FI87570C

FI87570C - Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror

Info

Publication number: FI87570C
Application number: FI875096A
Authority: FI
Inventors: Knut A Jaeggi; Leo Widler
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1987-11-18
Publication date: 1993-01-25
Also published as: LU90838I2; CY1827A; PT86167A; HUT46330A; MX9427A; NL300058I1; CA1338937C; NL300058I2; NO874856L; GR3003895T3; ATE72816T1; FI875096A0; IL84497A; KR960010752B1; IE59816B1; NZ222610A; DK609587D0; HU199150B; JPS63150291A; FI87570B

Description

87570

Menetelmä uusien substituoitujen alkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya substituerade alkandifosfonsyror

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien substituoitujen alkaanidifosfonihappojen, etenkin kaavan ijHi R t mukaisten heteroaryylialkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyy-lillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyy-litiolla ja/tai halogeenilla C-mono- tai -disubstituoitua ja/tai substituoitavassa N-atomissa alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyy-lialempialkyylillä N-substituoitua imidatsolyyli-, pyratsolyyli-, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- tai 4H-1,2,4-triatso-lyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli- tai tiadiatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä, hydroksia, aminoa, alempialkyyli-tioa tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että 1) R^ on eri kuin imidatsol-4-yyli, 2-metyylitiatsol-4-yy-li, 2-metyylitiatsol-5-yyli tai 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli kun R2 merkitsee vetyä, 2) R·^ on eri kuin imidatsol-2-yyli, 5(4)-metyyli-imi-datsol-4(5)-yyli, 2H-1,2,3-triatsol-4-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-3-yyli, 5-etoksi-, 5-etoksi-2-metyyli-, 2-kloori-, 5-metoksi- tai 2,5-dime-tyylioksatsol-4-yyli, 3-metyyli- tai 3-fenyyli-isoksat-sol-5-yyli, 3-metyyli-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli, 2-metyy- 2 87570 li-l,3,4-oksadiatsol-5-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli, 2-kloori- tai 2-metyylitiatsol-5-yyli, 2-metyyli-tiatsol-4-yyli, 1,2,3- tai l,2,5-tiadiatsol-4-yyli, 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli, 4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli tai 3-metyyli-, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli kun R2 merkitsee hydroksia, ja 3) R^ on eri kuin imidatsol-4-yyli kun R2 merkitsee aminoa tai dimetyyliaminoa.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa 87 3339 on esitetty tiettyjä 2-heteroaryyli-etaani-l,1-difosfonihappoja käytettäväksi kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon. Ha-kemusjulkaisuissa DE-A- 34 28 524 ja EP-A- 170 228 kuvataan tiettyjä heteroaryyli-propaani-1,1-difosfonihappoja samoin kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon. EP-hakemusjulkaisussa 84 822 on esitetty eräitä difosfonihap-pojohdannaisia, joilla on antiartriittinen vaikutus. EP-hakemusjulkaisussa 186 405 on kuvattu farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät geminaalisia difosfonihappoja epänormaalin kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan hoitamiseksi.

Seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia. Edelleen yleiskäsitteillä on esimerkiksi seuraavat merkitykset:

Alempialkyyli on esimerkiksi C1-C4-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, edelleen iso-, sek- tai tert-butyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkyyli-, kuten pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.

Fenyylialempialkyyli on esimerkiksi fenyyli-, ennen kaikkea l-fenyyli-C1-C4-alkyyli, kuten bentsyyli.

i 3 87570

Alempialkoksi on esimerkiksi C1-C4-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobu-tyylioksi, sek-butyylioksi tai tert-butyylioksi.

Dialempialkyyliamino on esimerkiksi di-C1-C4-alkyyliamino, kuten dimetyyliamino, dietyyliamino, N-etyyli-N-metyyli-amino, dipropyyliamino, N-metyyli-N-propyyli-amino tai di-butyyliamino.

Alempialkyylitio on esimerkiksi C1-C4-alkyylitio/ kuten metyylitio, etyylitio, propyylitio tai butyylitio, edelleen iso-, sek- tai tert-butyylitio.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin sellaiset suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuo-lat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuo-lat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesium-suolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammo-niumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli- tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempialkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trietanoliamiinin, tris(hydroksimetyy-li)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksialempialkyyli)-N,N-dialempialkyyliamiinien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamii-nien, kuten 2-(dimetyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.

Tässä yhteydessä mainittakoon myös, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä sisäisten suolojensa muodossa, 4 7 570 mikäli ryhmä R1 on riittävän emäksinen. Nämä yhdisteet voidaan siten muuntaa myös vastaaviksi happoadditiosuo-loiksi käsittelemällä vahvalla protonihapolla, kuten halo-geenivetyhapolla, rikkihapolla, sulfonihapolla, metaani-tai p-tolueenisulfonihapolla, tai sulfamiinihapolla, esim. N-sykloheksyylisulfamiinihapolla.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on selvä säätävä vaikutus lämminveristen kalsiumaineenvaih-duntaan. Etenkin ne saavat aikaan rotassa selvän luure-sorption eston, joka voidaan osoittaa sekä julkaisun Acta Endocrinol. 7_8, 613 - 24 (1975) mukaisessa koejärjestelyssä seerumin kalsiumtason PTH-indusoidun nousun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg että TPTX (Thyroparathyroidiectomised)-rottamallissa vitamiinilla D3 laukaistun'kokeellisen hyperkalsemian avulla annettaessa n. 0,001 - 1,0 mg subkutaanisesti. Samoin estetään Walker-256-Tumore-indusoitu tuumorihyperkalsemia annettaessa n. 1,0 - n. 100 mg/kg peroraalisesti. Edelleen ne estävät selvästi kroonis-artriittisen prosessin etenemisen rotan adjuvanttiartriitissa julkaisujen Newbould, Brit. J. Pharmacology 21^, 127 (1963) sekä Kaibara et ai., J. Exp. Med. 159, 1388 - 96 (1984) mukaisessa koejärjestelyssä annettaessa n. 0,01 - 1,0 mg/kg subkutaanisesti. Tästä syystä ne soveltuvat erinomaisesti lääkeaineen vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitoon, jotka voidaan yhdistää kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrustojen degeneratiivis-ten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, hyperpara-tyreoidismin ja verisuonten ja proteettisten inplantaat-tien kalsiumkasaantumien hoitoon. Samoin edullisesti vaikutetaan sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epänormaalia kasaantumista, kuten artriitti, esim. Morbus Bechterew, neuriitti, bur-siitti, periodontiitti ja tendiniitti, fibrodysplasia, os- i 5 H 7 5 70 teoartroosi tai artereoskleroosi, samoin kuin sellaisiin sairauksiin, joissa etusijalla on kovien kudosten epänormaali liukeneminen, kuten synnynnäinen hypofosfatasia, nivelrustojen degeneratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, Morbus Paget ja Osteodystrophia fibrosa samoin kuin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit.

