒド等)、フルフラール、3−フランアルデヒド、2−チオフェンアルデヒド、3−チオフェンアルデヒド等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−70〜50℃である。
還元反応により、式(Vc)または式(Vc’)で示される化合物から、式(Vd)または式(Vd’)で示される化合物を得ることができる。還元反応としては、▲1▼トリメチルクロロシランおよびヨウ化ナトリウムを−20〜50℃で反応させる方法(Tetrahedron,1995,51,p11043)、▲2▼フェニルクロロチオノフォーメートでチオエステルに誘導後、トリブチルチンハイドライド、AIBN(アゾジイソブチロニトリル)とトルエン等の溶媒中で加熱することによりラジカル的に還元する方法(J.Org.Chem.,1993,58,p2552)等が挙げられる。
式(Vb)で示されるアルデヒドのかわりに、ケトン(例えば、式:Rx−(C=O)−Meで示される化合物等)も使用することができる。この場合、上記の式:−C(OH)H−RXで示される基や式:−CH2−RXで示される基の代わりに、式:−C(OH)Me−RXで示される基や式:−CHMe−RXで示される基を導入することができる。
合成ルート[D]
(式中、Aは前記と同意義;式:−CO−RXで示される基および式:−CH2−RXで示される基は、式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基;Lは脱離基(例えば、ハロゲンまたは−O(C=O)R13(R13はアルキル等)等)である。)
式(VIa)で示される化合物にFriedel−Crafts反応を行い、式(VIb)で示される化合物を反応させることにより、式(VIc)で示される化合物を合成することができる。Friedel−Crafts反応は、ルイス酸存在下におこなうが、反応時に使用するルイス酸の種類を選択することによって、所望の位置に式:−(C=O)−RXで示される基を導入することができる。例えば、A1がピロールである場合は、塩化アルミニウムを用いると3位に、BF3/etherを用いると2位に、アシル基を導入することができる。式(VIb)で示される化合物としては、アセチルクロライド、無水酢酸、シクロヘキシルカルボニルクロライド、(置換)ベンゾイルクロライド(例えば、4−フルオロベンゾイルクロライド、4−フルオロベンゾイルブロマイド、4−クロロベンゾイルクロライド、2,4−ジフルオロベンゾイルクロライド、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド等)等が挙げられる。反応溶媒としては、二硫化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−50〜50℃、さらに好ましくは−20〜30℃である。
還元反応により、式(VIc)で示される化合物から、式(VId)で示される化合物を得ることができる。還元反応としては、▲1▼トリエチルシラン(Et3SiH)を用いる方法(J.Org.Chem.,1978,43,p374)や、▲2▼塩化アルミニウム存在下、式(VIc)で示される化合物をボラン・tert−ブチルアミン コンプレックスで還元する方法等が挙げられる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、エーテル等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−30〜30℃である。
合成ルート[E]
(式中、Aは前記と同意義;式:−S−RXで示される基、式:−SO−RX示される基、および式:−SO2−RXで示される基は、式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基;Lはハロゲン等である。)
合成ルート[C]と同様に芳香族ヘテロ環をリチオ化した後、式(VIIb)で示される化合物を反応させ、スルフェニル体(式(VIIc)で示される化合物)を得る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−70〜50℃である。式(VIIb)で示される化合物としては、ジスルフィド(例えば、(置換)ジフェニルジスルフィド、ジメチルジスルフィド等)、(置換)フェニルスルフェニルクロライド(例えば、4−フルオロフェニルスルフェニルクロライド等)等が挙げられる。
得られたスルフェニル体(式(VIIc)で示される化合物)の酸化反応によって、酸化段階の異なるスルフィニル体(式(VIId)で示される化合物)、スルホニル体(式(VIIe)的で示される化合物)を得る。酸化剤としては、オキソン、m−クロロ過安息香酸等を用いる。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−50〜50℃、さらに好ましくは−20〜30℃である。
合成ルート[F]
(式中、Aは前記と同意義;式:−CH=CH−RXで示される基および式:−C2H4−RXで示される基は、式:−Z1−Z2−Z3−R1(式中、Z1、Z2、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基;Lは−P(=O)(OEt)2または=PPh3等である。)
ホルミル基を有する芳香族ヘテロ環誘導体(式(VIIIa)で示される化合物)は、▲1▼市販されている化合物を使用するか、▲2▼芳香族ヘテロ環化合物にVilsmeier反応やReimer−Tiemann反応等によりホルミル基を導入することにより得ることができる。
式(VIIIa)で示される化合物に、所望により塩基存在下、式(VIIIb)で示される化合物を反応させ、Wittig反応またはHorner−Emmons反応等を行うことにより、オレフィン体(式(VIIIc)で示される化合物)を得ることができる。
式(VIIIb)で示される化合物としては、イリド化合物(例えば、(カルベトキシ)トリフェニルホスホラン等)、ホスホリル化合物(例えば、メチルジエチルホスフォノアセテート、ジエチルベンジルホスホネート等)等が挙げられる。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等が挙げられる。反応温度は、約−100〜150℃、好ましくは−20〜100℃である。
オレフィン体(式(VIIIc)で示される化合物)を還元することにより、式(VIIId)で示される化合物を得ることができる。還元方法としては、接触還元等が挙げられる。触媒としては、パラジウムカーボン等が挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール等が挙げられ、好ましくは、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−20〜30℃である。
合成ルート[G]
(式中、AおよびZ1は前記と同意義;式:−RXで示される基および式:−CH2−RXで示される基は、式:−Z3−R1(式中、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基;Lは脱離基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、−O(C=O)R14(R14はアルキル等)等)である)
本ルートは、Z2が−NR10CO−または−NR10−(R10は前記と同意義である)である式(I)で示される化合物の製造法である。
アミノ基を有する芳香族ヘテロ環誘導体(式(IXa)で示される化合物)は、▲1▼市販されている化合物を使用する、▲2▼対応するハロゲン体にR10NH2を反応させるまたは▲3▼ニトロ化反応によりニトロ基を導入し、次いで還元する等により容易に得ることができる。
例えば、式(IXa)で示される化合物に、好ましくは塩基存在下で、式(IXb)で示される化合物を反応させることにより、式(IXc)で示される化合物を得ることができる(新実験化学講座14巻1787頁(1978);Synthesis p852−854(1986);新実験化学講座22巻115頁(1992))。また、式(IXb)で示される化合物がカルボン酸である場合は、縮合剤等を用いて縮合反応をすることにより、式(IXc)で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。縮合剤としては、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EDC等が挙げられる。反応温度は、約−100〜100℃、好ましくは−70〜60℃である。
式(IXc)で示される化合物を還元することにより、式(IXd)で示される化合物を得ることができる。還元方法は、リチウムアルミニウムハイドライドやボランメチルスルフィドコンプレックス等を用いておこなうことができる。
上記合成ルート[G]において、式:RX(C=O)Lで示される化合物を用いる代わりに、式:RX(SO2)L(式中、RX前記と同意義;Lはハロゲン等)で示される化合物を用いることにより、スルホンアミド体(Z2が−NR10SO2−である式(I)で示される化合物)を合成することができる。また、原料としてカルボキシル基等を有する芳香族ヘテロ環化合物(式:−NHR10で示される基が式:−COL(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、−O(C=O)R14(R14はアルキル等)等)である)で示される基である式(IXa)で示される化合物)が入手または合成できる場合は、式(IXb)で示される化合物の代わりに式:RXNH2で示される化合物を用いて上記合成ルート[G]と同様に縮合等を行うことによって、式(IXc)および式(IXd)で示される化合物のNHとC=Oが逆転した化合物(Z2が−CONR10−である式(I)で示される化合物)を合成することができる。また、原料として式:−(SO2)L(Lはハロゲン等)で示される基を有する芳香族ヘテロ環化合物が入手または合成できる場合は、式:RXNH2で示される化合物を用いてスルホンアミド体(上記スルホンアミド体のNHとSO2が逆転した化合物(Z2が−SO2NR10−である式(I)で示される化合物))を得ることができる。
