TWI426902B - 具有Ｉ型１１β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之含氮雜環衍生物 - Google Patents

具有Ｉ型１１β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之含氮雜環衍生物 Download PDF

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TWI426902B
TWI426902B TW097117770A TW97117770A TWI426902B TW I426902 B TWI426902 B TW I426902B TW 097117770 A TW097117770 A TW 097117770A TW 97117770 A TW97117770 A TW 97117770A TW I426902 B TWI426902 B TW I426902B
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Koji Masuda
Tomoyuki Ogawa
Takuji Nakatani
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Shionogi & Co
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Description

具有I型11 β 羥基類固醇脫氫酶抑制活性之含氮雜環衍生物
本發明為有關具有I型11β羥基類固醇脫氫酶(以下簡稱11β－HSD1)抑制活性而作為醫藥有用之化合物。
11β－HSD－1為令不活性型類固醇之11β－脫氫類固醇變換為活性型類固醇之酵素，於活體之基礎代謝具有重要意義(非專利文獻1)。又於此11β－HSD－1基因剔除小白鼠對隨伴肥胖或壓力之高血糖有抵抗性(非專利文獻2)。更於人也呈現與投與11β－HSD－1抑制藥carbenoxolone同樣現象(非專利文獻3)。
這些知見暗示此酵素之選擇性抑制劑可作為胰島素非依存性糖尿病或肥胖之治療藥(非專利文獻4)。
於專利文獻1中揭示之具有11β－HSD－1抑制活性之化合物限於異唑衍生物，未掲示具有如本發明化合物。
於專利文獻2、3和4中揭示之具有11β－HSD－1抑制活性之化合物為金剛烷(Adamantanes)衍生物，未掲示具有如本發明化合物之烷氧基有取代之雜芳基衍生物。
於專利文獻5中揭示之具有11β－HSD－1抑制活性之化合物為吡唑衍生物，未掲示具有如本發明化合物。
於專利文獻6中揭示之具有11β－HSD－1抑制活性之化合物為吡唑衍生物，限於吡唑3位之取代基為胺甲醯基，未掲示具有如本發明化合物。
於專利文獻7中揭示可作為除草劑之吡唑衍生物，限於 吡唑1位之取代基為氫、烷基或芳烷基，未掲示具有如本發明化合物。
於專利文獻8中揭示具有CB2受容體興奮活性之吡唑衍生物，限於吡唑2位之取代基為2－(4－嗎啉基)乙氧基、2－(二烯丙胺基)乙氧基、2－、3－或4－吡啶甲氧基、2－(二乙胺基)乙氧基、1－甲哌啶基－2－甲氧基、苄氧基和4－取代苄氧基，未掲示具有如本發明化合物。
於專利文獻9中揭示具有NK－3受體調節劑活性之吡唑衍生物，限於吡唑4位胺甲醯基之取代基為芳烷基、雜芳烷基或苯氧烷基，未掲示具有如本發明化合物。
專利文獻10中揭示具有11β－HSD－1抑制活性之吡唑衍生物，限於吡唑1位之取代基為烷基、羥基、羥烷基等，未掲示如本發明化合物之可有取代之烯基。
【專利文獻1】WO2006/132197【專利文獻2】WO2006/074330【專利文獻3】WO2006/024627【專利文獻4】WO2005/016877【專利文獻5】WO2007/058346【專利文獻6】WO2005/016877【專利文獻7】WO2001/023358【專利文獻8】WO98/41519【專利文獻9】WO2005/061462【專利文獻10】WO2007/107470
【非專利文獻1】Clin.Endocrinol，1996年，第44 卷，493頁【非專利文獻2】Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1997年，第94卷，14924頁【非專利文獻3】J.Clin.Endocrinol.Metab.，1995年，第80卷，3155頁【非專利文獻4】Lancet，1997年，第349卷，1210頁
本發明之目的為提供優異I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
本發明為(1)式(I)： (式中環A為 環B為可有取代之雜芳基(但可有取代之異唑基除外)或可有取代之雜環基、 R1 為氫或可有取代之烷基、R2 為－OR5 、－SR5 、鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、羥基、氰基、硝基、羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－NR5A R6A (式中R5A 和R6A 各為氫、羥基、烷氧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基或R5A 及R6A 與隣接氮原子共形成可有取代之環)所示基、式：－S(＝O)x－R7A (式中x為1或2之整數、R7A 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基)所示基、式：－C(＝O)NR5A R6A (式中R5A 和R6A 如上述定義)所示基或式：－(CR8A R9A )y－O－(CR10A R11A )z－CR12A R13A R14A (式中y和z各為0~5之整數、R8A 、R9A 、R10A 、R11A 、R12A 、R13A 和R14A 各為氫、羥基、鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基)所示基、R3 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－ CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基或式：－(CRe Rf )m －C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基、Ra 和Rb 各為氫、可有取代之烷基或鹵素、或Ra 及Rb 可與隣接碳原子共形成可有取代之環、Rc 為－(CH2 )n－(n為0~3之整數)、Rd 為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－C(＝O)－NRg Rh 所示基或式：－NRi Rj 所示基、Re 和Rf 各為氫、鹵素或可有取代之烷基、Rg 和Rh 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧基、可有取代之胺甲醯基或Rg 及Rh 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、Ri 和Rj 各為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺 醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之環烷氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之雜芳氧羰基、可有取代之雜環氧羰基、可有取代之烷羰基、可有取代之環烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基、可有取代之胺磺醯基、或Ri 及Rj 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、R4 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、－OR6 、－CONR7 R8 、－NR9 CONR7 R8 、－NR9 SO2 NR7 R8 、－(CR10 R11 )pOH、－(CR10 R11 )pOCONR7 R8 、－NR9 COR12 、－NR9 C(＝O)OR12 、－(CR10 R11 )pNR9 COR12 、－C(＝O)NR9 OR12 、－CONR9 CONR7 R8 、－CN、－COOH、鹵素或－NR7 R8 、R5 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基、R6 為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、－SO2 R5 、－SO2 NR7 R8 或－CONR7 R8 、R7 和R8 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－SO2 R5 、或R7 及R8 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、R9 為氫或可有取代之烷基、R10 和R11 各為氫、鹵素或可有取代之烷基、R12 為可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之 芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基、m和p各為1~3之整數。環B為吡唑基、R2 為鹵素、鹵化烷基、可有取代之烷基、可有取代之雜芳基、式：－NR5A R6A (式中R5A 和R6A 如上述定義)所示基或式：－(CR8A R9A )y－O－(CR10A R11A )z－CR12A R13A R14A (式中R8A ~R14A 、y和z如上述定義)所示基之場合時，R3 為可有取代之烯基或式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基)之化合物、環B為哌啶基或吡咯啶基、R2 為可有取代之烷基之場合時，R3 為可有取代之烯基或式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基)之化合物(但以下所示化合物除外)： 、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(2)R2 為－OR5 或－SR5 (式中R5 與前述(1)同意義)之如前述(1)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(3)式(I)所示化合物為式(II)： (式中環A、R1 、R2 及R3 與前述(1)同意義)所示化合物之如前述(2)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(4)R6 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－CONR7 R8 (式中R7 和R8 與前述(1)同意義之如前述 (1)~(3)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(5)環A為式(III)： (式中R4 與前述(1)同意義、R6 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－CONR7 R8 (式中R7 和R8 與前述(1)同意義))所示基之如前述(1)~(4)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(6)環B為可有取代之雜芳基(但可有取代之異唑基除外)之如前述(1)、(2)、(4)或(5)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(7)R1 為氫之如前述(1)~(6)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(8)R2 為－OR5 (式中R5 與前述(1)同意義)之如前述(1)~(7)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(9) R2 為－SR5 (式中R5 與前述(1)同意義)之如前述(1)~(7)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(10)R5 為可有取代之烷基之如前述(1)~(9)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(11)R3 為可有取代之烷基或可有取代之烯基之如前述(1)~(10)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(12)R3 為式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 或式：－(CRe Rf )m －C(Ra Rb )－Rc －Rd (式中Ra ~Rf 和m與前述(1)同意義)所示基之如前述(11)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(13)Ra 和Rb 各為可有取代之烷基之如前述(12)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(14)Rc 為－(CH2 )n－(式中n為0或1之整數)之如前述(12)或(13)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(15)Rd 為鹵素、羥基、氰基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基之如前述(12)~(14)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(16) Rd 為式：－C(＝O)－NRg Rh (式中Rg 和Rh 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烷氧基或可有取代之胺甲醯基)所示基之如前述(12)~(14)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(17)Rd 為式：－NRi Rj (式中Ri 和Rj 各為、氫、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烷羰基或可有取代之雜環羰基)所示基之如前述(12)~(14)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(18)R4 為－OR6 、－CONR7 R8 、－NR9 CONR7 R8 、－(CR10 R11 )P OH、－(CR10 R11 )P OCONR7 R8 、－NR9 COR12 、－NR9 C(＝O)OR12 、－(CR10 R11 )P NR9 COR12 、－C(＝O)NR9 OR12 、－CONR9 CONR7 R8 或－CN(式中R6 ~R12 和P 與前述(1)同意義)之如前述(1)~(17)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(19)R7 和R8 各為氫或可有取代之烷基之如前述(18)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(20)R9 為氫之如前述(18)或(19)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(21)R10 和R11 各為氫之如前述(18)~(20)之任一記載之化合物 、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(22)R12 為可有取代之烷基之如前述(18)~(21)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(23) 之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(24)含有前述(1)~(23)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物之醫藥組成物。
(25)具有I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之如前述(24)記載之醫藥組成物。
又本發明也包含 (26)投與如前述(1)~(23)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物為特徴之糖尿病之預防或治療方法、
(27)為製造糖尿病之治療藥及/或預防藥之如前述(1)~(23)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物之使用。
(28)R2 為鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、羥基、氰基、硝基、 羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－NR5A R6A (式中R5A 和R6A 各為氫、羥基、烷氧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基或R5A 及R6A 與隣接氮原子共形成可有取代之環)所示基、式：－S(＝O)x－R7A (式中x為1或2之整數、R7A 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基)所示基、式：－C(＝O)NR5A R6A (式中R5A 和R6A 如上述定義)所示基或式：－(CR8A R9A )y－O－(CR10A R11A )z－CR12A R13A R14A (式中y和z各為0~5之整數、R8A 、R9A 、R10A 、R11A 、R12A 、R13A 和R14A 各為氫、羥基、鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基)所示基之如前述(1)、(4)~(22)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(29)含有如前述(28)記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物之醫藥組成物。
(30)具有I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之如前述(29)記載之醫藥組成物。
(31)投與如前述(28)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物為特徴之尿病之預防或治療方法。
(32)為製造糖尿病之治療藥及/或預防藥之如前述(28)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物之使用、 (A1)如下式(I)化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物： (式中環A為、 、環B為可有取代之雜芳基(但可有取代之異唑基除外)或可有取代之雜環基、R1 為氫或可有取代之烷基、R2 為－OR5 或－SR5 、R3 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳 基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基或式：－(CRe Rf )m －C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基、Ra 和Rb 各為氫、可有取代之烷基或鹵素、或Ra 及Rb 可與隣接碳原子共形成可有取代之環、Rc 為－(CH2 )n－(式中n為0~3之整數)、Rd 為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－C(＝O)－NRg Rh 所示基或式：－NRi Rj 所示基、Re 和Rf 各為氫、鹵素或可有取代之烷基、Rg 和Rh 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧基、可有取代之胺甲醯基或Rg 及Rh 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、Ri 和Rj 各為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代 之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之環烷氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之雜芳氧羰基、可有取代之雜環氧羰基、可有取代之烷羰基、可有取代之環烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基、可有取代之胺磺醯基、或Ri 及Rj 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、R4 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、－OR6 、－CONR7 R8 、－NR9 CONR7 R8 、－NR9 SO2 NR7 R8 、－(CR10 R11 )pOH、－(CR10 R11 )pOCONR7 R8 、－NR9 COR12 、－NR9 C(＝O)OR12 、－(CR10 R11 )pNR9 COR12 、－C(＝O)NR9 OR12 、－CONR9 CONR7 R8 、－CN、－COOH、鹵素或－NR7 R8 、R5 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基、R6 為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、－SO2 R5 、－SO2 NR7 R8 或－CONR7 R8 、R7 和R8 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－SO2 R5 、R9 為氫或可有取代之烷基、R10 和R11 各為氫、鹵素或可有取代之烷基、R12 為可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之 芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基、m和p各為1~3之整數)所示化合物(但以下所示化合物除外)： 。
