FI87570C - Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI87570C FI87570C FI875096A FI875096A FI87570C FI 87570 C FI87570 C FI 87570C FI 875096 A FI875096 A FI 875096A FI 875096 A FI875096 A FI 875096A FI 87570 C FI87570 C FI 87570C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazol
- ethane
- diphosphonic acid
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 5-membered heteroaryl radical Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004519 1,2,5-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=N1)* 0.000 claims description 4
- VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CS1 JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N (2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CN1C=CN=C1 FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXNDCAILNRCPMQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=NN=C1 WXNDCAILNRCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQHSXXBYJSGKFY-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(2-methylimidazol-1-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=NC=CN1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AQHSXXBYJSGKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1 XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDJVPDKPUAULAG-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1N=CN=C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BDJVPDKPUAULAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 claims 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 13
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- QJYHEVLLGQDDSN-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1h-imidazol-5-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CNC=N1 QJYHEVLLGQDDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- NMNXIQCIZLLCKL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylimidazol-2-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 NMNXIQCIZLLCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphorylmethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CP(=O)(OCC)OCC STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLRDCTNWBMCWRF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[2,2-bis(diethoxyphosphoryl)ethyl]imidazole Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 QLRDCTNWBMCWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJEIYQLLAGSIFO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylimidazol-2-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1CC(O)=O RJEIYQLLAGSIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 2
- MHLHKDRIKYOMBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(diethoxyphosphoryl)ethyl]-1h-imidazole Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)CC1=NC=CN1 MHLHKDRIKYOMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESCZOKYYXYNNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methyl-1,2,4-triazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CN=C1CCl ZESCZOKYYXYNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- WHSQHILWDWGNRB-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(N)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 WHSQHILWDWGNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTVMABUXNTUODY-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.CN1C=CN=C1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O DTVMABUXNTUODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTVZSDDLVLTKI-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 JBTVZSDDLVLTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical class [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- FJCVQHCVOHJSMZ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-2-pyrazol-1-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CC=N1 FJCVQHCVOHJSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUGUSMHQBIUYKQ-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyrazol-1-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CN1C=CC=N1 UUGUSMHQBIUYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CN=C1CO QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSPWQKLLPYKAB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)ethene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=C)P(=O)(OCC)OCC SLSPWQKLLPYKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQYXXACEZCDFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diethoxyphosphoryl)ethane Chemical class CCOP(=O)(OCC)CCP(=O)(OCC)OCC RSQYXXACEZCDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRFTBGCNJFRKU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2-bis(diethoxyphosphoryl)ethyl]imidazole Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)CN1C=CN=C1 ONRFTBGCNJFRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMXDUMYXXYJAFS-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2-bis(diethoxyphosphoryl)ethyl]pyrazole Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)CN1C=CC=N1 XMXDUMYXXYJAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOCHXMDSFPOGL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-chloromethylimidazole hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IOOCHXMDSFPOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-imidazoleacetic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)=O)=C1 ZHCKPJGJQOPTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLHXOPRCBNQFM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=C1 NPLHXOPRCBNQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZHQSYXCWLVBE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylimidazol-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 BMZHQSYXCWLVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPRRJAMMJUDPMU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloro-2-phenylethyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1C(Cl)CC1=CC=CC=C1 DPRRJAMMJUDPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULLPVWHGYZANAK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylimidazol-2-yl)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1CC#N ULLPVWHGYZANAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRPAXQMAVWPSU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylimidazol-4-yl)acetonitrile Chemical compound CN1C=NC(CC#N)=C1 AKRPAXQMAVWPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYXVPCCKSSLU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=NN1 FQUYXVPCCKSSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXINBVHNEDOBEF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1CBr BXINBVHNEDOBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKMSJLWRQTIFI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CS1 ICKMSJLWRQTIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIPKQBKSBWIKU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1CCl JDIPKQBKSBWIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKZJSYXGKHQHRA-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1C=CN=C1 JKZJSYXGKHQHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQBNHJQEQETFX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1C=CC=N1 IXQBNHJQEQETFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=CN=CN1 HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIGFFZNILGTGX-UHFFFAOYSA-N [1-(1-benzylimidazol-2-yl)-2-hydroxy-2-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)C(P(O)(O)=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 YHIGFFZNILGTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQODVZXEYHKRU-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=NC=N1 AHQODVZXEYHKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWGKKHEIHRAPR-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-2-(1h-pyrazol-5-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=NN1 AXWGKKHEIHRAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVSLLZBOOEDFX-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1h-imidazol-2-yl)-2-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)C(P(O)(O)=O)C1=NC=CN1 YLVSLLZBOOEDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUSMIIZPBTIDM-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1h-imidazol-5-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)C(C)C1=CNC=N1 KUUSMIIZPBTIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHOGGRCTXHEGM-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1=NC=CN1 JTHOGGRCTXHEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRSELHHOYFUEV-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-imidazol-5-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CNC=N1 GBRSELHHOYFUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N [2-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC=1N=CN(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=1C KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N [AlH3].COCCO[Na] Chemical compound [AlH3].COCCO[Na] RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-imidazol-5-yl)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CN=CN1 MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- QAFBDRSXXHEXGB-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CN=C1 QAFBDRSXXHEXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWGFBJLBMOGFL-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCN1C=NC=C1 HSWGFBJLBMOGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical class N1(N=NN=C1)* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
87570
Menetelmä uusien substituoitujen alkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya substituerade alkandifosfonsyror
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien substituoitujen alkaanidifosfonihappojen, etenkin kaavan ijHi R t mukaisten heteroaryylialkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyy-lillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyy-litiolla ja/tai halogeenilla C-mono- tai -disubstituoitua ja/tai substituoitavassa N-atomissa alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyy-lialempialkyylillä N-substituoitua imidatsolyyli-, pyratsolyyli-, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- tai 4H-1,2,4-triatso-lyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli- tai tiadiatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä, hydroksia, aminoa, alempialkyyli-tioa tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että 1) R^ on eri kuin imidatsol-4-yyli, 2-metyylitiatsol-4-yy-li, 2-metyylitiatsol-5-yyli tai 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli kun R2 merkitsee vetyä, 2) R·^ on eri kuin imidatsol-2-yyli, 5(4)-metyyli-imi-datsol-4(5)-yyli, 2H-1,2,3-triatsol-4-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-3-yyli, 5-etoksi-, 5-etoksi-2-metyyli-, 2-kloori-, 5-metoksi- tai 2,5-dime-tyylioksatsol-4-yyli, 3-metyyli- tai 3-fenyyli-isoksat-sol-5-yyli, 3-metyyli-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli, 2-metyy- 2 87570 li-l,3,4-oksadiatsol-5-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli, 2-kloori- tai 2-metyylitiatsol-5-yyli, 2-metyyli-tiatsol-4-yyli, 1,2,3- tai l,2,5-tiadiatsol-4-yyli, 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli, 4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli tai 3-metyyli-, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli kun R2 merkitsee hydroksia, ja 3) R^ on eri kuin imidatsol-4-yyli kun R2 merkitsee aminoa tai dimetyyliaminoa.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 87 3339 on esitetty tiettyjä 2-heteroaryyli-etaani-l,1-difosfonihappoja käytettäväksi kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon. Ha-kemusjulkaisuissa DE-A- 34 28 524 ja EP-A- 170 228 kuvataan tiettyjä heteroaryyli-propaani-1,1-difosfonihappoja samoin kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon. EP-hakemusjulkaisussa 84 822 on esitetty eräitä difosfonihap-pojohdannaisia, joilla on antiartriittinen vaikutus. EP-hakemusjulkaisussa 186 405 on kuvattu farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät geminaalisia difosfonihappoja epänormaalin kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan hoitamiseksi.
Seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia. Edelleen yleiskäsitteillä on esimerkiksi seuraavat merkitykset:
Alempialkyyli on esimerkiksi C1-C4-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, edelleen iso-, sek- tai tert-butyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkyyli-, kuten pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.
Fenyylialempialkyyli on esimerkiksi fenyyli-, ennen kaikkea l-fenyyli-C1-C4-alkyyli, kuten bentsyyli.
i 3 87570
Alempialkoksi on esimerkiksi C1-C4-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobu-tyylioksi, sek-butyylioksi tai tert-butyylioksi.
Dialempialkyyliamino on esimerkiksi di-C1-C4-alkyyliamino, kuten dimetyyliamino, dietyyliamino, N-etyyli-N-metyyli-amino, dipropyyliamino, N-metyyli-N-propyyli-amino tai di-butyyliamino.
Alempialkyylitio on esimerkiksi C1-C4-alkyylitio/ kuten metyylitio, etyylitio, propyylitio tai butyylitio, edelleen iso-, sek- tai tert-butyylitio.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin sellaiset suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuo-lat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuo-lat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesium-suolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammo-niumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli- tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempialkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trietanoliamiinin, tris(hydroksimetyy-li)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksialempialkyyli)-N,N-dialempialkyyliamiinien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamii-nien, kuten 2-(dimetyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.