合成ルート[H]
(式中、AおよびZ1は前記と同意義;Lはハロゲン;式:−RXで示される基は式:−Z3−R1(式中、Z3およびR1は前記と同意義である)で示される基である)
本ルートは、Z2が−O−である式(I)で示される化合物の製造法である。
式(Xa)で示される化合物としては、6−ヒドロキシ−2−メチルピリジン、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン、4−ヒドロキシ−2−メチルピリジン、3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン、8−ヒドロキシ−2−メチルキノリン、7−ヒドロキシ−2−メチルキノリン、6−ヒドロキシ−2−メチルキノリン、5−ヒドロキシ−2−メチルキノリン、4−ヒドロキシ−2−メチルキノリン、3−ヒドロキシ−2−メチルキノリン、8−ヒドロキシ−1−メチルイソキノリン、7−ヒドロキシ−1−メチルイソキノリン、6−ヒドロキシ−1−メチルイソキノリン、5−ヒドロキシ−1−メチルイソキノリン、4−ヒドロキシ−1−メチルイソキノリン、3−ヒドロキシ−1−メチルイソキノリン、8−ヒドロキシ−3−メチルイソキノリン、7−ヒドロキシ−3−メチルイソキノリン、6−ヒドロキシ−3−メチルイソキノリン、5−ヒドロキシ−3−メチルイソキノリン、4−ヒドロキシ−3−メチルイソキノリン、1−ヒドロキシ−3−メチルイソキノリン、3−ヒドロキシ−2−メチルピラジン、5−ヒドロキシ−2−メチルピラジン、6−ヒドロキシ−2−メチルピラジン等が挙げられる。
塩基としては、NaH、NaOH、LiH、CaCO3、K2CO3等が挙げられる。
反応温度は、室温〜100℃で行うのが好ましく、反応溶媒は、DMF等が挙げられる。
式(Xb)で示される化合物としては、例えば、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、シクロヘキシルメチルブロミド、シクロヘキシルメチルクロリド、イソペンチルクロリド、イソペンチルブロミド、2−フェニルエチルクロリド、4−フルオロベンジルクロリド、4−フルオロベンジルブロミド、2−(4−フルオロフェニル)エチルクロリド、2,4−ジフルオロベンジルクロリド、2,4−ジフルオロベンジルブロミド、イソプロピルクロリド、イソプロピルブロミド、ヨウ化メチル、4−トリフルオロメチルベンジルクロリド、4−トリフルオロメチルベンジルブロミド、2−ナフチルメチルクロリド、2−ナフチルメチルブロミド、3,5−ジフルオロベンジルクロリド、3,5−ジフルオロベンジルブロミド等が挙げられる。
また、芳香族ヘテロ環(A環)が、式:−Z1−SH(式中、RXは前記と同意義である)で示される基を有する場合は、式(Xb)で示される化合物を反応させることにより、Z2が−S−である式(I)で示される化合物を合成することができる。
また、芳香族ヘテロ環(A環)が、式:−Z1−L(式中、Z1は前記と同意義;Lはハロゲン等である)で示される基を有する場合は、式(Xb)で示される化合物の代わりに、式:RX−OH(式中、RXは前記と同意義である)で示される化合物を反応させることによっても、式(Xc)で示される化合物を得ることができる。
合成ルート[I]
(式中、A、Z1、Z2、Z3、およびR1は前記と同意義;Z21、Z22、Z41、およびZ42はそれぞれ独立して、−CHO、−CH2Li、−SH、−SO2L、−MgL、−Li、−NHR10、−OH、−L、−COOH、−COL、−B(OH)2または−OTf等;Lはハロゲン等である)
上記の合成ルート[B]〜[H]は、主に芳香族ヘテロ環上に置換基を直接入れる反応であるが、本合成ルート[I]によって、芳香族ヘテロ環上にすでに結合している官能基(例えば、式:−Z1−Z21で示される基)に、さらなる反応を行い、式(XIc)で示される化合物を合成することができる。
例えば、Z21とZ22の組合せにより、以下のZ2を形成することができる。(−Z21+−Z22→−Z2−)
−CHO+−MgL→−CH(OH)−
−CHO+−Li→−CH(OH)−
−CH2Li+−L→−CH2−
−CH(OH)−→−CO−
−CH(OH)−→−CH2−
−SH+−L→−S−→−SO−→−SO2−
−OH+−L→−O−
−NHR10+−L→−NR10−
−SO2L+−NHR10→−SO2NR10−または−NR10SO2−
−COL+−NHR10→−CONR10−または−NR10CO−
−COOH+−NHR10→−CONR10−または−NR10CO−
−COL++−OH→−C(=O)−O−または−O−C(=O)−
−COOH+−OH→−C(=O)−O−または−O−C(=O)−
−B(OH)2+−L→−(単結合)
−OTf+−L→−(単結合)
これらの反応は、よく知られた有機化学反応であり、通常の公知の方法、条件(反応温度、溶媒等)に従って行うことができる。
上記の反応[A]〜[I]は、芳香族ヘテロ環誘導体の性質、置換基の導入の位置等に応じて、適宜、反応順序を入れ替えて行う。また、所望により当業者に周知の方法に従い、官能基に対して保護反応を行い、また反応後、脱保護を行えばよい。例えば、カルボニル基をアセタールで保護することや、カルボン酸をエステル残基で保護すること等が含まれる。
本発明化合物を製造するに際し、下記の固相合成を行うことができる。
(式中、Halはハロゲン;A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;R1はヘテロアリールまたはアリール;Pはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ、アジド、アリール、アラルキル、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノまたはグアニジノ;tは0〜5である)
まず、式(XIIa)で示される化合物を、固相粒子(例えば、Wang Resin)に結合させる。反応は、DMF中HOBt、N−メチルモルホリンおよびPyBopの存在下で行えばよい。得られた固相粒子を、DMF、水、メタノールおよび/または塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥し、Resin Aを得る。
次に、Resin AをTHF中9−BBN存在下、室温で攪拌し、その後炭酸カリウム水溶液を加え、さらに式(XIIb)で示される化合物およびPdCl2(dppf)を加える。約50℃で数時間〜数十時間反応させ、その後、固相粒子をDMF、水、メタノールおよび/または塩化メチレンで洗浄し、Resin Bを得る。
なお、式(XIIb)で示される化合物は、市販の化合物を使用してもよいし、別途合成してもよい。本製法は、固相合成であるため、精製作業としては固相粒子の洗浄を行えばよく、実験操作としてもほとんどルーチンで行うことができ、短期間に多くの化合物を製造することができ、有用である。従って、多くの種類の置換基を有する式(XIIb)で示される化合物を使用して本製法を行うことができる。
最後に、得られたResin Bを酸性溶液(例えば、TFA−塩化メチレン溶液など)中で攪拌し、Resin Bから式(XIIc)で示される化合物を切り出す。なお、本製法は工程数も少ないため、得られた式(XIIc)で示される化合物の純度も高く、通常の液相合成で得られた化合物と同様に使用することができる。
なお、本固相合成は、いかなるA環、R1、置換基P、置換基数tであっても行うことができるが、特に、A環がピリジンまたはピリミジンである場合が好ましい。また、R1はアリール(特にフェニル)が好ましい。
固相合成の利点を生かして、A環をピリジンまたはピリミジンに固定し、様々な種類の式(XIIb)で示される化合物を使用し、R1上に様々な置換基を有する式(XIIc)で示される化合物を作ることができる。
また、本製法により、式(XHc)で示される化合物のライブラリーを製造することができる。この際、スプリット合成を利用してもよいし、パラレル合成で行ってもよい。ここで化合物のライブラリーとは、固相合成により製造された、共通の部分構造を有する、化合物の集合を意味する。式(XIIc)で示される化合物の共通の部分構造としては、式:−C(H)=C(OH)COOHで示される基がA環に置換している点、A環とR1が式:−C2H4−で示される基を介して結合している点を挙げることができる。このような共通の部分構造を有する化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有しており、それらの化合物を含有する医薬組成物は、抗ウイルス薬、抗HIV薬、インテグラーゼ阻害剤、抗HIV用合剤として使用することができる。
また、本化合物のライブラリーは、高活性のインテグラーゼ阻害剤の探索のみならず、他の医薬用途の探索を目的としたスクリーニングにも使用することができる。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