(A2)R6 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－CONR7 R8 (式中R7 和R8 與前述(A1)同意義)之如前述(A1)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A3)環A為式： (式中R4 與前述(A1)同意義、R6 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－CONR7 R8 (式中R7 和R8 與前述(A1)同意義))所示基之如前述(A1)或(A2)記載之化合 物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A4)環B為可有取代之雜芳基(但可有取代之異唑基除外)之如前述(A1)~(A3)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A5)R1 為氫之如前述(A1)~(A4)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A6)R2 為－OR5 (式中R5 與前述(A1)同意義)之如前述(A1)~(A5)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A7)R5 為可有取代之烷基之如前述(A1)~(A6)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A8)R3 為可有取代之烷基或可有取代之烯基之如前述(A1)~(A7)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A9)R3 為式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 或式：－(CRe Rf )m －C(Ra Rb )－Rc －Rd (式中Ra ~Rf 與前述(A1)同意義)所示基之如前述(A8)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A10) Ra 和Rb 各為可有取代之烷基之如前述(A9)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A11)Rc 為－(CH2 )n－(式中n為0或1之整數)之如前述(A9)或(A10)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A12)Rd 為鹵素、羥基、氰基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基之如前述(A9)~(A11)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A13)Rd 為式：－C(＝O)－NRg Rh (式中Rg 和Rj 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烷氧基或可有取代之胺甲醯基)所示基之如前述(A9)~(A11)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A14)Rd 為式：－NRi Rj (式中Ri 和Rj 各為、氫、可有取代之烷磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烷羰基或可有取代之雜環羰基)所示基之如前述(A9)~(A11)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A15)R4 為－OR6 、－CONR7 R8 、－NR9 CONR7 R8 、－(CR10 R11 )nOH、－(CR10 R11 )nOCONR7 R8 、－NR9 COR12 、－NR9 C(＝O)OR12 、－(CR10 R11 )nNR9 COR12 、－C(＝O)NOR12 、－CONR9 CONR7 R8 或－CN(式中R6 ~R12 與前述(A1)同意義)之如前述 (A1)~(A14)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A16)R7 和R8 各為氫或可有取代之烷基之如前述(A15)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A17)R9 為氫之如前述(A15)或(A16)記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A18)R10 和R11 各為氫之如前述(A15)~(A17)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A19)R12 為可有取代之烷基之如前述(A15)~(A18)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A20) 之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(A21)含有如前述(A1)~(A20)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽、或這些之溶劑合物之醫藥組成物。
(A22)具有I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制劑之如前述(A21)記載之醫藥組成物。
(A23)投與如前述(A1)~(A20)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物為特徴之糖尿病之預防或治療方法、
(A24)為製造糖尿病之治療藥及/或預防藥之如前述(A1)~(A20)之任一記載之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物之使用。
因本發明化合物具有I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制作用，故含有本發明化合物之醫藥組成物作為醫藥品，尤其 高脂血症、糖尿病、肥滿、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血糖及/或症候群X之治療及/或預防之醫藥非常有用。本發明化合物令I型11β羥基類固醇脫氫酶選擇性抑制、此外，此化合物有醫藥之有用性。醫藥之有用性包含代謝安定性佳、藥物代謝酵素之誘導也少，且代謝其他藥劑之藥物代謝酵素之抑制也小，經口吸收性高之化合物，清除率小，或呈現藥效之半減期充分長。
 (發明之實施最佳形態】
本說明書中用語說明如下。各用語單獨或與其他用語一起使用時有相同意義。
「鹵原子」包含氟、氯、溴和碘。特宜為氟、氯和溴。
「烷基」為碳數1~10個之直鏈或分枝鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。宜為碳數1~6或1~4個之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基。
「烯基」乃指於上述「烷基」有1個或其以上之雙鍵之碳數2~8個之直鏈狀或分枝狀之烯基，例如乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、1,3－丁二烯基、3－甲基－2－丁烯基等。
「炔基」為上述「烷基」乃指於上述「烷基」有1個或 其以上之三鍵之碳數2~8個之直鏈狀或分枝狀之炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
「環烷基」乃指碳數3~15之環狀飽和烴基、例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、橋環烴基、螺烴基等。宜為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、橋環烴基。
「螺烴基」乃指自2個烴環共有1個碳原子而構成之環剔除1個氫之基。具體例如螺[3.4]辛基。
「橋環烴基」乃指自2個以上環共有2個或以上原子之碳數5~8之脂肪族環剔除1個氫之基。具體例如聯環[2.1.0]戊基、聯環[2.21]庚基、聯環[2.2.2]辛基和聯環[3.2.1]辛基、三環[2.2.1.0]庚基或如下基例示。
「環烯基」乃指碳數3~15個之環狀不飽和脂肪族烴基、例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基，宜為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。 環烯基也包括環中具有不飽和鍵之橋環式烴基。例如於上述環烷基例示之橋環式烴基之環中含有1~2個雙鍵之基等例示。
「芳基」乃指單環芳香族烴基(例：苯基)及多環芳香族烴基(例：1－萘基、2－萘基、1－蒽基、2－蒽基、9－蒽基、1－菲基、2－菲基、3－菲基、4－菲基、9－菲基等)。宜為苯基或萘基(1－萘基、2－萘基)。
「雜芳基」乃指單環芳香族雜環基及稠合芳香族雜環基。
單環芳香族雜環基乃指由環內可含1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之5~8員之芳香環衍生之於取代可能之任意位置有鍵結之基。
稠合芳香族雜環基乃指於環內可含有1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之5~8員芳香環，而與1~4個5~8員芳香族碳環或其他5~8員芳香族雜環稠合，也可於取代可能之任意位置有鍵結之基。
「雜芳基」可為例如呋喃基(例：2－呋喃基、3－呋喃基)、噻吩基(例：2－噻吩基、3－噻吩基)、吡咯基(例：1－吡咯基、2－吡咯基、3－吡咯基)、咪唑基(例：1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基)、吡唑基(例：1－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基)、三唑基(例：1,2,4－三唑－1－基、1,2,4－三唑－3－基、1,2,4－三唑－4－基)、四唑基(例：1－四唑基、2－四唑基、5－四唑基)、唑基(例：2－唑基、4－唑基、5－唑基)、異唑基(例：3－異唑基、4－異唑基、5－異唑基)、噻 唑基(例：2－噻唑基、4－噻唑基、5－噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例：3－異噻唑基、4－異噻唑基、5－異噻唑基)、吡啶基(例：2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基)、嗒基(例：3－嗒基、4－咯基)、嘧啶基(例：2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基)、呋吖基(例：3－呋吖基)、吡基(例：2－吡基)、二唑基(例：1,3,4－二唑－2－基)、苯并呋喃基(例：2－苯并[b]呋喃基、3－苯并[b]呋喃基、4－苯并[b]呋喃基、5－苯并[b]呋喃基、6－苯并[b]呋喃基、7－苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例：2－苯并[b]噻吩基、3－苯并[b]噻吩基、4－苯并[b]噻吩基、5－苯并[b]噻吩基、6－苯并[b]噻吩基、7－苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例：1－苯并咪唑基、2－苯并咪唑基、4－苯并咪唑基、5－苯并咪唑基)、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喏啉基(例：2－喹喏啉基、5－喹喏啉基、6－喹喏啉基)、啈喏啉基(例：3－啈喏啉基、4－啈喏啉基、5－啈喏啉基、6－啈喏啉基、7－啈喏啉基、8－啈喏啉基)、喹唑啉基(例：2－喹唑啉基、4－喹唑啉基、5－喹唑啉基、6－喹唑啉基、7－喹唑啉基、8－喹唑啉基)、喹啉基(例：2－喹啉基、3－喹啉基、4－喹啉基、5－喹啉基、6－喹啉基、7－喹啉基、8－喹啉基)、呔基(例：1－呔基、5－呔基、6－呔基)、異喹啉基(例：1－異喹啉基、3－異喹啉基、4－異喹啉基、5－異喹啉基、6－異喹啉基、7－異喹啉基、8－異喹啉基)、嘌呤基、喋啶基(例：2－喋啶基、4－喋啶基、6－喋啶基、7－喋啶基)、咔唑基、啡啶基、吖啶基(例：1－吖啶基、2－吖啶基、3－吖啶基、4－吖啶基、9－吖啶基)、 吲哚基(例：1－吲哚基、2－吲哚基、3－吲哚基、4－吲哚基、5－吲哚基、6－吲哚基、7－吲哚基)、異吲哚基、啡基(例：1－啡基、2－啡基)或啡噻基(例：1－啡噻基、2－啡噻基、3－啡噻基、4－啡噻基)等。
「雜環基」乃指於環內可含有1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子，而於取代可能之任意位置可有鍵結之非芳香族雜環基。如此非芳香族雜環基更可以碳數1~4之伸烷基鏈交聯，也可有環烷(宜5~6員)或苯環稠合。只要為非芳香族，可飽和也可不飽和。宜5~8員環。例如1－吡咯啉基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、1－吡咯啶基、2－吡咯啶基、3－吡咯啶基、1－咪唑啉基、2－咪唑啉基、4－咪唑啉基、1－咪唑啶基、2－咪唑啶基、4－咪唑啶基、1－吡唑啉基、3－吡唑啉基、4－吡唑啉基、1－吡唑啶基、3－吡唑啶基、4－吡唑啶基、N－哌啶基、2－哌啶基、3－哌啶基、4－哌啶基、1－哌基、2－哌基、2－嗎啉基、3－嗎啉基、N－嗎啉基、四氫吡喃基、或如下基。
「烷氧基」、「烷磺醯基」、「烷氧羰基」、「烷羰基」和「烷氧基」之烷基部分乃指上述「烷基」。
「環烷磺醯基」、「環烷氧羰基」和「環烷羰基」之環烷基部分乃指上述「環烷基」。
「芳磺醯基」、「芳氧羰基」和「芳羰基」之芳基部分乃指上述「芳基」。
「雜芳磺醯基」、「雜芳氧羰基」和「雜芳羰基」之雜芳基部分乃指上述「雜芳基」。
「雜環磺醯基」、「雜環氧羰基」和「雜環羰基」之雜環基部分乃指上述「雜環基」。
Ra 及Rb 與鄰接之碳原子共形成之環為3~15員飽和或不飽和之烴環、或該烴環內含1~4個氧原子、硫原子、和/或氮原子之飽和或不飽和之雜環。宜為非芳香環、此等環可例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、該烴環內含1~4個氧原子、硫原子、和/或氮原子之飽和或不飽和之雜環為例示。
式：－C(Ra Rb )－(式中Ra 及Rb 與隣接之碳原子共形成環)為以下基。
Rg 及Rh 與鄰接之氮原子共形成之環、Ri 及Rj 與鄰接之氮原子共形成之環除氮原子以外，也可環內含1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之3~15員非芳香族雜環。如此非芳香族雜環更可由碳數1~4之烷基鏈架橋，也可稠合環烷(以5~6員環較佳)或苯環。若為非芳香族，可飽和也 可不飽和。宜5~8員環。例如式式：－C(＝O)－NRg 及Rh (式中Rg 及Rh 可與隣接之氮原子共形成環)所示基、式：－NRi Rj (式中Ri 及Rj 也可與鄰接之氮原子共形成環)所示基為1－吡咯啉基、1－吡咯啶基、1－咪唑啉基、1－咪咯啶基、1－吡唑啉基、1－吡唑啶基、N－哌啶基、N－嗎啉基、及以下之基例示。
R5A 及R6A 與鄰接之碳原子共形成之環、R7 及R8 與鄰接之碳原子共形成之環除氮子以外，也可環內含1~4個氧原子、硫原子和/或氮原子之3~15員之芳香族雜環或非芳香族雜環。該環包含單環或稠合環、例如環烷(以5~6員環較佳)及與苯環等稠合。又非芳香族雜環可由碳數1~4 之烷基鏈架橋。以5~8員環較佳。例如以下基。
「可有取代之烷基」、「可有取代之烯基」、「可有取代之炔基」、「可有取代之環烷基」、「可有取代之環烯基」、「可有取代之芳基」、「可有取代之雜芳基」、「可有取代之雜環基」、「可有取代之烷磺醯基」、「可有取代之環烷磺醯基」、「可有取代之芳磺醯基」、「可有取代之雜芳磺醯基」、「可有取代之雜環磺醯基」、「可有取代之烷氧基」、「可有取代之醯基」、「可有取代之烷氧羰基」、「可有取代之環烷氧羰基」、「可有取代之芳氧羰基」、「可有取代之雜芳氧羰基」、「可有取代之雜環氧羰基」、「可有取代之烷羰基」、「可有取代之環烷羰基」、「可有取代之芳羰基」、「可有取代之雜芳羰基」、「可有取代之雜環羰基」、「Ra 及Rb 與鄰接之碳原子共形成之環」、「Rg 及Rh 與鄰接之氮原子共形成之環」、「Ri 及Rj 與鄰接之氮原子共形成之環」、「R5A 及R6A 與鄰接之氮原子共形成之環」、「R7 及R8 與鄰接之氮原子共形成之環」中取代基為可由例如羥基、羧基、鹵素、鹵化烷基(例：CF3 、CH2 CF3 、CH2 CCl3 )、硝基、亞硝基、氰基、烷基(例：甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、烯基(例：乙烯基)、炔基(例：乙炔基)、環烷基(例：環丙基、金剛烷基)、羥烷基(例：羥甲基)、環烷基烷基(例：環己基甲基、金剛烷基甲基)、環烯基(例：環丙烯基)、芳基(例：苯基、萘基)、芳烷基(例：苄基、苯乙基)、雜芳基(例：吡啶基、呋喃基)、雜芳烷基(例：吡啶甲基)、雜環基(例：哌啶基)、雜環基烷基(例：嗎啉甲基)、烷氧基(例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、鹵化烷氧基(例：OCF3 )、烯氧基(例：乙烯氧基、烯丙氧基)、芳氧基(例：苯氧基)、烷氧羰基(例：甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基)、芳基烷氧基(例：苄氧基)、胺基(例：烷胺基(例：甲胺基、乙胺基、二甲胺基)、醯胺基(例：乙醯胺基、苄醯胺基)、芳烷胺基(例：苄胺基、三苯甲胺基)、羥胺基、烷胺烷基(例：二乙胺甲基)、胺磺醯基等。可有1~4個該取代基取代。
「羥烷基」之烷基部分乃指上述「烷基」。
「烯氧基」之烯基部分乃指上述「烯基」。
「芳烷氧基」之「芳烷基」部分乃指上述「芳烷基」。
「芳氧基」之「芳基」部分乃指上述「芳基」。
「鹵化烷基」、「鹵化烷氧基」、「鹵化烷氧基」之 烷基部分和鹵素部分與上述同義。
「可有取代之胺基」、「可有取代之胺甲醯基」、「可有取代之硫胺甲醯基」、「可有取代之胺磺醯基」之取代基為烷基、烯基、芳基、雜芳基、烷羰基、芳羰基、雜芳羰基、雜環羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺磺醯基、烷磺醯基、胺甲醯基、環烷磺醯基、芳磺醯基、雜芳磺醯基、雜環磺醯基、醯基、羥基、磺醯基、亞磺醯基、胺基等。
本發明化合物中，以如下態樣之化合物較佳。
環A為、 。
宜為 。
環A又宜為、 。
又、環A包含順型及反型之異構物。
環B為可有取代之雜芳基(但可有取代之異唑基除外)或可有取代之雜環基。
宜為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、N－嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、N－哌啶基、哌基、吡咯啶基、四氫噻吩基。
環B特宜為吡唑基。
又環B可有R2 和R3 以外之取代基。
R1 為氫或可有取代之烷基。宜為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基。特宜為氫。