Tässä yhteydessä mainittakoon myös, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä sisäisten suolojensa muodossa, 4 7 570 mikäli ryhmä R1 on riittävän emäksinen. Nämä yhdisteet voidaan siten muuntaa myös vastaaviksi happoadditiosuo-loiksi käsittelemällä vahvalla protonihapolla, kuten halo-geenivetyhapolla, rikkihapolla, sulfonihapolla, metaani-tai p-tolueenisulfonihapolla, tai sulfamiinihapolla, esim. N-sykloheksyylisulfamiinihapolla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on selvä säätävä vaikutus lämminveristen kalsiumaineenvaih-duntaan. Etenkin ne saavat aikaan rotassa selvän luure-sorption eston, joka voidaan osoittaa sekä julkaisun Acta Endocrinol. 7_8, 613 - 24 (1975) mukaisessa koejärjestelyssä seerumin kalsiumtason PTH-indusoidun nousun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg että TPTX (Thyroparathyroidiectomised)-rottamallissa vitamiinilla D3 laukaistun'kokeellisen hyperkalsemian avulla annettaessa n. 0,001 - 1,0 mg subkutaanisesti. Samoin estetään Walker-256-Tumore-indusoitu tuumorihyperkalsemia annettaessa n. 1,0 - n. 100 mg/kg peroraalisesti. Edelleen ne estävät selvästi kroonis-artriittisen prosessin etenemisen rotan adjuvanttiartriitissa julkaisujen Newbould, Brit. J. Pharmacology 21^, 127 (1963) sekä Kaibara et ai., J. Exp. Med. 159, 1388 - 96 (1984) mukaisessa koejärjestelyssä annettaessa n. 0,01 - 1,0 mg/kg subkutaanisesti. Tästä syystä ne soveltuvat erinomaisesti lääkeaineen vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitoon, jotka voidaan yhdistää kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrustojen degeneratiivis-ten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, hyperpara-tyreoidismin ja verisuonten ja proteettisten inplantaat-tien kalsiumkasaantumien hoitoon. Samoin edullisesti vaikutetaan sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epänormaalia kasaantumista, kuten artriitti, esim. Morbus Bechterew, neuriitti, bur-siitti, periodontiitti ja tendiniitti, fibrodysplasia, os- i 5 H 7 5 70 teoartroosi tai artereoskleroosi, samoin kuin sellaisiin sairauksiin, joissa etusijalla on kovien kudosten epänormaali liukeneminen, kuten synnynnäinen hypofosfatasia, nivelrustojen degeneratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, Morbus Paget ja Osteodystrophia fibrosa samoin kuin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit.
Koeselostus
Luu-antiresorptiivisten ominaisuuksien testi, jossa verrataan seuraavia yhdisteitä: 2- (imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo (IA) , joka on tämän hakemuksen mukainen yhdiste, 3- (imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo (IB) , joka on julkaisun DE-A-3 428 524 mukainen yhdiste, 2- (imidatsol-2-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo (IIA), joka on tämän hakemuksen mukainen yhdiste, 3- (imidatsol-2-yyli)-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo (HB), joka on julkaisun DE-A-3 428 524 mukainen yhdiste, 2- (imidatsol-4-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo (IIIA) , joka on tämän hakemuksen mukainen yhdiste, 3- (imidatsol-4-yyli-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo (IIIB) , joka on julkaisun EP-A-170 228 mukainen yhdiste.
Testimenetelmänä käytetään rottamallia, jossa rotalta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen (Thyropa-rathyroidectomised, TPTX, rat).
o 7 q 7 n 6 J / vj / \j A. Testimenetelmä: 1,25 dihydroksivitamiini D3:lla indusoitu hyperkalsemia in vivo rotassa, jolta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen.
TPTX-rottakoe suoritettiin periaatteessa julkaistun menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Trechsel et ai (1987) J.Clin.Invest. 80, 1679-1686, pieniä muutoksia lu-luunottamatta. Kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasen poisto (TPTX) suoritettiin nukutuksessa (Evipane® natrium, Bayer, Leverkusen, Saksa, 80 mg/kg i.p.) urosrotille, jotka painoivat 130-150 g, käytetty kanta oli Tif:RAlf(SPF).
4-päivää kestävän palautumisjakson jälkeen eläimiä pidettiin paastolla 24 tuntia ja seerumin kalsiumkonsentraatio määritettiin 800 /ul:n verinäytteestä, joka otettiin happi/hiilidioksilla (1:1) annetussa anestiasssa retro-orbitaalisesta laskimopunoksesta. Seerumi laimennettiin 1:30 LaCl3:lla (0,1 molaarinen 0,6 molaarisessa HCl:ssä) ja kalsiumkonsentraatio määritettiin atomiabsorptiospek-trofotometrilla. Kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasen poiston katsottiin olevan täydellinen, jos tämä kontrollikal-siumarvo oli alle 1,88 mmoolia/1; eläimet, joilla oli korkeampi arvo, hylättiin. Jäljelle jääneet eläimet jaettiin 5 eläimen ryhmiin.
