RU2455285C2 - АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 - Google Patents
АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2455285C2 RU2455285C2 RU2009147015/04A RU2009147015A RU2455285C2 RU 2455285 C2 RU2455285 C2 RU 2455285C2 RU 2009147015/04 A RU2009147015/04 A RU 2009147015/04A RU 2009147015 A RU2009147015 A RU 2009147015A RU 2455285 C2 RU2455285 C2 RU 2455285C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 0 C*N1CCC(CO)CC1 Chemical compound C*N1CCC(CO)CC1 0.000 description 7
- MZDXHBYKQORLRU-AATRIKPKSA-N CC(C)(/C=C/[n]1ncc(C(NC(C(CC(C2)C3)C4)C2CC34NC(C)=O)=O)c1C(F)(F)F)NC(C)=O Chemical compound CC(C)(/C=C/[n]1ncc(C(NC(C(CC(C2)C3)C4)C2CC34NC(C)=O)=O)c1C(F)(F)F)NC(C)=O MZDXHBYKQORLRU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- JGQMVZDIOJHTRH-VMPITWQZSA-N CC(C)(/C=C/[n]1ncc(C(NC(C(CC(C2)C3)C4)C2CC34O)=O)c1-[n]1nccc1)NC(C)=O Chemical compound CC(C)(/C=C/[n]1ncc(C(NC(C(CC(C2)C3)C4)C2CC34O)=O)c1-[n]1nccc1)NC(C)=O JGQMVZDIOJHTRH-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- JMLLKMGSYJOSER-UVLQGGFMSA-N CC(C)(/C=C/[n]1ncc(C(N[C@@H](C(CC2C3)C4)C(C5)CC24C35F)=O)c1Br)NC(C)=O Chemical compound CC(C)(/C=C/[n]1ncc(C(N[C@@H](C(CC2C3)C4)C(C5)CC24C35F)=O)c1Br)NC(C)=O JMLLKMGSYJOSER-UVLQGGFMSA-N 0.000 description 1
- CPTUJJDFXHZXON-XBHOXFCKSA-N CC(C)COc([n](/C=C/C(C)(C)C(NC)=O)nc1)c1C(N[C@H](C(CC(C1)C2)C3)C1C[C@@]23O)=O Chemical compound CC(C)COc([n](/C=C/C(C)(C)C(NC)=O)nc1)c1C(N[C@H](C(CC(C1)C2)C3)C1C[C@@]23O)=O CPTUJJDFXHZXON-XBHOXFCKSA-N 0.000 description 1
- GUOLBAUYAIWLAR-FHMCVDQHSA-N CC(C)NC(C1)C2N(CCC(C)(C)NC(OC)=O)N=CC12C(N[C@@H](C1C2)C(CC3C4)CC13[C@@]24OC(N)=O)=O Chemical compound CC(C)NC(C1)C2N(CCC(C)(C)NC(OC)=O)N=CC12C(N[C@@H](C1C2)C(CC3C4)CC13[C@@]24OC(N)=O)=O GUOLBAUYAIWLAR-FHMCVDQHSA-N 0.000 description 1
- AFLRVCUPMSJEJF-XBHOXFCKSA-N CC(C)OC(N(/C=C/C(C)(C)NC(C)=O)NC1)=C1C(N[C@H](C(CC(C1)C2)C3)C1C[C@@]23OC(N)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(N(/C=C/C(C)(C)NC(C)=O)NC1)=C1C(N[C@H](C(CC(C1)C2)C3)C1C[C@@]23OC(N)=O)=O AFLRVCUPMSJEJF-XBHOXFCKSA-N 0.000 description 1
- UTTQZRNHEIMBOU-UKLQMXTFSA-N CC(C)Sc([n](/C=C/C(C)(C)NC(OC)=O)nc1)c1C(N[C@H](C(C1)CC(C2)C3)C2[C@]13O)=O Chemical compound CC(C)Sc([n](/C=C/C(C)(C)NC(OC)=O)nc1)c1C(N[C@H](C(C1)CC(C2)C3)C2[C@]13O)=O UTTQZRNHEIMBOU-UKLQMXTFSA-N 0.000 description 1
- VXIBIUUGHGULHD-SOFGYWHQSA-N CC(C)c([n](/C=C/C(C)(C)NC(OC)=O)nc1)c1C(NC1C(C2)CC3(CCO)CC1CC2C3)=O Chemical compound CC(C)c([n](/C=C/C(C)(C)NC(OC)=O)nc1)c1C(NC1C(C2)CC3(CCO)CC1CC2C3)=O VXIBIUUGHGULHD-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- UYQKRZDSSBNHSP-GFRYAFLASA-N CC(C[n]1ncc(C(N[C@H](C(CC(C2)C3)C4)C2C[C@@]34F)=O)c1-c1ccccc1)C(C)(C)NC(OC)=O Chemical compound CC(C[n]1ncc(C(N[C@H](C(CC(C2)C3)C4)C2C[C@@]34F)=O)c1-c1ccccc1)C(C)(C)NC(OC)=O UYQKRZDSSBNHSP-GFRYAFLASA-N 0.000 description 1
- BGZMISMSLWSIRH-VMPITWQZSA-N CC1OC1NC(C)(C)/C=C/[n]1ncc(C(NC(C(CC(C2)C3)C4)C2CC34OC(N)=O)=O)c1N1NCC=C1 Chemical compound CC1OC1NC(C)(C)/C=C/[n]1ncc(C(NC(C(CC(C2)C3)C4)C2CC34OC(N)=O)=O)c1N1NCC=C1 BGZMISMSLWSIRH-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- GJXMSDXTKYZSGS-JUAXCNNKSA-N CCCC/C(/C=N)=C/NC Chemical compound CCCC/C(/C=N)=C/NC GJXMSDXTKYZSGS-JUAXCNNKSA-N 0.000 description 1
- ZYNPPPUHDSXQDM-UHFFFAOYSA-O CN(C)[NH2+]C=CNC=N Chemical compound CN(C)[NH2+]C=CNC=N ZYNPPPUHDSXQDM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1O Chemical compound CN(CC1)CCC1O BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSIYGUNCDSJFT-CKTOWFFVSA-N CN/C=C(\C=N)/Cl Chemical compound CN/C=C(\C=N)/Cl QJSIYGUNCDSJFT-CKTOWFFVSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(C)CC1 Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N CN1CCOCC1 Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTVWEHAAISPNW-UHFFFAOYSA-N CN1CCSCC1 Chemical compound CN1CCSCC1 KDTVWEHAAISPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N C[n]1cncc1 Chemical compound C[n]1cncc1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-С(RaRb)-Rc-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3. Это соединение пригодно в качестве ингибитора 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1. Изобретение также относится к отдельным соединениям, фармацевтическим композициям на основе заявленных соединений, способу предупреждения и лечения диабета и применению соединения формулы (II). 12 н. и 9 з.п. ф-лы, 283 пр., 3 тестовых пр., 3 пр. рецептур.
Формула 1
Формула 2
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтически пригодному соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (далее в данном описании обозначаемой как 11β-HSD-1).
11β-HSD-1 представляет собой фермент, преобразующий 11β-дегидростероид, который является инактивным стероидом, в активный стероид, и который считают весьма важным в основном биологическом метаболизме (непатентный документ 1). Кроме того, нокаутированная 11β-HSD-1 мышь обладает резистентностью к гипергликемии, индуцированной ожирением и стрессом (непатентный документ 2). Кроме того, у людей подобное явление наблюдали, когда вводили карбеноксолон, который является ингибитором 11β-HSD-1 (непатентный документ 3).
Эти факты предполагают возможность селективного ингибитора данного фермента в качестве терапевтического средства при инсулиннезависимом диабете и ожирении (непатентный документ 4).
В патентном документе 1 раскрыто соединение, которое обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но оно ограничено производным изоксазола, и настоящее соединение не было раскрыто.
В патентных документах 2, 3 и 4 раскрыты производные адамантана, обладающие ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но гетероарильное производное, которое замещено алкилоксигруппой, такое как настоящее соединение, не было раскрыто.
В патентном документе 5 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но настоящее соединение не было раскрыто.
В патентном документе 6 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но заместитель в положении 3 пиразола ограничен карбамоилом, и настоящее соединение не было раскрыто.
В патентном документе 7 раскрыто производное пиразола, полезное в качестве гербицида, но заместитель в положении 1 пиразола ограничен водородом, алкилом или аралкилом, и настоящее соединение не было раскрыто.
В патентном документе 8 раскрыто производное пиразола, обладающее активностью агониста рецептора СВ2, но заместитель в положении 2 пиразола ограничен 2-(4-морфолино)этоксигруппой, 2-(диаллиламино)этоксигруппой, 2-, 3- или 4-пиридилметоксигруппой, 2-(диэтиламино)этоксигруппой, 1-метилпиперидинил-2-метоксигруппой, бензилоксигруппой и 4-замещенной бензилоксигруппой, и настоящее соединение не было раскрыто.
В патентном документе 9 раскрыто производное пиразола, обладающее активностью модулятора рецептора NK-3, но заместитель карбамоильной группы в положении 4 пиразола ограничен арилалкилом, гетероарилалкилом или феноксиалкилом и настоящее соединение не было раскрыто.
В патентном документе 10 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но заместитель в положении 1 пиразола ограничен алкилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом или т.п., и «необязательно замещенный алкенил», такой как настоящее соединение, не был раскрыт.
[Патентный документ 1] WO2006/132197
[Патентный документ 2] WO2006/074330
[Патентный документ 3] WO2006/024627
[Патентный документ 4] WO2005/016877
[Патентный документ 5] WO2007/058346
[Патентный документ 6] WO2005/016877
[Патентный документ 7] WO2001/023358
[Патентный документ 8] WO98/41519
[Патентный документ 9] WO2005/061462
[Патентный документ 10] WO2007/107470
[Непатентный документ 1] Clin. Endocrinol, 1996, vol. 44, p. 493
[Непатентный документ 2] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, vol. 94, p. 14924
[Непатентный документ 3] J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, vol. 80, p. 3155
[Непатентный документ 4] Lancet, 1997, vol. 349, p. 1210.
Задачи, решаемые настоящим изобретением.
Настоящее изобретение предоставляет полезный ингибитор 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.
Настоящее изобретение предоставляет:
(1) Соединение, представленное формулой (I):
Формула 1
его фармацевтически приемлемую соль или их сольват,
где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:
Формула 2
Кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазолил или необязательно замещенный гетероцикл,
R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,
R2 представляет собой -OR5, -SR5, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A,
где R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
группу, представленную формулой: -S(=O)x-R7A,
где x равен целому числу 1 или 2, R7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)NR5AR6A,
где R5A и R6A являются такими, как определено выше, или
группу, представленную формулой: -(CR8AR9A)y-O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A,
где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,
R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
R3 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd,
где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3,
Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj,
Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,
Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, -COOH, галоген или -NR7R8,
R5 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO2R5, -SO2NR7R8 или -CONR7R8,
R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO2R5, или R7 и R8, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
R9 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,
R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,
R12 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3,
при условии, что, когда кольцо В представляет собой пиразолил, и R2 представляет собой галоген, галогенированный алкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A, где R5A и R6A являются такими, как определено выше, или
группу, представленную формулой: -(CR8AR9A)y-O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A, где R8A-R14A, y и z являются такими, как определено выше,
R3 представляет собой необязательно замещенный алкенил или группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd,
при условии, что, когда кольцо В представляет собой пиперидил или пирролидинил, и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, R3 представляет собой необязательно замещенный алкенил или группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, и
при условии, что исключены следующие показанные соединения,
Формула 3
Формула 4
Формула 5
Формула 6
(2) Соединение согласно приведенному выше пункту (1), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой -OR5 или -SR5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).
(3) Соединение согласно приведенному выше пункту (2), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (II):
Формула 7
где кольцо A, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1),
(4) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(3), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).
(5) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(4), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой (III):
Формула 8
где R4 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1), R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).
(6) Соединение согласно указанным выше пунктам (1), (2), (4) или (5), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол.
(7) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(6), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R1 представляет собой водород.
(8) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(7), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой -OR5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).
(9) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(7), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой -SR5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).
(10) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(9), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R5 представляет собой необязательно замещенный алкил.
(11) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(10), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил.
(12) Соединение согласно приведенному выше пункту (11), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R3 представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd, где Ra-Rf и m являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).
(13) Соединение согласно приведенному выше пункту (12), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный алкил.
(14) Соединение согласно приведенному выше пункту (12) или (13), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу 0 или 1.
(15) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
(16) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, где Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенный карбамоил.
(17) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -NRiRj, где Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.
(18) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(17), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8 или -CN, где R6-R12 и p являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).
(19) Соединение согласно приведенному выше пункту (18), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
(20) Соединение согласно приведенному выше пункту (18) или (19), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R9 представляет собой водород.
(21) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (18)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород.
(22) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (18)-(21), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R12 представляет собой необязательно замещенный алкил.
(23) Соединение, определенное ниже, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват,
Формула 9
Формула 10
Формула 11
Формула 12
Формула 13
Формула 14
Формула 15
(24) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.
(25) Фармацевтическую композицию согласно приведенному выше пункту (24), которая обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.
Кроме того, настоящее изобретение включает:
(26) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.
(27) Применение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.
Кроме того, настоящее изобретение включает:
(28) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1), (4)-(22), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R2 представляет собой галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A,
где R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
группу, представленную формулой: -S(=O)x-R7A,
где x равен целому числу 1 или 2, R7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)NR5AR6A,
где R5A и R6A являются такими, как определено выше, или представляют собой группу, представленную формулой: -(CR8AR9A)y-O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A,
где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,
R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
(29) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.
(30) Фармацевтическую композицию согласно приведенному выше пункту (29), которая обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.
(31) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.
(32) Применение соединения согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.
(A1) Соединение, представленное формулой (I):
Формула 16
его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо A представляет собой группу формулы:
Формула 17
кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол или необязательно замещенный гетероцикл,
R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,
R2 представляет собой -OR5 или -SR5,
R3 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или
группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd,
где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3,
Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj,
Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,
Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арил карбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, -COOH, галоген или -NR7R8
R5 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO2R5, -SO2NR7R8 или -CONR7R8,
R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO2R5,
R9 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,
R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,
R12 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3,
при условии, что исключены следующие показанные соединения,
Формула 18
Формула 19
Формула 20
Формула 21
(A2) Соединение согласно приведенному выше пункту (A1), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).
(A3) Соединение согласно приведенному выше пункту (A1) или (A2), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:
Формула 22
где R4 является таким, как определено в приведенном выше пункте (A1), R6 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).
(A4) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A3), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол.
(A5) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A4), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R1 представляет собой водород.
(A6) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A5), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R2 представляет собой -OR5, где R5 является таким, как определено в приведенном выше пункте (A1).
(A7) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A6), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R5 представляет собой необязательно замещенный алкил.
(A8) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A7), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил.
(A9) Соединение согласно приведенному выше пункту (A8), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R3 представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd, где Ra-Rf являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).
(A10) Соединение согласно приведенному выше пункту (A9), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный алкил.
(A11) Соединение согласно приведенному выше пункту (A9) или (A10), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу 0 или 1.