R2 為－OR5 、－SR5 、鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、羥基、氰基、硝基、羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－NR5A R6A (式中R5A 和R6A 各為氫、羥基、烷氧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基或R5A 及R6A 與隣接氮原子共形成可有取代之環)所示基、式：－S(＝O)x－R7A (式中x為1或2之整數、R7A 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基)所示基、式：－C(＝O)NR5A R6A (式中R5A 和R6A 如上述定義)所示基或 式：－(CR8A R9A )y－O－(CR10A R11A )z－CR12A R13A R14A (式中y和z各為0~5之整數、R8A 、R9A 、R10A 、R11A 、R12A 、R13A 和R14A 各為氫、羥基、鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基)所示基。
宜為－OR5 、－SR5 、鹵化烷基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、式：－NR5A R6A 或式：－(CR8A R9A )y－O－(CR10A R11A )z－CR12A R13A R14A 所示基。
又宜為－OR5 或－SR5 。
特宜為－OR5 。
R5A 和R6A 各為氫、羥基、烷氧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基或R5A 及R6A 與隣接氮原子共形成可有取代之環基。
宜為氫、可有取代之烷基、可有取代之胺甲醯基或R5A 及R6A 與隣接氮原子共形成可有取代之環基。
x為1或2之整數。
R7A 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基。
R8A 、R9A 、R10A 、R11A 、R12A 、R13A 和R14A 各為氫、羥 基、鹵素、鹵化烷基、鹵化烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基。
宜為氫、羥基、鹵素、可有取代之烷基。
又宜為氫。
y為0~5之整數。
宜為1~3之整數。又宜為1。
z為0~5之整數。
宜為0~3之整。又宜為0。
R3 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基或式：－(CRe Rf )m －C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基
(式中Ra 和Rb 各為氫、可有取代之烷基或鹵素、或Ra 及Rb 可與隣接碳原子共形成可有取代之環、Rc 為－(CH2 )n－(式中n為0~3之整數)、Rd 為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基可有取代之雜環基、式：－C(＝O)－NRg Rh 所示基或式：－NRi Rj 所示基、Re 和Rf 各為氫、鹵素或可有取代之烷基、 Rg 和Rh 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧基、可有取代之胺甲醯基或Rg 及Rh 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、Ri 和Rj 各為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之環烷氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之雜芳氧羰基、可有取代之雜環氧羰基、可有取代之烷羰基、可有取代之環烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基、可有取代之胺磺醯基、或Ri 及Rj 與隣接氮原子共形成可有取代之環)。
R3 為式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基或式：－(CRe Rf )m －C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基為較佳。
R3 特宜為式：－CH＝CH－C(Ra Rb )－Rc －Rd 所示基。
此Ra 和Rb 各為氫、可有取代之烷基或鹵素、或Ra 及Rb 可與隣接碳原子共形成可有取代之環。
宜為氫、可有取代之烷基或鹵素。
Ra 和Rb 特宜為可有取代之烷基。
Rc 為－(CH2 )n－(式中n為0~3之整數)。此n宜為0或1。
Rd 為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、式：－C(＝O)－NRg Rh 所示基或式：－NRi Rj 所示基、此Rg 和Rh 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧基、可有取代之胺甲醯基或Rg 及Rh 可與隣接氮原子共形成可有取代之環、Ri 和Rj 各為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之環烷氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代 之雜芳氧羰基、可有取代之雜環氧羰基、可有取代之烷羰基、可有取代之環烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基、可有取代之胺磺醯基、或Ri 及Rj 與隣接氮原子共形成可有取代之環)。
Rd 為鹵素、羥基、氰基、可有取代之雜芳基、式：－C(＝O)－NRg Rh 所示基或式：－NRi Rj 所示基為較佳。
特宜為式：－C(＝O)－NRg Rh 所示基或式：－NRi Rj 所示基。
Rg 和Rh 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧基、可有取代之胺甲醯基或Rg 及Rh 與隣接氮原子共形成可有取代之環基。
宜為各為氫、可有取代之胺甲醯基、可有取代之烷基、可有取代之烷氧基。
Ri 和Rj 各為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷氧羰基、 可有取代之環烷氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之雜芳氧羰基、可有取代之雜環氧羰基、可有取代之烷羰基、可有取代之環烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基、可有取代之胺磺醯基、或Ri 及Rj 與隣接氮原子共形成可有取代之環基。
宜為各為氫、可有取代之烷氧羰基、可有取代之烷羰基、可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷羰基、可有取代之烷基、可有取代之雜環羰基。
Re 和Rf 各為氫、鹵素或可有取代之烷基。宜為氫或鹵素。特宜為氫。
R4 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、－OR6 、－CONR7 R8 、－NR9 CONR7 R8 、－NR9 SO2 NR7 R8 、－(CR10 R11 )pOH、－(CR10 R11 )pOCONR7 R8 、－NR9 COR12 、－NR9 C(＝O)OR12 、－(CR10 R11 )pNR9 COR12 、－C(＝O)NR9 OR12 、－CONR9 CONR7 R8 、－CN、－COOH、鹵素或－NR7 R8 。
宜為－OR6 、－CONR7 R8 、－NR9 CONR7 R8 、－(CR10 R11 )pOH、－(CR10 R11 )pOCONR7 R8 、－NR9 COR12 、－CN、－NR9 C(＝O)OR12 、－(CR10 R11 )pNR9 COR12 、－C(＝O)NR9 OR12 、－CONR9 CONR7 R8 。
特宜為－OR6 和－(CR10 R11 )pOCONR7 R8 。
R5 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基。
宜為可有取代之烷基、可有取代之芳基、可有取代之 雜芳基、可有取代之雜環基。
特宜為可有取代之烷基。
R6 為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基、－SO2 R5 、－SO2 NR7 R8 或－CONR7 R8 。
宜為氫、－CONR7 R8 。
R7 和R8 各為氫、可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環基或－SO2 R5 、或R7 及R8 與隣接氮原子共形成可有取代之環。
宜為氫、可有取代之烷基。
特宜為氫。
R9 為氫或可有取代之烷基。
宜為氫。
R10 和R11 各為氫、鹵素或可有取代之烷基。
宜為氫。
R12 為可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環基。
宜為可有取代之烷基。
m和p各為1~3之整數。
m宜為1或2。p宜為1。
本發明化合物之製藥容許鹽可為如下鹽。
鹼性鹽可為例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺 鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因鹽、N－甲基葡萄糖胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂肪族胺鹽；N,N－二苄基乙二胺、苄乙胺鹽等芳烷胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等第4級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。
酸性鹽可為例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸等。
溶劑合物乃指本發明化合物或其製藥容許鹽之溶劑合物，例如醇(例：乙醇)合物與水合物等。水合物可為1水合物、2水合物等。
本發明化合物之一般製法如下。萃取，精製等可施行通常有機化學實驗施行之處理。
(R2 ＝－OR5 之場合)
(式中各符號與前述同義、式(II－A)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為烷基等)
第1工程
令式(II－A)所示化合物與肼反應、式(II－B)所示化合物之製造工程。
溶劑為如N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、芳香族烴類(例如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例如環己烷、己烷等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)、酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮類(例如丙酮、丁酮等)、腈類(例如乙腈等)、醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇等)、水及這些之混合溶劑等。宜為醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇等)。又宜為Pro－OH。於室溫或使用溶劑 回流溫度下，反應0.5~48小時。
第2工程
令式(II－B)所示化合物及R5 X所示化合物於鹼存在下反應，來製造式(II－C)所示化合物之工程
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為酮類(例如丙酮、丁酮等)、N－二甲基甲醯胺。鹼為例如金屬氫化物(例如氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈀等)、金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸銫等)、金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、有機胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6－二甲吡啶等)、吡啶、烷基鋰(正BuLi、第二BuLi、第三BuLi)等。宜為金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸銫等)。於室溫或使用溶劑回流溫度下，反應0.5~48小時。
第3工程
令式(II－C)所示化合物水解，來製造式(II－D)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇等)、水及這些之混合溶劑。鹼為如工程2記載所用鹼。宜為金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈀等)。於－20~40℃下反應0.5~24小時。
第4工程
令式(II－D)所示化合物與式(環A－NH－R1 )所示化合物反應，來製造式(I－A)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)、N－二甲基甲醯胺。鹼為如工程2記載所用鹼。宜為有機胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6－二甲吡啶等)。反應可用1－乙基－3－(3’－二甲胺丙基)碳化二亞胺(WSCI)及1,3－二環己基碳化二亞胺(DCCD)之縮合劑。添加劑可用如N－羥基苯并三唑(HOBt)及N－羥基丁二醯亞胺(HOSu)。於－20℃至使用溶劑之回流溫度下反應0.5~24小時。
(R2 ＝－SR5 之場合)
第5工程
令式(II－B)所示化合物之羥基與氯變換，來製造式(II－E)所示化合物之工程。
溶劑可用氧氯化磷(POCl3 )。於－20℃至氧氯化磷回流溫度反應0.5~24小時反應。
第6工程
令式(II－E)所示化合物及R5 SH所示化合物於鹼存在下 反應，來製造式(II－F)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為酮類(例如丙酮、丁酮等)、N－二甲基甲醯胺。鹼可用如工程2記載所用鹼。宜為金屬氫化物(例如氫化鈉等)、金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸銫等)。於室溫或使用溶劑回流溫度下，反應0.5~48小時。
第7工程
令式(II－E)所示化合物水解，來製造式(II－F)所示化合物之工程。
可依上述第3工程之方法進行。
第8工程
令式(II－F)所示化合物與式(環A－NH－R1 )所示化合物反應，來製造式(I－B)所示化合物之工程。
可依上述第4工程之方法進行。
(式中各記號與前述同義，式(II－G)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物)
第9工程
令式(II－G)所示化合物與式(環A－NH－R1 )所示化合物反應，來製造式(I－C)所示化合物之工程。
可依上述第4工程之方法進行。
(式中各記號與前述同義，式(II－H)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro和Pro’為保護基。Pro和Pro’為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第三丁基等。Hal為鹵素)
第10工程
令式(II－H)所示化合物與肼反應，來製造式(II－1)所示化合物之工程。
可依上述第1工程之同樣方法進行。
第11工程
令式(II－I)所示化合物氧化，來製造式(II－J)所示化合物之工程。
氧化劑為用IBX(2－碘氧苯甲酸)、鉻．錳．銀等金屬鹽及金屬氧化物、有機氧化劑。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為乙腈及酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)。
於室溫或使用溶劑回流溫度下，反應0.5~24小時。
本氧化反應工程可依Swern氧化、TEMPO氧化等條件進行。
第12工程
令式(II－J)所示化合物與式(II－K)所示化合物進行Wittig反應，來製造式(II－L)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)。
鹼可用如工程2記載所用鹼。宜為有機胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6－二甲吡啶等)。
反應可於－20~40℃下進行0.5~48小時。
第13工程
令式(II－L)所示化合物於鹼存在下與Rb －Hal反應，來 製造式(II－M)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)。
鹼可用如工程2記載所用鹼。宜為金屬烷氧物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、LDA。
反應可於－78~40℃下進行0.5~24小時。
第14工程
令式(II－M)所示化合物於強酸性條件下脫保護，來製造式(II－N)所示化合物之工程。
強酸可用例如三氟乙酐及硫酸。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)。
反應可於－78~40℃下進行0.5~24小時。
第15工程
令式(II－N)所示化合物與胺反應，來製造式(II－O)所示化合物之工程。
可依上述第4工程之方法進行。
第16工程
令式(II－O)所示化合物脫保護，來製造式(II－P)所示化合物之工程。
可依上述第3工程同樣方法進行。
第17工程
令式(II－P)所示化合物與式(II－Q)所示化合物反應，來製造式(I－D)所示化合物之工程。
可依上述第4工程之方法進行。
第18工程
令式(I－D)所示化合物還原，來製造式(I－E)所示化合物之工程。
可用過渡金屬觸媒之接觸氫添加反應來進行。過渡金屬觸媒可用鉑、鈀、銠、釕、鎳等。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇等)、醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)、水及這些之混合溶劑等。
反應可於氫和過渡金屬觸媒存在下，於20~50℃下反應0.5~48小時。
(式中各記號與前述同義，式(II－R)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第 三丁基等)
第19工程
令式(II－R)所示化合物用酸水解，來製造式(II－S)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為水。
酸可用硫酸、硝酸、鹽酸等強酸，於－20~100℃下反應0.5~48小時。
第20工程
令式(II－S)所示化合物與式(II－T)所示化合物變換之工程。
本工程為Ri 和Rj 之一者為氫，另一者為可有取代之烷磺醯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之雜芳磺醯基、可有取代之雜環磺醯基、可有取代之烷羰基、可有取代之環烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基或可有取代之雜環羰基之反應工程。可令式(II－S)所示化合物與對應酸氯化物、酐或磺醯氯反應。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)、N－二甲基甲醯胺、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)。
鹼可用如工程2記載所用鹼。宜為有機胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6－二甲吡啶等)、吡啶。
於－20℃至使用溶劑之回流溫度反應0.5~24小時。
令式(II－T)所示化合物脫保護，來製造式(II－U)所示化 合物之工程。
可依上述工程3同樣方法進行。
令式(II－U)所示化合物與式(II－Q)所示化合物反應，來製造式(I－F)所示化合物之工程。
可依上述工程4同樣方法進行
令式(I－F)所示化合物還原，來製造式(I－G)所示化合物之工程。
可依上述工程18同樣方法進行。
(式中各記號與前述同義，式(II－R)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第三丁基等)
第24工程
令式(II－R)所示化合物與式(II－T)所示化合物變換之工程。
本工程為Ri 和Rj 之一者為氫，另一者為可有取代之胺甲醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之環烷氧羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之雜芳氧羰基或可有取代之雜環氧羰基之反應工程。可令式(II－R)所示化合物與相對醇或胺反應。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為芳香族烴類(例如甲
苯、苯、二甲苯等)、醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)。
於－20℃至使用溶劑之回流溫度反應0.5~24小時。
(式中各記號與前述同義，式(II－N)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第三丁基等。Hal為鹵素)