5.-8. päivänä leikkauksen jälkeen jokaiselle rottaryhmälle annettiin päivittäin injektiona 1,25 dihydroksivitamiinia D3 (125 pmoolia/kg, s.c. joka hankittiin Hoffman-LaRoche' lta, Basel, Sveitsi), yhdessä erilaisten annosten kanssa testattavaa yhdistettä, joka annettiin joko subkutaanises-ti tai oraalisesti. 24 tunnin paastoamisen jälkeen otettiin nukutuksessa orbitaaliverinäyte 9. päivänä ja seerumin kalsiumkonsentraatio määritettiin edellä esitetyllä tavalla.
i
7 fi 7 5 7 O
Jokaisessa kokeessa hyperkalsemian ylä- ja alaraja muodostettiin kontrollieläinryhmillä, jotka saivat ainoastaan 1,25 dihydroksivitamiini D3:a tai suolaliuosta (100%:inen ja vastaavasti 0%:inen hyperkalsemia). Annos, joka vaadittiin 50%:isen hyperkalsemian indusoimiseksi (ED50), määritettiin graafisesti.
Bifosfonaattien natriumsuolaliuokset valmistettiin veteen, jonka jälkeen suoritettiin laimentaminen vaadittuun kon-sentraatioon liuoksella, jossa oli 0,1% naudan seerumial-bumiinia fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksella (BSA/ PBS). Silloin kun saatavilla oli ainoastaan vapaa bifosfo-nihappo, se liuotettin ensin ekvimolaariseen määrään NaOH: ta ja sen jälkeen laimennettiin BSA/PBS:ään.
B. Tulokset
Saadut tulokset on kerätty seuraavaan taulukkoon:
Testattava yhdiste Luuresorption inhibitio TPTX-vit D3 mallissa (rotta) ED50 [mg/kg s.c.] IA 0,00005 IB 0,045 HA 0,005 IIB 0,035 IIIA 0,0005 IIIB 0,015 8 7 7 5 70 C. Päätelmät
Edellä esitetyt tulokset osoittavat selvästi, että kaikki kolme vertailuyhdistettä, jotka ovat tämän hakemuksen (A-sarja) mukaisia, ovat 900 kertaa (IA ja IB), 7 kertaa (IIA ja HB) ja 30 kertaa (IIIA ja IIIB) aktiivisempia kuin niiden rakenteellisesti läheisimmät tunnetut yhdisteet, jotka esiintyvät julkaisuissa DE-A-3 428 524 tai EP-A-170 228, ja vastaavasti ne inhiboivat aktiivisemmin kalsiumin resorptiota luusta.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä Rj^ merkitsee substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, fenyylil-lä, hydroksilla, di-C1-C4-alkyyliaminolla, kuten dimetyy-liaminolla tai dietyyliaminolla, C1-C4-alkyylitiolla, kuten metyylitiolla ja/tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla C-mono- tai -di-substituoitua ja/tai substituoitavassa N-atomissa Cj_-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, tai fenyyli-C1-C4-alkyylil-lä, kuten bentsyylillä N-substituoitua imidatsolyyli-, kuten imidatsol-l-yyli-, -2-yyli- tai -4-yylitähdettä, 4H- 1,2,4-triatsolyyli-, kuten 4H-1,2,4-triatsol-4-yylitähdet-tä tai tiatsolyyli-, kuten tiatsol-2-yylitähdettä ja R2 merkitsee etenkin hydroksia tai myös vetyä tai aminoa.
9 υ 7 5 7 O
Keksinnön kohteena on etenkin toisaalta kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai fenyylillä C-substituoitua tai vast. Ci-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C- tai N-substituoitua imidatsol-2- tai -4-yylitähdettä, esim. imi-datsol-2-yyliä, l-Ci-C4-alkyyli-, kuten 1-metyyli-imidat-sol-2-yyliä tai 2- tai 5-Ci-C4-alkyyli-, kuten 2- tai 5-metyyli-imidatsol-4-yyliä, substituoimatonta tiatsolyyli-tähdettä, esim. tiatsol-2-yyliä, tai substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, kuten metyylillä substituoitua 1H-1,2,4-triatsolyylitähdettä, esim. l-Ci~C4-alkyyli-, kuten 1-me-tyyli-lH-l,2,4-triatsol-5-yyliä, ja R2 merkitsee hydrok-sia tai myös vetyä.
Keksinnön kohteena on etenkin toisaalta kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai fenyylillä tai vast. C]_-C4-alkyylillä, kuten metyylillä C-substi tuoitua imidat-sol-l-yyli-, pyratsol-l-yyli-, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-, 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli- tai tetratsol-l-yylitähdettä, esim. 1-imidatsol-l-yyliä, 2-, 4- tai 5-C]_-C4-alkyyli-, kuten 2-, 4- tai 5-metyyli-imidatsol-l-yyliä, pyratsol-1-yyliä, 3- tai 4-Ci-C4-alkyyli-, kuten 3- tai 4-metyyli-py-ratsol-l-yyliä, 1H-1,2,4-tetratsol-l-yyliä, 3-Ci~C4-alkyy-li-, kuten 3-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyliä, 4H-1,2,4-triatsol-l-yyliä, 3-Ci~C4-alkyyli-, kuten 3-metyyli-4H- 1,2,4-triatsol-4-yyliä tai lH-tetratsol-l-yyliä, ja R2 merkitsee hydroksia tai myös vetyä.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, kuten 10 'j 7 5 7 0 metyylillä substituoitua imidatsolyylitähdettä, kuten imi-datsol-l-yyliä, imidatsol-2-yyliä, l-metyyli-imidatsol-2-yyliä, imidatsol-4-yyliä tai 2- tai 5-metyyli-imidatsol-4-yyliä ja R2 merkitsee hydroksia tai myös vetyä.
Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että a) tähteen Ri substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojatussa kaavan
Ri - CHa - C - Ra (II), *2 mukaisessa yhdisteessä, jossa Χχ merkitsee funktionaali-sesti muunnettua ja X2 merkitsee vapaata tai funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää, Χχ ja mahdollisesti X2 muunnetaan vapaaksi fosfonoryhmäksi, tai b) tähteen Ri substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojattu kaavan
Rx - CH2 - X3 (III) mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksi-, karbamyy-li-, iminoeetteri-, iminoesteri- tai syanoryhmää, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa, jolloin lähdettäessä kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa X3 merkitsee karbamyyli-, iminoeetteri-, 11 87570 iminoesteri- tai syanoryhmää, viimeistelemällä hydrolyyt-tisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on amino, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Menetelmämuunnelman a) mukaisesti fosfonoksi muunnettavat funktionaalisesti muunnetut fosfonoryhmät esiintyvät esimerkiksi esterimuodossa, etenkin kaavan -P(=0)-(0R>2 (IV) mukaisessa diesterimuodossa, jossa OR merkitsee esimerkiksi alempialkoksia tai mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä ja/tai hydroksilla substituoitua fenyylioksiryhmää.
Funktionaalisesti muunnetun fosfonoryhmän muunto vapaaksi fosfonoryhmäksi tapahtuu tavanomaisella tavalla hydrolyy-sillä, esimerkiksi mineraalihapon, kuten bromivety-, kloorivety- tai rikkihapon läsnäollessa, tai saattamalla reagoimaan trialempialkyyli-halogeenisilaanin, esim. trime-tyylikloorisilaanin kanssa natriumjodidin läsnäollessa tai etenkin trimetyylijodisilaanin tai trimetyylibromisilaanin kanssa, mieluummin jäähdyttäen, esim. n. 0 - n. 25°C:ssa.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R2 merkitsee hyd-roksia tai aminoa, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan
Rl - CH2 - COOH (Ha) mukainen yhdiste tai etenkin sen nitriili tai happokloridi saatetaan reagoimaan kaavan P(OR)3 (Hb) mukaisen vastaavan fosforihapoketriesterin kanssa, jossa R merkitsee esimerkiksi alempialkyyliä, trialempialkyyliamiinin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, välituotteeksi, oletettavasti kaavan 12 87 570
OR
Rl - CH2 - I - g - OR (He; RJ - okso, iirdno) mukaiseksi yhdisteeksi ja tämä saatetaan edelleen reagoimaan kaavan H-P(=0)(0R>2 (Ild) tai vast. P(OH)(OR>2 (He) mukaisen fosforihapokediesterin kanssa, jossa R merkitsee esimerkiksi alempialkyyliä, dialempialkyyliamiinin, esim. dietyyliamiinin, tai alkalimetallialempialkanolaatin, esim. natriummetanolaatin läsnäollessa vastaavaksi kaavan
OR
O P - OR
Rl - CH2 - C - RS (Ilf; RS - hydroksi, amino)
0 - P - OR ÖR
mukaiseksi yhdisteeksi. Yhdisteet Ila saadaan esimerkiksi siten, että vastaava kaavan
Rl - CH3 (lila) muunnetaan vahvalla emäksellä, esimerkiksi muunnelmassa a) mainitulla metalliemäksellä karbeniaattisuolaksi ja tämä saatetaan reagoimaan hiilidioksidin kanssa, tai siten, että kaavan
Rl_CH2"Y (Ilg) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee reaktiokykyistä, este-röityä hydroksia, etenkin halogeenia, kuten bromia, muunnetaan alkalimetallisyanidilla, esim. natrium- tai kalium-syanidilla vastaavaksi nitriiliksi (Ilg; Y = CN) ja tämä hydrolysoidaan hapoksi, etenkin emäksisissä olosuhteissa.
Lähtöaineet II, joissa R2 on vety, saadaan esimerkiksi siten, että kaavan 13 87570
Rl-CH2-Y dig) mukainen yhdiste, joissa Y merkitsee reaktiokykyistä este-röityä hydroksia, etenkin halogeenia, kuten bromia, saatetaan reagoimaan metalliemäksen, kuten alkalimetallin hyd-ridin, amidin tai hiilivety-yhdisteen, esim. natriumhydri-din, natriumamidin, ditrimetyylisilyylinatriumamidin tai butyylilitiumin läsnäollessa esim. kaavan
OR
O-P-OR
CH2 (Uh)
O-P-OR ÖR
mukaisen metaanidifosfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee esimerkiksi alempialkyyliä.