式(I)で示される化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。式(I)で示される化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって式(I)で示される化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防または治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス(例、HIV−1、HIV−2、HTLV−1、SIV、FIV等)に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、式(I)で示される化合物は、逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、式(I)で示される化合物と逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、式(I)で示される化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、式(I)で示される化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
式(I)で示される化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、式(I)で示される化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の式(I)で示される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる(例えば混合する)ことによって製造される。式(I)で示される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
式(I)で示される化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液体媒質中の固体)、軟膏にすることができ、例えば、10%までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を2mg/mlの濃度になるよう、4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ1またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約1〜約99重量%の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
式(I)で示される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg〜3000mg、好ましくは、約0.1mg〜1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg〜1000mg、好ましくは、約0.05mg〜500mgを投与する。
さらに、式:−C(Z)=C(X)Y(式中、X、YおよびZは前記と同意義である。)で示される基を有することを特徴とする各種の芳香族ヘテロ環誘導体は、式(I)で示される化合物と同様に抗ウイルス薬等の医薬としての利用が期待される。該芳香族ヘテロ環誘導体においては、式:−C(Z)=C(X)Yで示される基以外の部分構造としては、所望の薬理活性に悪影響を及ぼさない限りにおいて、種々の置換基が広範囲に選択され得る。またその合成法は、上記式(I)で示される化合物の合成法に準じればよい。
式(I)で示される化合物は、また医薬の合成中間体、合成原料等としても有用である。例えば、式(I)で示される化合物において、Yの定義におけるRがエステル残基である化合物等は、脱保護することにより容易に、Rが水素である化合物に誘導することが可能である。
実施例
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム等で行なった。
(試薬)
n−ブチルリチウム=1,5mol/lヘキサン溶液
水素化ナトリウム=60%オイルサスペンジョン
(略号)
Et=エチル;MeOH=メタノール;EtOH=エタノール;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;THF=テトラヒドロフラン;DMSO=ジメチルスルホキシド;HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;WSCD=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(参考例)
本発明において使用する2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸 エチルエステル、1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル、および2−トリチル−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステルは以下の(A)〜(C)に記載の方法で製造した。なお、1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステルと2−トリチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステルは、保護基(トリチル)の位置の違う化合物であるが、式(I)および式(II)で示される化合物の製造においては、共に使用することができる。
(A)2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボン酸 エチルエステル
(1)トリメチルスズアジド(6.17g,30mmol)のピリジン(20ml)溶液にシアノギ酸エチル(3.30g,33mmol)を室温下、15分かけて滴下した。反応液は約45℃に上昇した。反応液を徐々に室温に戻し、1時間攪拌後、60℃で18時間加熱、攪拌、放冷した。次いで反応液を減圧下に濃縮した。残留物に濃塩酸(5ml)を加え、室温下、15分間攪拌後、飽和食塩水(20ml)を加えた。酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られる結晶をヘキサンで洗浄すると1H−テトラゾール−5−カルボン酸 エチルエステル3.47g(収率:81%)を与えた。
(2)1H−テトラゾール−5−カルボン酸 エチルエステル(3.47g,24.4mmol)をTHF(20ml)に溶かし、トリエチルアミン(3.70g,36.6mmol)を加え、次いでトリチルクロリド(7.14g,25.6mmol)を加えた。反応液を室温下、1時間攪拌後、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−水に分配した。酢酸エチル層を飽和重曹水で洗浄、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄すると標題化合物8.15g(収率:87%)を得た。
融点:162℃(分解)
NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),7.08−7.12(6H,m),7.29−7.41(9H,m).
(B)1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル
(1)文献(Collect.Czech Chem.Commun.,1984,49,p2492)に従い、エチルチオオキサメート(10.55g,79.2mmol)とホルミルヒドラジン(5.00g,83.2mmol)の混合物を65℃で30分間加熱、攪拌した。放冷後、析出結晶を濾取し、エタノールで洗浄すると(N−ホルミルヒドラジノ)−イミノ酢酸 エチルエステル9.62g(収率:76%)を得た。
(2)(N−ホルミルヒドラジノ)−イミノ酢酸 エチルエステル9.62g(60.4mmol)をジグリム(40ml)に懸濁し、30分間加熱、還流した。冷却後、析出結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄すると1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル7.28g(収率:85%)を得た。
(3)1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル7.62g(54mmol)をDMF(60ml)に溶解し、室温下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14g,108mmol)を加え、次いでトリチルクロリド(15.8g,56.7mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液に水(300ml)と酢酸エチル(300ml)を加え、結晶を濾取し、クロロホルム(150ml)に溶解、水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエーテルで結晶化すると標題化合物8.91gを得た。さらに酢酸エチル層を水洗、乾燥し、溶媒を留去後、エーテルで結晶化すると標題化合物4.73gを得た。合わせて標題化合物13.64g(収率:66%)を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),7.11−7.13(6H,m),7.32−7.36,8.01(1H,s).