第25工程
令式(II－N)所示化合物還原，來製造式(II－V)所示化合物之工程。令式(II－N)所示化合物與氯碳酸乙酯反應成活性酯後，再與還原劑反應。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)。
還原劑為如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、四氫硼酸鋰、吡啶硼烷錯合物、四氫呋喃硼烷錯合物、二甲基 硫－硼烷錯合物和2－甲基吡啶硼烷錯合物。宜為硼氫化鈉。
於－20~50℃下反應0.5~24小時。
第26工程
令式(II－V)所示化合物予脫保護，來製造式(II－W)所示化合物之工程。
可依上述工程3同樣方法進行。
第27工程
令式(II－W)所示化合物與式(II－Q)所示化合物反應，來製造式(I－H)所示化合物之工程。
可依上述工程4同樣方法進行。
第28工程
令式(I－H)所示化合物還原，來製造式(I－J)所示化合物之工程。
可仿上述工程18同樣方法進行。
第29工程
式(I－H)所示化合物鹵化，來製造式(I－K)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)。
鹵化劑可用如DAST((二乙胺基)三氟化硫)、NCS(N－氯丁二醯亞胺)、NBS(N－溴丁二醯亞胺)、CBr4 、PBr3 、PBr5 。
反應可於－78℃至使用溶劑之回流溫度下，進行0.5~24 小時。
第30工程
令式(I－J)所示化合物鹵化，來製造式(I－L)所示化合物之工程。
可依上述工程29同樣方法進行。
(式中Rg 和Rh 為氫、其外各記號與前述同義，式(II－O)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第三丁基等)
第31工程
令式(II－O)所示化合物脫水，來製造式(II－X)所示化合物之工程。與鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、三氟乙酐、吡啶，於－20℃~40℃下反應0.5~10小時。
第32工程
令式(II－X)所示化合物予脫保護，來製造式(II－Y)所示化合物之工程。
可依上述工程18同樣方法進行。
第33工程
令式(II－Y)所示化合物與式(II－Q)所示化合物反應，來製造式(I－M)所示化合物之工程。
可依上述工程4同樣方法進行。
第34工程
令式(I－M)所示化合物還原，來製造式(I－N)所示化合物之工程。
可依上述工程18同樣方法進行。
(式中各記號與前述同義，式(II－A)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第三丁基等。Pro”為保護基、保護基為第三丁基、三苯甲基、苄基、對甲氧苄基、矽烷基、甲磺醯基、醯基等)
第35工程
令式(II－A)所示化合物與式(II－Z)所示化合物反應，來 製造式(II－AA)所示化合物之工程。
可依上述第1工程同樣方法進行。
第36工程
令式(II－AA)所示化合物鹵化，來製造式(II－AB)所示化合物之工程。
可依例如WO2007/058346之實施例3記載條件來鹵化。
氯化場合可用氧氯化磷，於－20℃至氧氯化磷回流溫度反應0.5~24小時。溶劑可用工程1記載之溶劑亦可不使用。
溴化場合可用PBr3 來進行。氟化物可用相對氯化物與氟化鉀作用而得。
第37工程
自式(II－AB)所示化合物，來製造式(I－O)所示化合物之工程。
可依本發明一般合成法來製造。
(式中各記號與前述同義，式(II－AB)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物。Pro為保護基、保護基為甲基、乙基、苄基、苄醯基、第三丁基等。Pro”為保護基、保護基為、第三丁基、三苯甲基、苄基、對甲氧苄基、矽烷基、甲磺醯基、醯基等。Hal為鹵素。X’為＝N－或＝CRY －(式中RY 為氫或C1－6烷基、鹵素)。
第38工程
令式(II－AB)所示化合物與式(II－AC)所示化合物於鹼存在下反應，來製造式(II－AD)所示化合物之工程。
鹼可用如工程2記載所用鹼。宜為金屬氫化物(例如氫化鈉等)、LDA。
溶劑可用工程1記載之溶劑。宜為醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等)。
反應可於－78~50℃下反應0.5~24小時。
第39工程
自式(II－AD)所示化合物，來製造式(I－P)所示化合物之工程。
可依本發明一般合成法來製造。
第40工程
令式(II－AB)所示化合物與式(II－AE)所示化合物反應，來製造式(II－AF)所示化合物之工程。
溶劑可用工程1記載之溶劑亦可不使用。
反應於80~150℃下反應0.5~48小時行。反應亦可用微 波爐。
第41工程
自式(II－AF)所示化合物，來製造式(I－Q)所示化合物之工程。
可依本發明一般合成法來製造。
(式中各記號與前述同義，式(II－AG)所示化合物可用公知之化合物，也可由公知之化合物依常法誘導之化合物)
第42工程
令式(II－AG)所示化合物與肼反應，來製造式(II－AH)所示化合物之工程。
可依上述第1工程同樣方法進行。
第43工程
令式(II－AH)所示化合物鹵化，來製造式(II－AI)所示化合物之工程。
可依例如Sandmeyer反應而鹵化。
溴化場合可用CuBr，於－20℃至使用溶劑之回流溫度下反應0.5~24小時。
氯化場合可用CuCl，依同樣方法進行。又碘化可用碘化 鈉、氟化物可用四氟化硼酸銀，依同樣方法進行。
第44工程
自式(II－AI)所示化合物，來製造式(II－AJ)或式(II－AK)所示化合物之工程。
可依本發明一般合成法來製造。
令上述式(II－AJ)或式(II－AK)所示化合物，依上述第6工程、第38工程或第40工程同樣反應進行，來製造上述式(II－AJ)或式(II－AK)所示化合物之鹵基與各種取代基取代之化合物。
本發明化合物之各種取代基可參考(1)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry(2)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(3)RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等而導入。
本發明化合物具有優異I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制活性。故可用於I型11β羥基類固醇脫氫酶所關與之疾病，尤其高脂血症、糖尿病、肥胖、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血糖及/或症候群X等疾病之治療或預防。尤其在糖尿病之治療或預防有用。
本發明所用化合物可經口的或非經口投與。經口投與時，本發明所用化合物可以通常製劑、例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固形劑；水劑；油性懸浮劑；或糖漿劑或酏劑等液劑之任一劑形使用。非經口投與時，本發明所 用化合物可以水性或油性懸浮注射劑、點鼻液使用。其調製時，可任意用慣用之賦形劑、結合劑、滑澤劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存劑、安定劑等。尤其以經口劑使用較佳。
本發明所用化合物之製劑可將治療有效量本發明化合物與製藥容許載體或稀釋劑組合(例：混合)來製造。本發明所用化合物之製劑可用周知之容易購得成分依既知之方法製造。
本發明所用化合物之投與量依投與方法、患者之年齡、體重、狀態及疾病之種類而異，通常，經口投與時，成人投與每日約0.05mg~3000mg，宜約0.1mg~1000mg，必要時分割投與。又非經口投與時，成人投與每日約0.01mg~1000mg，宜約0.05mg~500mg。又投與時也可與其他治療劑併用。
以下列示實施例更詳說明本發明，但不限定本發明。如下式(III’)所示基 可為如以下之基。
【實施例1】
於含化合物II－1(乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯10g)之N,N－二甲基甲醯胺溶液(50ml)，令80%肼乙醇(4.4g)之N,N－二甲基甲醯胺溶液(50ml)以約15分內滴入。加碳酸鉀(6.4g)，於80℃下2小時之攪拌後，加異丁溴(7.6mL)，於120℃下1.5小時之攪拌。反應終了後，令反應混合液注至 0.5M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，再以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑。殘渣在少量之乙酸乙酯溶解，於冰冷却下，加己烷，濾取析出結晶。乾燥得化合物II－2(4.6g)。
令化合物II－2(5.7g)之乙酸乙酯溶液(160ml)加IBX(7.5g)，加熱回流6小時。反應終了後，過濾不溶物，蒸除溶劑，得化合物II－3(5.6g)。可不精製用於下一反應。
於化合物II－3(5.6g)之四氫呋喃溶液(40ml)加磷酸鹽(13.5g)，令三乙胺(3.4g)20分內滴入。於室溫下3小時之攪拌。反應終了後，加水(40ml)，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－4(5.2g)。
令二異丙胺(1.3ml)之四氫呋喃溶液(60ml)於－78℃下冷却，滴加正丁鋰(3.25ml，2.8M己烷溶液)。於同溫度下30分之攪拌後，加化合物II－4(2.8g)之四氫呋喃溶液(40ml)，再攪拌30分。次加碘甲烷(1.4ml)，徐徐昇溫至0℃。3小時後，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－5(2.42g)。
令化合物II－5(19.4g)之二氯甲烷溶液(100ml)中加三氟乙酐(50ml)，於室溫下3小時之攪拌。反應終了後，蒸除溶劑，以水(100ml)稀釋，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得化合物II－ 6(16.6g)。
令化合物II－6(237mg)之四氫呋喃溶液(3ml)，於0℃下加三乙胺(152μl)、氯碳酸乙酯(84μl)，於室溫下1小時之攪拌。次於0℃下加硼氫化鈉(69mg)、水(1ml)，20分之攪拌。反應終了後，加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－7(185mg)。
令化合物II－7(185mg)之二氯甲烷溶液(5ml)於－78℃下冷却，加DAST(102μl)，於同溫度下30分之攪拌。反應終了後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層於硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－8(62mg)。
於化合物II－8(61.6mg)之四氫呋喃(1ml)－甲醇(1ml)混合液，加2N氫氧化鈉水溶液(1ml)，於室溫下14小時之攪拌。反應終了後，加2N鹽酸水溶液來酸化後，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物II－9(60.1mg)。可不精製用於下一反應。
令化合物II－9(60.1mg)之二甲基甲醯胺溶液(3ml)，加羥基金剛烷胺(38.8mg)、I－(3－二甲胺丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48.5mg)、1－羥基苯并三唑(8.5mg)、三乙胺(50μl)，於室溫下18小時之攪拌。反應終了後，加2N鹽酸水溶液以酸化後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鈉乾燥。殘渣 以矽膠柱層析精製，得化合物II－10(62mg)。
令化合物II－10(54mg)之四氫呋喃溶液(1.2ml)於－45℃下冷却，加磺醯氯異氰酸鹽(22μ)，於－30℃下2小時之攪拌。次加碳酸氫鈉(74mg)、水(24μl)，於室溫下2小時之攪拌。反應終了後，加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鈉乾燥，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物I－1(51mg)。
(化合物I－1)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.95(d,J＝6.6Hz,6H),1.30(s,3H),1.36(s,3H),1.41(d,J＝12.4Hz,2H),1.94－2.10(m,12H),2.46－2.53(m,2H),3.94(s,1H),4.10(d,J＝6.3Hz,2H),6.08－6.16(m,1H),6.20(br,2H),6.92(d,J＝14.2Hz,1H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H),7.94(s,1H)
以下化合物可依同法合成。各化合物之NMR或log k’之測定結果如下示。
log k’為親油性程度之表值，可由以下式算出。
log k’＝log(tR －t0 )/t0
tR ：於梯度條件下化合物之保持時間
t0 ：標準物質不保持於柱中之時間
測定可使用XTerra MS C18 5μm、2.1×100mm之柱(Waters製)，以流速0.25mL/分之乙腈/pH6.8緩解液(5：95~95：5/20分)之線性梯度而測定。
【實施例2】
(化合物I－2)log k’＝1.014
【實施例3】
(化合物I－3)log k’＝1.066
【實施例4】
(化合物I－4)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.10(d,J＝6.7Hz,6H),1.36－1.84(m,8H),1.54(s,6H),1.95(s,3H),2.10－2.35(m,5H),2.64－2.76(m,1H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),4.23－4.28(m,1H),5.32(br,1H),5.47(s,1H),5.50(br,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝14.1Hz,1H),7.83(s,1H)
【實施例5】
(化合物I－5)log k’＝0.795
【實施例6】
(化合物I－6)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.96(t,J＝7.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H),1.32－1.36(m.2H),1.40(s,6H),1.58－1.75(m,6H),1.89－2.11(m,8H),3.86－3.91(m,1H),4.07(d,J＝6.3Hz,2H),4.42(s,1H),6.35(d,J＝14.1Hz,1H),6.76(d,J＝14.1Hz,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.95(s,1H)
【實施例7】
(化合物I－7)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.98(d,J＝6.8Hz,6H),1.42(d,J＝13.1Hz,2H),1.52(s,6H),1.95－2.11(m,12H),3.96(s,1H),4.15(d,J＝6.3Hz,2H),6.20(br,2H),6.24(d,J＝14.2Hz,1H),7.10(d,J＝14.2Hz,1H),7.55(d,J＝6,1Hz,1H),8.04(s,1H)
【實施例8】
(化合物I－8)log k’＝0.883
【實施例9】
(化合物I－9)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.97(d,J＝6.6Hz,6H),1.40－1.44(m,8H),1.94－2.10(m,12H),2.90(s,3H),3.94－3.96(m,1H),4.11(d,J＝6.3Hz,2H),6.20(br,2H),6.33(d,J＝14.4Hz,1H),6.92(d,J＝14.4Hz,1H),7.24(s, 1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(s,1H)
【實施例10】
(化合物I－10)log k’＝0.798
【實施例11】
(化合物I－11)log k’＝0.831
【實施例12】
(化合物I－12)log k’＝0.763
【實施例13】
(化合物I－13)log k’＝0.822
【實施例14】
(化合物I－14)log k’＝0.981
【實施例15】
(化合物I－15)NMR(CDC13)；δ(ppm)1.08(d,J＝6.8Hz,6H),1.51(s,6H),1.58－1.85(m,6H),2.02－2.11(m,6H),2.12(m,1H),2.92－3.04(m,1H),3.62(s,3H),3.97(d,J＝7.0Hz,2H),4.07－4.10(m,1H),4.83(s,1H),5.35(br,1H),5.51(br,1H),6.37(d,J＝14.1Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝14.1Hz,1H),7.83(s,1H)
【實施例16】
(化合物I－16)log k’＝0.842
【實施例17】
(化合物I－17)log k’＝0.916
【實施例18】
(化合物I－18)log k’＝0.866
【實施例19】
(化合物I－19)log k’＝0.907
【實施例20】
(化合物I－20)log k’＝0.845
【實施例21】
(化合物I－21)log k’＝0.909
【實施例22】
(化合物I－22)log k’＝0.879
【實施例23】
(化合物I－23)log k’＝0.864
【實施例24】
(化合物I－24)log k’＝0.876
【實施例25】
(化合物I－25)log k’＝0.87
【實施例26】
(化合物I－26)log k’＝0.895
【實施例27】
(化合物I－27)log k’＝0.903
【實施例28】
(化合物I－28)log k’＝0.927
【實施例29】
(化合物I－29)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.39(d,J＝6.3Hz,6H),1.51(s,6H),1.55－2.11(m,13H),3.62(s,3H),3.73(s,2H),4.14－4.16(m,1H),4.61(br,2H),4.67－4.75(m,1H),4.83(m,1H),6.36(d,J＝14.2Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),6.83(d,J＝14.2Hz,1H),7.86(s,1H)
【實施例30】
(化合物I－30)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.39(d,J＝6.3Hz,6H),1.54(s,6H),1.59－1.78(m,4H),1.96(s,3H),2.13－2.29(m,9H),4.20－4.23(m,1H),4.43(br,2H),4.67－4.75(m,1H),5.46(s,1H),6.36(d,J＝14.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝14.2Hz,1H),7.85(s,1H)
【實施例31】
(化合物I－31)log k’＝＝0.819
【實施例32】
(化合物I－32)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.39(d,J＝6.3Hz,6H),1.54(s,6H),1.56－2.10(m,13H),1.96(s,3H),3.73(s,2H),4.14－4.16(m,1H),4.63(br,2H),4.67－4.75(m,1H),5.48(s,1H),6.36(d,J＝14.2Hz,1H),6.56(d,J＝7.8 Hz,1H),6.82(d,J＝14.2Hz,1H),7.86(s,1H)
【實施例33】
(化合物I－33)log k’＝0.955
【實施例34】
(化合物I－34)log k，＝0.877
【實施例35】
(化合物I－35)log k’＝0.921
【實施例36】
(化合物I－36)NMR(DMSO－d6)：δ(ppm)1.08(d,J＝6.6Hz,6H),1.47－1.74(m,19H),1.54(s,3H),1.64(s,3H),189－1.98(m,2H),2.10－2.24(m,6H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),4.14－4.20(m,1H),5.42(s,1H),6.38(d,J＝14.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.86(d,J＝14.4Hz,1H),7.80(s,1H).