(A12) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
(A13) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, где Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенный карбамоил.
(A14) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -NRiRj, где Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.
(A15) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A14), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)nOH, -(CR10R11)nOCONR7R8, -NR9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)nNR9COR12, -C(=O)NOR12, -CONR9CONR7R8 или -CN, где R6-R12 являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).
(A16) Соединение согласно приведенному выше пункту (A15), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
(A17) Соединение согласно приведенному выше пункту (A15) или (A16), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R9 представляет собой водород.
(A18) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A15)-(A17), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород.
(A19) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A15)-(A18), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R12 представляет собой необязательно замещенный алкил.
(A20) Соединение, определенное ниже, его фармацевтически приемлемая соль или их сольват,
Формула 23
Формула 24
Формула 25
Формула 26
Формула 27
Формула 28
Формула 29
(A21) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A20), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.
(A22) Фармацевтическая композиция согласно приведенному выше пункту (A21), которая представляет собой ингибитор 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.
(A23) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A20), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.
(A24) Применение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A20), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.
Эффект настоящего изобретения
Поскольку настоящее соединение обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, фармацевтические композиции, содержащие настоящее соединение, очень полезны в качестве лекарственных средств, особенно в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. Более того, настоящее соединение селективно ингибирует 11β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и представляет собой соединение, обладающее и другими полезными свойствами в качестве лекарственного средства. В данном случае такие полезные свойства в качестве лекарственного средства включают высокую метаболическую стабильность, слабую индукцию фермента, метаболизирующего данное лекарственное средство, слабое ингибирование метаболизирующего фермента, который метаболизирует другое лекарственное средство, высокая пероральная абсорбция, низкий клиренс, длительный период полувыведения, достаточный для проявления эффективности лекарственного средства, и т.д.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
В нижеследующем изложении будет объяснен смысл терминов, используемых в данном описании. Каждый термин имеет один и тот же смысл при его использовании по отдельности или в комбинации с другим термином в настоящем описании.
«Галоген» включает фтор, хлор, бром или йод. Особенно предпочтительны фтор, хлор и бром.
"Алкил" означает прямую или разветвленную C1-C10алкильную группу, и пример включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или т.п. Предпочтительным является C1-C6 или C1-C4алкил, и пример включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или изогексил.
"Алкенил" означает прямой или разветвленный C2-C8алкенил, имеющий одну или более двойных связей в вышеуказанном «алкиле», и пример включает винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил или т.п.
"Алкинил" означает прямой или разветвленный C2-C8алкинил, имеющий одну или более тройных связей в вышеуказанном «алкиле», и пример включает этинил, пропинил, бутинил или т.п.
"Циклоалкил" означает циклическую насыщенную C3-C15 углеводородную группу, и пример включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, мостиковую циклическую углеводородную группу, спиро-углеводородную группу или т.п. Предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или мостиковая циклическая углеводородная группа.
"Спироуглеводородная группа" включает группу, которая образована посредством удаления одного водорода из кольца, которое состоит из двух углеводородных колец, у которых имеется один общий атом углерода. Пример включает спиро[3.4]октил или т.п.
«Мостиковая циклическая углеводородная группа» включает группу, которая образована посредством удаления одного водорода из С5-С8 алифатического цикла, который состоит из двух или более колец, имеющих не менее двух общих атомов
Пример включает бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил,
трицикло[2.2.1.0]гептил, следующие группы или т.п.:
Формула 30
"Циклоалкенил" означает циклическую ненасыщенную алифатическую C3-C15 углеводородную группу, и пример включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или т.п. Предпочтительным является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Циклоалкенил также включает мостиковую циклическую углеводородную группу, которая имеет ненасыщенную связь в кольце. Пример включает группу, имеющую одну или две двойных связи в кольце мостиковой циклической углеводородной группы, которые указаны выше в качестве примеров «циклоалкила».
"Арил" означает моноциклическую ароматическую углеводородную группу (например: фенил) и полициклическую ароматическую углеводородную группу (например: 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил или 9-фенантрил). Предпочтительным является фенил или нафтил (1-нафтил или 2-нафтил).
"Гетероарил" означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. Моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа означает группу, образованную из 5-8-членного ароматического кольца, которое может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в кольце и может иметь связь при произвольном замещаемом положении.
Конденсированная ароматическая гетероциклическая группа означает группу, в которой 5-8-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в кольце, является конденсированным с 1-4 5-8-членными ароматическими карбоциклами или другими 5-8-членными ароматическими гетероциклами, и которое может иметь связь при произвольном замещаемом положении.
Пример «гетероарила» включает фурил (например: 2-фурил или 3-фурил), тиенил (например: 2-тиенил или 3-тиенил), пирролил (например: 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил), имидазолил (например: 1-имидазолил, 2-имидазолил или 4-имидазолил), пиразолил (например: 1-пиразолил, 3-пиразолил или 4-пиразолил), триазолил (например: 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например: 1-тетразолил, 2-тетразолил или 5-тетразолил), оксазолил (например: 2-оксазолил, 4-оксазолил или 5-оксазолил), изоксазолил (например: 3-изоксазолил, 4-изоксазолил или 5-изоксазолил), тиазолил (например: 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например: 3-изотиазолил, 4-изотиазолил или 5-изотиазолил), пиридил (например: 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиридазинил (например: 3-пиридазинил или 4-пиридазинил), пиримидинил (например: 2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил), фуразанил (например: 3-фуразанил), пиразинил (например: 2-пиразинил), оксадиазолил (например: 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например: 2-бензо[b]фурил, 3-бензо[b]фурил, 4-бензо[b]фурил, 5-бензо[b]фурил, 6-бензо[b]фурил или 7-бензо[b]фурил), бензотиенил (например: 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 4-бензо[b]тиенил, 5-бензо[b]тиенил, 6-бензо[b]тиенил или 7-бензо[b]тиенил), бензимидазолил (например: 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил или 5-бензимидазолил), бензотиазолил, дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалинил (например: 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил или 6-хиноксалинил), циннолинил (например: 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил или 8-циннолинил), хиназолинил (например: 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил или 8-хиназолинил), хинолил (например: 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил или 8-хинолил), фталазинил (например: 1-фталазинил, 5-фталазинил или 6-фталазинил), изохинолил (например: 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил или 8-изохинолил), пурил, птеридинил (например: 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил или 7-птеридинил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например: 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил или 9-акридинил), индолил (например: 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил или 7-индолил), изоиндолил, фенадинил (например: 1-фенадинил или 2-фенадинил), фенотиадинил (например: 1-фенотиадинил, 2-фенотиадинил, 3-фенотиадинил или 4-фенотиадинил) или т.п.
"Гетероцикл" означает неароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в кольце и может иметь связь при произвольном замещаемом положении. Более того, неароматическая гетероциклическая группа может иметь мостик в виде С1-С4алкильной цепи или может быть конденсирована с циклоалканом (предпочтительным является 5-6-членное кольцо) или бензольным кольцом. Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным, оставаясь неароматическим. Предпочтительным является 5-8-членное кольцо. Пример включает 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидиногруппу, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперадинил, 2-пиперадинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолиногруппу, тетрагидропиранил, следующие группы или т.п.:
Формула 31
Алкильная часть "алкилоксигруппы", "алкилсульфонила", "алкилоксикарбонила", "алкилкарбонила" и "алкоксигруппы" означает вышеуказанный "алкил".
Циклоалкильная часть "циклоалкилсульфонила", "циклоалкилоксикарбонила" и "циклоалкилкарбонила" означает вышеуказанный "циклоалкил".
Арильная часть "арилсульфонила", "арилоксикарбонила" и "арилкарбонила" означает вышеуказанный "арил".
Гетероарильная часть "гетероарилсульфонила", "гетероарилоксикарбонила" и "гетероарилкарбонила" означает вышеуказанный "гетероарил".
Гетероциклильная часть "гетероциклосульфонила", "гетероциклоксикарбонила" и "гетероциклокарбонила" означает вышеуказанный "гетероцикл."
«Кольцо, образованное Ra и Rb, взятыми вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены", означает 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо или 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в указанном углеводородном кольце.
Предпочтительным является неароматическое кольцо, пример включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома кислорода, серы и/или азота в вышеуказанном углеводородном кольце.
Например, в качестве группы формулы: -C(RaRb)-, где Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, называют следующие группы.
Формула 32
"Кольцо, образованное Rg и Rh, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", и "кольцо, образованное Ri и Rj, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", означают 3-15-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота наряду с вышеуказанным атомом азота в кольце. Более того, неароматическое гетероциклическое кольцо может иметь мостик в виде C1-C4алкильной цепи или может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является 5-6-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, оставаясь неароматическим. Предпочтительным является 5-8-членное кольцо. Например, в качестве группы формулы: -C(=O)-NRgRh, где Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, и группы формулы: -NRiRj, где Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, называют 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 1-пиразолидинил, пиперидиногруппу, морфолиногруппу и следующие группы.
Формула 33
"Кольцо, образованное R5A и R6A, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", и "кольцо, образованное R7 и R8, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", означают 3-15-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-4 атома кислорода, серы и/или азота наряду с вышеуказанным атомом азота в кольце. «Кольцо» означает моноциклическое или конденсированное кольцо, например, оно может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является 5-6-членное кольцо) или с бензольным кольцом. Более того, неароматическое гетероциклическое кольцо может иметь мостик в виде С1-С4алкильной цепи. Предпочтительным является 5-8-членное кольцо. Например, включены следующие примеры:
Формула 34
"необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный циклоалкил", “необязательно замещенный циклоалкенил", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероцикл", необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенная алкилоксигруппа, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, "кольцо, образованное Ra и Rb, взятыми вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены", "кольцо, образованное Rg и Rh, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", "кольцо, образованное Ri и Rj, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", "кольцо, образованное R5A и R6A, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", и "кольцо, образованное R7 и R8, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены", могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей, например,
гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген, галогенированный алкил (например: -CF3, -CH2CF3 или -CH2Cl3), нитрогруппу, нитрозогруппу, цианогруппу,
алкил (например: метил, этил, изопропил или трет-бутил),
алкенил (например: винил), алкинил (например: этинил),
циклоалкил (например: циклопропил или адамантил), гидроксиалкил (например: гидроксиметил),
циклоалкилалкил (например: циклогексилметил или адамантилметил),
циклоалкенил (например: циклопропенил), арил (например: фенил или нафтил),
арилалкил (например: бензил или фенэтил), гетероарил (например: пиридил или фурил),
гетероарилалкил (например: пиридилметил), гетероцикл (например: пиперидил), гетероциклалкил (например: морфолилметил), алкилоксигруппу (например: метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу), галогенированную алкилоксигруппу (например: OCF3), алкенилоксигруппу (например: винилоксигруппу или аллилоксигруппу), арилоксигруппу (например: фенилоксигруппу), алкилоксикарбонил (например: метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилалкилоксигруппу (например: бензилоксигруппу), аминогруппу (например: алкиламиногруппу (например: метиламиногруппу, этиламиногруппу или диметиламиногруппу), ациламиногруппу (например: ацетиламиногруппу или бензоиламиногруппу), арилалкиламиногруппу (например: бензиламиногруппу или тритиламиногруппу), гидроксиаминогруппу, алкиламиноалкил (например: диэтиламинометил), сульфамоил и т.п.
Алкильная часть "гидроксиалкила" означает вышеуказанный "алкил".
Алкенильная часть "алкенилоксигруппы" означает вышеуказанный "алкенил".
Арилалкильная часть "арилалкилоксигруппы" означает вышеуказанный "арилалкил".
Арильная часть "арилоксигруппы" означает вышеуказанный "арил".
Алкильная часть и галогенная часть "галогенированного алкила", "галогенированной алкилоксигруппы" и "галогенированной алкоксигруппы" являются такими же, как вышеуказанные.
Пример заместителя "необязательно замещенной аминогруппы", "необязательно замещенного карбамоила", "необязательно замещенного тиокарбамоила” и "необязательно замещенного сульфамоила" включает алкил, алкенил, арил, гетероарил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероциклокарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклоксикарбонил, сульфамоил, алкилсульфонил, карбамоил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклосульфонил, ацил, гидроксигруппу, сульфонил, сульфинил, аминогруппу или т.п.
Среди соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными являются следующие варианты осуществления.
Кольцо A представляет собой группу, представленную формулой:
Формула 35
Кольцо A, предпочтительно, представляет собой группу, представленную формулой:
Формула 36
Особенно предпочтительно, если кольцо A представляет собой группу, представленную формулой:
Формула 37
Кольцо A включает каждый из син- и антиизомеров.
Кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазолил, или необязательно замещенный гетероцикл.
Предпочтительным является фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, морфолиногруппа, морфолинил, пиперидил, пиперидиногруппа, пиперадинил, пирролидинил или тетрагидротиенил.
Особенно предпочтительно, кольцо В представляет собой пиразолил.
Более того, кольцо В может иметь заместители, отличные от R2 и R3.
R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Предпочтительным является водород, метил, этил, н-пропил или изопропил. Особенно предпочтительным является водород.
R2 представляет собой -OR5, -SR5, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A,
где R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
группу, представленную формулой: -S(=O)x-R7A,
где x равен целому числу 1 или 2, R7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)NR5AR6A,
где R5A и R6A являются такими, как определено выше, или
группу, представленную формулой: -(CR8AR9A)y-O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A,
где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,
R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
R2, предпочтительно, представляет собой -OR5, -SR5, галогенированный алкил, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A, или
группу, представленную формулой: -(CR8AR9A)y-O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A.
Более предпочтительными являются -OR5 или -SR5.
Особенно предпочтительным является -OR5.
R5A и R6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Предпочтительным является водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный карбамоил, или необязательно замещенное кольцо, образованное R5A и R6A, взятыми вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены.
x равен целому числу 1 или 2.
R7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
Предпочтительным является водород, гидроксигруппа, галоген, необязательно замещенный алкил.
Более предпочтительным является водород.
y равен целому числу от 0 до 5.
Предпочтительным является целое число от 0 до 3. Более предпочтительным является 1.
z равен целому числу от 0 до 5.
Предпочтительным является целое число, равное 0 до 3. Более предпочтительным является 0.
R3 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или
группу, представленную формулой: - (CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd,
где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3,
Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj,
Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,
Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
R3, предпочтительно, представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или группу, представленную формулой: -(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd.
Более предпочтительно, R3 представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd.
Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или Ra и Rb, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Предпочтительным является водород, необязательно замещенный алкил или галоген.
Особенно предпочтительно, Ra и Rb представляют собой необязательно замещенный алкил.
Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу от 0 до 3.
Предпочтительно, n равно 0 или 1.
Rd представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,
группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj,
где Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,
Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Предпочтительно, Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил,
группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj.
Особенно предпочтительной является группа, представленная формулой: -C(=O)-NRgRh, или группа, представленная формулой: -NRiRj.
Rg и Rh, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или Rg и Rh, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Предпочтительным является водород, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенную алкилоксигруппу.
Ri и Rj, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Ri и Rj, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Предпочтительным является водород, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил.
Re и Rf, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил.
Предпочтительным является водород или галоген. Особенно предпочтительным является водород.