Lähtöaineet II, joissa tähde Ri on sidottu N-atomin kautta ja r2 merkitsee vetyä tai hydroksia, voidaan valmistaa myös siten, että vastaava kaavan
Rl - H (Hi) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vahvan metalliemäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridin läsnäollessa kaavan CH2=$-X2 (IIJ1) vast. (IIj2), *2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X\ ja X2 merkitsevät etenkin kaavan IV mukaisia ryhmiä.
Yhdisteet, joissa R2 merkitsee alempialkyylitioa tai halogeenia, voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä vastaa- 14 87 5 70 vista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R2 merkitsee vetyä, siten, että nämä muunnetaan vahvalla emäksellä, esim. jollakin edellä mainitulla metalliemäksellä karbe-niaattisuolaksi ja tämä saatetaan reagoimaan edelleen alempialkyylition siirtävän aineen, esimerkiksi dialempi-alkyylidisulfidin tai alempialkaanisulfenyylikloridin, tai vast, halogeenin siirtävän aineen, esimerkiksi halogeenin, esim. kloorin tai bromin, perkloorihappofluoridin (FCIO3) tai vastaavan kanssa.
Menetelmämuunnelman b) kaavan III mukaisissa lähtöaineissa iminoeetteri- tai vast, iminoesteriryhmiä ovat esimerkiksi kaavan -C(=NH)-X3' (lii1) mukaiset, joissa X3' merkitsee eetteröityä tai esteröityä hydroksia, kuten alempialkok-sia, fenoksiryhmää, alempialkanoyylioksia, bentsoyylioksi-ryhmää tai halogeeniatomia, esim. klooria. Yhdisteet Hl, joissa X3 on jokin mainituista ryhmistä III' , voivat esiintyä myös suoloina, kuten mineraalihapposuoloina, esim. hydrohalogenideina.
Yhdisteiden III reaktio fosforihapokkeen ja fosforitriklo-ridin kanssa tapahtuu tavanomaisella tavalla, jolloin fos-forihapokekomponentti muodostetaan iri situ saattamalla ylimääräinen fosforitrikloridi reagoimaan vesipitoisen fosforihapon kanssa, esim. kaupallisen n. 75-%:isen - n. 95-%:isen, etenkin n. 85-%:isen fosforihapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittäen, esim. n. 70 - n. 120°C:seen, sopivassa liuottimessa, kuten tetrakloorietaa-nissa, trikloorietaanissa, klooribentseenissä, kloorito-lueenissa tai parafiiniöljyssä, ja suorittamalla loppuvaiheet hydrolyyttisesti.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa esimerkiksi siten, että vastaava kaavan is 87 570
Rl - CH3 (lila) mukainen yhdiste muunnetaan vahvalla emäksellä, esimerkiksi jollakin muunnelmassa a) esitetyllä metalliemäksellä karbeniaattisuolaksi ja tämä saatetaan reagoimaan hiilidioksidin tai kaavan Y-X3 (Illb) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y merkitsee halogeenia, kuten klooria tai bromia, esim. karbamyylihalogenidin, iminoeetterihalogenidin tai ennen kaikkea halogeenisyaanin, kuten kloorisyaanin kanssa.
Tähteen Ri substituoitavan N-atomin välilliseen suojaamiseen soveltuvat tavanomaiset N-suojaryhmät ja niiden liitäntä- ja lohkaisumenetelmät, esimerkiksi dialempialkoksi-metyyliryhmät, kuten dimetoksimetyyli, jotka voidaan lohkaista happokäsittelyllä, 2,2,2-trihalogeeni-, kuten 2,2,2-trijodi-, 2,2,2-tribromi- tai 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylitähteet, jotka voidaan lohkaista esim. käsittelemällä sinkillä etikkahapossa, a-fenyylialempialkoksikar-bonyylitähteet, kuten karbobentsoksi tai trityyli, jotka voidaan lohkaista esim. katalyyttisen hydrauksen avulla, sekä alempialkaanisulfonyyliryhmät, kuten metaanisulfonyy-li, jotka voidaan lohkaista esim. käsittelemällä bis(2-metoksietoksi)-natriumaluminiumhydridillä, samoin kuin myös α-fenyylialkyyli- tai alkyyliryhmät, joiden lohkaisua käsitellään myöhemmin.