【實施例37】
(化合物I－37)
【實施例38】
(化合物I－38)
【實施例39】
(化合物I－39)
【實施例40】
(化合物I－40)
【實施例41】
(化合物I－41)
【實施例42】
(化合物I－42)log k’＝0.805
【實施例43】
(化合物I－43)log k’＝0.851
【實施例44】
(化合物I－44)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.08(d,J＝6.7Hz,6H),1.51(s,6H),1.58－2.06(m,13H),2.07－2.20(m,1H),2.24－2.36(m,1H),3.41(d,J＝6.2Hz,2H),3.62(s,3H),3.98(d,J＝6.7Hz,2H),3.99－4.02(m,1H),4.82(s,1H),6.37(d,J＝14.2Hz,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝14.2Hz,1H),7.82(s,1H)
【實施例45】
(化合物I－45)log k’＝0.865
【實施例46】
(化合物I－46)log k’＝0.913
【實施例47】
(化合物I－47)NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.08(d,J＝6.6Hz,6H),1.51－1.84(m,8H),1.58(s,3H),1.66(s,3H),1.88－1.98(m,2H),2.06－2.24(m,4H),3.41(s,3H),3.80(s,2H), 3.98(d,J＝6.6Hz,2H),4.14－4.20(m,1H),6.35(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(d,J＝14.1Hz,1H),6.52(s,1H),6.87(d,J＝14.1Hz,1H),7.81(s,1H).
【實施例48】
(化合物I－48)NMR(DMSO－d6)：δ(ppm)0.85(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H),1.35－1.56(m,4H),1.40(s,6H),1.90－2.16(m,14H),3.91－3.98(m,1H),4.07(d,J＝6.3Hz,2H),6.21(br,2H),6.35(d,J＝14.4Hz,1H),6.76(d,J＝14.4Hz,1H),7.47(d,J＝6.3Hz,1H),7.72(s,1H).
【實施例49】
(化合物I－49)log k’＝0.945
【實施例50】
(化合物I－50)log k’＝＝0.989
【實施例51】
(化合物I－51)log k’＝0.882
【實施例52】
(化合物I－52)NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.07(d,J＝6.6Hz,6H),1.51－1.84(m,8H),1.60(s,3H),1.62(s,3H),1.88－1.98(m,2H),2.05－2.24(m,4H),3.99(d,J＝6.6Hz,2H),4.14－4.20(m,1H),4.39(s,2H),6.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.44(d,J＝14.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.86－6.96(m,3H),7.00－7.06(m,1H),7.28－7.36(m,2H),7.81(s,1H).
【實施例53】
(化合物I－53)NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.09(d,J＝6.9Hz,6H),1.38－1.84(m,8H),1.47(s,3H),1.63(s,3H),1.88－2.00(m,2H),2.08－2.26(m,4H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H), 2.93(t,J＝7.5Hz,2H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),4.12－4.20(m,1H),5.29(s,1H),6.33(d,J＝14.1Hz,1H),6.39(s,1H),6.84(d,J＝14.1Hz,1H),7.14－7.32(m,5H),7.82(s,1H).
【實施例54】
(化合物I－54)log k’＝0.886
【實施例55】
(化合物I－55)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.97(d,J＝6.6Hz,6H),1.27(s,6H),1.35(d,J＝12.1Hz,2H),1.61－1.72(m,6H),1.89－2.04(m,6H),2.57(d,J＝4.3Hz,3H),3.87－3.91(m,1H),4.10(d,J＝6.3Hz,2H),4.44(s,1H),6.33(d,J＝14.2Hz,1H),6.78(d,J＝14.7Hz,1H),7.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.52－7.56(m,1H),7.98(s,1H)
【實施例56】
(化合物I－56)log k’＝0.838
【實施例57】
(化合物I－57)log k’＝0.852
【實施例58】
(化合物I－58)log k’＝0.899
【實施例59】
(化合物I－59)log k’＝0.833
【實施例60】
(化合物I－60)log k’＝0.813
【實施例61】
(化合物I－61)log k’＝0.841
【實施例62】
(化合物I－62)log k’＝0.794
【實施例63】
(化合物I－63)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.98(d,J＝6.8Hz,6H),1.27(s,6H),1.39－1.51(m,8H),1.87－2.03(m,6H),3.00(d,J＝5.6Hz,2H),3.88(s,1H),4.10(d,J＝6.3Hz,2H),4.37(t,J＝5.6Hz,1H),6.37(d,J＝14.4Hz,1H),6.81(d,J＝14.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.15(s,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.98(s,1H)
【實施例64】
(化合物I－64)log k’＝0.814
【實施例65】
(化合物I－65)log k’＝0.838
【實施例66】
(化合物I－66)log k’＝0.886
【實施例67】
(化合物I－67)log k’＝0.82
【實施例68】
(化合物I－68)log k’＝0.85
【實施例69】
(化合物I－69)log k’＝0.866
【實施例70】
(化合物I－70)log k’＝0.882
【實施例71】
(化合物I－71)log k’＝0.868
【實施例72】
(化合物I－72)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.96－1.01(m,9H),1.27(s,6H),1.34(d,J＝12.1Hz,2H),1.61－1.72(m,6H),1.89－2.04(m,6H),3.03－3.08(m,2H),3.89(s,1H),4.10(d,J＝6.6Hz,2H),4.44(s,1H),6.34(d,J＝14.4Hz,1H),6.78(d,J＝14.4Hz,1H),7.39(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(t,J＝5.4Hz,1H),7.98(s,1H)
【實施例73】
(化合物I－73)log k’＝0.876
【實施例74】
(化合物I－74)log k’＝0.896
【實施例75】
(化合物I－75)log k’＝0.95
【實施例76】
(化合物I－76)log k’＝0.946
【實施例77】
(化合物I－77)log k’＝0.926
【實施例78】
(化合物I－78)log k’＝0.955
【實施例79】
(化合物I－79)log k’＝0.818
【實施例80】
(化合物I－80)log k’＝0.852
【實施例81】
(化合物I－81)log k’＝0.813
【實施例82】
(化合物I－82)log k’＝0.682
【實施例83】
(化合物I－83)log k’＝0.87
【實施例84】
令化合物II－11(3－(二甲胺基)丙烯酸乙酯(6.9 g)之甲苯溶液(100ml)於－11℃下冷却，令三氟乙酐(6.7 mL)於20 分內滴加入。於室溫下4小時之攪拌。反應終了後，加二氯甲烷及水，攪拌20分而分層。令水層以二氯甲烷萃取，合併有機層，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－12(10.1 g)。
於化合物II－12(10.1 g)之乙腈溶液(100ml)，將80%肼乙醇(3.72ml)滴加入，於50℃下1小時之攪拌。反應終了後，濃縮，加水並以二氯甲烷萃取。於硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－13(8.36 g)。
令化合物II－13(7.82 g)之乙酸乙酯溶液(156ml)，加TEMPO(242mg)、溴化鉀(738mg)、碳酸氫鈉(6.51g)、水(15.6ml)，於－7℃下冷却。令5%次氯酸鈉水溶液(48.5ml)於8分內滴加入，於同溫度下1小時之攪拌。確認醛之生成後，加磷酸鹽(14.62g)、三乙胺(5.2ml)，於室溫下30分之攪拌。反應終了後，加水，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－14(9.2g)。
化合物II－14(9.2g)之四氫呋喃溶液(92ml)加碘甲烷(1.9ml)，於－30℃下冷却。加乙醇鈉(1.9g)，於－25℃下2小時之攪拌。反應終了後，在1N鹽酸水溶液中注入反應液以酸化後，以乙酸乙酯萃取。有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得化合物II－15(9.4g)。可不精製用於下一反應。
令化合物II－15(9.4g)之甲酸(14.1ml)溶液於0℃下冷却，加硫酸(1.41ml)，於0℃下1小時之攪拌，再於室溫下1 小時之攪拌。反應終了後，注入冰水中，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，蒸除溶劑。次於殘渣中加碳酸氫鈉水溶液，以二異丙醚洗淨。有機層以碳酸氫鈉水溶液萃取，合併先前之水層。加鹽酸水溶液來酸化後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－16(7.04g)。
令化合物II－16(1.5g)之甲苯溶液(7.5ml)加三乙胺(718μl)、二苯磷醯疊氮(1.06ml)，於80℃下3小時之攪拌。確認原料消失後，於0℃下冷却，加甲醇(285μl)，再於80℃下1小時之攪拌。反應終了後，加2N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－17(1.13g)。
令化合物II－17(1.13g)之甲醇(4.5ml)－水(2.3ml)混合液，加4N氫氧化鋰水溶液(1.62ml)，於室溫下1.5小時之攪拌。反應終了後，加2N鹽酸水溶液酸化後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。以乙酸乙酯－己烷進行晶析，得化合物II－18(677mg)。
令化合物II－18(100mg)之二甲基甲醯胺溶液(1.5ml)，加羥基金剛烷胺鹽酸鹽(76mg)、1－(3－二甲胺丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(78mg)、1－羥基苯并三唑(12.6mg)、三乙胺(108μl)，於室溫下6小時之攪拌。反應終了後，加2N鹽酸水溶液來酸化，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鈉乾燥。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物I－84(139mg)。
(化合物I－84)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)128－1.35(m,2H),1.40(s,6H),1.58－2.03(m,11H),3.50(s,3H),3.87－3.92(m,1H),4.43(s,1H),6.57(d,J＝13.6Hz,1H),6.88(d,J＝13.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.95(s,1H),8.28(d,J＝6.8Hz,1H)
令化合物I－84(117mg)之四氫呋喃溶液(4.7ml)於－30℃下冷却，加磺醯氯異氰酸鹽(33μl)，於－30℃下2小時之攪拌。次加碳酸氫鈉(104mg)、水(157μl)，於室溫下2小時之攪拌。反應終了後，加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物I－85(116mg)。
(化合物I－85)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.40(s,8H),1.88－2.13(m,11H),3.50(s,3H),3.94－3.99(m,1H),6.05－6.35(s,2H),6.58(d,J＝13.6Hz,1H),6.88(d,J＝13.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.96(s,1H),8.33(d,J＝6.8Hz,1H)
以下化合物可依同法合成。
【實施例85】
(化合物I－86)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.40(s,8H),1.72－2.03(m,14H),3.50(s,3H),3.91－3.97(m,1H),6.58 (d,J＝13.6Hz,1H),6.88(d,J＝＝13.6Hz,1H)，7.31－7.39(m,2H),7.95(s,1H),8.33(d,J＝7.2Hz,1H)
【實施例86】
於化合物II－16(1.5g)之甲苯溶液(7.5ml)加三乙胺(718μl)、二苯磷醯疊氮(1.06ml)，於80℃下0.5小時之攪拌。確認原料消失後，於0℃下冷却，加硫酸(374μl)，再於80℃下1小時之攪拌。反應終了後，加2N氫氧化鈉水溶液以鹼化，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑。可不精製用於下一反應。
令上述所得殘渣在二氯甲烷(14ml)溶解，加三乙胺(1.74ml)、乙酐(0.59ml)，於室溫下3小時之攪拌。反應終了後，加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，可用於下一反應。
令上述所得殘渣在甲醇(5.5ml)－水(2.8ml)混合液溶解，加4N氫氧化鋰水溶液(2.08ml)，於室溫下1.5小時之攪拌。反應終了後，加2N鹽酸水溶液酸化後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂乾燥，蒸除溶 劑。以氯仿進行晶析，得化合物II－21(1.09g)。
由化合物II－21，依上述之實施例同法，可合成以下化合物。
【實施例87】
(化合物I－87)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.28－1.35(m,2H),1.42(s,6H),1.58－2.03(m,14H),3.87－3.91(m,1H),4.43(s,1H),6.64(d,J＝13.6Hz,1H),6.86(d,J＝13.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.94(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H)
【實施例88】
(化合物I－88)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.37－1.43(m,8H),1.78－2.11(m,14H),3.93－3.98(m,1H),6.05－6.35(s,2H),6.64(d,J＝13.6Hz,1H),6.86(d,J＝13.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.95(s,1H),8.32(d,J＝6.0Hz,1H)
【實施例89】
(化合物I－89)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.34－1.45(m, 8H),1.72－2.02(m,17H),3.90－3.97(m,1H),6.64(d,J＝13.6Hz,1H),6,86(d,J＝13.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.85(s,1H),7.95(s,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H)
【實施例90】
令化合物II－16(1g)之四氫呋喃溶液(10ml)，於冰冷却下加二甲基甲醯胺(24μl)、草醯氯(396μl)，於室溫下1小時之攪拌。令調製之醯氯，於冰冷下滴加至40%甲胺水溶液(2.42g)，於室溫下3小時之攪拌。反應終了後，加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。可不精製用於下一反應。
令上述所得殘渣在甲醇(4.1ml)－水(2ml)混合液溶解，加4N氫氧化鋰水溶液(1.54ml)，於室溫下0.5小時之攪拌。反應終了後，以水稀釋，以乙酸乙酯洗淨。水層加鹽酸水溶液來酸化後，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得化合物II－23(929mg)。
由化合物II－23，依上述實施例同法，可合成以下化合物。
【實施例91】
(化合物I－90)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.25－1.37(m,8H),1.57－2.06(m,11H),2.58(d,J＝4.4Hz,3H),3.85－3.91(m,1H),4.44(s,1H),6.62(d,J＝13.6Hz,1H),6.87(d,J＝13.6Hz,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.97(s,1H),8.27(d,J＝6.8Hz,1H)
【實施例92】
(化合物I－91)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.30(s,6H),1.35－1.46(m,2H),1.87－2.13(m,11H),2.55－2.61(m,3H),3.92－3.98(m,1H),6.00－6.35(s,2H),6.62(d,J＝14.0Hz,1H),6.88(d,J＝14.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.98(s,1H),8.32(d,J＝6.4Hz,1H)
【實施例93】
(化合物I－92)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.30(s,6H),1.34－1.43(m,2H),1.80－2.21(m,11H),2.58(d,J＝4.4Hz,3H),3.91－3.98(m,1H),6.62(d,J＝13.6Hz,1H),6.88(d, J＝13.6Hz,1H),7.58－7.66(m,1H),7.99(s,1H),8.33(d,J＝6.4Hz,1H)
【實施例94】
(化合物I－93)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.30(s,6H),1.35－1.43(m,2H),1.72－2.03(m,14H),2.58(d,J＝4.4Hz,3H),3.91－3.97(m,1H),6.62(d,J＝13.6Hz,1H),6.88(d,J＝13.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.97(s,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H)
【實施例95】
(化合物I－94)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.23－1.35(m,8H),1.55－2.05(m,11H),3.04－3.12(m,2H),3.87－4.02(m,1H),4.44(s,1H),6.62(d,J＝13.6Hz,1H),6.87(d,J＝13.6Hz,1H),7.62－7.69(m,1H),7.97(s,1H),8.28(d,J＝7.2Hz,1H)
【實施例96】
(化合物I－95)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.00(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(s,6H),1.36－1.44(m,2H),1.87－2.13(m,11H),3.04－3.12(m,2H),3.93－3.99(m,1H),6.00－6.40(s,2H),6.63(d,J＝13.6Hz,1H),6.87(d,J＝13.6Hz,1H),7.62－7.69(m,1H),7.98(s,1H),8.33(d,J＝6.8Hz,1H)
【實施例97】