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, -COOH, галоген или -NR7R8.
Предпочтительным является -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -CN, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8.
Особенно предпочтительным является -OR6 или -(CR10R11)pOCONR7R8.
R5 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
Предпочтительным является необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
Особенно предпочтительным является необязательно замещенный алкил.
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO2R5, -SO2NR7R8 или -CONR7R8.
Предпочтительным является водород или -CONR7R8.
R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO2R5, или R7 и R8, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.
Предпочтительным является водород или необязательно замещенный алкил.
Особенно предпочтительным является водород.
R9 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Предпочтительным является водород.
R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил.
Предпочтительным является водород.
R12 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.
Предпочтительным является необязательно замещенный алкил.
m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3. Предпочтительно, m равно 1 или 2. Предпочтительно, p равно 1.
В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены следующие соли.
В качестве основной соли пример включает соль щелочного металла, такую как соль натрия или соль калия; соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или соль магния; соль аммония; соль алифатического амина, такую как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль прокаина, соль меглумина, соль диэтаноламина или соль этилендиамина; соль аралкиламина, такую как соль N,N-дибензилэтилендиамина или соль бенетамина; соль гетероциклического ароматического амина, такую как соль пиридина, соль пиколина, соль хинолина или соль изохинолина; соль четвертичного аммония, такую как соль тетраметиламмония, соль тетраэтиламмония, соль бензилтриметиламмония, соль бензилтриэтиламмония, соль бензилтрибутиламмония, соль метилтриоктиламмония или соль тетрабутиламмония; соль основной аминокислоты, такую как соль аргинина или соль лизина или т.п.
В качестве кислотной соли пример включает соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, карбонат, гидрокарбонат или перхлорат; соль органической кислоты, такую как ацетат, пропионат, лактат, малеат, фумарат, тартрат, малат, цитрат или аскорбат; сульфонат, такой как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соль кислотной аминокислоты, такую как аспартат или глутамат или т.п.
Термин «сольват» означает сольват соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и пример включает спиртовой (например: этанольный) сольват, гидрат или т.п. Пример гидрата включает моногидрат, дигидрат или т.п.
Общий способ получения соединения согласно настоящему изобретению представлен ниже.
Экстракцию, очистку и т.п. можно также проводить по методике, используемой в обычном эксперименте органической химии.
Соединения, где R
2
означает -OR
5
Формула 38
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-A) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает алкильную группу или т.п.
Стадия 1
Стадия 1 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-B), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-B), с гидразином.
В качестве растворителя пример включает N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол или т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан или т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат или т.п.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил или т.п.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.), воду, их смешанный растворитель или т.п. Предпочтительно, можно использовать спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.). Более предпочтительно, можно использовать Pro-OH. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-48 часов.
Стадия 2
Стадия 2 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-C), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-B) с соединением, представленным формулой R5X, в присутствии основания. В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или т.п.) или N-диметилформамид.
В качестве основания пример включает гидриды металлов (например, гидрид натрия или т.п.), гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария или т.п.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, карбонат цезия или т.п.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или т.п.), гидрокарбонат натрия, металлический натрий, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.), пиридин, алкиллитий (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi или т.п.) или т.п. Предпочтительно, можно использовать карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, карбонат цезия или т.п.). Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-48 часов.
Стадия 3
Стадия 3 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-D), который включает гидролиз соединения, представленного формулой (II-C).
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.), воду, их смешанный растворитель или т.п. В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария или т.п.). Реакцию можно проводить при -20-40°C в течение 0,5-24 часов.
Стадия 4
Стадия 4 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-A), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-D), с соединением, представленным формулой (кольцо A-NH-R1).
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.) или N-диметилформамид. В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.). В качестве конденсирующего средства можно использовать 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSCI) или 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCCD). В качестве добавки можно использовать N-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu). Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.
Соединения, где R
2
означает -SR
5
Формула 39
Стадия 5
Стадия 5 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-E), который включает преобразование гидроксигруппы в соединении, представленном формулой (II-B), в хлор.
В качестве растворителя можно использовать фосфорилхлорид (POCl3). Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения фосфорилхлорида с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.
Стадия 6
Стадия 6 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-F), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-E), с соединением, представленным формулой R5SH, в присутствии основания.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон или т.п.) или N-диметилформамид. В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать гидриды металлов (например, гидрид натрия или т.п.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, карбонат цезия или т.п.) или т.п.
Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-48 часов.
Стадия 7
Стадия 7 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-F), который включает гидролиз соединения, представленного формулой (II-E).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.
Стадия 8
Стадия 8 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-B), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-F), с соединением, представленным формулой (кольцо A-NH-R1).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Формула 40
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-G) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом.
Стадия 9
Стадия 9 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-C), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-G), с соединением, представленным формулой (кольцо A-NH-R1).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Формула 41
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-H) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro и Pro' представляют собой защитные группы. В качестве Pro и Pro' пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Hal представляет собой галоген.
Стадия 10
Стадия 10 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-I), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-H), с гидразином.
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 1.
Стадия 11
Стадия 11 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-J), который включает окисление соединения, представленного формулой (II-I).
В качестве окислителя можно использовать IBX (2-йодоксибензойную кислоту), соли или оксиды таких металлов, как хром, марганец, серебро или т.п., или органический окислитель.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать ацетонитрил или сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат или т.п.).
Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.
Реакцию окисления можно проводить в условиях окисления по Сверну, окисления с применением TEMPO или т.п.
Стадия 12
Стадия 12 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-L), в котором соединение, представленное формулой (II-J), и соединение, представленное формулой (II-K), подвергают реакции Виттига.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат или т.п.) или простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).
В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.). Реакцию можно проводить при -20-40°C в течение 0,5-48 часов.
Стадия 13
Стадия 13 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-M), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-L), с соединением, представленным формулой Rb-Hal, в присутствии основания.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).
В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или т.п.) или LDA. Реакцию можно проводить при -78-40°C в течение 0,5-24 часов.
Стадия 14
Стадия 14 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-N), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-M), в сильнокислых условиях.
Например, в качестве сильной кислоты можно использовать трифторуксусную кислоту или серную кислоту.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.). Реакцию можно проводить при -78-40°C в течение 0,5-24 часов.
Стадия 15
Стадия 15 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-O), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-N), с амином.
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Стадия 16
Стадия 16 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-P), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-O).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.
Стадия 17
Стадия 17 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-D), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-P), с соединением, представленным формулой (II-Q).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Стадия 18
Стадия 18 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-E), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-D).
Реакция может быть осуществлена каталитическим гидрированием с использованием катализатора переходного металла.
В качестве катализатора переходного металла можно использовать платину, палладий, родий, рутений, никель или т.п.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол или т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), воду, их смешанный растворитель или т.п. Реакцию можно проводить в присутствии водорода и катализатора переходного металла при 20-50°С в течение 0,5-48 часов.
Формула 42
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-R) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п.
Стадия 19
Стадия 19 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-S), в котором соединение, представленное формулой (II-R), подвергают кислотному гидролизу.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать воду. В качестве кислоты можно использовать сильную кислоту, такую как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота или т.п. Реакцию можно проводить при -20-100°C в течение 0,5-48 часов.
Стадия 20
Стадия 20 представляет собой способ преобразования соединения, представленного формулой (II-S), в соединение, представленное формулой (II-T).
Данный способ представляет собой процесс взаимодействия, когда один из Ri и Rj представляет собой водород, и другой из Ri и Rj представляет собой необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил. Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-S), с соответствующим хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты или сульфонилхлоридом.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.), N-диметилформамид или галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.).
В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин или т.п.) или пиридин.
Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.
Стадия 21
Данная стадия представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-U), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-T).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.
Стадия 22
Данная стадия представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-F), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-U) с соединением, представленным формулой (II-Q).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Стадия 23
Данная стадия представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-G), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-F).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.
Формула 43
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-R) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п.
Стадия 24
Стадия 24 представляет собой способ преобразования соединения, представленного формулой (II-R), в соединение, представленное формулой (II-T).
Данный способ представляет собой процесс взаимодействия, когда один из Ri и Rj представляет собой водород и другой из Ri и Rj представляет собой необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил. Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-R), с соответствующим спиртом или амином.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол или т.п.) или простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).
Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов,
Формула 44
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-N) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Hal представляет собой галоген.
Стадия 25
Стадия 25 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-V), который включает восстановление соединения, представленного формулой (II-N). Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-N), с этилхлоркарбонатом для получения активного сложного эфира, после чего проводят реакцию с восстановителем.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).
В качестве восстановителя можно использовать триацетоксигидроборат натрия, боргидрид натрия, тетрагидроборат лития, пиридин-борановый комплекс, тетрагидрофуран-борановый комплекс, диметилсульфоксид-борановый комплекс, сульфид-борановый комплекс или 2-пиколин-борановый комплекс. Предпочтительно, можно использовать боргидрид натрия.
Реакцию можно проводить при -20-50°C в течение 0,5-24 часов.
Стадия 26
Стадия 26 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-W), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-V).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 3.
Стадия 27
Стадия 27 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-H), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-W), с соединением, представленным формулой (II-Q).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Стадия 28
Стадия 28 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-J), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-H).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.
Стадия 29
Стадия 29 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-K), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (I-H).
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или т.п.).
В качестве галогенирующего средства можно использовать DAST (трифторид (диэтиламино)серы), NCS (N-хлорсукцинимид), NBS (N-бромсукцинимид), CBr4, PBr3 или PBr5.
Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -78°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.
Стадия 30
Стадия 30 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-L), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (I-J).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 29.
Формула 45
Соединения, где R
d
означает -CN
где Rg и Rh представляют собой водород, каждый из других символов на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-O) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п.
Стадия 31
Стадия 31 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-X), который включает дегидратацию соединения, представленного формулой (II-O).
Реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II-O), с безводной трифторуксусной кислотой и пиридином в галогенированных углеводородах (например, дихлорметане, хлороформе, 1,2-дихлорэтане или т.п.) при -20-40°C в течение 0,5-10 часов.
Стадия 32
Стадия 32 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-Y), который включает снятие защиты с соединения, представленного формулой (II-X).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.
Стадия 33
Стадия 33 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-M), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-Y), с соединением, представленным формулой (II-Q).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 4.
Стадия 34
Стадия 34 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-N), который включает восстановление соединения, представленного формулой (I-M).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 18.
Формула 46
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-A) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Pro" представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает трет-бутильную группу, тритильную группу, бензильную группу, p-метоксибензильную группу, силильную группу, метансульфонильную группу, ацильную группу или т.п.
Стадия 35
Стадия 35 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AA), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-A), с соединением, представленным формулой (II-Z).
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 1.
Стадия 36
Стадия 36 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AB), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (II-AA).
Например, галогенирование можно проводить согласно примеру 3 в W02007/058346.
Хлорирование можно проводить с фосфорилхлоридом при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения фосфорилхлорида с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов. Данную реакцию можно проводить в растворителе, описанном на стадии 1, или без растворителя.
Бромирование можно проводить с PBr3 в условиях, аналогично приведенным выше. Фторпроизводное можно получать взаимодействием соответствующего хлорпроизводного с фторидом калия.
Стадия 37
Стадия 37 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-O), из соединения, представленного формулой (II-AB).
Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.
Формула 47
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-AB) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом. Pro представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает метильную группу, этильную группу, бензильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу или т.п. Pro" представляет собой защитную группу. В качестве защитной группы пример включает трет-бутильную группу, тритильную группу, бензильную группу, p-метоксибензильную группу, силильную группу, метансульфонильную группу, ацильную группу или т.п. Hal представляет собой галоген. В качестве X', пример включает =N- или =CRY-, где RY представляет собой водород, C1-C6алкил или галоген.
Стадия 38
Стадия 38 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AD), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-AB), с соединением, представленным формулой (II-AC) в присутствии основания.
В качестве основания можно использовать основание, описанное на стадии 2. Предпочтительно, можно использовать гидриды металлов (например, гидрид натрия или т.п.) или LDA.
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Предпочтительно, можно использовать простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п.).
Реакцию можно проводить при -78-50°C в течение 0,5-24 часов.
Стадия 39
Стадия 39 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-P), из соединения, представленного формулой (II-AD).
Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.
Стадия 40
Стадия 40 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AF), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-AB), с соединением, представленным формулой (II-AE).
В качестве растворителя можно использовать растворитель, описанный на стадии 1. Реакцию можно также проводить без растворителя.
Реакцию можно проводить при 80-150°C в течение 0,5-48 часов. Для данной реакции можно также использовать микроволновую печь.
Стадия 41
Стадия 41 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I-Q), из соединения, представленного формулой (II-AF).
Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.
Формула 48
где каждый символ на приведенной выше схеме является таким, как указано выше, и в качестве соединения (II-AG) можно использовать известное соединение или можно использовать соединение, полученное из известного соединения обычным способом.
Стадия 42
Стадия 42 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AH), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II-AG), с гидразином.
Реакцию можно проводить в условиях, аналогично приведенным выше на стадии 1.
Стадия 43
Стадия 43 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AI), который включает галогенирование соединения, представленного формулой (II-AH).
Например, галогенирование можно проводить по реакции Зандмейера. Бромирование можно проводить с CuBr при температуре в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение 0,5-24 часов.
Хлорирование можно проводить с CuCl в условиях, аналогично указанным выше. Кроме того, в условиях, аналогично указанным выше, можно проводить йодирование с йодидом натрия и можно проводить фторирование с тетрафторборатом серебра.
Стадия 44
Стадия 44 представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (II-AJ) или (II-AK), из соединения, представленного формулой (II-AI).
Реакцию можно проводить согласно общему способу, описанному в данном описании.
Соединение, в котором галогеновая группа соединения, представленного указанной выше формулой (II-AJ) или (II-AK), замещена различными заместителями, может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой (II-AJ) или (II-AK), в условиях, аналогично указанным выше на стадии 6, стадии 38 или стадии 40.
В настоящее соединение можно вводить различные заместители согласно ссылкам на публикации: (1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS или т.п.
Настоящее соединение обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1. Поэтому его можно использовать для лечения или предупреждения заболеваний, имеющих отношение к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе типа 1, особенно таких заболеваний, как гиперлипидемия, диабет, ожирение, артериосклероз, атеросклероз, гипергликемия и/или синдром Х. Оно особенно полезно для лечения или предупреждения диабета.
Соединение, используемое в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально. В случае перорального введения, соединение, используемое в настоящем изобретении, можно применять в любой дозированной форме, включая нормальные препараты, например, твердые препараты, такие как таблетка, порошок, гранула, капсула и т.п.; водные препараты; масляные суспензии; или такие жидкие препараты, как сироп или эликсир. В случае парентерального введения, соединение, используемое в настоящем изобретении, можно применять в виде водной или масляной суспензии для инъекции или интраназального раствора.
При изготовлении таких препаратов можно, необязательно, использовать традиционный эксципиент, связующее средство, лубрикант, водный растворитель, масляный растворитель, эмульгатор, суспендирующее средство, консервант, стабилизатор и т.п. Особенно предпочтительно применение в форме перорального препарата.