(C)2−トリチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル
(1)水素化ナトリウム(60%,ミネラルオイル)13.8g(345mmol)をヘキサンで洗浄後、DMF(150ml)に懸濁する。氷冷下、1,2,4−トリアゾール20.7g(300mmol)を4回に分けて加えた。攪拌30分後、トリチルクロリド(83.7g,300mmol)を7回に分けて加え、さらにDMF(50ml)を追加した。室温下、1.5時間攪拌後、反応液に水(600ml)を加え、生ずる析出物を濾取し、水洗後、クロロホルム(800ml)に溶解、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(1:2,v/v)で溶出した。目的物の画分を濃縮すると43.9g(収率:47%)の1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾールを得た。
(2)1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(10.5g,33.6mmol)をTHF(300ml)に溶解し、−70℃以下に冷却し、次いで1.54Mのn−ブチルリチウムヘキサン溶液(24ml,36.9mmol)を−72〜−68℃を保ちながら滴下した。さらに反応液を徐々に−25℃に上げてから、再び−60℃に冷却後、クロロぎ酸エチル(7.29g,67.2mmol)のTHF(15ml)溶液を滴下した。反応液を徐々に室温に戻し、1.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチル(700ml)を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗後、THF(200ml)に溶解、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄すると標題化合物2.90gを得た。一方、酢酸エチル層は2%アンモニア水溶液で洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製した。ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム(2:1:2,v/v/v)で溶出することにより、標題化合物3.65gを得た。合わせて標題化合物6.55g(収率:51%)を得た。
NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,q,J=7.2Hz),7.12−7.14(6H,m),7.28−7.33,7.99(1H,s).
実施例1
2−メチルピリジン(466mg,5mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(5mmol)を滴下した。次にシュウ酸ジエチル(7.3g,50mmol)を加え30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮、減圧下乾燥し、化合物(I−1)(504mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1),6.55(1H,s),7.14−7.24(2H,m).
実施例2、3
5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(2.18g,20mmol)のDMF(15ml)溶液に、氷冷下ベンジルブロミド(4.00g,24mmol)および炭酸カルシウム(3.30g,24mmol)を加え、室温下2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、5−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン(2.04g)を得た。
5−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン(598mg,3mmol)のTHF(20ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(3mmol)を滴下した。次にシュウ酸ジエチル(4.5g,30mmol)を加え30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮した。得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して、化合物(I−2)(101mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.35(2H,q,J=7.0Hz),5,14(2H,s),6.58(1H,s),7.18−7.43(7H,m)8.24(1H,d,J=2.4Hz).
化合物(I−2)(71mg,0.24mmol)のメタノール溶液に水酸化リチウム水溶液(1N,0.29ml)を加え室温下6時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、水を加えた。水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−3)(30mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:5.23(2H,s),6.66(1H,s),7.30−7.65(7H,m),8.38(1H,d,J=3.3Hz).
実施例4−12
実施例1〜3同様に行った。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例13、14
5−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン(399mg,2mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(2mmol)を滴下した。次に1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸 エチルエステル(767mg,2mmol)を加え30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮した。得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して、化合物(I−13)(42mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.50(2/3H,s),5.07(2/3H,s),5.12(4/3H,s),6.50(2/3H,s),7.05−7.46(22H,m),8.96(2/3H,s),8.04(1/3H,s),8.17(2/3H,d,J=3.2Hz),8.29(1/3H,bs).
化合物(I−13)(28mg,0.05mmol)のジオキサン(5ml)溶液に1N−HCl水溶液(1.5ml)を加え50℃で30分攪拌した。その後室温下において1N−NaOH水溶液(1.5ml)を加え酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−14)(11mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.18(2H,s),6.62(1H,s),7.20−7.50(6H,m),8.10−8.50(2H,m).
実施例15
5−ベンジルオキシ−2−メチルピリジン(299mg,2mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(2mmol)を滴下した。次にチアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(314mg,2mmol)を加え30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮した。得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−15)(51mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.62(2/3H,s),5.09(2/3H,s),5.14(4/3H,s),6.60(2/3H,s),7.16(2/3H,d,J=8.7Hz),7.33−7.48(7H,m),7.69(1/3H,d,J=3.5Hz),7.87(2/3H,d,J=3.5Hz),8.04(1/3H,d,J=3.5Hz),8.16(2/3H,d,J=3,5Hz),8.34(1/3H,d,J=3.5Hz).
実施例16、17
5−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−メチルピリジン(706mg,3mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(3mmol)を滴下した。次にシュウ酸ジエチル(2.2g,15mmol)を加え30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮した。得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して、化合物(I−16)(42mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35.1.45(6H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),5.17(2H,s),6.57(1H,s),7.07(1H,dt,J=1.4,9.7Hz),7.21(1H,d,J=9.1Hz),7.35(1H,dd,J=9.1,2.9Hz),7.72(1H,dq,J=1.4,9.7Hz),8.26(1H,d,J=2.9Hz).
化合物(I−16)(50mg,0.11mmol)のメタノール(3ml)溶液に水酸化リチウム水溶液(1N,0.33ml)を加え70℃で1時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、水を加えた。水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−17)(22mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:6.30(2H,s),6,60(1H,s),7.37(1H,dt,J=1.5,9.8Hz),7.55(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.95(1H,dq,J=1.5,9.8Hz),8.42(1H,d,J=3.0Hz).
実施例18、19
水素化ナトリウム(3.2g,80mmol)のDMF(20ml)溶液に、氷冷下ベンジルアルコール(8.6g,80mmol)を加えた。次に2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(3.2g,20mmol)を加え室温下で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し2,4−ビスベンジルオキシ−6−メチルピリミジン(3.5g)を得た。
上記得られた2,4−ビスベンジルオキシ−6−メチルピリミジンに対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−18)、化合物(I−19)を得た。
化合物(I−18)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),5.39(2H,s),5.41(2H,s),6.24(1H,s),6.38(1H,s),7.30−7.50(10H,m).
化合物(I−19)
1H−NMR(d6−DMSO)δ:5.41(2H,s),5.42(2H,s),6.42(1H,s),6.77(1H,s),7.30−7.55(10H,m).
実施例20−23
上記同様に行った。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例24、25
4,6−ジメチルピリミジン(1.08g,10mmol)のTHF(40ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム溶液を滴下した。次にベンジルブロミド(1.71g,10mmol)を加え、0℃に昇温し30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し4−メチル−6−フェネチルピリミジン(1.7g)を得た。
上記得られた4−メチル−6−フェネチルピリミジンに対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−24)、化合物(I−25)を得た。
化合物(I−24)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),3.06(4H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),6.39(1H,s),6.86(1H,s),7.12−7.35(6H,m),8.95(1H,s).
化合物(I−25)
1H−NMR(d6−DMSO)δ:3.00(4H,s),6.29(1H,s),7.15−7.40(6H,m),8.92(1H,s).