Koeselostus

Luu-antiresorptiivisten ominaisuuksien testi, jossa verrataan seuraavia yhdisteitä: 2- (imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo (IA) , joka on tämän hakemuksen mukainen yhdiste, 3- (imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo (IB) , joka on julkaisun DE-A-3 428 524 mukainen yhdiste, 2- (imidatsol-2-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo (IIA), joka on tämän hakemuksen mukainen yhdiste, 3- (imidatsol-2-yyli)-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo (HB), joka on julkaisun DE-A-3 428 524 mukainen yhdiste, 2- (imidatsol-4-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo (IIIA) , joka on tämän hakemuksen mukainen yhdiste, 3- (imidatsol-4-yyli-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo (IIIB) , joka on julkaisun EP-A-170 228 mukainen yhdiste.

Testimenetelmänä käytetään rottamallia, jossa rotalta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen (Thyropa-rathyroidectomised, TPTX, rat).

o 7 q 7 n 6 J / vj / \j A. Testimenetelmä: 1,25 dihydroksivitamiini D3:lla indusoitu hyperkalsemia in vivo rotassa, jolta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen.

TPTX-rottakoe suoritettiin periaatteessa julkaistun menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Trechsel et ai (1987) J.Clin.Invest. 80, 1679-1686, pieniä muutoksia lu-luunottamatta. Kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasen poisto (TPTX) suoritettiin nukutuksessa (Evipane® natrium, Bayer, Leverkusen, Saksa, 80 mg/kg i.p.) urosrotille, jotka painoivat 130-150 g, käytetty kanta oli Tif:RAlf(SPF).

4-päivää kestävän palautumisjakson jälkeen eläimiä pidettiin paastolla 24 tuntia ja seerumin kalsiumkonsentraatio määritettiin 800 /ul:n verinäytteestä, joka otettiin happi/hiilidioksilla (1:1) annetussa anestiasssa retro-orbitaalisesta laskimopunoksesta. Seerumi laimennettiin 1:30 LaCl3:lla (0,1 molaarinen 0,6 molaarisessa HCl:ssä) ja kalsiumkonsentraatio määritettiin atomiabsorptiospek-trofotometrilla. Kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasen poiston katsottiin olevan täydellinen, jos tämä kontrollikal-siumarvo oli alle 1,88 mmoolia/1; eläimet, joilla oli korkeampi arvo, hylättiin. Jäljelle jääneet eläimet jaettiin 5 eläimen ryhmiin.

5.-8. päivänä leikkauksen jälkeen jokaiselle rottaryhmälle annettiin päivittäin injektiona 1,25 dihydroksivitamiinia D3 (125 pmoolia/kg, s.c. joka hankittiin Hoffman-LaRoche' lta, Basel, Sveitsi), yhdessä erilaisten annosten kanssa testattavaa yhdistettä, joka annettiin joko subkutaanises-ti tai oraalisesti. 24 tunnin paastoamisen jälkeen otettiin nukutuksessa orbitaaliverinäyte 9. päivänä ja seerumin kalsiumkonsentraatio määritettiin edellä esitetyllä tavalla.

i

7 fi 7 5 7 O

Jokaisessa kokeessa hyperkalsemian ylä- ja alaraja muodostettiin kontrollieläinryhmillä, jotka saivat ainoastaan 1,25 dihydroksivitamiini D3:a tai suolaliuosta (100%:inen ja vastaavasti 0%:inen hyperkalsemia). Annos, joka vaadittiin 50%:isen hyperkalsemian indusoimiseksi (ED50), määritettiin graafisesti.

Bifosfonaattien natriumsuolaliuokset valmistettiin veteen, jonka jälkeen suoritettiin laimentaminen vaadittuun kon-sentraatioon liuoksella, jossa oli 0,1% naudan seerumial-bumiinia fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksella (BSA/ PBS). Silloin kun saatavilla oli ainoastaan vapaa bifosfo-nihappo, se liuotettin ensin ekvimolaariseen määrään NaOH: ta ja sen jälkeen laimennettiin BSA/PBS:ään.

B. Tulokset

Saadut tulokset on kerätty seuraavaan taulukkoon:

Testattava yhdiste Luuresorption inhibitio TPTX-vit D3 mallissa (rotta) ED50 [mg/kg s.c.] IA 0,00005 IB 0,045 HA 0,005 IIB 0,035 IIIA 0,0005 IIIB 0,015 8 7 7 5 70 C. Päätelmät

Edellä esitetyt tulokset osoittavat selvästi, että kaikki kolme vertailuyhdistettä, jotka ovat tämän hakemuksen (A-sarja) mukaisia, ovat 900 kertaa (IA ja IB), 7 kertaa (IIA ja HB) ja 30 kertaa (IIIA ja IIIB) aktiivisempia kuin niiden rakenteellisesti läheisimmät tunnetut yhdisteet, jotka esiintyvät julkaisuissa DE-A-3 428 524 tai EP-A-170 228, ja vastaavasti ne inhiboivat aktiivisemmin kalsiumin resorptiota luusta.

Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä Rj^ merkitsee substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, fenyylil-lä, hydroksilla, di-C1-C4-alkyyliaminolla, kuten dimetyy-liaminolla tai dietyyliaminolla, C1-C4-alkyylitiolla, kuten metyylitiolla ja/tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla C-mono- tai -di-substituoitua ja/tai substituoitavassa N-atomissa Cj_-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, tai fenyyli-C1-C4-alkyylil-lä, kuten bentsyylillä N-substituoitua imidatsolyyli-, kuten imidatsol-l-yyli-, -2-yyli- tai -4-yylitähdettä, 4H- 1,2,4-triatsolyyli-, kuten 4H-1,2,4-triatsol-4-yylitähdet-tä tai tiatsolyyli-, kuten tiatsol-2-yylitähdettä ja R2 merkitsee etenkin hydroksia tai myös vetyä tai aminoa.

9 υ 7 5 7 O

Keksinnön kohteena on etenkin toisaalta kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai fenyylillä C-substituoitua tai vast. Ci-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C- tai N-substituoitua imidatsol-2- tai -4-yylitähdettä, esim. imi-datsol-2-yyliä, l-Ci-C4-alkyyli-, kuten 1-metyyli-imidat-sol-2-yyliä tai 2- tai 5-Ci-C4-alkyyli-, kuten 2- tai 5-metyyli-imidatsol-4-yyliä, substituoimatonta tiatsolyyli-tähdettä, esim. tiatsol-2-yyliä, tai substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, kuten metyylillä substituoitua 1H-1,2,4-triatsolyylitähdettä, esim. l-Ci~C4-alkyyli-, kuten 1-me-tyyli-lH-l,2,4-triatsol-5-yyliä, ja R2 merkitsee hydrok-sia tai myös vetyä.

Keksinnön kohteena on etenkin toisaalta kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai fenyylillä tai vast. C]_-C4-alkyylillä, kuten metyylillä C-substi tuoitua imidat-sol-l-yyli-, pyratsol-l-yyli-, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-, 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli- tai tetratsol-l-yylitähdettä, esim. 1-imidatsol-l-yyliä, 2-, 4- tai 5-C]_-C4-alkyyli-, kuten 2-, 4- tai 5-metyyli-imidatsol-l-yyliä, pyratsol-1-yyliä, 3- tai 4-Ci-C4-alkyyli-, kuten 3- tai 4-metyyli-py-ratsol-l-yyliä, 1H-1,2,4-tetratsol-l-yyliä, 3-Ci~C4-alkyy-li-, kuten 3-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyliä, 4H-1,2,4-triatsol-l-yyliä, 3-Ci~C4-alkyyli-, kuten 3-metyyli-4H- 1,2,4-triatsol-4-yyliä tai lH-tetratsol-l-yyliä, ja R2 merkitsee hydroksia tai myös vetyä.

Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, kuten 10 'j 7 5 7 0 metyylillä substituoitua imidatsolyylitähdettä, kuten imi-datsol-l-yyliä, imidatsol-2-yyliä, l-metyyli-imidatsol-2-yyliä, imidatsol-4-yyliä tai 2- tai 5-metyyli-imidatsol-4-yyliä ja R2 merkitsee hydroksia tai myös vetyä.

Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus.

Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että a) tähteen Ri substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojatussa kaavan

Ri - CHa - C - Ra (II), *2 mukaisessa yhdisteessä, jossa Χχ merkitsee funktionaali-sesti muunnettua ja X2 merkitsee vapaata tai funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää, Χχ ja mahdollisesti X2 muunnetaan vapaaksi fosfonoryhmäksi, tai b) tähteen Ri substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojattu kaavan

Rx - CH2 - X3 (III) mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksi-, karbamyy-li-, iminoeetteri-, iminoesteri- tai syanoryhmää, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa, jolloin lähdettäessä kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa X3 merkitsee karbamyyli-, iminoeetteri-, 11 87570 iminoesteri- tai syanoryhmää, viimeistelemällä hydrolyyt-tisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on amino, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.

Menetelmämuunnelman a) mukaisesti fosfonoksi muunnettavat funktionaalisesti muunnetut fosfonoryhmät esiintyvät esimerkiksi esterimuodossa, etenkin kaavan -P(=0)-(0R>2 (IV) mukaisessa diesterimuodossa, jossa OR merkitsee esimerkiksi alempialkoksia tai mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä ja/tai hydroksilla substituoitua fenyylioksiryhmää.

Funktionaalisesti muunnetun fosfonoryhmän muunto vapaaksi fosfonoryhmäksi tapahtuu tavanomaisella tavalla hydrolyy-sillä, esimerkiksi mineraalihapon, kuten bromivety-, kloorivety- tai rikkihapon läsnäollessa, tai saattamalla reagoimaan trialempialkyyli-halogeenisilaanin, esim. trime-tyylikloorisilaanin kanssa natriumjodidin läsnäollessa tai etenkin trimetyylijodisilaanin tai trimetyylibromisilaanin kanssa, mieluummin jäähdyttäen, esim. n. 0 - n. 25°C:ssa.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R2 merkitsee hyd-roksia tai aminoa, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan

Rl - CH2 - COOH (Ha) mukainen yhdiste tai etenkin sen nitriili tai happokloridi saatetaan reagoimaan kaavan P(OR)3 (Hb) mukaisen vastaavan fosforihapoketriesterin kanssa, jossa R merkitsee esimerkiksi alempialkyyliä, trialempialkyyliamiinin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, välituotteeksi, oletettavasti kaavan 12 87 570

OR

Rl - CH2 - I - g - OR (He; RJ - okso, iirdno) mukaiseksi yhdisteeksi ja tämä saatetaan edelleen reagoimaan kaavan H-P(=0)(0R>2 (Ild) tai vast. P(OH)(OR>2 (He) mukaisen fosforihapokediesterin kanssa, jossa R merkitsee esimerkiksi alempialkyyliä, dialempialkyyliamiinin, esim. dietyyliamiinin, tai alkalimetallialempialkanolaatin, esim. natriummetanolaatin läsnäollessa vastaavaksi kaavan

OR

O P - OR

Rl - CH2 - C - RS (Ilf; RS - hydroksi, amino)

0 - P - OR ÖR

mukaiseksi yhdisteeksi. Yhdisteet Ila saadaan esimerkiksi siten, että vastaava kaavan

Rl - CH3 (lila) muunnetaan vahvalla emäksellä, esimerkiksi muunnelmassa a) mainitulla metalliemäksellä karbeniaattisuolaksi ja tämä saatetaan reagoimaan hiilidioksidin kanssa, tai siten, että kaavan

Rl_CH2"Y (Ilg) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee reaktiokykyistä, este-röityä hydroksia, etenkin halogeenia, kuten bromia, muunnetaan alkalimetallisyanidilla, esim. natrium- tai kalium-syanidilla vastaavaksi nitriiliksi (Ilg; Y = CN) ja tämä hydrolysoidaan hapoksi, etenkin emäksisissä olosuhteissa.