Лекарственная форма соединения, используемого в настоящем изобретении, может быть образована посредством объединения (например, смешивания) терапевтически эффективного количества соединения, используемого в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Лекарственную форму соединения, используемого в настоящем изобретении, можно получать посредством известного способа, применяя хорошо известный легкодоступный ингредиент.
Доза соединения, используемого в настоящем изобретении, является различной в зависимости от пути введения, возраста, массы тела, состояния и вида заболевания пациента; обычно она составляет примерно от 0,05 мг до 3000 мг и, предпочтительно, примерно от 0,1 мг до 1000 мг в день для взрослого человека в случае перорального введения, и при необходимости ее можно вводить в разделенных дозах. В случае парентерального введения можно вводить примерно от 0,01 мг до 1000 мг и, предпочтительно, примерно от 0,05 мг до 500 мг в день для взрослого человека. При введении его можно использовать совместно с другими терапевтическими средствами.
В следующем ниже изложении настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров, которые не имеют целью ограничение объема настоящего изобретения.
Кроме того, группа, представленная формулой (III'):
Формула 49
эквивалентна следующим группам:
Формула 50
Пример 1
Формула 51
К раствору соединения (II-1) (диэтилэтоксиметиленмалонат, 10 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли по каплям 80% гидразинэтанол (4,4 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли карбонат калия (6,4 г) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. К смеси добавляли изобутилбромид (7,6 мл) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 часов. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 0,5M водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата и к полученному раствору добавляли гексан при охлаждении льдом, с получением кристаллического вещества. Кристаллическое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая соединение II-2 (4,6 г).
К раствору соединения II-2 (5,7 г) в этилацетате (160 мл) добавляли IBX (7,5 г), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После окончания реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая соединение II-3 (5,6 г). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
К раствору соединения II-3 (5,6 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли соль фосфония (13,5 г). К раствору по каплям в течение 20 мин добавляли триэтиламин (3,4 г), затем полученную смесь в течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции к смеси добавляли воду (40 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-4 (5,2 г).
Раствор диизопропиламина (1,3 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C, затем к раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (3,25 мл, 2,8М в гексане). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин, к раствору добавляли соединение II-4 (2,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли йодметан (1,4 мл), затем полученной смеси давали возможность постепенно нагреваться до 0°C. Спустя 3 часа смесь разбавляли насыщенным водным NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-5 (2,42 г).
К раствору соединения II-5 (19,4 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл), затем реакционную смесь в течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель удаляли, остаток разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение II-6 (16,6 г).
К раствору соединения II-6 (237 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (152 мкл) и этилхлоркарбонат (84 мкл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. При 0°C к смеси добавляли боргидрид натрия (69 мг) и воду (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. После окончания реакции к смеси добавляли водный раствор HCl. Проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая II-7 (185 мг).
К раствору соединения II-7 (185 мг) в дихлорметане (5 мл) при -78°C добавляли DAST (102 мкл), затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. После окончания реакции к смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-8 (62 мг).
К раствору соединения II-8 (61,6 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) с метанолом (1 мл) добавляли 2н. водный раствор NaOH (1 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая соединение II-9 (60,1 мг). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
К раствору соединения II-9 (60,1 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли гидроксиадамантанамин (38,8 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (48,5 мг), 1-гидроксибензотриазол (8,5 мг) и триэтиламин (50 мкл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-10 (62 мг).
К раствору соединения II-10 (54 мг) в тетрагидрофуране (1,2 мл) при -45°C добавляли хлорсульфонилизоцианат (22 мкл) и затем реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 2 часов. К раствору добавляли твердый NaHCO3 (74 мг) и воду (24 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции к смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение I-1 (51 мг).
(Соединение I-1) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,30 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,41 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,94-2,10 (м, 12H), 2,46-2,53 (м, 2H), 3,94 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,08-6,16 (м, 1H), 6,20 (шир, 2H), 6,92 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.
Для каждого соединения приведены результаты измерений ЯМР или log k'.
log k' представляет собой значение, которое означает степень липофильного характера и которое рассчитывают по следующей формуле.
log k'=log (tR-t0)/t0
tR: время удерживания соединения в условиях градиента,
t0: время удерживания стандартного материала, не удерживаемого в колонке.
Для измерения использовали колонку XTerra MS C18 5 мкм, 2,1×100 мм (производства Waters). Элюирование осуществляли при прямолинейном градиенте смеси ацетонитрил/буфер рН 6,8 (от 5:95 до 95:5 за 20 мин) при скорости потока 0,25 мл/мин.
Пример 2
Формула 52
(соединение I-2) log k'=1,014
Пример 3
Формула 53
(Соединение I-3) log k'=1,066
Пример 4
Формула 54
(Соединение I-4) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,10 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,36-1,84 (м, 8H), 1,54 (с, 6H), 1,95 (с, 3H), 2,10-2,35 (м, 5H), 2,64-2,76 (м, 1H), 3,98 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,23-4,28 (м, 1H), 5,32 (шир, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,50 (шир, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,83 (с, 1Н).
Пример 5
Формула 55
(Соединение I-5) log k'=0,795.
Пример 6
Формула 56
(Соединение I-6) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,32-1,36 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,58-1,75 (м, 6H), 1,89-2,11 (м, 8H), 3,86-3,91 (м, 1H), 4,07 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,42 (с, 1H), 6,35 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,76 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,95 (с, 1Н).
Пример 7
Формула 57
(Соединение I-7) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,95-2,11 (м, 12H), 3,96 (с, 1H), 4,15 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,20 (шир, 2H), 6,24 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,04 (с, 1Н).
Пример 8
Формула 58
(Соединение I-8) log k'=0,883.
Пример 9
Формула 59
(Соединение I-9) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,40-1,44 (м, 8H), 1,94-2,10 (м, 12H), 2,90 (с, 3H), 3,94-3,96 (м, 1H), 4,11 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,20 (шир, 2H), 6,33 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,50 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1Н).
Пример 10
Формула 60
(Соединение I-10) log k'=0,798.
Пример 11
Формула 61
(Соединение I-11) log k'=0,831.
Пример 12
Формула 62
(Соединение I-12) log k'=0,763.
Пример 13
Формула 63
(Соединение I-13) log k'=0,822.
Пример 14
Формула 64
(Соединение I-14) log k'=0,981.
Пример 15
Формула 65
(Соединение I-15) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,58-1,85 (м, 6H), 2,02-2,11 (м, 6H), 2,12 (м, 1H), 2,92-3,04 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,97 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,07-4,10 (м, 1H), 4,83 (с, 1H), 5,35 (шир, 1H), 5,51 (шир, 1H), 6,37 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=14,1 Гц, 1H)) 7,83 (с, 1Н).
Пример 16
Формула 66
(Соединение I-16) log k'=0,842.
Пример 17
Формула 67
(Соединение I-17) log k'=0,916.
Пример 18
Формула 68
(Соединение I-18) log k'=0,866.
Пример 19
Формула 69
(Соединение I-19) log k'=0,907.
Пример 20
Формула 70
(Соединение I-20) log k'=0,845.
Пример 21
Формула 71
(Соединение I-21) log k'=0,909.
Пример 22
Формула 72
(Соединение I-22) log k'=0,879.
Пример 23
Формула 73
(Соединение I-23) log k'=0,864.
Пример 24
Формула 74
(Соединение I-24) log k'=0,876.
Пример 25
Формула 75
(Соединение I-25) log k'=0,87.
Пример 26
Формула 76
(Соединение I-26) log k'=0,895.
Пример 27
Формула 77
(Соединение I-27) log k'=0,903.
Пример 28
Формула 78
(Соединение I-28) log k'=0,927.
Пример 29
Формула 79
(Соединение I-29) ЯМР (CDCl3); δ (м.д.) 1,39 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,55-2,11 (м, 13H), 3,62 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 4,14-4,16 (м, 1H), 4,61 (шир, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 6,36 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1Н).
Пример 30
Формула 80
(Соединение I-30) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,39 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,59-1,78 (м, 4H), 1,96 (с, 3H), 2,13-2,29 (м, 9H), 4,20-4,23 (м, 1H), 4,43 (шир, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 6,36 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1Н).
Пример 31
Формула 81
(Соединение I-31) log k'=0,819.
Пример 32
Формула 82
(Соединение I-32) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,39 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,56-2,10 (м, 13H), 1,96 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 4,14-4,16 (м, 1H), 4,63 (шир, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 5,48 (с, 1H), 6,36 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1Н).
Пример 33
Формула 83
(Соединение I-33) log k'=0,955.
Пример 34
Формула 84
(Соединение I-34) log k'=0,877.
Пример 35
Формула 85
(Соединение I-35) log k'=0,921.
Пример 36
Формула 86
(Соединение I-36) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,08 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,47-1,74 (м, 19H), 1,54 (с, 3H), 1,64 (с, 3H), 1,89-1,98 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 6H), 3,98 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 1H), 5,42 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,86 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H).
Пример 37
Формула 87
(Соединение I-37)
Пример 38
Формула 88
(Соединение I-38)
Пример 39
Формула 89
(Соединение I-39)
Пример 40
Формула 90
(Соединение I-40)
Пример 41
Формула 91
(Соединение I-41)
Пример 42
Формула 92
(Соединение I-42) log k'=0,805
Пример 43
Формула 93
(Соединение I-43) log k'=0,851.
Пример 44
Формула 94
(Соединение I-44) ЯМР (CDCl3); δ (м.д.) 1,08 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,58-2,06 (м, 13H), 2,07-2,20 (м, 1H), 2,24-2,36 (м, 1H), 3,41 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,98 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,99-4,02 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 6,37 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1Н).
Пример 45
Формула 95
(Соединение I-45) log k'=0,865.
Пример 46
Формула 96
(Соединение I-46) log k'=0,913.
Пример 47
Формула 97
(Соединение I-47) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,08 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,51-1,84 (м, 8H), 1,58 (с, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,06-2,24 (м, 4H), 3,41 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,41 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,87 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H).
Пример 48
Формула 98
(Соединение I-48) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,35-1,56 (м, 4H), 1,40 (с, 6H), 1,90-2,16 (м, 14H), 3,91-3,98 (м, 1H), 4,07 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,21 (шир, 2H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).
Пример 49
Формула 99
(Соединение I-49) log k'=0,945.
Пример 50
Формула 100
(Соединение I-50) log k'=0,989.
Пример 51
Формула 101
(Соединение I-51) log k'=0,882.
Пример 52
Формула 102
(Соединение I-52) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,51-1,84 (м, 8H), 1,60 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,05-2,24 (м, 4H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 6,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,86-6,96 (м, 3H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,81 (с, 1H).
Пример 53
Формула 103
(Соединение I-53) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,09 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,38-1,84 (м, 8H), 1,47 (с, 3H), 1,63 (с, 3H), 1,88-2,00 (м, 2H), 2,08-2,26 (м, 4H), 2,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,99 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,12-4,20 (м, 1H), 5,29 (с, 1H), 6,33 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,84 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,14-7,32 (м, 5H), 7,82 (с, 1H).
Пример 54
Формула 104
(Соединение I-54) log k'=0,886.
Пример 55
Формула 105
(Соединение I-55) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,27 (с, 6H), 1,35 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,61-1,72 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 6H), 2,57 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,87-3,91 (м, 1H), 4,10 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,44 (с, 1H), 6,33 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J=14,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 1H), 7,98 (с, 1Н).
Пример 56
Формула 106
(Соединение I-56) log k'=0,838.
Пример 57
Формула 107
(Соединение I-57) log k'=0,852.
Пример 58
Формула 108
(Соединение I-58) log k'=0,899.
Пример 59
Формула 109
(Соединение I-59) log k'=0,833.
Пример 60
Формула 110
(Соединение I-60) log k'=0,813.
Пример 61
Формула 111
(Соединение I-61) log k'=0,841.
Пример 62
Формула 112
(Соединение I-62) log k'=0,794.
Пример 63
Формула 113
(Соединение I-63) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,27 (с, 6H), 1,39-1,51 (м, 8H), 1,87-2,03 (м, 6H), 3,00 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,3 Гц, 2H),4,37 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 1Н).
Пример 64
Формула 114
(Соединение I-64) log k'=0,814.
Пример 65
Формула 115
(Соединение I-65) log k'=0,838.
Пример 66
Формула 116
(Соединение I-66) log k'=0,886.
Пример 67
Формула 117
(Соединение I-67) log k'=0,82.
Пример 68
Формула 118
(Соединение I-68) log k'=0,85.
Пример 69
Формула 119
(Соединение I-69) log k'=0,866.
Пример 70
Формула 120
(Соединение I-70) log k'=0,882.
Пример 71
Формула 121
(Соединение I-71) log k'=0,868.
Пример 72
Формула 122
(Соединение I-72) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,96-1,01. (м, 9H), 1,27 (с, 6H), 1,34 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,61-1,72 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 6H), 3,03-3,08 (м, 2H), 3,89 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,44 (с, 1H), 6,34 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,98 (с, 1Н).
Пример 73
Формула 123
(Соединение I-73) log k'=0,876.
Пример 74
Формула 124
(Соединение I-74) log k'=0,896.
Пример 75
Формула 125
(Соединение I-75) log k'=0,95.
Пример 76
Формула 126
(Соединение I-76) log k'=0,946.
Пример 77
Формула 127
(Соединение I-77) log k'=0,926.
Пример 78
Формула 128
(Соединение I-78) log k'=0,955
Пример 79
Формула 129
(Соединение I-79) log k'=0,818.
Пример 80
Формула 130
(Соединение I-80) log k'=0,852.
Пример 81
Формула 131
(Соединение I-81) log k'=0,813.
Пример 82
Формула 132
(Соединение I-82) log k'=0,682.
Пример 83
Формула 133
(Соединение I-83) log k'=0,87.
Пример 84
Формула 134
К раствору соединения II-11 (этил-3-(диметиламино)акрилат, 6,9 г) в толуоле (100 мл) при -11°C в течение 20 мин добавляли по каплям безводную трифторуксусную кислоту (6,7 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции к смеси добавляли дихлорметан и H2O и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-12 (10,1 г).
К раствору соединения II-12 (10,1 г) в ацетонитриле (100 мл) добавляли по каплям 80% гидразинэтанол (3,72 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение одного часа. После окончания реакции удаляли растворитель, к остатку добавляли H2O и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-13 (8,36 г).
К раствору соединения II-13 (7,82 г) в этилацетате (156 мл) добавляли TEMPO (242 мг), бромид калия (738 мг), твердый NaHCO3 (6,51 г) и H2O (15,6 мл). К полученной смеси при -7°C в течение 8 мин по каплям добавляли 5% водный раствор NaClO (48,5 мл), затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение одного часа. После подтверждения образования альдегида к смеси добавляли соль фосфония (14,62 г) и триэтиламин (5,2 мл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли H2O, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-14 (9,2 г),
К раствору соединения II-14 (9,2 г) в тетрагидрофуране (92 мл) добавляли йодметан (1,9 мл) и полученный раствор охлаждали до -30°C. К раствору добавляли этоксид натрия (1,9 г), затем реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 2 часов. После окончания реакции реакционную смесь подкисляли 1н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 10% водным раствором Na2S2O3 и раствором соли и сушили над сульфатом магния. Удаляли растворитель, получая соединение II-15 (9,4 г). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
К раствору соединения II-15 (9,4 г) в муравьиной кислоте (14,1 мл) при 0°C добавляли H2SO4 (1,41 мл). После перемешивания в течение одного часа при 0°C реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли и удаляли растворитель. К остатку добавляли водный раствор NaHCO3 и смесь промывали диизопропиловым эфиром. Органический слой экстрагировали водным раствором NaHCO3 и объединяли с водным слоем. Полученную смесь подкисляли водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-16 (7,04 г).