実施例26−35
上記同様の反応により合成した。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例36−43
市販化合物に対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例44
2−メチルイソキノリン(286mg,2mmol)とシュウ酸ジエチル(292mg,2mmol)のTHF(5ml)溶液に、t−BuOK(224mg,2mmol)加え50℃で2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた粗生成物のメタノール(5ml)溶液に水酸化リチウム水溶液(1N,1ml)を加え室温下6時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、水を加えた。水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−44)(10mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:6.72(1H,s),7.67−7.73(1H,m),7.82−7.87(1H,m),7.95−8.00(2H,m),8.18(1H,d,J=9Hz),9.38(1H,s).
実施例45、46、47
5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(1.09g,10mmol))のTHF(50ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(20mmol)を滴下した。0℃まで昇温し10分攪拌した後−78℃に冷却した。次にシュウ酸ジエチル(7.0g,50mmol)を加え10分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶出する画分を濃縮した。得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−45)(450mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.42(3H,m),4.32−4.39(2H,m),6.55(1H,s),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.179(1H,d,J=2.4Hz).
水素化ナトリウム(80mg,2mmol)のDMF(3ml)溶液に、氷冷下化合物(I−45)(209mg,1mmol)を加えた。次に2,4−ジフルオロベンジルブロミド(207mg,1mmol)を加え3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた析出結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−46)(104mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),5.14(2H,s),6.56(1H,s),6.84−6.96(2H,m),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.34(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.42−7.50(1H,m),8.24(1H,d,J=2.7Hz).
実施例47
化合物(I−46)に対し、実施例3と同様の合成法を用いて、化合物(I−47)(50mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:5.24(2H,s),6.58(1H,s),7.10−7.19(1H,m),7.29−7.37(1H,m),7.54(1H,d,J=8.7Hz),7.62−7.70(1H,m),8.40(1H,d,J=3.0Hz).
実施例48−50
以下の化合物も同様の反応を用いて合成した。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例51、52、53
6−メチルプリン(250mg,1.86mmol))のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(3.73mmol)を滴下した。室温まで昇温し1時間攪拌した後−78℃に冷却した。次にシュウ酸ジエチル(1.4g,9.3mmol)を加え10分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた析出結晶を水および酢酸エチルにて洗浄、減圧下乾燥して、化合物(I−51)(103mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),6.48(1H,s),8.45(1H,s),8.56(1H,s).
水素化ナトリウム(28mg,0.68mmol)のDMF(3ml)溶液に、氷冷下化合物(I−51)(80mg,0.34mmol)を加えた。次にベンジルブロミド(59mg,0.34mmol)を加えた。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた析出結晶を水および酢酸エチルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−52)(53mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.46(2H,s,),6.49(1H,s),7.32−7.36(5H,m),8.57(1H,s),8.60(1H,s).
実施例53
化合物(I−52)に対し、実施例3と同様の合成法を用いて、化合物(I−53)(9mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:5.45(2H,s),6.54(1H,s),7.25−7.40(5H,m),8.57(1H,s),8.61(1H,s).
実施例54、55
以下の化合物も上記同様の反応を用いて合成した。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例56、57、58、59
3,4−ジアミノベンゾフェノン(6.36g,30mmol)の酢酸(30ml)溶液に、無水酢酸(2ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。酢酸を留去し水及び炭酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去して得られる析出結晶を酢酸エチルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物1(6.0g)を得た。
化合物1(4.7g,20mmol)のトリフルオロ酢酸(70ml)溶液に、トリエチルシラン(7.0g,60mmol)を加え、室温下15時間攪拌した。溶媒を留去し、水および炭酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をn−ヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥して化合物2の粗生成物(4.8g)を得た。
上記得られた化合物2の粗生成物(4.8g)のDMF(30ml)溶液に、トリエチルアミン(3.0g,30mmol)及びクロロメトキシメタン(2.4g,30mmol)を加え、室温下1時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し化合物3と化合物4の混合物(1:1)(3.1g)を得た。
化合物3と化合物4の混合物(1:1)に対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−56)と化合物(I−57)の混合物(1:1)、及び化合物(I−58)と化合物(I−59)の混合物(1:1)を得た。
化合物(I−56)と化合物(I−57)の混合物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),3.33,3.34(3H,s),4.09,4.11(2H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.42,5.43(2H,s),6.37,6.39(1H,s),7.12−7.45(8H,m).regio isomer mixture
化合物(I−58)と化合物(I−59)の混合物
1H−NMR(d6−DMSO)δ:3.24,3.26(3H,s),4.04,4.05(2H,s),5.56(2H,s),6.24,6.27(1H,s),7.13−7.60(8H,m).regio isomer mixture
実施例60、61
化合物(I−25)(135mg,0.5mmol)のクロロホルム(6ml)とアセトニトリル(2ml)の混合溶液に、グリシンエチルエステル(140mg,1mmol)、HOBt(135mg,1mmol)、及びWSCD(155mg,1mmol)を加え室温下1時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物にジオキサン(5ml)を加え、さらに3N塩酸(1ml)を加えた。室温下30分攪拌した後水を加え、水溶液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加えた。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し、溶媒を留去して得られる析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−60)(110mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.05(4H,s),4.15(2H,d,J=5.7Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),6.40(1H,s),6.80(1H,s),7.15−7.32(5H,m),7.53(1H,s),8.82(1H,s).
化合物(I−60)(110mg,0.31mmol)のメタノール溶液に水酸化リチウム水溶液(1N,0.31ml)を加え室温下30分攪拌した。メタノールを減圧下留去し、水を加えた。水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−61)(90mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.88−3.02(4H,m),3.84(2H,d,J=6.0Hz),6.17(1H,s),7.10(1H,s),7.15−7.30(5H,m),8.55(1H,s),8.76(1H,s).
実施例62−86
上記同様の反応により合成した。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例87
化合物 (I−24)(135mg,0.5mmol)に、アンモニア−エタノール溶液(2.3N,10ml)を加え、3日間攪拌した。その後水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノールで溶出する画分を濃縮し、析出結晶をヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−87)(70mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.00−3.05(4H,m),5.70(1H,bs),6.41(1H,s),6.80(1H,d,J=1.2Hz),6.94(1H,bs),7.15−7.35(5H,m),8.83(1H,d,J=1.2Hz).
実施例88、89、90
2,4−ルチジン(1.07g,10mmol)の塩化メチレン(16ml)溶液に、−78℃の冷却下9−BBNOTf(0.5M in n−hexane,10mmol)を加えた。次にジイソプロピルエチルアミン(1.55g,12mmol)、及びベンズアルデヒド(1.06g,10mmol)を加えた。室温下4時間攪拌し、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮して、化合物5(1.48g)を得た。
ヨウ化ナトリウム(2.7g,18mmol)およびトリメチルシリルクロリド(2.0g,18mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、化合物5(640mg,3mmol)を加え、室温化3時間攪拌した。その後炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下乾燥して、化合物6(400mg)を得た。
化合物5(853mg,4mmol)の酢酸溶液に、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素雰囲気下38時間攪拌した。反応液をろ過、溶媒を留去して、化合物7(560mg)を得た。
上記得られた化合物6、及び化合物7に対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−88)、化合物(I−89)、化合物(I−90)を得た。
化合物(I−88)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),6.69(1H,s),7.04(1H,d,J=16.5Hz),7.30−7.50(6H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,s),8.34(1H,d,J=7.2Hz).