Lähtöaineet II, joissa R2 on vety, saadaan esimerkiksi siten, että kaavan 13 87570

Rl-CH2-Y dig) mukainen yhdiste, joissa Y merkitsee reaktiokykyistä este-röityä hydroksia, etenkin halogeenia, kuten bromia, saatetaan reagoimaan metalliemäksen, kuten alkalimetallin hyd-ridin, amidin tai hiilivety-yhdisteen, esim. natriumhydri-din, natriumamidin, ditrimetyylisilyylinatriumamidin tai butyylilitiumin läsnäollessa esim. kaavan

OR

O-P-OR

CH2 (Uh)

O-P-OR ÖR

mukaisen metaanidifosfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee esimerkiksi alempialkyyliä.

Lähtöaineet II, joissa tähde Ri on sidottu N-atomin kautta ja r2 merkitsee vetyä tai hydroksia, voidaan valmistaa myös siten, että vastaava kaavan

Rl - H (Hi) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vahvan metalliemäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridin läsnäollessa kaavan CH2=$-X2 (IIJ1) vast. (IIj2), *2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X\ ja X2 merkitsevät etenkin kaavan IV mukaisia ryhmiä.

Yhdisteet, joissa R2 merkitsee alempialkyylitioa tai halogeenia, voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä vastaa- 14 87 5 70 vista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R2 merkitsee vetyä, siten, että nämä muunnetaan vahvalla emäksellä, esim. jollakin edellä mainitulla metalliemäksellä karbe-niaattisuolaksi ja tämä saatetaan reagoimaan edelleen alempialkyylition siirtävän aineen, esimerkiksi dialempi-alkyylidisulfidin tai alempialkaanisulfenyylikloridin, tai vast, halogeenin siirtävän aineen, esimerkiksi halogeenin, esim. kloorin tai bromin, perkloorihappofluoridin (FCIO3) tai vastaavan kanssa.

Menetelmämuunnelman b) kaavan III mukaisissa lähtöaineissa iminoeetteri- tai vast, iminoesteriryhmiä ovat esimerkiksi kaavan -C(=NH)-X3' (lii1) mukaiset, joissa X3' merkitsee eetteröityä tai esteröityä hydroksia, kuten alempialkok-sia, fenoksiryhmää, alempialkanoyylioksia, bentsoyylioksi-ryhmää tai halogeeniatomia, esim. klooria. Yhdisteet Hl, joissa X3 on jokin mainituista ryhmistä III' , voivat esiintyä myös suoloina, kuten mineraalihapposuoloina, esim. hydrohalogenideina.

Yhdisteiden III reaktio fosforihapokkeen ja fosforitriklo-ridin kanssa tapahtuu tavanomaisella tavalla, jolloin fos-forihapokekomponentti muodostetaan iri situ saattamalla ylimääräinen fosforitrikloridi reagoimaan vesipitoisen fosforihapon kanssa, esim. kaupallisen n. 75-%:isen - n. 95-%:isen, etenkin n. 85-%:isen fosforihapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittäen, esim. n. 70 - n. 120°C:seen, sopivassa liuottimessa, kuten tetrakloorietaa-nissa, trikloorietaanissa, klooribentseenissä, kloorito-lueenissa tai parafiiniöljyssä, ja suorittamalla loppuvaiheet hydrolyyttisesti.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa esimerkiksi siten, että vastaava kaavan is 87 570

Rl - CH3 (lila) mukainen yhdiste muunnetaan vahvalla emäksellä, esimerkiksi jollakin muunnelmassa a) esitetyllä metalliemäksellä karbeniaattisuolaksi ja tämä saatetaan reagoimaan hiilidioksidin tai kaavan Y-X3 (Illb) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y merkitsee halogeenia, kuten klooria tai bromia, esim. karbamyylihalogenidin, iminoeetterihalogenidin tai ennen kaikkea halogeenisyaanin, kuten kloorisyaanin kanssa.

Tähteen Ri substituoitavan N-atomin välilliseen suojaamiseen soveltuvat tavanomaiset N-suojaryhmät ja niiden liitäntä- ja lohkaisumenetelmät, esimerkiksi dialempialkoksi-metyyliryhmät, kuten dimetoksimetyyli, jotka voidaan lohkaista happokäsittelyllä, 2,2,2-trihalogeeni-, kuten 2,2,2-trijodi-, 2,2,2-tribromi- tai 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylitähteet, jotka voidaan lohkaista esim. käsittelemällä sinkillä etikkahapossa, a-fenyylialempialkoksikar-bonyylitähteet, kuten karbobentsoksi tai trityyli, jotka voidaan lohkaista esim. katalyyttisen hydrauksen avulla, sekä alempialkaanisulfonyyliryhmät, kuten metaanisulfonyy-li, jotka voidaan lohkaista esim. käsittelemällä bis(2-metoksietoksi)-natriumaluminiumhydridillä, samoin kuin myös α-fenyylialkyyli- tai alkyyliryhmät, joiden lohkaisua käsitellään myöhemmin.

Menetelmän tai jonkin muun tunnetun menetelmän mukaisesti saadut kaavan T mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .

Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee aminoa, voidaan muuntaa käsittelemällä typpihapokkeella vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on 16 H 7 570 hydroksi. Käsittely typpihapokkeella tapahtuu tavanomaisella tavalla vapauttamalla se vesiliuoksessa suolastaan, esim. natriumnitriitistä, happokäsittelyllä, esim. suolahapon vaikutuksessa, jolloin välillisesti muodostuu vastaava, epästabiili diatsoniumsuola, esim. -kloridi, joka lohkaisen typen liittämällä α-hydroksiryhmän.

Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa tähde on N-substituoitu alempialkyylillä tai substituoimattomal-la tai alempialkyyli1lä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylialempialkyylillä, voidaan lohkaista N-substituentti, alempialkyyli esimerkiksi käsittelemällä halogeenimuurahaishappoesterillä, kuten bromi- tai kloorimuurahaishappoalempialkyyliesterillä ja hydrolysoimalla tämän jälkeen muodostunut karbamaatti ja fenyylialempialkyylitähteet esimerkiksi hydraamalla, esim. käsittelemällä vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. palladium-hiilen ja/tai platinaoksidin läsnäollessa tai pelkistämällä metallilla, esim. käsittelemällä alkalime-tallilla ammoniakissa.

Saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet sekä niiden kaavan I mukaiset sisäiset suolat voidaan muuntaa emässuo-loiksi neutraloimalla osittain tai kokonaan jollakin alussa mainitulla emäksellä. Vastaavalla tavalla myös happoad-ditiosuolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi tai vast, sisäisiksi suoloiksi.

Toisaalta taas saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet voidaan muuntaa kaavan I" mukaisiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä jollakin alussa mainitulla protonihapolla.

Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamalla rea-gonssilla, kuten m i neraa l i hapol la tai vast., emäksellä, esim. alkalihydroksidilla.

17 δ 7 5 70

Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hyd-raattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.

Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.

Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmät suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan ja/tai rase-maatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin erään keksinnön kohteen.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen käyttöön ja ne sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.

Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 -n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnön mukaiset enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyksikkömuodossa, kuten rakeina, tabletteina, kapse- is 8 7 570 leina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofili-sointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada farmaseuttisia valmisteita oraaliseen käyttöön siten, että vaikuttava aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granu-laatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäämisen jälkeen, käsitellään tableteiksi tai raeytimik-si .

Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetykarbonaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelys, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa ha-jotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuuden-säätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, stearii-nihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet päällystetään sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-tinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval-misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisältää väriaineita tai pigmenttejä, 19 87570 esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.

Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pis-tokapselit sisältävät vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabi-lisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.

Rektaalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.

Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injek-tiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim.

20 87570 etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset in-jektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabi-lisaattoreita.

Tämän keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö, etenkin kalsiumai-neenvaihdunnan häiriöistä johtuvien sairauksien, esim. reumaattisten sairauksien ja etenkin osteoporoosien hoitoon .

Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat vain vähäisesti kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintyä pitkäaikaisesti toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa sekä oraalisesti että myös hypertonisena liuoksena subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenöösisesti. Parhaimmat päiväannokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,1 - 5 mg/kg, subkutaanisessa ja intramuskulaarisessa käytössä n. 0,1 -1 mg/kg ja intravenöösisessä käytössä n. 0,01 - 2 mg/kg.

Käytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan kuitenkin vaihdella ja se riippuu kulloinkin kyseessä olevista olosuhteista, kuten sairaustyypistä ja sen vakavuudesta, hoidon kestosta ja kyseessä olevasta yhdisteestä. Yksittäisannok-set sisältävät esimerkiksi 0,01 - 10 mg, annosyksikkomuo-dot parenteraaliseen, kuten intravenöösiseen käyttöön sisältävät esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät esim. 0,2 - 2,5 mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullisin yksittäisannostus on oraalisessa käytössä 10 - 100 mg ja intravenöösisessä käytössä 0,5 - 5 mg. Se voidaan antaa kuitenkin neljänä yksittäisannoksena päivittäin. Korkeammat annostukset i

21 c3 7 5 7 O

oraalisessa käytössä ovat tarpeen rajoitetun resorption johdosta. Pitempään kestävissä hoidoissa voidaan siirtyä alussa korkeammasta annostuksesta normaalisti pienempään annostukseen halutun vaikutuksen säilyttämiseksi.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä keksintöä. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

Esimerkki 1: 8,6 g (0,053 moolia) imidatsol-4-yylietikka-happo-hydrokloridia, 7,1 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 25 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdyttäen 100°:seen. Sitten 100°C:ssa lisätään tipoittain 13,9 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktioseos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin kuluessa 100e:seen ja sitten ylimääräinen klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 40 ml 9-n. kloorivetyhappoa keitetään 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Suodatetaan kuumana lisäämällä hiiltä ja sitten suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa raaka 2-(imidatsol-4-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo. Tämä kiteytetään uudelleen vedestä, sp. 238 - 240° (haj.) (saanto 41 % teoriasta).

Esimerkki 2; 19,7 g (0,1 moolia) l-bentsimidatsol-2-yyli-asetonitriiliä, 13,4 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 50 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 100°:seen. Sitten lisätään tipoittain 100°:ssa 27 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktio-seos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten ylimääräinen klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 100 ml 9-n. kloorivetyhappoa kuumennetaan 3 tun- 22 8 7 570 nin ajan kiehumaan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Suodatetaan kuumana lisäämällä samalla hiiltä ja suodos jäähdytetään, jolloin eroaa l-amino-2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-etaani-l,1-difosfonihappo.

Esimerkki 3; Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla käyttämällä 0,05 moolia (l-metyyli-imidatsol-4-yyli)etikkahappoa saadaan 2-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo sekä sen suolat, esim. dinatriumsuolat.

Esimerkki 4: Esimerkissä 2 esitetyllä tavalla käyttämällä 0,1 moolia (l-metyyli-imidatsol-4-yyli)asetonitriiliä saadaan myös l-amino-2-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo sekä sen suolat, esim. dinatriumsuolat.