Menetelmän tai jonkin muun tunnetun menetelmän mukaisesti saadut kaavan T mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee aminoa, voidaan muuntaa käsittelemällä typpihapokkeella vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on 16 H 7 570 hydroksi. Käsittely typpihapokkeella tapahtuu tavanomaisella tavalla vapauttamalla se vesiliuoksessa suolastaan, esim. natriumnitriitistä, happokäsittelyllä, esim. suolahapon vaikutuksessa, jolloin välillisesti muodostuu vastaava, epästabiili diatsoniumsuola, esim. -kloridi, joka lohkaisen typen liittämällä α-hydroksiryhmän.
Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa tähde on N-substituoitu alempialkyylillä tai substituoimattomal-la tai alempialkyyli1lä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylialempialkyylillä, voidaan lohkaista N-substituentti, alempialkyyli esimerkiksi käsittelemällä halogeenimuurahaishappoesterillä, kuten bromi- tai kloorimuurahaishappoalempialkyyliesterillä ja hydrolysoimalla tämän jälkeen muodostunut karbamaatti ja fenyylialempialkyylitähteet esimerkiksi hydraamalla, esim. käsittelemällä vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. palladium-hiilen ja/tai platinaoksidin läsnäollessa tai pelkistämällä metallilla, esim. käsittelemällä alkalime-tallilla ammoniakissa.
Saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet sekä niiden kaavan I mukaiset sisäiset suolat voidaan muuntaa emässuo-loiksi neutraloimalla osittain tai kokonaan jollakin alussa mainitulla emäksellä. Vastaavalla tavalla myös happoad-ditiosuolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi tai vast, sisäisiksi suoloiksi.
Toisaalta taas saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet voidaan muuntaa kaavan I" mukaisiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä jollakin alussa mainitulla protonihapolla.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamalla rea-gonssilla, kuten m i neraa l i hapol la tai vast., emäksellä, esim. alkalihydroksidilla.
17 δ 7 5 70
Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hyd-raattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmät suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan ja/tai rase-maatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin erään keksinnön kohteen.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen käyttöön ja ne sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 -n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnön mukaiset enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyksikkömuodossa, kuten rakeina, tabletteina, kapse- is 8 7 570 leina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofili-sointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada farmaseuttisia valmisteita oraaliseen käyttöön siten, että vaikuttava aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granu-laatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäämisen jälkeen, käsitellään tableteiksi tai raeytimik-si .
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetykarbonaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelys, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa ha-jotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuuden-säätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, stearii-nihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet päällystetään sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-tinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval-misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisältää väriaineita tai pigmenttejä, 19 87570 esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pis-tokapselit sisältävät vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabi-lisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injek-tiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim.
20 87570 etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset in-jektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabi-lisaattoreita.
Tämän keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö, etenkin kalsiumai-neenvaihdunnan häiriöistä johtuvien sairauksien, esim. reumaattisten sairauksien ja etenkin osteoporoosien hoitoon .
Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat vain vähäisesti kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintyä pitkäaikaisesti toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa sekä oraalisesti että myös hypertonisena liuoksena subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenöösisesti. Parhaimmat päiväannokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,1 - 5 mg/kg, subkutaanisessa ja intramuskulaarisessa käytössä n. 0,1 -1 mg/kg ja intravenöösisessä käytössä n. 0,01 - 2 mg/kg.
Käytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan kuitenkin vaihdella ja se riippuu kulloinkin kyseessä olevista olosuhteista, kuten sairaustyypistä ja sen vakavuudesta, hoidon kestosta ja kyseessä olevasta yhdisteestä. Yksittäisannok-set sisältävät esimerkiksi 0,01 - 10 mg, annosyksikkomuo-dot parenteraaliseen, kuten intravenöösiseen käyttöön sisältävät esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät esim. 0,2 - 2,5 mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullisin yksittäisannostus on oraalisessa käytössä 10 - 100 mg ja intravenöösisessä käytössä 0,5 - 5 mg. Se voidaan antaa kuitenkin neljänä yksittäisannoksena päivittäin. Korkeammat annostukset i
21 c3 7 5 7 O
oraalisessa käytössä ovat tarpeen rajoitetun resorption johdosta. Pitempään kestävissä hoidoissa voidaan siirtyä alussa korkeammasta annostuksesta normaalisti pienempään annostukseen halutun vaikutuksen säilyttämiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä keksintöä. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 8,6 g (0,053 moolia) imidatsol-4-yylietikka-happo-hydrokloridia, 7,1 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 25 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdyttäen 100°:seen. Sitten 100°C:ssa lisätään tipoittain 13,9 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktioseos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin kuluessa 100e:seen ja sitten ylimääräinen klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 40 ml 9-n. kloorivetyhappoa keitetään 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Suodatetaan kuumana lisäämällä hiiltä ja sitten suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa raaka 2-(imidatsol-4-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo. Tämä kiteytetään uudelleen vedestä, sp. 238 - 240° (haj.) (saanto 41 % teoriasta).