(化合物I－96)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,6H),1.35－1.43(m,2H),1.72－2.03(m,14H),3.03－3.13(m,2H),3.90－3.96(m,1H),6.62(d,J＝13.6Hz,1H),6.87(d,J＝13.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.62－7.69(m,1H),7.97(s,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,1H)
【實施例98】
於化合物II－24(4－甲氧基－3－氧丁酸甲酯、9.87g)之甲苯溶液(99ml)，令1,1－二甲氧基－N,N－二甲基甲胺(26.9ml)於10分內滴加入、2小時後，加熱回流。反應終了後，可用於下一反應。
令上述所得殘渣在乙腈溶液(136ml)溶解，加80%肼乙醇 (6.58g)，於50℃下1小時之攪拌。反應終了後，濃縮，加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－26(9.74g)。
由化合物II－26，依上述實施例同法，可合成以下化合物。
【實施例99】
(化合物I－97)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.28－1.43(m,8H),1.58－2.09(m,11H),3.26(s,3H),3.50(s,3H),3.86－3.92(m,1H),4.41(s,1H),4.82(s,2H),6.48(d,J＝14.0Hz,1H),6.99(d,J＝14.0Hz,1H),7.24(s,1H),759(d,J＝6.4Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例100】
(化合物I－98)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.35－1.48(m,8H),1.90－2.18(m,11H),3.26(s,3H),3.50(S,3H),3.95－4.01(m,1H),4.83(s,2H),6.00－6.35(s,2H),6.49(d,J＝14.0Hz,1H),7.00(d,J＝14.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),8.15(s,1H)
【實施例101】
(化合物I－99)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)130－1.47(m,8H),1.56－2.09(m,14H),3.26(s,3H),3.88－3.95(m,IH),4.41(s,1H),4.82(s,2H),6.55(d,J＝14.0Hz,1H),6.98(d,J＝14.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.77(s,1H),8.13(s,1H)
【實施例02】
(化合物I－100)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.35－1.56(m,8H),1.77－2.05(m,14H),3.01(d,J＝5.6Hz,2H),3.27(s,3H),3.88－3.95(m,1H),4.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.83(s,2H),6.55(d,J＝14.0Hz,1H),6.98(d,J＝14.0Hz,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.78(s,1H),8.14(s,1H)
【實施例103】
(化合物I－101)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.35－1.56(m,8H),1.77－2.05(m,14H),3.01(d,J＝5.6Hz,2H),327(s, 3H),3.88－3.95(m,1H),4.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.83(s,2H),6.55(d,J＝14.0Hz,1H),6.98(d,J＝14.0Hz,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.78(s,1H),8.14(s,1H)
依上述同樣方法可合成以下化合物。
【實施例104】
(化合物I－102)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.00(t,J＝7.1Hz,3H),1.27－2.03(m,28H),3.05－3.11(m,2H),3.70－3.77(m,1H),3.93(brs,1H),6.42(d,J＝13.9Hz,1H),6.94(d.J＝13.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.56－7.61(m,2H),7.93(s,1H)
【實施例105】
(化合物I－103)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d,J＝7.3Hz,6H),1.32－2.05(m,19H),3.50(s,3H),3.76－3.83(m,1H),3.88(brs,1H),4.41(s,1H),6.38(d,J＝13.9Hz,1H),6.96(d,J＝13.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.56(d,J＝6.3Hz,1H),7.93(s,1H)
【實施例106】
(化合物I－104)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d,J＝7.1Hz,6H),1.38－2.13(m,19H),3.50(s,3H),3.76－3.83(m,1H),3.95(brs,1H),6.18(brs,2H),6.38(d,J＝13.9Hz,1H),6.96(d,J＝13.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.62(d,J＝6.1Hz,1H),7.94(s,1H)
【實施例107】
(化合物I－105)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.28(d,J＝71Hz,6H),1.36－2.05(m,19H),3.01(d,J＝5.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.77－3.84(m,1H),3.88(brs,1H),4.35(t,J＝5.6Hz,1H),6.38(d,J＝13.6Hz,1H),6.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.57(d,J＝6.6Hz,2H),7.94(s,1H)
【實施例108】
(化合物I－106)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.28(d,J＝7.1Hz,6H),1.38－2.06(m,19H),3.50(s,3H),3.56(s,2H),3.77－3.84(m,1H),3.90(brs,1H),6.38(d,J＝13.6Hz, 1H),6.40(brs,2H),6.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.61(d,J＝6.3Hz,1H),7.94(s,1H)
【實施例109】
(化合物I－107)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d,J＝7.1Hz,6H),1.38－2.03(m,22H),3.49(s,3H),3.76－3.84(m,1H),3.92(brs,1H),6.38(d,J＝13.9Hz,1H),6.96(d,J＝13.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.36(s,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,1H),7.94(s,1H)
【實施例110】
(化合物I－108)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.26－2.08(m,28H),3.74－3.81(m,1H),3.88(brs,1H),4.41(s,1H),6.44(d,J＝13.6Hz,1H),6.94(d,J＝13.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.93(s,1H)
【實施例111】
(化合物I－109)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d, J＝7.1Hz,6H),1.38－2.12(m,22H),3.74－3.81(m,1H),3.94(brs,1H),6.19(brs,2H),6.44(d,J＝13.9Hz,1H),6.94(d,J＝13.9Hz,1H),7.61(d,J＝5.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.93(s,1H)
【實施例112】
(化合物I－110)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d,J＝7.1Hz,6H),1.35－2.05(m,22H),3.00(d,J＝5.3Hz,2H),3.75－3.82(m,1H),3.87(brs,1H),4.36(t,J＝5.3Hz,1H),6.44(d,J＝13.9Hz,1H),6.94(d,J＝13.9Hz,1H),7.58(d,J＝6.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.93(s,1H)
【實施例113】
(化合物I－111)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d,J＝7.1Hz,6H),1.37－2.08(m,22H),3.56(s,2H),3.75－3.83(m,1H),3.89(brs,1H),6.42(brs,2H),6.44(d,J＝13.9Hz,1H),6.94(d,J＝13.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.94(s,1H)
【實施例114】
(化合物I－112)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.27(d,J＝7.1Hz,6H),1.38－2.02(m,25H),3.75－3.82(m,1H),3.93(brs,1H),6.44(d,J＝13.6Hz,1H),6.95(d,J＝13.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.60(d,J＝6.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.93(s,1H)
【實施例115】
(化合物I－113)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H),1.29－2.04(m,20H),2.95(d,J＝7.1Hz,2H),3.05－3.11(m,2H),3.90(brs,1H),4.40(s,1H),6.46(d,J＝14.2Hz,1H),6.88(d,J＝13.9Hz,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,1H),7.54(brs,1H),8.15(s,1H)
【實施例116】
(化合物I－114)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.85(d,J＝6.6Hz,6H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,6H),1.38－2.10(m,14H),2.95(d,J＝＝7.1Hz,2H),3.04－3.11(m,2H), 3.97(brs,1H),6.17(brs,2H),6.47(d,J＝13.9Hz,1H),6.88(d,J＝13.9Hz,1H),7.46(d,J＝6.6Hz,1H),754(brs,1H),8.15(s,1H)
【實施例117】
(化合物I－115)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.32－2.04(m,20H),2.92(d,J＝7.3Hz,2H),3.50(s,3H),3.90(brs,1H),4.41(s,1H),6.43(d,J＝13.9Hz,1H),6.88(d,J＝13.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.42(d,J＝6.3Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例118】
(化合物I－116)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.41－2.10(m,20H),2.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.50(s,3H),3.96(brs,1H),6.17(brs,2H),6.43(d,J＝13.9Hz,1H),6.89(d,J＝13.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例119】
(化合物I－117)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.37－2.20(m,20H),2.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.50(s,3H),3.96(brs,1H),6.44(d,J＝14.4Hz,1H),6.89(d,J＝14.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.48(d,J＝6.3Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例120】
(化合物I－118)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.41－2.01(m,23H),2.93(d,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,3H),3.94(brs,1H),6.43(d,J＝13.9Hz,1H),6.89(d,J＝13.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.36(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例121】
(化合物I－119)NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.95(d,J＝6.6Hz,6H),1.55－2.21(m,23H),2.94(d,J＝7.1Hz,2H),4.15(brs,1H),5.47(s,1H),5.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(d,J＝13.9Hz,1H),6.88(d,J＝13.9Hz,1H),7.67(s,1H)
【實施例122】
(化合物I－120)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.38－2.10(m,23H),2.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.96(brs,1H),6.19(brs,2H),6.50(d,J＝13.6Hz,1H),6.87(d,J＝13.6Hz,1H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H),7.76(s,1H),8.14(s,1H)
【實施例23】
(化合物I－121)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.36－2.05(m,23H),2.93(d,J＝7.3Hz,2H),3.01(d,J＝5.1Hz,2H),3.89(brs,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,1H),6.49(d,J＝13.9Hz,1H),6.87(d,J＝13.9Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.75(s,1H),8.14(s,1H)
【實施例124】
(化合物I－122)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝6.6Hz,6H),1.37－2.07(m,23H),2.93(d,J＝7,1Hz,2H),3.56(s,2H),3.91(brs,1H),6.42(brs,2H),6.49(d, J＝14.2Hz,1H),6.87(d,J＝14.2Hz,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(s,1H),8.14(s,1H)
【實施例125】
(化合物I－123)NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.95(d,J＝6.6Hz,6H),1.55－2.29(m,23H),2.93(d,J＝7.1Hz,2H),4.18(brs,1H),5.61(s,1H),5.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.51(d,J＝13.9Hz,1H),6.88(d,J＝13.9Hz,1H),7.68(s,1H)
【實施例126】
(化合物I－124)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d,J＝＝6.6Hz,6H),1.32－2.04(m,20H),2.93(d,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.76(s,2H),3.90(brs,1H),4.40(s,1H),6.51(d,J＝14.2Hz,1H),6.91(d,J＝14.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.41(d,J＝6.3Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例127】
(化合物I－125)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.84(d, J＝6.6Hz,6H),1.38－2.10(m,20H),2.93(d,J＝6.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.76(s,2H),3.96(s,1H),619(brs,2H),6.51(d,J＝14.4Hz,1H),6.91(d,J＝14.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.46(d,J＝6.1Hz,1H),8.14(s,1H)
【實施例128】
(化合物I－126)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.14－1.89(m,19H),3.43(s,3H),3.76－3.81(m,1H),4.37(s,1H),6.39(d,J＝14.0Hz,1H),6.46(d,J＝14.0Hz,1H),6.69(d,J＝6.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.40－7.60(m,SH),8.08(s,1H)
【實施例129】
(化合物I－127)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.20－1.49(m,10H),1.85－2.08(s,9H),3.44(s,3H),3.82－3.89(m,1H),6.00－6.30(s,2H),6.39(d,J＝14.0Hz,1H),6.47(d,J＝14.0Hz,1H),6.79(d,J＝6.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.39－7.59(m,5H),8.10(s,1H)
【實施例130】
(化合物I－128)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.20－1.50(m,10H),1.70－2.04(m,9H),3.43(s,3H),3.81－3.88(m,1H),6.39(d,J＝14.0Hz,1H),6.47(d,J＝14.0Hz,1H),6.84(d,J＝6.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.39－7.59(m,5H),8.09(s,1H)
【實施例131】
(化合物I－129)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.15－1.89(m,22H),3.76－3.81(m,1H),4.37(s,1H),6.44(s,2H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.40－7.69(m,6H),8.08(s,1H)
【實施例132】