Esimerkki 5; Saattamalla l-metyyli-imidatsol-2-yylimetyy-libromidi, bentsyyli-imidatsol-2-yylimetyylikloridi, to-lueenisulfonihappo(imidatsoli-l-metyyli)esteri, imidatsol- 4-yylimetyylikloridi tai vast, tiatsolyl-2-yyli-metyyli-bromidi reagoimaan metaanidifosfonihappotetraetyyliesterin kanssa ja hydrolysoimalla primäärisesti saatu etaanidifos-fonihappoesteri esimerkin 9 tai 12 mukaisesti voidaan edelleen valmistaa: 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 295° (haj.), 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-monohydraatti, sp. 181 - 183°, 2-(1-imidatsol-l-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, sp. 255° (haj.), 2-(imidatsol-4-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo ja 2-(tiatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 259° (haj.) ja niiden suolat, esim. dinatriumsuolat.

Esimerkki 6: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä l-metyyli-imidatsoli-2-etikkahappo-hydrokloridista saadaan 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli ) -1-hydroksi-etaani-l, 1-di- fosfonihappo-monohydraatti, sp. 261° (haj.).

23 87570 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 5,0 g (0,032 moolia) l-metyyli-2-syanometyyli-imidatsoli-hydrokloridia, 15 ml jääetikkaa ja 15 ml 36-%:ista kloori-vetyhappoa keitetään 24 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, jäännös otetaan 30 ml saan kuumaa jääetikkaa ja suodatetaan pois liukenemattomasta ammoniumkloridista. Suodos haihdutetaan ja siihen lisätään asetonia. Saadaan l-metyyli-2-karboksi-metyyli-imidatsoli-hydrokloridi, sp. 163 - 164° (saanto 91 % teoriasta).

Esimerkki 7: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 4(5)-metyyli-imidatsoli-5(4)-etikkahappo-hydrokloridistä saadaan 2—[4(5)-metyyli-imidatsol-5(4)-yyli]-l-hydroksi-etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 217-218° (haj.). Lähtöaine, 4(5)-metyyli-imidatsoli-5(4)-etikkahappo-hydrokloridi, voidaan valmistaa esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.

Esimerkki 8: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 1- bentsyyli-imidatsoli-2-etikkahappo-hydrokloridista tai vast, l-metyyli-imidatsoli-2-etikkahappo-hydrokloridista saadaan 2- (l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-di-fosfonihappo, sp. 171° (haj.) ja 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-di-fosfonihappo-monohydraatti, sp. 261° (haj.) ja niiden suolat, esim. natriumsuolat. Lähtöaine, 1-bentsyyli-imidat-soli-2-etikkahappo-hydrokloridi, sp. 124 - 125°, voidaan valmistaa esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.

Esimerkki 9: 14,8 g (0,051 moolia) metaanidifosfonihappo-tetraetyyliesteriä lisätään tipoittain suspensioon, jossa 24 5/5/0 on 2,4 g natriumhydridiä 35 ml:ssa absoluuttista tetrahyd-rofuraania, ja sekoitetaan huoneen lämmössä, kunnes kaasun kehittyminen loppuu. Sitten lisätään annoksittain 11,3 g (0,0465 moolia) l-bentsyyli-2-kloorimetyyli-imidatsoli-hydrokloridia. Reaktioseosta keitetään sekoittaen ja palautus jäähdyttäen 20 tunnin ajan. Sitten suodatetaan pois erottuneesta natriumkloridistä ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan raaka (1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli-metyyli)-metaani-disfosfonihappotetraetyyliesteri. 3,0 g (0,065 moolia) 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-l,l-difosfonihappotetraetyyliesteriä ja 12 ml 36-%:ista kloorivetyhappoa keitetään palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan. Jäännös haihdutetaan ja kiteytetään vesipitoisesta metanolista, jolloin saadaan 2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-monohydraatti, sp. 181 - 183° (saanto 30 % teoriasta).

Esimerkki 10; Esimerkin 9 mukaisesti 1-metyyli-2-kloorimetyyli- imidatsoli-hydroklor idistä, l-metyyli-5-kloorimetyy-li-lH-1,2,4-triatsoli-hydrokloridista ja 2-kloorimetyyli-tiatsoli-hydrokloridista saattamalla reagoimaan vastaavien etaanidifosfonihappotetraetyyliestereiden kanssa ja lohkaisemalla esteri tämän jälkeen trimetyylibromisilaanilla esitetyllä tavalla saadaan: 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 295° (haj.) , 2-(1-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-5-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 274 - 275°, 2-(tiatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 259° (haj.) sekä niiden suolat, esim. dinatriumsuolat, ja hyd-raatit.

Lähtöaineena käytetty l-metyyli-5-kloorimetyyli-lH-l,2,4-triatsoli-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: l· 25 87 570 11,1 g (0,10 moolia) 5-hydroksimetyyli-l-metyyli-lH-1,2,4-triatsolia liuotetaan 25 ml:aan dikloorimetaania. Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittain 29,7 g tio-nyylikloridia. Sitten sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämmössä ja sitten 20 minuutin ajan kiehumislämpötilassa palautus jäähdyttäen. Saatu sakka imusuodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kuivatetaan tyhjössä. Sp. 136 -137°.

Esimerkki 11: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 1- imidatsolietikkahappo-hydrokloridista, 1-(1H-1, 2,4-tri-atsoli)-etikkahappo-hydrokloridista, 1-pyratsolietikkahap-po-hydrokloridistä tai vast. 3-pyratsolietikkahappo-hydro-kloridista saadaan seuraavat yhdisteet: 2- (imidatsol-l-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 239 0 (haj.) , 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difos-fonihappo, sp. 255° (haj.), 2-(pyratsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, sp. 234° (haj.) ja 2-(pyratsol-3-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, sp.

Esimerkki 12: 3,3 g (0,0072 moolia) 2-(1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja sitten lisätään vähitellen sekoittaen 1,0 g natriumia pieninä palasina, kunnes liuoksen sininen väri pysyy pitempään. Sitten lisätään annoksittain 2,35 g ammoniumkloridia. Annetaan ammoniakin haihtua, sitten jäännös otetaan dietyylieette-riin, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Näin saadaan 2-(imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyylies-teri värittömänä öljynä.