К раствору соединения II-16 (1,5 г) в толуоле (7,5 мл) добавляли триэтиламин (718 мкл) и дифенилфосфорилазид (1,06 мл), затем реакционную смесь в течение 3 часов перемешивали при 80°C. После подтверждения исчезновения исходного вещества к смеси добавляли метанол (285 мкл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа. После окончания реакции к смеси добавляли 2н. водный раствор NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-17 (1,13 г).
К раствору соединения II-17 (1,13 г) в метаноле (4,5 мл) с H2O (2,3 мл) добавляли 4н. водный раствор LiOH (1,62 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После окончания реакции смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Кристаллизацию осуществляли из смеси этилацетат-гексан, получая соединение II-18 (677 мг).
К раствору соединения II-18 (100 мг) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиадамантанамина (76 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (78 мг), 1-гидроксибензотриазол (12,6 мг) и триэтиламин (108 мкл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции, смесь подкисляли 2н. водным раствором HCI и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение I-84 (139 мг).
(Соединение I-84) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,28-1,35 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,58-2,03 (м, 11H), 3,50 (с, 3H), 3,87-3,92 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,57 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,28 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
К раствору соединения I-84 (117 мг) в тетрагидрофуране (4,7 мл) при -30°C добавляли хлорсульфонилизоцианат (33 мкл), затем полученный раствор в течение 2 часов перемешивали при -30°C. К раствору добавляли твердый NaHCO3 (104 мг) и H2O (157 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции к смеси добавляли H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение I-85 (116 мг).
(Соединение I-85) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,40 (с, 8H), 1,88-2,13 (м, 11H), 3,50 (с, 3H), 3,94-3,99 (м, 1H), 6,05-6,35 (с, 2H), 6,58 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.
Пример 85
Формула 135
(Соединение I-86) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,40 (с, 8H), 1,72-2,03 (м, 14H), 3,50 (с, 3H), 3,91-3,97 (м, 1H), 6,58 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Пример 86
Формула 136
К раствору соединения II-16 (1,5 г) в толуоле (7,5 мл) добавляли триэтиламин (718 мкл), дифенилфосфорилазид (1,06 мл), затем реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при 80°C. После подтверждения исчезновения исходного вещества к смеси при 0°C добавляли серную кислоту (374 мкл), затем полученную смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа. После окончания реакции смесь подщелачивали 2н. водным раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Согласно приведенной выше методике полученный остаток растворяли в дихлорметане (14 мл) и к полученному раствору добавляли триэтиламин (1,74 мл) и уксусный ангидрид (0,59 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции к смеси добавляли 1н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Согласно указанной выше методике полученный остаток растворяли в метаноле (5,5 мл) с H2O (2,8 мл) и к полученному раствору добавляли 4н. водный раствор LiOH (2,08 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После окончания реакции полученную смесь подкисляли 2н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Кристаллизацию осуществляли из хлороформа, получая соединение II-21 (1,09 г).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали из соединения II-21 согласно примеру, указанному выше.
Пример 87
Формула 137
(Соединение I-87) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,28-1,35 (м, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,58-2,03 (м, 14H), 3,87-3,91 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Пример 88
Формула 138
(Соединение I-88) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,37-1,43 (м, 8H), 1,78-2,11 (м, 14H), 3,93-3,98 (м, 1H), 6,05-6,35 (с, 2H), 6,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 89
Формула 139
(Соединение I-89) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,34-1,45 (м, 8H), 1,72-2,02 (м, 17H), 3,90-3,97 (м, 1H), 6,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Пример 90
Формула 140
К раствору соединения II-16 (1 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом добавляли диметилформамид (24 мкл) и оксалилхлорид (396 мкл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Полученный хлорангидрид при охлаждении льдом добавляли по каплям к 40% водному раствору метиламина (2,42 г), затем реакционную смесь в течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции к смеси добавляли H2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Согласно указанной выше методике полученный остаток растворяли в метаноле (4,1 мл) с H2O (2 мл) и к полученному раствору добавляли 4н. водный раствор LiOH (1,54 мл). Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции полученную смесь разбавляли водой и промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли водным раствором HCl, экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Удаляли растворитель, получая соединение II-23 (929 мг).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали из соединения II-23 согласно примеру, указанному выше.
Пример 91
Формула 141
(Соединение I-90) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,25-1,37 (м, 8H), 1,57-2,06 (м, 11H), 2,58 (д, J=4,4 Гц, 3H), 3,85-3,91 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,27 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
Пример 92
Формула 142
(Соединение I-91) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,30 (с, 6H), 1,35-1,46 (м, 2H), 1,87-2,13 (м, 11H), 2,55-2,61 (м, 3H), 3,92-3,98 (м, 1H), 6,00-6,35 (с, 2H), 6,62 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 93
Формула 143
(Соединение I-92) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,30 (с, 6H), 1,34-1,43 (м, 2H), 1,80-2,21 (м, 11H), 2,58 (д, J=4,4 Гц, 3H), 3,91-3,98 (м, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,58-7,66 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 94
Формула 144
(Соединение I-93) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,30 (с, 6H), 1,35-1,43 (м, 2H), 1,72-2,03 (м, 14H), 2,58 (д, J=4,4 Гц, 3H), 3,91-3,97 (м, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,61 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Пример 95
Формула 145
(Соединение I-94) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,35 (м, 8H), 1,55-2,05 (м, 11H), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,87-4,02 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Пример 96
Формула 146
(Соединение I-95) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,00 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,87-2,13 (м, 11H), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,93-3,99 (м, 1H), 6,00-6,40 (с, 2H), 6,63 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
Пример 97
Формула 147
(Соединение I-96) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,35-1,43 (м, 2H), 1,72-2,03 (м, 14H), 3,03-3,13 (м, 2H), 3,90-3,96 (м, 1H), 6,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
Пример 98
Формула 148
К раствору соединения II-24 (метиловый эфир 4-метокси-3-оксобутановой кислоты, 9,87 г) в толуоле (99 мл) в течение 10 мин добавляли по каплям 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (26,9 мл), затем реакционную смесь в течение 2 часов кипятили с обратным холодильником. После окончания реакции смесь концентрировали. Полученный продукт использовали в следующей реакции.
Согласно указанной выше методике полученный остаток растворяли в растворе ацетонитрила (136 мл) и к полученному раствору добавляли 80% гидразинэтанол (6,58 г). Реакционную смесь в течение одного часа перемешивали при 50°C. После окончания реакции смесь концентрировали. К остатку добавляли 1н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-26 (9,74 г).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали из соединения II-26 согласно примеру, указанному выше.
Пример 99
Формула 149
(Соединение I-97) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,28-1,43 (м, 8H), 1,58-2,09 (м, 11H), 3,26 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,86-3,92 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,48 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,59 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 100
Формула 150
(Соединение I-98) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,35-1,48 (м, 8H), 1,90-2,18 (м, 11H), 3,26 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,95-4,01 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,00-6,35 (с, 2H), 6,49 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,65 (д, J=6,8 Гц. 1H), 8,15 (с, 1Н).
Пример 101
Формула 151
(Соединение I-99) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,30-1,47 (м, 8H), 1,56-2,09 (м, 14H), 3,26 (с, 3H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,13 (с, 1Н).
Пример 102
Формула 152
(Соединение I-100) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,35-1,56 (м, 8H), 1,77-2,05 (м, 14H), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,36 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 103
Формула 153
(Соединение I-101) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,35-1,56 (м, 8H), 1,77-2,05 (м, 14H), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,36 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.
Пример 104
Формула 154
(Соединение I-102) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,27-2,03 (м, 28H), 3,05-3,11 (м, 2H), 3,70-3,77 (м, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 6,42 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,93 (с, 1Н).
Пример 105
Формула 155
(Соединение I-103) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J-7,3 Гц, 6H), 1,32-2,05 (м, 19H), 3,50 (с, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,41 (с, 1H), 6,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,56 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,93 (с, 1Н).
Пример 106
Формула 156
(Соединение I-104.) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,13 (м, 19H), 3,50 (с, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,95 (шир.с, 1H), 6,18 (шир.с, 2H), 6,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,62 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).
Пример 107
Формула 157
(Соединение I-105) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,28 (д, J=71 Гц, 6H), 1,36-2,05 (м, 19H), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,77-3,84 (м, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,35 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,94 (с, 1Н).
Пример 108
Формула 158
(Соединение I-106) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,28 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,06 (м, 19H), 3,50 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,77-3,84 (м, 1H), 3,90 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,40 (шир.с, 2H), 6,96 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,61 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).
Пример 109
Формула 159
(Соединение I-107) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,03 (м, 22H), 3,49 (с, 3H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,92 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,60 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1Н).
Пример 110
Формула 160
(Соединение I-108) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,26-2,08 (м, 28H), 3,74-3,81 (м, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,41 (с, 1H), 6,44 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).
Пример 111
Формула 161
(Соединение I-109) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,12 (м, 22H), 3,74-3,81 (м, 1H), 3,94 (шир.с, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,44 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).
Пример 112
Формула 162
(Соединение I-110) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,35-2,05 (м, 22H), 3,00 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,75-3,82 (м, 1H), 3,87 (шир.с, 1H), 4,36 (т, J=5,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).
Пример 113
Формула 163
(Соединение I-111) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,37-2,08 (м, 22H), 3,56 (с, 2H), 3,75-3,83 (м, 1H), 3,89 (шир.с, 1H), 6,42 (шир.с, 2H), 6,44 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,94 (с, 1Н).
Пример 114
Формула 164
(Соединение I-112) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,38-2,02 (м, 25H), 3,75-3,82 (м, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 6,44 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,60 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н).
Пример 115
Формула 165
(Соединение I-113) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д..) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,29-2,04 (м, 20H), 2,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,05-3,11 (м, 2H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,40 (с, 1H), 6,46 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 8,15 (с, 1Н).
Пример 116
Формула 166
(Соединение I-114) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,38-2,10 (м, 14H), 2,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,04-3,11 (м, 2H), 3,97 (шир.с, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 6,47 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 8,15 (с, 1Н).
Пример 117
Формула 167
(Соединение I-115) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,32-2,04 (м, 20H), 2,92 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,41 (с, 1H), 6,43 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,42 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 118
Формула 168
(Соединение I-116) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,41-2,10 (м, 20H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 6,43 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 119
Формула 169
(Соединение I-117) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,37-2,20 (м, 20H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,48 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14. (с, 1Н).
Пример 120
Формула 170
(Соединение I-118) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,41-2,01 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,94 (шир.с, 1H), 6,43 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,45 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 121
Формула 171
(Соединение I-119) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,55-2,21 (м, 23H), 2,94 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,15 (шир.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,67 (с, 1Н).
Пример 122
Формула 172
(Соединение I-120) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38-2,10 (м, 23H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,50 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 123
Формула 173
(Соединение I-121) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,36-2,05 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,01 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,89 (шир.с, 1H), 4,35 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 124
Формула 174
(Соединение I-122) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,37-2,07 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,91 (шир.с, 1H), 6,42 (шир.с, 2H), 6,49 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 125
Формула 175
(Соединение I-123) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,55-2,29 (м, 23H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,18 (шир.с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,51 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,68 (с, 1Н).
Пример 126
Формула 176
(Соединение I-124) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,32-2,04 (м, 20H), 2,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,40 (с, 1H), 6,51 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,41 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 127
Формула 177
(Соединение I-125) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38-2,10 (м, 20H), 2,93 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,96 (с, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,51 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,46 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1Н).
Пример 128
Формула 178
(Соединение I-126) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,14-1,89 (м, 19H), 3,43 (с, 3H), 3,76-3,81 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 6,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,40-7,60 (м, 5H), 8,08 (с, 1Н).
Пример 129
Формула 179
(Соединение I-127) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,20-1,49 (м, 10H), 1,85-2,08 (с, 9H), 3,44 (с, 3H), 3,82-3,89 (м, 1H), 6,00-6,30 (с, 2H), 6,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,47 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,39-7,59 (м, 5H), 8,10 (с, 1Н).
Пример 130
Формула 180
(Соединение I-128) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,20-1,50 (м, 10H), 1,70-2,04 (м, 9H), 3,43 (с, 3H), 3,81-3,88 (м, 1H), 6,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,47 (д, J=14,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,39-7,59 (м, 5H), 8,09 (с, 1Н).
Пример 131
Формула 181
(Соединение I-129) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,15-1,89 (м, 22H), 3,76-3,81 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,40-7,69 (м, 6H), 8,08 (с, 1Н).
Пример 132
Формула 182
(Соединение I-130) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,20-1,50 (м, 10H), 1,70 (с, 3H), 1,85-2,07 (м, 9H), 3,81-3,89 (м, 1H), 6,00-6,30 (с, 2H), 6,45 (с, 2H), 6,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,40-7,70 (м, 6H), 8,10 (с, 1Н).
Пример 133
Формула 183
(Соединение I-131) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,19-1,80 (м, 22H), 2,95 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,75-3,80 (м, 1H), 4,34 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,70 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,42-7,71 (м, 6H), 8,09 (с, 1Н).
Пример 134
Формула 184
(Соединение I-132) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,21-1,82 (м, 22H), 3,51 (с, 2H), 3,77-3,82 (м, 1H), 6,20-6,50 (м, 4H), 6,76 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,42-7,69 (м, 6H), 8,09 (с, 1Н).
Пример 135
К раствору соединения II-27 (этиловый эфир этоксиметиленцианоуксусной кислоты, 50,75 г) в этаноле (100 мл) добавляли по каплям 80% гидразинэтанол (28,54 г), затем реакционную смесь в течение 3,5 часов перемешивали при 125°C. После окончания реакции смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-28 (54,73 г).
К соединению II-28 (32,42 г) добавляли 48% водный раствор бромистоводородной кислоты (130 мл), затем к полученной смеси при -11°C в течение 5 мин добавляли по каплям нитрит натрия (16,91 г) в H2O (33,8 мл). Смесь в течение 2 часов перемешивали при -3°C, получая соль диазония. Согласно приведенной выше методике полученную соль диазония при комнатной температуре добавляли по каплям к раствору CuBr-HBr, затем смесь в течение 1 часа и 40 минут перемешивали при 50°C. После окончания реакции к смеси добавляли H2O и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая соединение II-29 (33,54 г).
* Получение раствора CuBr-HBr: К H2O (270 мл) добавляли пентагидрат сульфата меди (52,67 г) и бромид натрия (51,45 г). К полученной смеси при 60°C в течение 5 мин добавляли сульфит натрия (21,43 г) в H2O (33 мл), затем смесь в течение 10 мин перемешивали при той же температуре. Смесь охлаждали до комнатной температуры, спустя один час удаляли супернатант, получая белый осадок CuBr.