化合物(I−89)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.0Hz),2.98(4H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.65(1H,s),7.01(1H,d,J=5.7Hz),7.13(1H,d,J=7.2Hz),7.20−7.34(5H,m),8.29(1H,d,J=5.4Hz).
化合物(I−90)
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.94(4H,s),6.40(1H,s),7.15−7.33(7H,m),8.35(1H,d,J=5,4Hz).
実施例91、92、93、94
4−メチル−6−フェネチルピリミジン(1.98g,10mmol)のTHF(20ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(10mmol)を滴下した。次にベンジルブロミド(1.71g,10mmol)を加え、室温に昇温し30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し化合物8(478mg)、及び化合物9(1.61g)を得た。
上記得られた化合物8に対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−91)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.90−3.10(5H,m),6.12(1H,s),6.98(1H,s),7.02−7.24(10H,m),8.90(1H,s).
上記得られた化合物9に対し、実施例2と同様の合成法を用いて、化合物(I−92)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.80−3.00(4H,m),3.89(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.78(1H,s),7.00−7.30(10H,m),8.84(1H,s).
化合物9(865mg,3mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(3mmol)を滴下した。次にシュウ酸ジ−t−ブチル(3.0g,15mmol)を加え30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮して、化合物(I−93)(780mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.91(4H,s),3.79(2H,s),6.69(1H,s),7.04−7.30(10H,m),8.77(1H,s).
化合物(I−93)(100mg,0.24mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液にTFA(1ml)を加え、室温下5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し析出結晶を酢酸エチルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−94)(80mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.88(4H,s),3.78(2H,s),6.95(1H,s),7.05−7.30(10H,m),8.81(1H,s).
実施例95
4−メチル−6−フェネチルピリミジン(595mg,3mmol)のTHF(15ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(3mmol)を滴下した。次に1−トリチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.15g,3mmol)を加え,その後0℃に昇温し30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して、化合物10(906mg)を得た。
化合物10(200mg,0.37mmol)のジオキサン(5ml)溶液に1N−HCl水溶液(1ml)を加え50℃で30分攪拌した。その後室温下において1N−NaOH水溶液(1ml)を加え酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−95)(64mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.90−3.05(4H,m),6.29(1H,s),7.08(1H,s),7.18−7.35(5H,m),8.35(1H,bs),8.75(1H,s).
実施例96
上記同様の反応により合成した。化合物の構造およびデータを以下に示す。
実施例97
4−メチル−6−フェネチルピリミジン(595mg,3mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(3mmol)を滴下した。次にチアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(472mg,3mmol)を加え、その後0℃に昇温して30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−97)(502mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.00−3.07(4H,m),6,44(1H,s),6.70(1H.s),7.18−7.29(5H,m),7.53(1H,d,J=3.0Hz),7.92(1H,d,J=3.0Hz),8.67(1H,s).
実施例98−105
上記同様の反応により合成した。用いられたエステル誘導体の各構造、並びに化合物の各構造、およびデータを以下の表に示す。
実施例106
化合物(I−98)(100mg,0.28mmol)のメタノール(5ml)溶液に、3N塩酸(1ml)を加え、室温下3時間攪拌した。反応液に水を加え、水溶液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチルで洗浄した後、水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−106)(44mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.91−3.01(4H,m),6.01(1H,s),6.41(1H,s),7.05(1H,s),7.18−7.28(5H,m),8.72(1H,s).
実施例107
化合物(I−100)(40mg,0.11mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、トリメチルシリルブロミド(135mg,0.88mmol)を加え、室温下6時間攪拌した。溶媒および残留試薬を減圧下留去し得られた析出塩をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−107)(41mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:3.01(3H,s),6.06(1H,d,J=9.0Hz),7.20−7.30(6H,m),8.95(1H,s).
実施例108
4−メチル−6−フェネチルピリミジン(293mg,1.48mmol)のTHF(10ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(1.48mmol)を滴下した。次に化合物11(400mg,1.48mmol)を加え、その後0℃に昇温して30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し化合物12の粗生成物を得た。この化合物12の粗生成物のジオキサン(3ml)溶液に、3N塩酸(2ml)を加え、70℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し水を加えて、水溶液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し、溶媒を減圧下留去し得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−108)(10mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.90−3.10(4H,m),6.56(1H,s),6.69(1H,s),7.10−7.30(5H,m),8.56(1H,s),9.09(1H,s).
実施例109
4,6−ジメチルピリミジン(2.95g,27.2mmol)のTHF(30ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム溶液を滴下した。次にp−フルオロベンジルブロミド(5.15g,27.2mmol)を加え、0℃に昇温し30分攪拌した。反応液に水を加え水溶液が酸性を示すまで塩酸を加えた。水溶液をn−ヘキサンで洗浄した後、水溶液がアルカリ性を示すまで、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し化合物13(4.03g)を得た。
化合物13(430mg,2mmol)のTHF(3ml)溶液に、氷冷下化合物14(280mg,2mmol)およびt−ブトキシカリウム(450mg,4mmol)を加え、室温に昇温して10分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−109)(250mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.00−3.06(4H,m),6.86−7.02(4H,m),7.10−7.18(2H,m),7.29−7.34(1H,m),8.87(2H,d,J=1.5Hz),8.99(1H,s).
実施例110、111
4−メチル−6−フェネチルピリミジンに対し、実施例109と同様の合成法を用いて合成した。化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
実施例112、113、114
4−メチル−6−フェネチルピリミジン(8.8g,44.4mmol)のTHF(220ml)溶液に、氷冷下化合物15(10.0g,44.4mmol)およびt−ブトキシカリウム(10.5g,93.6mmol)を加え、室温に昇温して10分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し化合物(I−112)(7.38g)及び化合物(I−113)(580mg)を得た。
化合物(I−112)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.00−3.06(4H,m),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.81(1H,s),6.88(1H,d,J=1.2Hz),7,16−7.30(6H,m),8.05(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.40(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.90(1H,d,J=0.9Hz)9.21(1H,dd,J=2.1,0.9Hz).
化合物(I−113)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(9H,s),6.79(1H,s),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.16−7.30(6H,m),8.03(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),8.33(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),8.90(1H,d,J=0.6Hz),9.15(1H,dd,J=2.1,0.9Hz).
化合物(I−112)(1.38g,3.68mmol)のメタノール(50ml)溶液に水酸化リチウム水溶液(1N,14ml)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、水を加えた。水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し析出結晶をジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−114)(950mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:6.81(1H,s),6.81(1H,s),7.16−7.35(6H,m),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.41(1H,m),8.88(1H,s),9.10(1H,m).実施例115
4−メチル−6−フェネチルピリミジン(1.3g,6.6mmol)のTHF(15ml)溶液に、−78℃の冷却下n−ブチルリチウム(6.6mmol)を滴下した。次にN−フルオロベンゼンスルホンイミド(2.3g,7.2mmol)を加え、室温に昇温した後30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、化合物16および化合物17の混合物(1.3g)を得た。
上記得られた混合物に対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−115)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:3.10−3.41(2H,m),5.77(1H,ddd,J=4.2,8.7,48.6Hz),6.38(1H,s),7.21−7.32(5H,m),7.50(1H,s),8.98(1H,s).