2,3 g (0,0062 moolia) 2-(imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-di-fosfonihappo-tetraetyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan mety- 26 87570 leenikloridia, lisätään 4,8 ml trimetyylibromisilaania ja annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneen lämmössä. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään 10 ml metanolia ja 1 ml vettä. Näin saadaan 2-(imidatsol-2-yyli)etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 279 - 282° (haj.).

Esimerkki 13: 8,6 g (0,053 moolia) imidatsol-l-yylietikka-happo-hydrokloridia, 7,1 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 25 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen ja palautus-jäähdyttäen 100°:seen. Sitten lisätään 100°:ssa tipoittain 13,9 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reak-tioseos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten ylimääräinen klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 40 ml 9-n. kloorivetyhappoa keitetään 3 tunnin ajan palautus jäähdyttäen ja sekoittaen. Suodatetaan kuumana lisäämällä samalla hiiltä ja suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa raaka 2-(imidatsol-l-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo. Tämä kiteytetään uudelleen vedestä, sp. 239° (haj.) (saanto 41 % teoriasta).

Esimerkki 14: Esimerkin 12 mukaisesti käyttämällä 2-(py-ratsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfonihappotetraetyyliesteriä tai vast. 2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä käsittelemällä trimetyylibromisilaanil-la ja suorittamalla loppuvaiheet vesipitoisella metanolil-la saadaan 2-(pyratsol-l-yyli)etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 227° (haj.) ja 2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfo-nihappo, sp. 255° (haj.).

Lähtöesterit voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 0,10 g natriumhydridiä suspendoidaan 4,0 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Lisätään tipoittain hitaasti liuos, jossa on 0,27 g pyratsolia (0,04 moolia) 2,0 ml:ssa o 7 ε; " n 2η > f 3 / l· tetrahydrofuraania. Saatuun kirkkaaseen reaktioliuokseen lisätään 1,2 g vinylideenidifosfonihappotetraetyyliesteriä ja pidetään 24 tunnin ajan huoneen lämmössä. Sitten lisätään 2 ml 2-n. etanolista kloorivetyhappoa. Erottunut natriumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan.

Esimerkki 15; Esimerkin 13 mukaisesti käyttämällä 0,05 moolia 4H-1,2,4-triatsol-4-yylietikkahappoa saadaan 2-(4H- 1,2,4-triatsol-4-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfoni-happo sekä sen suolat, esim. dinatriumsuolat.

Esimerkki 16; Saattamalla p-tolueenisulfonihappo(imidat-sol-l-yylimetyyli)esteri reagoimaan metaanidifosfonihappo-tetraetyyliesterin kanssa ja hydrolysoimalla primäärisesti saatu etaanidifosfonihappoesteri esimerkin 5 mukaisesti voidaan valmistaa myös 2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-di-fosfonihappo, sp. 255° (haj.) ja sen suolat, esim. sen dinatr iumsuola.

Esimerkki 17: Esimerkin 6 mukaisesti l-bentsyyli-2-syano-metyyli-imidatsolista saadaan l-bentsyyli-2-karboksimetyy-li-imidatsoli-hydrokloridi, sp. 124 - 125°.

Esimerkin 13 mukaisesti l-bentsyyli-2-karboksimetyyli-imi-datsoli-hydrokloridista saadaan 2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, sp. 171° (haj.).

Esimerkki 18; 3,4 g (0,0094 moolia) 2-(1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli)-1-hydroksi-etaanidifosfonihappoa liuotetaan 40 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja lisätään vähitellen sekoittaen 1,0 g natriumia pieninä palasina, kunnes liuoksen sininen väri pysyy pitempään. Sitten lisätään annoksittain 2,35 g ammoniumkloridia. Annetaan ammoniakin haihtua, sitten jäännös otetaan 20 ml:aan kuumaa vettä, suodatetaan ja 28 87 570 suodokseen lisätään 10 ml väkevää kloorivetyhappoa. Eronneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta metanolista. Näin saadaan 2-(imidatsol-2-yyli)-1-hydroksi-etaanidifosfonihappo, sp. 235° (haj.), saanto 49 % teoriasta.

Esimerkki 19: 3,59 g (0,01 moolia) l-amino-2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappoa liuotetaan 20 ml:aan 1-n. natriumhydroksidia, lisätään 0,82 g natrium-nitriittiä ja jäähdytetään 0°:seen. Sitten lisätään tipoittaan hitaasti sekoittaen 18 ml 2-n. kloorivetyhappoa. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan 0 - 10°:ssa ja suodatetaan eronnut tuote. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydrok-si-etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 171° (haj.), saanto 47 %.

Esimerkki 20; Esimerkeissä 1-19 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa edelleen 2-[2-metyyli-imidatsol-4(5)-yyli]-etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 261-262° (haj.) 2-[2-fe-nyyli-imidatsol-4(5)yyli]etaani-l,l-difosfonihappo, 2-(4,5-dimetyyli-imidatsol-l-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo ja 2-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1-hydrok-si-etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 245-246° (haj.) ja niiden suolat, esim. dinatriumsuolat.

Esimerkki 21; Tabletit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-l-hydroksi-etaa-ni-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 100,0 g vehnätärkkelystä 47,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g

29 -757 O

Valmistus; Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-doidaan 40 mitään vettä ja tämä suspensio lisätään poly-eteeniglykolin 100 mltssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen ja seos granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 6 mm.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 100 mg jotain muuta esimerkeissä 1-20 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös suolojen ja emästen muodossa, esim. natrium-suolana .

Esimerkki 22; Purutabletit, jotka sisältävät 75 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-1-hydroksi-etaa-ni-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g manniittia 230,0 g laktoosia 100,0 g talkkia 21,0 g glysiiniä 12,5 g steariinihappoa 10,0 g sakariinia 1,5 g 5-%:sta gelatiiniliuosta q.s.

Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,25 mm. Manniitti ja laktoosi 30 8 7 5 7 0 sekoitetaan, granuloidaan lisäämällä gelatiiniliuosta, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 2 mm, kuivatetaan 50°:ssa ja seulotaan vielä kerran seulalla, jonka silmäkoko on 1,7 mm. Vaikuttava aine, glysiini ja Sakariini sekoitetaan huolellisesti keskenään, lisätään manniitti, laktoosigranulaatti, steariinihappo ja talkki, sitten sekoitetaan perusteellisesti ja puristetaan molemminpuolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös purutabletteja, jotka sisältävät 75 mg jotain toista esimerkeissä 1-20 esitettyä, kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.