Полученный белый осадок дважды промывали H2O (100 мл). К белому осадку добавляли 48%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (130 мл), затем полученную смесь использовали для реакции.
Соединение II-30 синтезировали из соединения II-29, аналогично указанному выше примеру. Следующие соединения синтезировали с использованием соединения II-30 в качестве общего промежуточного соединения.
Пример 136
Формула 186
К раствору пиразола (378 мг) в диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом добавляли 60% гидрид натрия (211 мг), затем полученную смесь в течение одного часа перемешивали при 40°C. К полученной смеси по каплям добавляли раствор соединения II-30 (1 г) в диметилформамиде (6 мл), затем полученную смесь в течение 35 мин перемешивали при 80°C. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 2н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-31 (416 мг).
Соединение I-133 синтезировали из соединения II-31 аналогично указанному выше примеру.
(Соединение I-133) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,29 (с, 6H), 1,30-2,00 (м, 13H), 3,45 (с, 3H), 3,80-3,87 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,36 (с, 2H), 6,66 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.
Пример 137
Формула 187
(Соединение I-134) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,40-2,09 (м, 13H), 3,19-3,28 (м, 2H), 4,05-4,10 (м, 1H), 5,58 (шир, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 138
Формула 188
(Соединение I-135) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,45-2,23 (м, 13H), 3,20-3,29 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 1H), 4,41 (шир, 2H), 5,58 (шир, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 139
Формула 189
(Соединение I-136) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,10 (т, 0=7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,46-2,17 (м, 16H), 3,19-3,29 (м, 2H), 4,08-4,15 (м, 1H), 5,13 (шир, 1H), 5,59 (шир, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,45 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 140
Формула 190
(Соединение I-137) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,42 (с, 6H), 1,48-2,23 (м, 13H), 3,61 (с, 3H), 4,11-4,17 (м, 1H), 4,41 (шир, 2H), 4,77 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (шир, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 141
Формула 191
(Соединение I-138) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,42 (с, 6H), 1,46-1,96 (м, 13H), 3,22 (д, J=3,6 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 4,05-4,08 (м, 1H), 4,77 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,36 (шир, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (с, 1Н).
Пример 142
Формула 192
(Соединение I-139) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,42 (с, 6H), 1,45-1,96 (м, 13H), 3,61 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 4,03-4,10 (м, 1H), 4,58 (шир, 2H), 4,76 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,44 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (шир, 1H), 7,8,5 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 143
Формула 193
(Соединение I-140) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,31 (с, 6H), 1,54-1,98 (м, 16H), 3,80-3,87 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,35 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,43 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н).
Пример 144
Формула 194
(Соединение I-141) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,45 (с, 6H), 1,48-2,23 (м, 16H), 4,10-4,17 (м, 1H), 4,41 (шир, 2H), 5,42 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц), 6,42 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,64 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 145
Формула 195
(Соединение I-142) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,45 (с, 6H), 1,51-2,20 (м, 16H), 4,08-4,14 (м, 1H), 5,41 (шир, 1H), 6,32 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,65 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (с, 1Н).
Пример 146
Формула 196
(Соединение I-143) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,45 (с, 6H), 1,51-2,16 (м, 19H), 4,10-4,16 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 6,31 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,43 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,64 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 2H), 8,12 (с, 1Н).
Пример 147
Формула 197
К соединению II-30 (300 мг) добавляли метоксиэтилметиламин (2 мл), затем реакционную смесь в течение 16 часов перемешивали при 80°C. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли 2н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-32 (257 мг).
Соединение I-144 синтезировали из соединения II-32 аналогично указанному выше примеру.
(Соединение I-144) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,52 (с, 6H), 1,54-2,25 (м, 13H), 2,94 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,32 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,41 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 4,12-4,19 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1Н).
Соединения, указанные ниже, синтезировали аналогичным образом.
Пример 148
Формула 198
(Соединение I-145) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,40 (с, 6H), 1,45-2,3 (м, 13H), 3,26 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 4,14 (шир.д, J=7,5 Гц, 1H), 5,74 (шир.с, 1H), 5,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,95 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1Н).
Пример 149
Формула 199
(Соединение I-146) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (с, 6H), 1,57 (с, 6H), 1,6-2,14 (м, 13H), 3,27 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 4,19 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 5,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=14,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,02 (с, 1Н).
Пример 150
Формула 200
(Соединение I-147) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40 (с, 6H), 1,81 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,93 (с, 6H), 1,61-2,3 (м, 13H), 3,26 (м, 2H), 3,49 (м, 1H), 4,17 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,94 (д, J=10,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=13,8 Гц, 1H), 7,57 (с, 1Н).
Пример 151
Формула 201
(Соединение I-148) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,08 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,32-2,03 (м, 19H), 3,42-3,49 (м, 4H), 3,91 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 6,04 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,25 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,40 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,09 (с, 1Н).
Пример 152
Формула 202
(Соединение I-149) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,09 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,38-2,10 (м, 19H), 3,46-3,49 (м, 4H), 3,97 (шир.с, 1H), 6,04 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,25 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,44 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,10 (с, 1Н).
Пример 153
Формула 203
(Соединение I-150) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,21-1,89 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38-2,19 (м, 13H), 1,55 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 3,56 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,82 (м, 1H), 5,85 (с, 1H), 6,32 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,55 (с, 1Н).
Пример 154
Формула 204
(Соединение I-151) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (с, 6H), 1,48-2,29 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,24-3,33 (м, 2H), 3,84 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,15-4,21 (м, 1H), 5,70 (шир, 1H), 6,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,49 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н).
Пример 155
Формула 205
(Соединение I-152) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (с, 6H), 1,62-2,31 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,24-3,33 (м, 2H), 3,83 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,20-4,27 (м, 1H), 4,46 (шир, 2H), 5,70 (шир, 1H), 6,49 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н).
Пример 156
Формула 206
(Соединение I-153) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,53 (с, 6H), 1,56-2,27 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,83 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,14-4,21 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).
Пример 157
Формула 207
(Соединение I-154) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,53 (с, 6H), 1,60-2,31 (м, 13H), 3,20 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,83 (т, J=4,5 Гц, 4H), 4,19-4,25 (м, 1H), 4,44 (шир.с, 2H), 4,85 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).
Пример 158
Формула 208
(Соединение I-155) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,56 (с, 6H), 1,55-2,4 (м, 13H), 1,98 (с, 3H), 3,21 (м, 4H), 3,84 (м, 4H), 4,17 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 6,39 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).
Пример 159
Формула 209
(Соединение I-156) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,55 (с, 6H), 1,55-2,15 (м, 13H), 1,97 (с, 3H), 3,21 (шир.с, 4H), 3,25 (с, 2H), 3,83 (шир.с, 4H), 4,13 (м, 1H), 5,66 (с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,77 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,76 (с, 1Н).
Пример 160
Формула 210
(Соединение I-157) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,55 (с, 6H), 1,6-1,85 (м, 8H), 1,92 (с, 3H), 1,9-2,25 (м, 6H), 1,97 (с, 3H), 3,19 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,83 (м, 4H), 4,20 (шир.д, J=6,6 Гц, 1H), 5,21 (шир.с, 1H), 5,52 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1Н).
Пример 161
Формула 211
(Соединение I-158) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,51 (с, 6H), 1,58-2,23 (м, 13H), 3,34-3,44 (м, 2H), 3,39 (с, SH), 3,52 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 4,12-4,18 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 5,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,19 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,30 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,98 (д, J=14,1 Гц, 1H), 7,57 (с, 1Н).
Пример 162
Формула 212
(Соединение I-159) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,90-0,96 (м, 6H), 1,36-2,10 (м, 19H), 3,48 (с, 3H), 3,97 (шир.с, 1H), 4,33-4,40 (м, 1H), 6,21 (шир.с, 2H), 6,40-6,42 (м, 3H), 6,66 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,96 (с, 1Н).
Пример 163
Формула 213
К раствору пропан-2-тиола (413 мкл) в диметилформамиде (8 мл) при охлаждении льдом добавляли 60% гидрид натрия (169 мг), затем полученную смесь в течение одного часа перемешивали при комнатной температуре. К полученной смеси по каплям добавляли раствор соединения II-30 (800 мг) в диметилформамиде (8 мл), затем полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 1н. водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение II-33 (738 мг).
Соединение I-160 синтезировали из соединения II-33 аналогично указанному выше примеру.
(Соединение I-160) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,53-2,20 (м, 19H), 3,30-3,37 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 4,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 6,56 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1Н).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали аналогичным образом.
Пример 164
Формула 214
(Соединение I-161) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,58-2,22 (м, 13H), 3,24-3,34 (м, 3H), 4,26 (шир.с, 1H), 5,76 (шир.с, 1H), 6,64 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,22 (с, 1Н).
Пример 165
Формула 215
(Соединение I-162) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,64-2,28 (м, 13H), 3,24-3,34 (м, 3H), 4,30 (шир.с, 1H), 4,55 (с, 2H), 5,74 (с, 1H), 6,64 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1Н).
Пример 166
Формула 216
(Соединение I-163) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,66-2,22 (м, 16H), 3,24-3,32 (м, 3H), 4,29 (шир.с, 1H), 5,26 (с, 1H), 5,70 (шир.с, 1H), 6,64 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,21 (с, 1Н).
Пример 167
Формула 217
(Соединение I-164) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,28 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,54 (с, 6H), 1,64-2,28 (м, 13H), 3,30-3,37 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 4,30 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 6,56 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=13,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,20 (с, 1Н).
Пример 168
Формула 218
(Соединение I-165) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,38-1,56 (м, 8H), 1,77-2,18 (м, 14H), 3,32-3,40 (м, 1H), 4,00-4,07 (м, 1H), 6,00-6,40 (с, 2H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,79-7,90 (м, 2H), 8,07 (с, 1Н).
Пример 169
Формула 219
(Соединение I-166) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,38-1,58 (м, 8H), 1,77-2,18 (м, 14H), 3,02 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,32-3,40 (м, 1H),,3,93-4,00 (м, 1H), 4,39 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1Н).
Пример 170
Формула 220
(Соединение I-167) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,18 (д, J=5,6 Гц, 6H), 1,44 (с, 6H), 1,50-2,07 (м, 16H), 3,32-3,40 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 3H), 6,55 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,92 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,33 (с, 1Н).
Пример 171
Формула 221
(Соединение I-168) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,29 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,57-2,20 (м, 22H), 3,31-3,38 (м, 1H), 4,25 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 6,55 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1Н).
Соединения, приведенные ниже, синтезировали согласно примеру, указанному выше.
Пример 172
Формула 222
(Соединение I-169) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,25-2,03 (м, 25H), 2,58 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,90 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,88-4,94 (м, 1H), 6,35 (д, J=14,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 8,03 (с, 1Н).
Пример 173
Формула 223
(Соединение I-170) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,25-2,03 (м, 25H), 3,04-3,10 (м, 2H), 3,89 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1Н).
Пример 174
Формула 224
(Соединение I-171) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,26-2,10 (м, 25H), 2,58 (д, J=4,6 Гц, 3H), 3,97 (шир.с, 1H), 4,89-4,96 (м, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 8,04 (с, 1Н).
Пример 175
Формула 225
(Соединение I-172) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25-2,10 (м, 25H), 3,04-3,11 (м, 2H), 3,96 (шир.с, 1H), 4,90-4,97 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 2H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,57 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,04 (с, 1Н).
Пример 176
Формула 226
(Соединение I-173) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,33-2,07 (м, 23H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,87-4,93 (м, 1H), 6,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,00 (с, 1Н).
Пример 177
Формула 227
(Соединение I-174) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,40-2,10 (м, 23H), 3,96 (шир.с, 1H), 4,89-4,95 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 2H), 6,36 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,01 (с, 1Н).
Пример 178
Формула 228
(Соединение I-175) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,43 (с, 6H), 1,81 (с, 6H), 1,86-2,21 (м, 13H), 2,17 (м, 1H), 3,96 (шир.с, 1H), 6,59 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,64 (шир.д, J=4,5 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,31 (шир.с, 1Н).
Пример 179
Формула 229
(Соединение I-176) ЯМР (d6-ДМСО); δ (м.д.) 1,34-2,10 (м, 13H), 1,43 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 3,92 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 6,72 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,47 (с, 1Н).
Пример 180
Формула 230
(Соединение I-177) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,55 (с, 6H), 1,61-2,20 (м, 13H), 1,96 (с, 3H), 3,1 (м, 1H), 3,29 (шир.с, 1H), 4,19 (м, 1H), 6,59 (д, J=14,1 Гц, 1H), 6,72 (шир.д, J=6,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=13,8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1Н).
Пример 181
Формула 231
(Соединение I-178) ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,6-2,3 (м, 13H), 1,97 (с, 3H), 4,27 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 4,41 (шир.с, 2H), 5,46 (с, 1H), 6,50 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=13,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1Н).
Пример 182
Формула 232
(Соединение I-179) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,25 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,35-2,03 (м, 19H), 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,89 (шир.с, 1H), 4,43 (с, 1H), 4,86-4,93 (м, 1H), 6,39 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=14,4 Гц; 1H), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 8,01 (с, 1Н).
Пример 183
Формула 233
(Соединение I-180) ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,25 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,41-2,10 (м, 19H), 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,95 (шир.с, 1H), 4,87-4,94 (м, 1H), 6,19 (шир.с, 2H), 6,39 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=14,4 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 8,02 (с, 1Н).
Следующие соединения можно синтезировать в качестве настоящего соединения аналогично указанному выше примеру.
Формула 234
Формула 235
Формула 236
Формула 237
Формула 238
Формула 239
Формула 240
Кроме того, в качестве настоящего соединения могут быть синтезированы следующие соединения.
Конкретно приведены соединения, определенные формулой (IV).
Формула 241
Сокращенные обозначения, используемые для кольца А в формуле (IV), представляют собой следующие группы.
Формула 242
Сокращенные обозначения, используемые для R3 в формуле (IV), представляют собой следующие группы.
Формула 243
Сокращенные обозначения, используемые для R2 в формуле (IV), представляют собой следующие группы.
Формула 244
Тестовый пример 1
Способ оценки ингибитора 11β-HSD1 (оценка соединения против человеческой 11β-HSD1)
После предварительной инкубации ингибитора в реакционном растворе, состоящем из 50 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 7,5), бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл), NADPH (0,42 мг/мл), глюкозо-6-фосфата (1,26 мг/мл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фермента, при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли кортизон (5 мкМ) в качестве субстрата (общее количество 10 мкл). После взаимодействия при 37°С в течение 2 часов добавляли раствор кортизола, меченного XL-665 (5 мкл), и антикортизольного антитела, меченного Криптатом (Cryptate). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов и измеряли интенсивность флуоресценции (способ HTRF). Концентрацию кортизола рассчитывали по стандартной кривой, полученной с использованием известной концентрации кортизола для каждого анализа.
Принимая концентрацию кортизола, образованного в отсутствие ингибитора, в качестве контрольного значения, концентрацию 50%-ного ингибирования (значение IC50) ингибитора против 11β-HSD1 рассчитывали по кривой ингибирования, на которой приведена степень ингибирования относительно контрольного значения при каждой концентрации ингибитора.