(化合物I－130)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.20－1.50(m,10H),1.70(s,3H),1.85－2.07(m,9H),3.81－3.89(m,1H),6.00－6.30(s,2H),6.45(s,2H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.40－7.70(m,6H),8.10(s,1H)
【實施例133】
(化合物I－131)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.19－1.80(m,22H),2.95(d,J＝4.8Hz,2H),3.75－3.80(m,1H),4.34(t,J＝5.2Hz,1H),6.44(s,2H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),7.42－7.71(m,6H),8.09(s,1H)
【實施例134】
(化合物I－132)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.21－1.82(m,22H),3.51(s,2H),3.77－3.82(m,1H),6.20－6.50(m,4H),6.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.42－7.69(m,6H),8.09(s,1H)
【實施例135】
於化合物II－27(乙氧亞甲基氰乙酸乙酯、50.75g)之乙醇 溶液(100ml)，滴加入80%肼乙醇(28.54g)，於125℃下3.5小時之攪拌。反應終了後濃縮，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－28(54.73 g)。
於化合物II－28(32.42g)加48%溴化氫酸(130ml)，於－11℃下冷却，令亞硝酸鈉(16.91g)、水(33.8ml)之混合液於5分內滴加入。於－3℃下2小時之攪拌，調製二重氮鹽。令所調製二重氮鹽於室溫下滴加至CuBr－HBr溶液＊ ，於50℃下1小時40分之攪拌。反應終了後，加水並以氯仿萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物II－29(33.54 g)。
＊ CuBr－HBr溶液之調製：在水(270ml)中加硫酸銅5水合物(52.67g)、溴化鈉(51.45g)，加溫至60℃。令亞硫酸鈉(21.43g)之水溶液(33ml)於5分內滴加入，於同溫度下攪拌10分。於室溫冷却，1小時後除去上清液得溴化銅之白色沈澱。以水(100ml)洗淨2回後，加48%溴化氫酸(130ml)，用於反應中。
由化合物II－29，依上述實施例同法可合成II－30。此用共通之中間體，依以下合成下述化合物。
【實施例136】
令吡唑(378mg)之二甲基甲醯胺溶液(2ml)，於冰冷却下，加60%氫化鈉(211mg)，於40℃下1小時之攪拌。令化合物II－30(1g)之二甲基甲醯胺溶液(6ml)滴加入，於80℃下35分之攪拌。反應終了後，注至2N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。令有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－31(416mg)。
由化合物II－31，依上述實施例同法可合成化合物I－133。
(化合物I－133)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.29(s,6H),1.30－2.00(m,13H),3.45(s,3H),3.80－3.87(m,1H),4.43(s,1H),6.36(s,2H),6.66(t,J＝2.1Hz,1H),7.23(s,1H),7.37(d,J＝7.2 Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H)
以下化合物可依同法合成。
【實施例137】
(化合物I－134)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,6H),1.40－2.09(m,13H),3.19－3.28(m,2H),4.05－4.10(m,1H),5.58(br,1H),6.39(d,J＝14.1Hz,1H),6.46(d,J＝14.1Hz,1H),6.67(t,J＝2.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H)
【實施例138】
(化合物I－135)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.10(t,J＝7.5Hz,3H),1.30(s,6H),1.45－2.23(m,13H),3.20－3.29(m,2H),4.09－4.17(m,1H),4.41(br,2H),5.58(br,1H),6.39(d,J＝14.1Hz,1H),6.46(d,J＝14.1Hz,1H),6.67(t,J＝2.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),794(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H)
【實施例139】
(化合物I－136)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,6H),1.46－2.17(m,16H),3.19－3.29(m,2H), 4.08－4.15(m,1H),5.13(br,1H),5.59(br,1H),6.39(d,J＝14.1Hz,1H),6.45(d,J＝14.1Hz,1H),6.67(t,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H)
【實施例140】
(化合物I－137)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.42(s,6H),1.48－2.23(m,13H),3.61(s,3H),4.11－4.17(m,1H),4.41(br,2H),4.77(s,1H),6.31(d,J＝14.1Hz,1H),6.44(d,J＝14.1Hz,1H),6.63(t,J＝2.1Hz,1H),7.36(br,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H)
【實施例141】
(化合物I－138)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.42(s,6H),1.46－1.96(m,13H),3.22(d,J＝3.6Hz,2H),3.61(s,3H),4.05－4.08(m,1H),4.77(s,1H),6.31(d,J＝14.1Hz,1H),6.44(d,J＝14.1Hz,1H),6.63(t,J＝2.1Hz,1H),7.36(br,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(s,1H)
【實施例142】
(化合物I－139)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.42(s,6H),1.45－1.96(m,13H),3.61(s,3H),3.69(s,2H),4.03－4.10(m,1H),4.58(br,2H),4.76(s,1H),6.31(d,J＝14.1Hz,1H),6.44(d,J＝14.1Hz,1H),6.63(t,J＝2.1Hz,1H),7.37(br,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H)
【實施例143】
(化合物I－140)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.31(s,6H),1.54－1.98(m,16H),3.80－3.87(m,1H),4.43(s,1H),6.35(d,J＝14.1Hz,1H),6.43(d,J＝14.1Hz,1H),6.67(t,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H)
【實施例144】
(化合物I－141)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.45(s,6H),1.48－2.23(m,16H),4.10－4.17(m,1H),4.41(br,2H),5.42(s,1H),6.31(d,J＝14.1Hz),6.42(d,J＝14.1Hz,1H),6.64(t,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,),7.90(d,J＝2.4Hz,2H),8.12(s,1H)
【實施例145】
(化合物I－142)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.45(s,6H),1.51－2.20(m,16H),4.08－4.14(m,1H),5.41(br,1H),6.32(d,J＝13.8Hz,1H),6.43(d,J＝13.8Hz,1H),6.65(t,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(s,1H)
【實施例146】
(化合物I－143)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.45(s,6H),1.51－2.16(m,19H),4.10－4.16(m,1H),5.17(s,1H),5.46(s,1H),6.31(d,J＝14.1Hz,1H),6.43(d,J＝14.1Hz,1H),6.64(t,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,2H),8.12(s,1H)
【實施例147】
在化合物II－30(300mg)中加甲氧乙基甲胺(2ml)，於 80℃下16小時之攪拌。反應終了後，加2N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－32(257mg)。
由化合物II－32，依上述實施例同法可合成I－144。
(化合物I－144)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.52(s,6H),1.54－2.25(m,13H),2.94(s,3H),3.25(s,3H),3.32(t,J＝4.8Hz,2H),3.41(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(s,3H),4.12－4.19(m,1H),4.84(s,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.93(d,J＝14.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),789(s,1H)
以下化合物可依同法合成。
【實施例148】
(化合物I－145)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H),1.40(s,6H),1.45－2.3(m,13H),3.26(m,2H),3.50(m,1H),4.14(brd,J＝7.5Hz,1H),5.74(brs,1H),5.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.95(d,J＝9.9Hz,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.84(d,J＝14.1Hz,1H),7.58(s,1H)
【實施例149】
(化合物I－146)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(s,6H),1.57(s,6H),1.6－2.14(m,13H),3.27 (m,2H),3.67(s,3H),4.19(m,1H),5.65(m,1H),5.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.37(d,J＝14.7Hz,1H),6.93(d,J＝14.1Hz,1H),7.82(s,1H),8.02(s,1H)
【實施例150】
(化合物I－147)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(s,6H),1.81(d,J＝6.6Hz,6H),1.93(s,6H),1.61－2.3(m,13H),3.26(m,2H),3.49(m,1H),4.17(brd,J＝7.2Hz,1H),5.16(s,1H),5.71(s,1H),5.86(d,J＝7.5Hz,1H),5.94(d,J＝10.2Hz,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.84(d,J＝13.8Hz,1H),7.57(s,1H)
【實施例151】
(化合物I－148)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.08(d,J＝6.3Hz,6H),1.32－2.03(m,19H),3.42－3.49(m,4H),3.91(brs,1H),4.42(s,1H),6.04(d,J＝9.1Hz,1H),6.25(d,J＝13.9Hz,1H),6.75(d,J＝13.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),8.09(s,1H)
【實施例152】
(化合物I－149)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.09(d,J＝6.3Hz,6H),1.38－2.10(m,19H),3.46－3.49(m,4H),3.97(brs,1H),6.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.19(brs,2H),625(d,J＝14.4Hz,1H),6.75(d,J＝14.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.44(d,J＝6.1Hz,1H),8.10(s,1H)
【實施例153】
(化合物I－150)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.21－1.89(d,J＝6.6Hz,6H),1.38－2.19(m,13H),1.55(s,3H),1.57(s,3H),3.56(m,1H),4.13(m,1H),5.44(s,1H),5.82(m,1H),5.85(s,1H),6.32(d,J＝14.1Hz,1H),6.81(d,J＝14.1Hz,1H),7.55(s,1H)
【實施例154】
(化合物I－151)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(s,6H),1.48－2.29(m,13H),3.20(t,J＝4.5Hz,4H),3.24－3.33(m,2H),3.84(t,J＝4.5Hz,4H),4.15－4.21 (m,1H),5.70(br,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝14.4Hz,1H),7.12(d,J＝14.4Hz,1H),7.76(s,1H)
【實施例155】
(化合物I－152)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(s,6H),1.62－2.31(m,13H),3.20(t,J＝4.5Hz,4H),3.24－3.33(m,2H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),4.20－4.27(m,1H),4.46(br,2H),5.70(br,1H),6.49(d,J＝14.1Hz,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝14.1Hz,1H),7.76(s,1H)
【實施例156】
(化合物I－153)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.53(s,6H),1.56－2.27(m,13H),3.20(t,J＝4.5Hz,4H),3.64(s,3H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),4.14－4.21(m,1H),4.84(s,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝14.1Hz,1H),7.75(s,1H)
【實施例157】
(化合物I－154)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.53(s,6H),1.60－2.31(m,13H),3.20(t,J＝4.5Hz,4H),3.64(s,3H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),4.19－4.25(m,1H),4.44(br.s,2H),4.85(s,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝14.1Hz,1H),7.75(s,1H)
【實施例158】
(化合物I－155)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.56(s,6H),1.55－2.4(m,13H),1.98(s,3H),3.21(m,4H),3.84(m,4H),4.17(brd,J＝7.2Hz,1H),5.53(s,1H),6.39(d,J＝14.1Hz,1H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝14.1Hz,1H),7.75(s,1H)
【實施例159】
(化合物I－156)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.55(s,6H),1.55－2.15(m,13H),1.97(s,3H),3.21(brs,4H),3.25(s,2H),3.83(brs,4H),4.13(m,1H),5.66(s,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.77(brd,J＝＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝14.1Hz,1H),7.76(s,1H)
【實施例160】
(化合物I－157)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.55(s,6H),16－1.85(m,8H),1.92(s,3H),1.9－2.25(m,6H),1.97(s,3H),3.19(m,4H),3.49(s,1H),3.83(m,4H),4.20(brd,J＝6.6Hz,1H),5.21(brs,1H),5.52(brs,1H),6.38(d,J＝14.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝14.1Hz,1H),7.75(s,1H)
【實施例161】
(化合物I－158)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.51(s,6H),1.58－2.23(m,13H),3.34－3.44(m,2H),3.39(s,3H),3.52(t,J＝4.8Hz,2H),3.61(s,3H),4.12－4.18(m,1H),4.85(s,1H),5.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.19(t,J＝6.6Hz,1H),630(d,J＝14.1Hz,1H),6.98(d,J＝14.1Hz,1H),7.57(s,1H)
【實施例162】
(化合物I－159)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.90－0.96(m,6H),1.36－2.10(m,19H),3.48(s,3H),3.97(brs,1H), 4.33－4.40(m,1H),6.21(brs,2H),6.40－6.42(m,3H),6.66(d,J＝13.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.96(s,1H)
【實施例163】
令丙烷－2－硫醇(413μl)之二甲基甲醯胺溶液(8ml)，於冰冷却下，加60%氫化鈉(169mg)，於室溫下1小時之攪拌。令化合物II－30(800mg)之二甲基甲醯胺溶液(8ml)滴加，攪拌2小時。反應終了後，注至1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物II－33(738mg)。
由化合物II－33，依上述實施例同法可合成化合物I－160。
(化合物I－160)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.28(d,J＝6.8Hz,6H),1.53－2.20(m,19H),3.30－3.37(m,1H),3.63(s,3H),4.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.91(s,1H),6.56(d,J＝14.2Hz,1H),7.40(d,J＝14.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H)
以下化合物可依同法合成。
【實施例164】