Esimerkki 23: Tabletit, jotka sisältävät 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 115,7 g maissitärkkelystä 17,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.

Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-doidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään poly- 31 87570 eteeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 10 mg jotain muuta esimerkeissä 1-20 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.

Esimerkki 24: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-1-hyd-roksi-etaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. di-natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g

Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoidaan) ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan. Sitten seulotaan mikrokiteinen selluloosa tähän seokseen seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm, ja sekoitetaan jälleen 10 minuutin ajan. Viimeksi seulotaan seokseen magnesiumstea-raatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen kulloinkin 390 mg seosta täytetään gelatiinipistokapseleihin, koko O (elongated).

32 87570

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa kapseleita, jotka sisältävät 100 mg jotain muuta esimerkkien 1-20 mukaista kaavan I yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinat-riumsuolana.

Esimerkki 25: 0,2-%:nen injektio- tai vast, infuusioliuos voidaan valmistaa esim. seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-l-hydrok-si-etaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim.

natriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vettä, demineralisoitua ad 2500,0 ml

Vaikuttava aine liuotetaan 1000 mitään vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Lisätään puskuriliuos ja täydennetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuotojen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiam-pulleihin (jotka sisältävät 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta).

Claims

33 87 570

1. R1 on eri kuin imidatsol-4-yyli, 2-metyylitiatsol-4-yy-li, 2-metyylitiatsol-5-yyli tai 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli kun R2 merkitsee vetyä,

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heteroaryy-lialkaanidifosfonihappojen, joilla on kaava PO,Hi Ri-CHi-i-Ri PO|Hi ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempi-alkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstitu-oidulla fenyylillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla C-mono- tai -di-substituoitua ja/tai substituoitavassa N-atomissa alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstitu-oidulla fenyylialempialkyylillä N-substituoitua imidatso-lyyli-, pyratsolyyli-, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- tai 4H-1,2,4-triatsolyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, isoksatso-lyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli- tai tiadiatsolyyli-tähdettä ja R2 merkitsee vetyä, hydroksia, aminoa, alempi-alkyylitioa tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä merkitsee subs-tituoimatonta tai fenyylillä C-substituoitua tai vast. C1-C4-alkyylillä C- tai N-substituoitua imidatsol-2- tai -4-yylitähdettä, substituoimatonta tiatsolyylitähdettä tai substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä N-substituoitua 1H-1,2,4-triatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee hydroksia tai vetyä.

2. Rx on eri kuin imidatsol-2-yyli, 5(4)-metyyli-imi-datsol-4(5)-yyli, 2H-l,2,3-triatsol-4-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-3-yyli, 5-etoksi-, 5-etoksi-2-metyyli-, 2-kloori-, 5-metoksi- tai 2,5-dime-tyylioksatsol-4-yyli, 3-metyyli- tai 3-fenyyli-isoksat-sol-5-yyli, 3-metyyli-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli, 2-metyy-li-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol- 34 87570 5-yyli, 2-kloori- tai 2-metyylitiatsol-5-yyli, 2-metyyli-tiatsol-4-yyli, 1,2,3- tai 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli, 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli, 4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli tai 3-metyyli-, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli kun R2 merkitsee hydroksia, ja 3. on eri kuin imidatsol-4-yyli kun R2 merkitsee aminoa tai dimetyyliaminoa, tunnettu siitä, että a) tähteen R-j^ substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti väliaikaisesti suojatussa kaavan (II) R1 - ch2 - c - r2 (II) *2 mukaisessa yhdisteessä, jossa merkitsee funktionaali-sesti muunnettua ja X2 merkitsee vapaata tai funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää, X-j^ ja mahdollisesti X2 muunnetaan vapaaksi fosfonoryhmäksi, tai b) tähteen Rj^ substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti väliaikaisesti suojattu kaavan (III) R1 - CH2 - X3 (III) mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksi-, karbamyy-li-, iminoeetteri-, iminoesteri- tai syanoryhmää, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa, jolloin lähdettäessä kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa X3 merkitsee karbamyyli-, iminoeetteri-, iminoesteri- tai syanoryhmää, viimeistelemällä hydrolyyt-tisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on .. . amino, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu va- 35 87570 paa yhdiste muunnetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai fenyylillä tai vast. C1-C4-alkyylillä C-substituoitua imidatsol-l-yyli-, pyratsol-l-yyli-, 1H- 1,2,4-triatsol-, 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli- tai tetratsol- 1-yylitähdettä ja R2 merkitsee hydroksia tai vetyä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R1 merkitsee imi- . .·. datsol-l-yyliä, 2-, 4- tai 5-C1~C4-alkyyli-imidatsol-l-yy- liä, 3-C1-C4-alkyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyliä, 4H-triat-sol-4-yyliä, 3-C1-C4-alkyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyliä tai lH-tetratsol-l-yyliä sekä R2 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yy-li)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo tai sen suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo tai sen suola. 36 87 570

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(l-metyyli-imidatsol-4-yy-li)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-amino-2-(1-metyyli-imidat-sol-4-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola.

9. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(imidatsol-l-yyli)-1-hyd-roksi-etaani-1,1-difosfonihappo, tai sen suola.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1-metyyli-imidatsol- 2-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, l-amino-2-(l-bent-syyli-imidatsol-4-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, 2- (imidatsol-l-yyli)-etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(tiatsol- 2-yyli)-etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(4H-1,2,4-triatsol- 4-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(imi-datsol-2-yyli)-etaani-l,l-difosfonihappo, 2-(1-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-5-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, 2-[2-metyyli-imidatsol-4(5)-yyli]etaani-l,1-difosfonihap-po, 2-[2-fenyyli-imidatsol-4(5)-yyli]etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(4,5-dimetyyli-imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l , 1-difosfonihappo tai 2-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-di-fosfonihappo tai jokin näiden suola. 37 8 7 570