Тестовый пример 2
Способ оценки ингибитора 11β-HSD1 (оценка соединения против мышиной 11β-HSD1)
После предварительной инкубации ингибитора в реакционном растворе, состоящем из 50 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 7,5), бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл), NADPH (0,42 мг/мл), глюкозо-6-фосфата (1,26 мг/мл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фермента, при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 11-дегидрокортикостерон (2 мкМ) в качестве субстрата (общее количество 10 мкл). После взаимодействия при 37°С в течение 2 часов добавляли раствор кортизола, меченного XL-665 (5 мкл), и антикортизольного антитела, меченного Криптатом. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов и измеряли интенсивность флуоресценции (способ HTRF).
Концентрацию кортикостерона рассчитывали по стандартной кривой, полученной с использованием известной концентрации кортикостерона для каждого анализа.
Принимая концентрацию кортикостерона, образованного в отсутствие ингибитора, в качестве контрольного значения, концентрацию 50%-ного ингибирования (значение IC50) ингибитора против 11β-HSD1 рассчитывали по кривой ингибирования, на которой приведена степень ингибирования относительно контрольного значения при каждой концентрации ингибитора.
Результаты тестовых примеров 1 и 2 показаны ниже.
Соединение I-7: | Человеческая IC50=3,4 нМ, | Мышиная IC50=0,41 нМ |
Соединение I-9: | Человеческая IC50=11 нМ, | Мышиная IC50=1,7 нМ |
Соединение I-36: | Человеческая IC50=1,2 нМ, | Мышиная IC50=1 нМ |
Соединение I-63: | Человеческая IC50=1,4 нМ, | Мышиная IC50=0,21 нМ |
Соединение I-77: | Человеческая IC50=0,62 нМ, | Мышиная IC50=0,23 нМ |
Соединение I-105 | Человеческая IC50=147,8 нМ, | Мышиная IC50=3,6 нМ |
Соединение I-121 | Человеческая IC50=154,3 нМ, | Мышиная IC50=4,9 нМ |
Соединение I-127 | Человеческая IC50=88,1 нМ, | Мышиная IC50=3,0 нМ |
Соединение I-128 | Человеческая IC50=62,4 нМ, | Мышиная IC50=5,5 нМ |
Соединение I-131 | Человеческая IC50=20,8 нМ, | Мышиная IC50=1,4 нМ |
Соединение I-133 | Человеческая IC50=75,6 нМ, | Мышиная IC50=0,52 нМ |
Соединение I-138 | Человеческая IC50=35,1 нМ, | Мышиная IC50=0,28 нМ |
Соединение I-139 | Человеческая IC50=64,4 нМ, | Мышиная IC50=0,37 нМ |
Тестовый пример 3
Материалы и способы пероральной абсорбции ингибитора 11β-HSD1 против диабета
(1) Животные: самцы крыс orl:CD(SD)B возрасте 6 недель приобретали у CHARLES RIVER LABORATORIES Japan, Inc. и использовали для эксперимента в возрасте 7 недель после предварительного содержания в течение 1 недели.
(2) Условия содержания: Крыс содержали в следующих условиях; температура 23±2°С, влажность 55±10%, в цикле: светлое время от 8:00 до 20:00, темное время от 20:00 до 8:00. Во время предварительного содержания и экспериментальных периодов крысам давали возможность свободного доступа к твердому корму (CRF-1, ORIENTAL YEAST со., Ltd) и стерилизованной водопроводной воде.
(3) Идентификация индивидуальных животных и клеток: Индивидуальные номера писали масляной краской на хвосте крысы для обеспечения идентификации. К клетке прикрепляли этикетку с указанием фамилии руководителя исследования, даты поступления, линии, пола и названия поставщика; во время предварительного периода крыс содержали по 5 особей в клетке. После начала эксперимента крыс содержали по 1 особи в клетке.
(4) Установка дозы и разделение на группы: Устанавливали следующие группы согласно дозированным количествам при пероральном или внутривенном введении.
Пероральное введение | 2 мг/кг (n=3) |
Внутривенное введение | 0,5 мг/кг (n=3) |
(5) Приготовление жидких доз: Способ приготовления показан ниже. Суспензию готовили с использованием 0,5% метилцеллюлозы (1500 сП) в качестве наполнителя для перорального введения. Солюбилизованный раствор готовили с использованием N,N-диметилацетамида с полиэтиленгликолем (=1/2) в качестве наполнителя для внутривенного введения.
(6) Способ введения: При пероральном введении дозированную суспензию вводили принудительно в желудок, используя пероральный зонд, в дозе 5 мл/кг. При внутривенном введении дозированный раствор вводили в хвостовую вену в дозе 1 мл/кг, используя стеклянный шприц.
(7) Анализируемый образец: Кровь отбирали в определенный время из яремной вены с помощью канюли, вставленной в вену за три дня до введения, и концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли, используя ВЭЖХ или ЖХ/МС/МС.
(8) Статистический анализ: Для концентрационного профиля в плазме площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) рассчитывали используя программу нелинейного минимума WinNonlin (зарегистрированное торговое название), биодоступность рассчитывали по значениям AUC в группе перорального введения и в группе внутривенного введения.
Соединение | Крыса ВА (%) |
1-29 | 11,5 |
1-32 | 51,4 |
1,47 | 36,3 |
1,48 | 20,3 |
1,55 | 38,1 |
1-72 | 66,8 |
Способ оценки ингибирующей активности в отношении HSD1 с использованием иссеченной жировой ткани
В эксперименте использовали самцов мышей ob/ob в возрасте 9-10 недель. Животному перорально вводили испытуемое соединение в дозе 30-50 мг/кг. Спустя 8 и 16 часов иссекали брюшную жировую ткань при анестезии хлоралгидратом и измеряли активность HSD1. Ингибирующую активность испытуемого соединения в отношении HSD1 измеряли, используя в качестве контрольного значения (100%) активность HSD1 в жировой ткани животного, которому перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы и которое подвергали такой же обработке.
Трехкратный эквивалентный объем фосфатного буферного раствора (50 мМ фосфата натрия (рН 7,5) с бычьим сывороточным альбумином (1 мг/мл)) добавляли к примерно 200 мг иссеченной жировой ткани и готовили раствор гомогената, который использовали для измерения ферментативной активности HSD1. Для измерения ферментативной активности HSD1 смешивали 60 мкл реакционного раствора (50 мМ натрий-фосфатный буфер (рН 7,5), бычий сывороточный альбумин (1 мг/мл), NADPH (0,42 мг/мл), глюкозо-6-фосфат (1,26 мг/мл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа) и 20 мкл раствора жирового гомогената и инициировали реакцию, добавляя 20 мкл 10 мкМ раствора 11-DHC в качестве субстрата. Реакцию проводили при 37°С в течение 60 минут и для остановки реакции добавляли 200 мкл этилацетата. После добавления 10 мкл раствора дексаметазона (20 пмоль/мкл), используемого для анализа в качестве внутреннего стандарта, смесь центрифугировали (15000 об/мин × 3 мин, комнатная температура) и собирали 150 мкл супернатанта. После сушки супернатанта при пониженном давлении остаток растворяли в 60 мкл водно-метанольного раствора (H2O:метанол = 45:55) и посредством ВЭЖХ определяли концентрацию кортикостерона.
Концентрацию кортикостерона рассчитывали по калибровочной кривой с использованием дексаметазона в качестве внутреннего стандарта.
Соединение | % ингибирования (через 16 часов) |
1-29 | 61% |
1-32 | 74% |
1-48 | 67% |
Следующие примеры рецептур 1-8 представляют собой только примеры и не имеют целью ограничить настоящее изобретение. Термин «активный ингредиент» означает настоящее соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их гидрат.
Пример рецептуры 1
Твердую желатиновую капсулу готовят с использованием следующих ингредиентов:
Доза (мг на капсулу) | |
Активный ингредиент | 250 |
Крахмал (сухой) | 200 |
Стеарат магния | 10 |
Общая масса | 460 мг |
Пример рецептуры 2
Таблетку получают с использованием следующих ингредиентов:
Доза (мг на таблетку) | |
Активный ингредиент | 250 |
Целлюлоза (микрокристаллическая) | 400 |
Диоксид кремния (дымящий) | 10 |
Стеариновая кислота | 5 |
Общая масса | 665 мг |
Ингредиенты смешивают и прессуют, получая таблетки массой 665 мг каждая.
Пример рецептуры 3
Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие ингредиенты.
Масса | |
Активный ингредиент | 0,25 |
Этанол | 25,75 |
Пропеллент 22 (хлордифторметан) | 74,00 |
Общая масса | 100,00 |
Смешивают активный ингредиент и этанол, смесь добавляют к части пропеллента 22, охлаждают до -20°С и переносят в упаковочную машину. Затем необходимое количество помещают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллентом. К контейнеру присоединяют сопло-распылитель (bubble unit, пульверизатор).
Пример рецептуры 4
Таблетку, содержащую 50 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 60 мг |
Крахмал | 45 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 36 мг |
Поливинилпирролидон (10% раствор в воде) | 4 мг |
Натрийкарбоксиметилкархмал | 4,5 мг |
Стеарат магния | 0,5 мг |
Тальк | 1 мг |
Общая масса | 150 мг |
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком и затем смесь пропускают через сито № 14 меш США. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50°C и пропускают через сито № 18 меш США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш США, добавляют к гранулам, смешивают и затем прессуют на таблетировочной машине, получая таблетки массой 150 мг каждая.
Пример рецептуры 5
Капсулу, содержащую 80 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 80 мг |
Крахмал | 59 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 59 мг |
Стеарат магния | 2 мг |
Общая масса | 200 мг |
Активный ингредиент, крахмал, целлюлозу и стеарат магния смешивают и пропускают через сито № 45 меш США и полученной смесью наполняют твердую желатиновую капсулу в количестве 200 мг.
Пример рецептуры 6
Суппозиторий, содержащий 225 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 225 мг |
Глицерид насыщенной жирной кислоты | 2000 мг |
Общая масса | 2225 мг |
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш США и суспендируют в глицериде насыщенной жирной кислоты, который предварительно расплавляют нагреванием, если это необходимо. Затем полученную смесь помещают в формы примерно на 2 г и охлаждают.
Пример рецептуры 7
Суспензию, содержащую 50 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 50 мг |
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 50 мг |
Сироп | 1,25 мл |
Раствор бензойной кислоты | 0,10 мл |
Отдушка | q.v. |
Пигмент | q.v. |
Очищенная вода до общего количества | 5 мл |
Активный ингредиент пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получая гладкую пасту. Добавляют раствор бензойной кислоты и отдушку, разбавленную частью воды, и перемешивают. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для достижения требуемого объема.
Пример рецептуры 8
Внутривенный препарат получают следующим образом:
Активный ингредиент | 100 мг |
Глицерид насыщенной жирной кислоты | 1000 мл |
Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту обычно со скоростью 1 мл в минуту.
Промышленная применимость
Как видно из приведенных выше тестовых примеров, соединения согласно настоящему изобретению показывают ингибирующую активность в отношении 11β-гидрокситероиддегидрогеназы типа 1. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению очень полезны в качестве терапевтических средств при диабете.
Claims (21)
1. Соединение, представленное формулой (II):
формула 1
его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:
формула 2
где R1 представляет собой водород или C1-6алкил;
R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6алкил, цианогруппу, C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкоксигруппой, фенил, пиразолил,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A,
где R5A и R6A представляют собой водород, C1-6алкил, карбамоил, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолиновое кольцо,
группу, представленную формулой: -O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A,
где z равен целому числу от 0 до 5,
R10A и R11A представляют водород,
R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляют собой водород или C1-6алкил;
R3 представляет собой группу, представленную формулой:
-CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или
группу, представленную формулой: -(CReRf)m-С(RaRb)-Rc-Rd,
где Ra и Rb представляют собой С1-6алкил,
Rc представляет собой -(CH2)n, где n равен целому числу от 0 до 3,
Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С3-8циклоалкил, оксадиазолил, необязательно замещенный C1-6алкилом, оксазолидинил, замещенный оксогруппой,
группу, представленную формулой: -С(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj;
Re и Rf представляют собой водород;
Rg и Rh, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкоксигруппу, карбамоил;
Ri и Rj, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-6алкокси)карбонил, С1-6алкилсульфонил, (С1-6алкил)карбонил, необязательно замещенный С1-6алкоксигруппой, фенилом, фенилокси, С3-8циклоалкилом и бензилокси, С3-8циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, где гетероциклил представляет собой тетрагидропиранил или морфолинил;
R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -С(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(C=O)OR12;
R5 представляет собой С1-6алкил;
R6 представляет собой -CONR7R8;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, или R7 и R8, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать имидазольное кольцо;
R9 представляет собой водород или C1-6алкил;
R10 и R11 представляют собой водород;
R12 представляет собой С1-6алкил;
m и р, каждый независимо, равны целому числу от 1 до 3, и
при условии, что исключены следующие представленные ниже соединения,
формула 3
формула 4
формула 5
формула 6
формула 1
его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:
формула 2
где R1 представляет собой водород или C1-6алкил;
R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6алкил, цианогруппу, C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкоксигруппой, фенил, пиразолил,
группу, представленную формулой: -NR5AR6A,
где R5A и R6A представляют собой водород, C1-6алкил, карбамоил, или R5A и R6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолиновое кольцо,
группу, представленную формулой: -O-(CR10AR11A)z-CR12AR13AR14A,
где z равен целому числу от 0 до 5,
R10A и R11A представляют водород,
R12A, R13A и R14A, каждый независимо, представляют собой водород или C1-6алкил;
R3 представляет собой группу, представленную формулой:
-CH=CH-C(RaRb)-Rc-Rd, или
группу, представленную формулой: -(CReRf)m-С(RaRb)-Rc-Rd,
где Ra и Rb представляют собой С1-6алкил,
Rc представляет собой -(CH2)n, где n равен целому числу от 0 до 3,
Rd представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С3-8циклоалкил, оксадиазолил, необязательно замещенный C1-6алкилом, оксазолидинил, замещенный оксогруппой,
группу, представленную формулой: -С(=O)-NRgRh, или
группу, представленную формулой: -NRiRj;
Re и Rf представляют собой водород;
Rg и Rh, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкоксигруппу, карбамоил;
Ri и Rj, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-6алкокси)карбонил, С1-6алкилсульфонил, (С1-6алкил)карбонил, необязательно замещенный С1-6алкоксигруппой, фенилом, фенилокси, С3-8циклоалкилом и бензилокси, С3-8циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, где гетероциклил представляет собой тетрагидропиранил или морфолинил;
R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -С(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(C=O)OR12;
R5 представляет собой С1-6алкил;
R6 представляет собой -CONR7R8;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, или R7 и R8, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать имидазольное кольцо;
R9 представляет собой водород или C1-6алкил;
R10 и R11 представляют собой водород;
R12 представляет собой С1-6алкил;
m и р, каждый независимо, равны целому числу от 1 до 3, и
при условии, что исключены следующие представленные ниже соединения,
формула 3
формула 4
формула 5
формула 6
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 представляет собой -CONR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в п.1.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой водород.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rc представляет собой -(CH2)n-, где n равен целому числу 0 или 1.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NRgRh, где Rg и Rh, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, C1-6алкилоксигруппу или карбамоил.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rd представляет собой группу, представленную формулой: -NRiRj, где Ri и Rj, каждый независимо, представляют собой водород, (С1-6алкокси)карбонил C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный C1-6алкоксигруппой, фенилом, фенилокси, С3-8циклоалкилом или бензилокси, С3-8циклоалкилкарбонил или гетероциклокарбонил, где гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил или морфолинил.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR9CONR7R8, -(CR10R11)pOH, -(CR10R11)pOCONR7R8, -NR9COR12, -NR9C(=O)OR12, -(CR10R11)pNR9COR12, -C(=O)NR9OR12, -CONR9CONR7R8 или -CN, где R6-R12 и р являются такими, как определено в п.1.