実施例116、117
N−アセチルグリシン(3.51g,30mmol)のクロロホルム(30ml)とアセトニトリル(10ml)の混合溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.22g,33mmol)、HOBt(4.46g,30mmol)、WSCD(5.59g,36mmol)、及びトリエチルアミン(3.34g,33mmol)を加え室温下3時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶出する画分を濃縮して、化合物18(4.10g)を得た。
化合物18(4.40g,27.5mmol)のTHF(30ml)溶液に、氷冷下フェネチルマグネシウムブロミド(1M in THF,60mmol)を加え、その後室温に昇温し30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶出する画分を濃縮し化合物19(3.56g)を得た。
化合物19(1.5g,7.3mmol)のトルエン溶液に、オキシ塩化リン(3g)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し化合物20(1.1g)を得た。
上記得られた化合物20に対し、実施例2と同様の合成法を用いて、化合物(I−116)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.99(4H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.53(1H,s),6.79(1H,s),7.13−7.35(5H,m).
化合物(E−1)(50mg,0.17mmol)のジオキサン(3ml)溶液に、3N塩酸(3ml)を加えた。50℃に加温し3時間攪拌した後、水を加え、水溶液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナトリウムを加えた。その後、クロロホルムで洗浄し、水溶液が酸性を示すまでクエン酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し、溶媒を留去して化合物(I−117)(31mg)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.85−3.05(4H,m),6.37(1H,s),7.05(1H,s),7.10−7.32(5H,m).実施例118、119
4−フェニル−1−ブタナール(1.48g,10mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(4.82g,10mmol)を加え、50℃で30分攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出、洗浄、乾燥した。溶媒を留去して化合物21(2.21g)を得た。
化合物21(1.0g,4.4mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、チオアセトアミド(660mg,8.8mmol)を加え2時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し化合物22(750mg)を得た。
化合物22に対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて化合物(I−118)、化合物(I−119)を得た。
化合物(I−118)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),2.97(2H,t,J=7.7Hz),3.16(2H,t,J=7.7Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.69(1H,s),7.15−7.38(5H,m),7.42(1H,s).
化合物(I−119)
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.93(2H,t,J=8.0Hz),3.12(2H,t,J=8.0Hz),6.63(1H,s),7.18−7.38(5H,m),7.48(1H,s).
実施例120、121
30%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(275mmol)に、メチル−3−アミノクロトネイト(12.5g,110mmol)およびホルムアミド(50g,1.1mol)を加え、3時間加熱還流し、その後メタノールを留去した。THF(100ml)を加え、上澄み液を除去した。この操作を3回行い、残留物にメタノール及び塩化アンモニウム(16g)を加え、不溶物をろ過した。減圧下溶媒を留去して化合物23(10.5g)を得た。
化合物23(10.45g,95mmol)にオキシ塩化リン(50g)を加え、110℃で20分攪拌した。反応液を氷水中にゆっくりと加え、その後、水溶液がアルカリ性になるまで水酸化ナトリウムを加えた。ジエチルエーテルで抽出、洗浄、乾燥し、溶媒を留去して化合物24(8.35g)を得た。
化合物24(6.95g,54mmol)のN−メチルピロリドン溶液に、トリブチルビニル鈴(18g,57mmol)およびPd(Ph3)4(3.1g,2.7mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルで溶出する画分を濃縮し、化合物25(5.51g)を得た。
化合物25に対し、実施例112、114と同様の合成法を用いて、化合物(I−120)および化合物(I−121)を得た。
化合物(I−120)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.4Hz),4.37(2H,q,J=7.4Hz),5.74(1H,dd,J=10.8,1.5Hz),6.45(1H,s),6.50(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),6.71(1H,dd,J=17.1,10.8Hz),8.89(1H,s).
化合物(I−121)
1H−NMR(d6−DMSO)δ:5.74(1H,d,J=11.0Hz),6.28(1H,s),6.47(1H,d,J=17.0Hz)6.74(1H,dd,J=11.0,17.0Hz),7.40(1H,s),8.82(1H,s).
実施例122、123、124
リチウムアルミニウムハイドライド(2.5g,66mmol)のTHF(100ml)溶液に、氷冷下6−メチルニコチン酸メチルエステル(10g,66mmol)を加え、室温に昇温して10分攪拌した。再び氷冷下にて酢酸エチル及び水を加え、水素の発生が終わるまで攪拌した。溶媒を留去した後、クロロホルムを加えてろ過、乾燥し、溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、化合物26(7.9g)を得た。
化合物26(7.9g,64mmol)のクロロホルム(100ml)溶液に、二酸化マンガン(27.9g,321mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去して化合物27(7.1g)を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(22.0g,61.5mmol)のTHF(50ml)に、氷冷下n−ブチルリチウム(61.5mmol)を滴下し、30分攪拌した。その後化合物27(7.1g,58.6mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下し、室温に昇温して1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、化合物28(8.0g)を得た。
化合物28(7.0g,58.6mmol)のTHF(200ml)溶液に、シュウ酸ジエチル(85.7g,58.6mmol)およびt−ブトキシカリウム(13.2g,58.6mmol)を加え、加熱還流下4時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去し得られた析出結晶をn−ヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥して化合物(I−122)(5.7g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),5.40(1H,d,J=11.0Hz),5.83(1H,d,J=17.6Hz),6.56(1H,s),6.69(1H,dd,J=11.0,17.6Hz),7.18(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),8.43(1H,d,J=2.2Hz).
化合物(I−122)に対し、実施例3と同様の合成法を用いて、化合物(I−123)を得た。
1H−NMR(d6−DMSO)δ:5.42(1H,d,J=11.3Hz),6.01(1H,d,J=17.7Hz),6.56(1H,s),6.77(1H,dd,J=11.3,17.7Hz),7.50(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=2.1,8.5Hz),8.60(1H,d,J=1.8Hz).
化合物(I−123)に対し、実施例60と同じ合成法を用いて、化合物(I−124)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(2H,d,J=6.0Hz),5.38(1H,d,J=11.1Hz),5.80(1H,d,J=17.7Hz),6.60(1H,s),6.66(1H,dd,J=11.1,17.7Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.20−7.42(5H,m),7.78(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),8.26(1H,d,J=2.4Hz).
実施例125、126
化合物28(330mg,2.8mmol)のTHF(2ml)溶液に、9−BBN(0.5M in THF,5.5mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。その後室温に冷却し、ヨードベンゼン(1.7g,8.3mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(3M,8.3mmol)およびPdC12(dppf)(226mg,0.3mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分を濃縮し、2−メチル−5−フェネチルピリジン(540mg)を得た。
上記得られた2−メチル−5−フェネチルピリジンに対し、実施例2、3と同様の合成法を用いて、化合物(I−125)、化合物(I−126)を得た。
化合物(I−125)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),7.08−7.32(6H,m),7.47(1H,dd,J=2.1,7.8Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz).