(化合物I－161)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),1.43(s,6H),1.58－2.22(m,13H),3.24－3.34(m,3H),4.26(brs,1H),5.76(brs,1H),6.64(d,J＝14.2Hz,1H),7.42(d,J＝14.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(s,1H)
【實施例165】
(化合物I－162)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H),1.43(s,6H),1.64－2.28(m,13H),3.24－3.34(m,3H),4.30(brs,1H),4.55(s,2H),5.74(s,1H),6.64(d,J＝13.9Hz,1H),7.42(d,J＝13.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(s,1H)
【實施例166】
(化合物I－163)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.12(t,J＝7.2Hz, 3H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H),1.43(s,6H),1.66－2.22(m,16H),3.24－3.32(m,3H),4.29(brs,1H),5.26(s,1H),5.70(brs,1H),6.64(d,J＝14.4Hz,1H),7.42(d,J＝14.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(s,1H)
【實施例167】
(化合物I－164)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.28(d,J＝6.6Hz,6H),1.54(s,6H),1.64－2.28(m,13H),3.30－3.37(m,1H),3.63(s,3H),4.30(d,J＝7.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.96(s,1H),6.56(d,J＝13.9Hz,1H),7.39(d,J＝13.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(s,1H)
【實施例168】
(化合物I－165)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.17(d,J＝6.4Hz,6H),1.38－1.56(m,8H),1.77－2.18(m,14H),3.32－3.40(m,1H),4.00－4.07(m,1H),6.00－6.40(s,2H),6.55(d,J＝14.0Hz,1H),7.29(d,J＝14.0Hz,1H),7.79－7.90(m,2H),8.07(s,1H)
【實施例169】
(化合物I－166)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.18(d,J＝6.8Hz,6H),1.38－1.58(m,8H),1.77－2.18(m,14H),3.02(d,J＝5.6Hz,2H),3.32－3.40(m,1H),3.93－4.00(m,1H),4.39(t,J＝5.6Hz,1H),6.55(d,J＝14.0Hz,1H),7.29(d,J＝14.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(s,1H)
【實施例170】
(化合物I－167)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.18(d,J＝5.6Hz,6H),1.44(s,6H),1.50－2.07(m,16H),3.32－3.40(m,1H),3.98－4.10(m,3H),6.55(d,J＝14.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.29(d,J＝14.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.85(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.33(s,1H)
【實施例171】
(化合物I－168)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.29(d,J＝6.6Hz,6H),1.57－2.20(m,22H),3.31－3.38(m,1H),4.25(d, J＝6.6Hz,1H),5.59(s,1H),6.55(d,J＝14.2Hz,1H),7.39(d,J＝14.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(s,1H)
依上述實施例同法可合成以下之化合物。
【實施例172】
(化合物I－169)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.25－2.03(m,25H),2.58(d,J＝4.3Hz,3H),3.90(brs,1H),4.42(s,1H),4.88－4.94(m,1H),6.35(d,J＝14.2Hz,1H),6.77(d,J＝14.2Hz,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(brs,1H),8.03(s,1H)
【實施例173】
(化合物I－170)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.00(t,J＝7.1Hz,3H),1.25－2.03(m,25H),3.04－3.10(m,2H),3.89(brs,1H),4.42(s,1H),4.89－4.94(m,1H),6.35(d,J＝＝14.4Hz,1H),6.77(d,J＝14.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(t,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H)
【實施例174】
(化合物I－171)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.26－2.10(m,25H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H),3.97(brs,1H),4.89－4.96(m,1H),6.19(brs,2H),6.35(d,J＝14.4Hz,1H),6.77(d,J＝14.4Hz,1H),7.38(d,J＝6.3Hz,1H),7.53(brs,1H),8.04(s,1H)
【實施例175】
(化合物I－172)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.25－2.10(m,25H),3.04－3.11(m,2H),3.96(brs,1H),4.90－4.97(m,1H),6.20(brs,2H),6.35(d,J＝14.4Hz,1H),6.77(d,J＝14.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(t,J＝5.4Hz,1H),8.04(s,1H)
【實施例176】
(化合物I－173)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.87(t,J＝7.3Hz,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,6H),1.33－2.07(m,23H), 3.88(brs,1H),4.42(s,1H),4.87－4.93(m,1H),6.35(d,J＝14.4Hz,1H),6.75(d,J＝14.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(s,1H),8.00(s,1H)
【實施例177】
(化合物I－174)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)0.87(t,J＝7.3Hz,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,6H),1.40－2.10(m,23H),3.96(brs,1H),4.89－4.95(m,1H),6.20(brs,2H),6.36(d,J＝14.4Hz,1H),6.75(d,J＝14.4Hz,1H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.69(s,1H),8.01(s,1H)
【實施例178】
(化合物I－175)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)143(s,6H),1.81(s,6H),1.86－2.21(m,13H),2.17(m,1H),3.96(brs,1H),6.59(d,J＝10.8Hz,1H),7.00(d,J＝10.5Hz,1H),7.64(brd,J＝4.5Hz,1H),7.83(s,1H),8.21(s,1H),8.31(brs,1H)
【實施例179】
(化合物I－176)NMR(d6－DMSO)；δ(ppm)1.34－2.10(m, 13H),1.43(s,3H),1.44(s,3H),1.81(s,3H),3.92(m,1H),4.44(m,1H),6.72(d,J＝10.5Hz,1H),6.99(d,J＝10.5Hz,1H),7.89(s,1H),8.21(s,1H),8.47(s,1H)
【實施例180】
(化合物I－177)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.55(s,6H),1.61－2.20(m,13H),1.96(s,3H),3.1(m,1H),3.29(brs,1H),4.19(m,1H),6.59(d,J＝14.1Hz,1H),6.72(brd,J＝6.9Hz,1H),7.03(d,J＝13.8Hz,1H),8.06(s,1H)
【實施例181】
(化合物I－178)NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.5－2.3(m,13H),1.97(s,3H),4.27(brd,J＝7.8Hz,1H),4.41(brs,2H),5.46(s,1H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝13.2Hz,1H),7.04(d,J＝13.8Hz,1H),8.07(s,1H)
【實施例182】
(化合物I－179)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.25(d,J＝6.1Hz,6H),1.35－2.03(m,19H),3.31(s,3H),3.76(s,2H),3.89(brs,1H),4.43(s,1H),4.86－4.93(m,1H),6.39 (d,J＝14.4Hz,1H),6.79(d,J＝14.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(s,1H),8.01(s,1H)
【實施例183】
(化合物I－180)NMR(DMSO－d6)；δ(ppm)1.25(d,J＝6.1Hz,6H),1.41－2.10(m,19H),3.31(s,3H),3.76(s,2H),3.95(brs,1H),4.87－4.94(m,1H),6.19(brs,2H),6.39(d,J＝14.4Hz,1H),6.79(d,J＝14.4Hz,1H),7.36－7.40(m,2H),8.02(s,1H)
依上述實施例同法，可合成本發明化合物之如下化合物。
此外，亦可合成本發明之如下化合物。
具體而言，如下為式(IV)之化合物。
式(IV)環A所使用簡寫為如下取代基。
式(IV)R3 所使用簡寫為如下取代基。
式(IV)R2 所使用簡寫為如下取代基。
(化合物編號,環A,R2 ,R3 )＝
(試驗例1)
11β－HSD1抑制劑之評價法(對人11β－HSD1之化合物之評價)
令抑制劑於50 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)、牛血清白蛋白(1 mg/ml)、NADPH(0.42 mg/ml)、葡萄糖－6－磷酸(1.26 mg/ml)、葡萄糖－6－磷酸脫氫酶、酵素所構成之反應溶液，於室溫培養30分後，添加基質可的松(5μM)(全量10μl)。於37℃反應2小時後，添加XL－665標識皮質醇溶液(5μl)、Cryptate標識抗皮質醇抗體溶液(5μl)，於室溫反應2小時後，測定螢光強度(HTRF法)。由每次實驗以濃度既知之皮質醇作成之標準曲線算出皮質醇濃度。
以不含抑制劑時生成之皮質醇濃度為對照值，由令對於抑制劑之各濃度之對照值之抑制率訂座標之抑制曲線算出對抑制劑之11β－HSD1之50%抑制濃度(IC50值)。
(試驗例2)
11β－HSD1抑制劑之評價法(對小白鼠11β－HSD1之化合物之評價)
令抑制劑於50 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)、牛血清白蛋白(1 mg/ml)、NADPH(0.42 mg/ml)、葡萄糖－6－磷酸(1.26 mg/ml)、葡萄糖－6－磷酸脫氫酶、酵素所構成之反應溶液，於室溫培養30分後，添加基質11－脫氫皮質酮(2μM)(全量10μl)。於37℃反應2小時後，添加XL－665標識皮質酮溶液(5μl)、Cryptate標識抗皮質酮抗體溶液(5 μl)，於室溫反應2小時後，測定螢光強度(HTRF法)。由每次實驗以 濃度既知之皮質酮作成之標準曲線算出皮質酮濃度。
以不含抑制劑時生成之皮質醇或皮質酮濃度為對照值，由令對於抑制劑之各濃度之對照值之抑制率訂座標之抑制曲線算出對抑制劑之11β-HSD1之50%抑制濃度(IC50值)。
試驗例1及2之結果如下表。
化合物I-7：人IC50 =3.4nM、小白鼠IC50 =0.41μM
化合物I-9：人IC50 =11nM、小白鼠IC50 =1.7μM
化合物I-36：人IC50 =1.2nM、小白鼠IC50 =1μM
化合物I-63：人IC50 =1.4nM、小白鼠IC50 =0.21μM
化合物I-77：人IC50 =0.62nM、小白鼠IC50 =0.23μM
化合物I-105：人IC50 =147.8nM、小白鼠IC50 =3.6nM
化合物I-121：人IC50 =154.3nM、小白鼠IC50 =4.9nM
化合物I-127：人IC50 =88.1nM、小白鼠IC50 =3.0nM
化合物I-128：人IC50 =62.4nM、小白鼠IC50 =5.5nM
化合物I-131：人IC50 =20.8nM、小白鼠IC50 =1.4nM
化合物I-133：人IC50 =75.6nM、小白鼠IC50 =0.52nM
化合物I-138：人IC50 =35.1nM、小白鼠IC50 =0.28nM
化合物I-139：人IC50 =64.4nM、小白鼠IC50 =0.37nM
(試驗例3) 對糖尿病之11β-HSD1抑制劑之經口吸收性之檢討實驗材料和方法
(1)使用動物6週齡之雄性C57BL/6J Jcl小白鼠由日本Clea公司購入，1週之預備飼育後，於7週齡供實驗使用 。
(2)飼育條件：小白鼠設定飼育環境為溫度23±2℃，濕度55±10%，照明設定為點灯於8：00~20：00、消灯於20：00~8：00之循環。預備飼育中，實驗期間中自由攝取固形飼料(CE－2，日本Clea公司)及滅菌自來水。
(3)個體及籠之識別：於小白鼠之尾以油性油墨記下個體編號來識別。於籠附上述載試驗責任者姓名、購入日、系統、性別、供給源之標籤，預備飼育中以20隻/籠來飼育。實驗開始後以3隻/籠來飼育。
(4)投與量、分組之設定：依經口投與、靜脈內投與之投與量而設定為如下之組。
經口投與20mg/kg(n＝3)
靜脈內投與5mg/kg(n＝3)
(5)投與液之調製：調製法如下，經口投與媒體使用0.5%甲基纖維素(1500cP)調製懸浮液。靜脈內投與媒體使用N,N－二甲基乙醯胺/聚乙二醇400(＝1/2)調製可溶化溶液。
(6)投與方法：經口投與按10mL/kg之比例以經口導管強制向胃內投與。靜脈內投與按2.5mL/kg之比例以注射筒由尾靜脈投與。
(7)評價項目：採血由心臓之時點採血，血漿中藥物濃度用HPLC或LC/MS/MS來測定。
(8)統計解析：血漿中濃度推移，採用非線型最小程序WinNonlin(註冊商標)算出血漿中濃度－時間曲線下面積(AUC)，由經口投與組和靜脈內投與組之AUC算出生物藥 效率。
使用摘出脂肪組織之HSD1抑制活性評價法
實驗使用9－10週齡之雄性ob/ob小白鼠。於動物中令被驗化合物30－50mg/kg經口投與，於8和16小時後，在含水氯醛麻醉下取出內臓脂肪以測定脂肪中HSD1活性。被驗化合物之HSD1抑制活性係以0.5%甲基纖維素溶液經口投與，依同樣處理在動物脂肪中之HSD1活性為100，而算出抑制率。
取出之內臓脂肪約200 mg中，加3倍量之磷酸緩衝液(50 mM磷酸鈉(pH 7.5)、牛血清白蛋白(1 mg/ml))，調製得均質溶液，可用來測定HSD1酵素活性。HSD1酵素活性之測定為令60 μl之反應液(50 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)、牛血清白蛋白(1 mg/ml)、NADPH(0.42 mg/ml)、葡萄糖－6－磷酸(1.26 mg/ml)、葡萄糖－6－磷酸脫氫酶)與脂肪均質溶液20 μl混和，添加10 μM 11－DHC溶液20 μl為基質後，開始反應。反應於37℃下進行60分，添加200 μl乙酸乙酯以停止反應。分析用之內部標準為添加皮質類固醇激素(Dexamethasone)溶液10 μl(20pmol/μl)後，離心(15000 rpm x 3 min，r.t.)，採取上清150 μl。令上清液減壓乾燥後，所得殘渣在水－甲醇溶液(H2O：甲醇＝45：55)60 μl溶解，用HPLC定量皮質酮。皮質酮之測定為與內部標準品皮質類固醇激素量之相對比作成之標準曲線而算出。
以下製劑例1~8僅為例示，對發明之範圍無任何限定意圖 。「活性成分」乃指本發明化合物、這些之製藥容許鹽、或這些之水合物。
(製劑例1)
用如下成分製造硬質明膠膠囊：
(製劑例2)
用如下成分製造錠劑：
混合成分，壓縮成各重量665mg之錠劑。
(製劑例3)
製造含有以下之成分之噴霧劑溶液：
混合活性成分和乙醇，令此混合物加於推進劑22之一部分，冷却為－30℃，移入充填裝置。取必要量供給不誘鋼容器，以殘餘之推進劑稀釋。於容器裝上閥單元。
(製劑例4)
製造含有活性成分60mg之錠劑：
令活性成分、澱粉、及纖維素篩經No.45篩孔U.S.，而充分混合。所得粉末混合含有聚乙烯吡咯啶酮之水溶液，令此混合物於No.14篩孔U.S.篩過。所得顆粒於50℃乾燥而於No.18篩孔U.S.篩過。於此顆粒加預先於No.60篩孔U.S.篩過之羧甲基纖維素澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石，混合後，以打錠機壓縮，得各重量150mg之錠劑。
(製劑例5)
製造含有活性成分80mg之膠囊劑：
混合活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂，於No.45篩孔U.S.篩過而於硬質明膠膠囊各充填200mg。
(製劑例6)
製造含有活性成分225mg之坐劑：
活性成分於No.60篩孔U.S.篩過，懸浮於預先必要最小限加熱融解之飽和脂肪酸甘油酯。令此混合物注入2g之模中而冷却。
(製劑例7)
製造含有活性成分50mg之懸浮劑：
活性成分於No.45篩孔U.S.篩過，與羧甲基纖維素澱粉鈉及糖漿混合成滑糊劑。令苯甲酸溶液及香料以水之一部分稀釋而攪拌。次加充分量水而作成必要之體積。
(製劑例8)
製造靜脈用製劑：
上述成分之溶液通常以1分1ml之速度於患者靜脈內投與。
[產業上之利用可能性]
由以上試驗例得知，本發明化合物呈I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制作用。故本發明化合物作為糖尿病治療劑非常有用。

Claims (22)

  1. 一種如下之化合物或其製藥容許鹽，
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以 下式表示，
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其係以下式表示，
  12. 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物、或其製藥容許鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其係具有I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制活性。
  14. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物、或其製藥容許鹽之用途，其係用於製造糖尿病之治療藥。
  15. 一種以下式表示之化合物、或其製藥容許鹽，
  16. 一種以下式表示之化合物、或其製藥容許鹽，
  17. 一種以下式表示之化合物、或其製藥容許鹽，
  18. 一種以下式表示之化合物、或其製藥容許鹽，
  19. 一種以下式表示之化合物、或其製藥容許鹽，
  20. 一種以下式表示之化合物、或其製藥容許鹽，
  21. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第15至20項中任一項之化合物、或其製藥容許鹽。
  22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其具有I型11β羥基類固醇脫氫酶抑制活性。
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