9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил.
10. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой водород.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, содержащая соединение по любому из пп.15-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007132259 | 2007-05-18 | ||
JP2007-132259 | 2007-05-18 | ||
JP2007327114 | 2007-12-19 | ||
JP2007-327114 | 2007-12-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009147015A RU2009147015A (ru) | 2011-06-27 |
RU2455285C2 true RU2455285C2 (ru) | 2012-07-10 |
Family
ID=40031701
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009147015/04A RU2455285C2 (ru) | 2007-05-18 | 2008-05-07 | АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8383622B2 (ru) |
EP (1) | EP2163543B1 (ru) |
JP (2) | JP4671369B2 (ru) |
KR (2) | KR101376432B1 (ru) |
CN (2) | CN103288738B (ru) |
AU (1) | AU2008252185B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0811191A2 (ru) |
CA (1) | CA2689659C (ru) |
DK (1) | DK2163543T3 (ru) |
ES (1) | ES2535317T3 (ru) |
HK (1) | HK1140766A1 (ru) |
MX (1) | MX2009012283A (ru) |
PL (1) | PL2163543T3 (ru) |
RU (1) | RU2455285C2 (ru) |
TW (1) | TWI426902B (ru) |
WO (1) | WO2008142986A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2533558C1 (ru) * | 2013-08-06 | 2014-11-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(o-r)-1h-пиразолов |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8324265B2 (en) | 2005-11-21 | 2012-12-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having type I 11β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity |
TW200827346A (en) | 2006-11-03 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200836719A (en) | 2007-02-12 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
RU2455285C2 (ru) | 2007-05-18 | 2012-07-10 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 |
CN101878306A (zh) | 2007-09-27 | 2010-11-03 | 盐野义制药株式会社 | 使用细胞色素p450的金刚烷羟基化物的制备方法 |
SA109300090B1 (ar) | 2008-02-04 | 2011-10-03 | استرازينيكا ايه بي | صور متبلرة جديدة من 4- [4- (2- أدامنتيل كربامويل) -5- ثلاثي- بيوتيل – بيرازول -1- يل] حمض بنزويك 471 |
EP2243479A3 (en) | 2009-04-20 | 2011-01-19 | Abbott Laboratories | Novel amide and amidine derivates and uses thereof |
WO2011068927A2 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | 11-β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 (11B-HSD1) INHIBITORS AND USES THEREOF |
US8796468B2 (en) | 2009-12-22 | 2014-08-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Adamantanamine derivative |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JPWO2011142359A1 (ja) * | 2010-05-10 | 2013-07-22 | 日産化学工業株式会社 | スピロ化合物及びアディポネクチン受容体活性化薬 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
WO2012020724A1 (ja) | 2010-08-09 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | アミノアダマンタンカルバメート誘導体の製造方法 |
TW201212908A (en) * | 2010-09-03 | 2012-04-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Cyclic amide derivative |
US20140012013A1 (en) * | 2011-03-17 | 2014-01-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for producing pyrazole carboxylic acid derivative |
JP6045573B2 (ja) * | 2011-06-10 | 2016-12-14 | エスケー バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 5−カルバモイルアダマンタン−2−イルアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩およびその製造方法 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
RU2532268C1 (ru) * | 2013-08-06 | 2014-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5(n-нитропиразолил)-1h-пиразолов |
WO2017094743A1 (ja) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | 塩野義製薬株式会社 | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物 |
CN111423396B (zh) * | 2020-04-30 | 2023-01-06 | 沈阳药科大学 | 一种sEH抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008125158A (ru) * | 2005-11-21 | 2009-12-27 | Сионоги Энд Ко., Лтд. (JP) | Гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа |
RU2008141434A (ru) * | 2006-03-22 | 2010-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Пиразолы как 11-бета-hsd-1 |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4226877A (en) * | 1979-05-14 | 1980-10-07 | Abbott Laboratories | Pyrazoles active in the central nervous system |
JPS60214785A (ja) | 1984-03-27 | 1985-10-28 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体、および植物生長調節剤または除草剤 |
JPH01207289A (ja) | 1987-10-19 | 1989-08-21 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アシルアミノアセトニトリル誘導体の製造法 |
AU626402B2 (en) | 1989-04-19 | 1992-07-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | An amide compound and its production and use |
EP0566138B1 (en) | 1992-04-17 | 1998-11-18 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Amino thiazole derivatives and their use as fungicides |
IL105939A0 (en) | 1992-06-11 | 1993-10-20 | Rhone Poulenc Agriculture | Herbicidal compounds and compositions |
GB9517622D0 (en) | 1995-08-29 | 1995-11-01 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
CA2283797A1 (en) | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Paul Elliot Bender | Novel cannabinoid receptor agonists |
WO2001023358A1 (fr) | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Sagami Chemical Research Center | Derives pyrazole, intermediaires pour la preparation de ces derives, procedes de preparation des derives et intermediaires, et herbicides dont ces derives sont le principe actif |
JP2004502432A (ja) | 2000-07-05 | 2004-01-29 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ヒト11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1様酵素の調節 |
GB0107383D0 (en) | 2001-03-23 | 2001-05-16 | Univ Edinburgh | Lipid profile modulation |
ES2375223T3 (es) | 2001-05-31 | 2012-02-27 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derivados de anilida substituidos, intermediarios de los mismos, productos químicos agrícolas y hortícolas y su utilización. |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
JP2004065194A (ja) | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | 脂肪細胞関連因子の分析方法 |
WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
EP1599447A1 (en) | 2003-02-28 | 2005-11-30 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Ligands that modulate lxr-type receptors |
US7449464B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
EP1787982B1 (en) | 2003-04-11 | 2010-05-12 | High Point Pharmaceuticals, LLC | 11Beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
CN1832741A (zh) * | 2003-08-07 | 2006-09-13 | 默克公司 | 作为11-β-羟甾类脱氢酶-1抑制剂的吡唑甲酰胺类 |
WO2005061462A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Neurogen Corporation | Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators |
WO2005070889A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Herbicidal amides |
US7354938B2 (en) | 2004-03-23 | 2008-04-08 | Amgen Inc. | Pyrazole compounds and uses related thereto |
JP2007261945A (ja) | 2004-04-07 | 2007-10-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
US20050261302A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Hoff Ethan D | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application |
US7880001B2 (en) | 2004-04-29 | 2011-02-01 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
US20050245533A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Hoff Ethan D | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application |
US20050245532A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Hoff Ethan D | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application |
US20050245534A1 (en) | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Link James T | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
CA2565843A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Pfizer Inc. | Novel compounds of proline and morpholine derivatives |
WO2005108361A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
WO2005112923A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes |
EA012263B1 (ru) * | 2004-08-30 | 2009-08-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные n-2-адамантанил-2-феноксиацетамида в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы |
JP5137574B2 (ja) | 2004-08-30 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 11−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体 |
US20090093463A1 (en) | 2004-11-02 | 2009-04-09 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Novel compounds of substituted and unsubtituted adamantyl amides |
US20060148871A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Rohde Jeffrey J | Metabolic stabilization of substituted adamantane |
WO2006074330A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
CN103242192B (zh) | 2005-01-05 | 2016-05-04 | Abbvie公司 | 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂 |
GB0506133D0 (en) | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
MX2007012212A (es) | 2005-04-05 | 2007-12-07 | Hoffmann La Roche | 1h-pirazol 4-carboxilamidas, su preparacion y su uso como 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. |
TW200716576A (en) * | 2005-06-07 | 2007-05-01 | Shionogi & Co | Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
KR100970294B1 (ko) | 2005-06-08 | 2010-07-15 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 복소환 화합물 |
JP2007262022A (ja) | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規2−チオフェンカルボキサミド誘導体 |
EP2006286A4 (en) | 2006-03-30 | 2010-04-07 | Shionogi & Co | ISOXAZOLE DERIVATIVE AND ISOTHIAZONE DERIVATIVITY WITH ANTICIPATING EFFECT ON 11 TYPE I BETA HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE |
JPWO2007114125A1 (ja) | 2006-03-31 | 2009-08-13 | 塩野義製薬株式会社 | 微生物によるアダマンタン水酸化体の製造方法 |
JP2009539937A (ja) | 2006-06-16 | 2009-11-19 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用 |
WO2008012532A2 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Astrazeneca Ab | : pyridine-3-carboxamide compounds and their use for inhibiting 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
WO2008044656A1 (fr) | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivé d'imidazolidinone |
JP2010507587A (ja) | 2006-10-20 | 2010-03-11 | アレテ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤 |
WO2008053652A1 (fr) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Procédé de fabrication d'hydroxyadamantane-amine |
TW200827346A (en) | 2006-11-03 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200836719A (en) | 2007-02-12 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP2141154A4 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-01 | Inst Med Molecular Design Inc | OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I |
RU2455285C2 (ru) | 2007-05-18 | 2012-07-10 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 |
US8222417B2 (en) | 2007-06-27 | 2012-07-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Compound having 11β-HSD1 inhibitory activity |
BRPI0814825A2 (pt) | 2007-07-17 | 2015-02-03 | Hoffmann La Roche | Composto, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica que o compreende, seu uso e métodos para o tratamento ou profilaxia de diabetes, obesidade, distúrbios de alimentação ou dislipimedia e diabetes do tipo ii |
US7977358B2 (en) | 2007-07-26 | 2011-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazol derivatives |
WO2009056881A1 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 313 |
CA2703781A1 (en) | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Astrazeneca Ab | 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl)-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid - 465 |
SA109300090B1 (ar) | 2008-02-04 | 2011-10-03 | استرازينيكا ايه بي | صور متبلرة جديدة من 4- [4- (2- أدامنتيل كربامويل) -5- ثلاثي- بيوتيل – بيرازول -1- يل] حمض بنزويك 471 |
UY31774A (es) | 2008-04-22 | 2009-12-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 2-pirimidin-5- ilcarboxamida sustituidos |
-
2008
- 2008-05-07 RU RU2009147015/04A patent/RU2455285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-07 CN CN201310211279.3A patent/CN103288738B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-07 KR KR1020127009630A patent/KR101376432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-05-07 CA CA2689659A patent/CA2689659C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-07 JP JP2009515137A patent/JP4671369B2/ja active Active
- 2008-05-07 DK DK08764258T patent/DK2163543T3/en active
- 2008-05-07 EP EP08764258.3A patent/EP2163543B1/en active Active
- 2008-05-07 BR BRPI0811191-0A2A patent/BRPI0811191A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-07 MX MX2009012283A patent/MX2009012283A/es active IP Right Grant
- 2008-05-07 WO PCT/JP2008/058461 patent/WO2008142986A1/ja active Application Filing
- 2008-05-07 AU AU2008252185A patent/AU2008252185B2/en not_active Ceased
- 2008-05-07 US US12/599,133 patent/US8383622B2/en active Active
- 2008-05-07 ES ES08764258.3T patent/ES2535317T3/es active Active
- 2008-05-07 KR KR1020097023969A patent/KR20100008382A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-07 CN CN200880025349.3A patent/CN101754954B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-07 PL PL08764258T patent/PL2163543T3/pl unknown
- 2008-05-15 TW TW097117770A patent/TWI426902B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-29 HK HK10107274.0A patent/HK1140766A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-14 JP JP2011005559A patent/JP5252515B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008125158A (ru) * | 2005-11-21 | 2009-12-27 | Сионоги Энд Ко., Лтд. (JP) | Гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа |
RU2008141434A (ru) * | 2006-03-22 | 2010-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Пиразолы как 11-бета-hsd-1 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2533558C1 (ru) * | 2013-08-06 | 2014-11-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(o-r)-1h-пиразолов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101754954B (zh) | 2015-11-25 |
JP2011098974A (ja) | 2011-05-19 |
JPWO2008142986A1 (ja) | 2010-08-05 |
US8383622B2 (en) | 2013-02-26 |
PL2163543T3 (pl) | 2015-06-30 |
JP5252515B2 (ja) | 2013-07-31 |
CA2689659C (en) | 2012-10-23 |
US20100240659A1 (en) | 2010-09-23 |
TWI426902B (zh) | 2014-02-21 |
AU2008252185B2 (en) | 2012-02-16 |
JP4671369B2 (ja) | 2011-04-13 |
KR20100008382A (ko) | 2010-01-25 |
KR101376432B1 (ko) | 2014-05-16 |
EP2163543A1 (en) | 2010-03-17 |
CA2689659A1 (en) | 2008-11-27 |
MX2009012283A (es) | 2009-11-25 |
AU2008252185A1 (en) | 2008-11-27 |
HK1140766A1 (en) | 2010-10-22 |
BRPI0811191A2 (pt) | 2014-10-29 |
CN101754954A (zh) | 2010-06-23 |
EP2163543B1 (en) | 2015-03-04 |
CN103288738A (zh) | 2013-09-11 |
DK2163543T3 (en) | 2015-04-27 |
KR20140057689A (ko) | 2014-05-13 |
TW200901973A (en) | 2009-01-16 |
WO2008142986A1 (ja) | 2008-11-27 |
EP2163543A4 (en) | 2010-08-11 |
RU2009147015A (ru) | 2011-06-27 |
ES2535317T3 (es) | 2015-05-08 |
CN103288738B (zh) | 2016-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2455285C2 (ru) | АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 | |
JP4798608B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヒドロキシピリミジノン誘導体 | |
JP6037572B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体 | |
US7998992B2 (en) | Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
JPWO2009038064A1 (ja) | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体 | |
JPWO2006132197A1 (ja) | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 | |
JP5207382B2 (ja) | ウレア誘導体 | |
WO2002053543A1 (fr) | Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 | |
FR2789079A1 (fr) | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
WO2009133834A1 (ja) | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体 | |
US8084646B2 (en) | Process for production of hydroxyadamantaneamine | |
JP2004244320A (ja) | 含窒素複素環抗ウイルス剤 | |
JP4176477B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体 | |
WO2012173099A1 (ja) | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するアミノ誘導体 | |
EP1375489A1 (en) | Medicinal composition containing 1,3-thiazine derivative | |
WO2017094743A1 (ja) | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物 | |
US7482339B2 (en) | 2-Naphthylimino-1,3-thiazine derivative | |
JPWO2006129609A1 (ja) | 2−ナフチルイミノ−5,5−ジ置換−1,3−チアジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190508 |