化合物(I−126)
1H−NMR(d6−DMSO)δ:2.92(4H,s),6.52(1H,s),7.15−7.31(5H,m),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),8.36(1H,d,J=2.1Hz).
実施例127、128
2−イソプロピルヨードベンゼンを用い、上記同様の反応により合成した。化合物の各構造及びデータを以下の表に示す。
実施例129
Wang Resin(5.59g,0.65mmol/g)にDMF(80ml)を加え、更に化合物(J−2)(1.39g,7.27mmol)、HOBt(982mg,7.27mmol)、N−メチルモルホリン(1.47g,14.5mmol)、及びPyBop(3.78g,7.27mmol)を加え、室温下24時間攪拌した。得られた固相をDMF、水、メタノール、及び塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥して、Resin A(5.84g)を得た。
Resin A(30mg)にTHF(0.4ml)を加え、更に9−BBN(0.5M in THF,0.4ml)を加えて、室温下4時間攪拌した。その後、炭酸カリウム水溶液(2M,0.1ml)を加え、2−アセチルヨードベンゼン(41mg,0.2mmol)、及びPdCl2(dppf)(3mg)を加えて、50℃で20時間攪拌した。得られた固相をDMF、水、メタノール、及び塩化メチレンで洗浄してResin Bを得た。
Resin Bに20%TFA−塩化メチレン溶液を加え、室温下1時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、化合物(I−129)の粗生成物を得た。生成物はLC−MSスペクトル分析により、[M+H]+が確認された。
実施例130−174
各種ハロゲン化物を用い、上記同様の反応を用いて合成した。用いた各ハロゲン化物、及び各化合物の構造を以下の表に示す。各生成物はLC−MSスペクトル分析により、[M+H]+が確認された。
実施例175
ピリミジン誘導体についても、同様に固相合成を行うことができた。上記の式(J−2)で示される化合物の変わりに、3−(6−ビニルピリミジン−4−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸を使用して行った。
上記の化合物と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
(1)DNA溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各DNAを、KTEバッファー液(組成:100mM KCl,1mM EDTA,10mM Tris−塩酸(pH7.6))に溶解させることにより、基質DNA溶液(2pmol/μl)およびターゲットDNA溶液(5pmol/μl)を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
(基質DNA配列)
(ターゲットDNA配列)
(2)阻害率(IC50値)の測定
Streptavidin(Vector Laboratories社製)を0.1M炭酸バッファー液(組成:90mM Na2CO3,10mM NaHCO3)に溶かし、濃度を40μg/mlにした。この溶液、各50μlをイムノプレート(NUNC社製)のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー(組成:13.7mM NaCl,0.27mM KCl,0.43mM Na2HPO4,0.14mM KH2PO4)で2回洗浄後、1%スキムミルクを含むリン酸バッファー300μlを加え、30分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで2回洗浄後、基質DNA溶液(2pmol/μl)50μlを加え、振盪下、室温で30分間吸着させた後、リン酸バッファーで2回、次いで蒸留水で1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー(組成:150mM MOPS(pH7.2),75mM MnCl2,50mM 2−mercaptoethanol,25% glycerol,500 μ g/ml bovineserum albumin−fraction V)12μl、ターゲットDNA(5pmol/μl)1μlおよび蒸留水32μから調製した反応溶液45μlを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO6μlを加える。次にインテグラーゼ溶液(30pmol)9μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール(NC)としてのウエルには、希釈液(組成:20mM MOPS(pH7.2),400mM potassium glutamete,1mM EDTA,0.1%NP−40,20% glycerol,1mM DTT,4M urea) 9μlを加えた。
各プレートを30℃で1時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで2回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体(ヒツジFabフラグメント:ベーリンガー社製)を100μl加え、30℃で1時間結合させた後、0.05%Tween20を含むリン酸バッファーで2回、リン酸バッファーで1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー(組成:10mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製),5mM MgCl2,100mM NaCl,100mM Tris−塩酸(pH9.5))を150μl加えて30℃で2時間反応させ、1NNaOH溶液50μlを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度(OD405nm)を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。阻害率(%)=100[1−{(Cabs.−NC abs,)/(PC abs,−NC abs,)}]
C abs.;化合物のウエルの吸光度
NC abs.:NCの吸光度
PC abs.:PCの吸光度
阻害率50%に相当する化合物濃度(IC50)を以下の表に示す。なお、比較例として、以下に示す化合物(X−1〜3)を使用した。表中の化合物No.は実施例の化合物No.を示す。
上記に示した化合物以外にも高活性の化合物としては、化合物I−91,95,97,103,109,110,111,114,115,117,119などが挙げられる。従って、本発明化合物において、特にこれらの化合物が好ましい。
製剤例
以下に示す製剤例1〜8は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式(I)で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
(製剤例4)
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
(製剤例5)
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
(製剤例6)
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
(製剤例7)
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
(製剤例8)
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
式(I)で示される化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗HIV薬等として、エイズ等の治療に有効である。
Claims (7)
- 式(I):
(式中、Yは−C(=R2)−R3−R4(R2は酸素原子;R3は酸素原子またはN−R5;R4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいアラルキル;R5は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアラルキル、またはR4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基を表わす)、置換されていてもよいテトラゾリル、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいイソキサゾリル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいピリミジニル、または置換されていてもよいピリジル;
Z1およびZ3はそれぞれ独立して単結合、アルキレンまたはアルケニレン;
Z2は単結合、アルキレン、アルケニレン、−CH(OH)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO 2 NH−、−NHSO 2 −、−O−、−NH−、−NHCO−、−CONH−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−または−CO−;
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール;
pは0〜2(p=2のとき、式:−Z1−Z2−Z3−R1で示される基は、それぞれ異なっていてもよい);
A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である)
で示される化合物、その互変異性体、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤。 - 式(I)の式:−CH=C(OH)−Yで示される基がA環を構成するヘテロ原子に隣接する原子に置換している、請求の範囲第1項記載のインテグラーゼ阻害剤。
- A環が置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピラジン、置換されていてもよいピリミジン、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアジアゾール、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいイソキノリン、置換されていてもよいプリン、置換されていてもよいベンゾオキサゾールまたは置換されていてもよいベンズイミダゾールである、請求の範囲第1項または第2項記載のインテグラーゼ阻害剤。
- p=1であり、
Z1およびZ3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレンであり、
Z2が単結合、アルキレンまたは−O−であり、
R1が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載のインテグラーゼ阻害剤。 - 式(XIIc):
(式中、A環は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環;
R1環はヘテロアリールまたはアリール;
Pはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトソロ、アミノ、アルキル置換アミノ、アシル置換アミノ、アジド、アリール、アラルキル、アミノ保護基、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキル置換スルホニル、カルバモイル、アルキル置換カルバモイル、スルファモイル、アシル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノまたはグアニジノ;
tは0〜5である)
で示される化合物。 - 請求の範囲第5項記載の化合物、その互変異性体、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求の範囲第5項記載の化合物、その互変異性体、もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗ウイルス薬。
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