Esimerkki 2; 19,7 g (0,1 moolia) l-bentsimidatsol-2-yyli-asetonitriiliä, 13,4 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 50 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 100°:seen. Sitten lisätään tipoittain 100°:ssa 27 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktio-seos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten ylimääräinen klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 100 ml 9-n. kloorivetyhappoa kuumennetaan 3 tun- 22 8 7 570 nin ajan kiehumaan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Suodatetaan kuumana lisäämällä samalla hiiltä ja suodos jäähdytetään, jolloin eroaa l-amino-2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-etaani-l,1-difosfonihappo.
Esimerkki 3; Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla käyttämällä 0,05 moolia (l-metyyli-imidatsol-4-yyli)etikkahappoa saadaan 2-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo sekä sen suolat, esim. dinatriumsuolat.
Esimerkki 4: Esimerkissä 2 esitetyllä tavalla käyttämällä 0,1 moolia (l-metyyli-imidatsol-4-yyli)asetonitriiliä saadaan myös l-amino-2-(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo sekä sen suolat, esim. dinatriumsuolat.
Esimerkki 5; Saattamalla l-metyyli-imidatsol-2-yylimetyy-libromidi, bentsyyli-imidatsol-2-yylimetyylikloridi, to-lueenisulfonihappo(imidatsoli-l-metyyli)esteri, imidatsol- 4-yylimetyylikloridi tai vast, tiatsolyl-2-yyli-metyyli-bromidi reagoimaan metaanidifosfonihappotetraetyyliesterin kanssa ja hydrolysoimalla primäärisesti saatu etaanidifos-fonihappoesteri esimerkin 9 tai 12 mukaisesti voidaan edelleen valmistaa: 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 295° (haj.), 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-monohydraatti, sp. 181 - 183°, 2-(1-imidatsol-l-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, sp. 255° (haj.), 2-(imidatsol-4-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo ja 2-(tiatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 259° (haj.) ja niiden suolat, esim. dinatriumsuolat.
Esimerkki 6: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä l-metyyli-imidatsoli-2-etikkahappo-hydrokloridista saadaan 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli ) -1-hydroksi-etaani-l, 1-di- fosfonihappo-monohydraatti, sp. 261° (haj.).
23 87570 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 5,0 g (0,032 moolia) l-metyyli-2-syanometyyli-imidatsoli-hydrokloridia, 15 ml jääetikkaa ja 15 ml 36-%:ista kloori-vetyhappoa keitetään 24 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, jäännös otetaan 30 ml saan kuumaa jääetikkaa ja suodatetaan pois liukenemattomasta ammoniumkloridista. Suodos haihdutetaan ja siihen lisätään asetonia. Saadaan l-metyyli-2-karboksi-metyyli-imidatsoli-hydrokloridi, sp. 163 - 164° (saanto 91 % teoriasta).
Esimerkki 7: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 4(5)-metyyli-imidatsoli-5(4)-etikkahappo-hydrokloridistä saadaan 2—[4(5)-metyyli-imidatsol-5(4)-yyli]-l-hydroksi-etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 217-218° (haj.). Lähtöaine, 4(5)-metyyli-imidatsoli-5(4)-etikkahappo-hydrokloridi, voidaan valmistaa esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 8: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 1- bentsyyli-imidatsoli-2-etikkahappo-hydrokloridista tai vast, l-metyyli-imidatsoli-2-etikkahappo-hydrokloridista saadaan 2- (l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-di-fosfonihappo, sp. 171° (haj.) ja 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-di-fosfonihappo-monohydraatti, sp. 261° (haj.) ja niiden suolat, esim. natriumsuolat. Lähtöaine, 1-bentsyyli-imidat-soli-2-etikkahappo-hydrokloridi, sp. 124 - 125°, voidaan valmistaa esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 9: 14,8 g (0,051 moolia) metaanidifosfonihappo-tetraetyyliesteriä lisätään tipoittain suspensioon, jossa 24 5/5/0 on 2,4 g natriumhydridiä 35 ml:ssa absoluuttista tetrahyd-rofuraania, ja sekoitetaan huoneen lämmössä, kunnes kaasun kehittyminen loppuu. Sitten lisätään annoksittain 11,3 g (0,0465 moolia) l-bentsyyli-2-kloorimetyyli-imidatsoli-hydrokloridia. Reaktioseosta keitetään sekoittaen ja palautus jäähdyttäen 20 tunnin ajan. Sitten suodatetaan pois erottuneesta natriumkloridistä ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan raaka (1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli-metyyli)-metaani-disfosfonihappotetraetyyliesteri. 3,0 g (0,065 moolia) 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-l,l-difosfonihappotetraetyyliesteriä ja 12 ml 36-%:ista kloorivetyhappoa keitetään palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan. Jäännös haihdutetaan ja kiteytetään vesipitoisesta metanolista, jolloin saadaan 2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-monohydraatti, sp. 181 - 183° (saanto 30 % teoriasta).
Esimerkki 10; Esimerkin 9 mukaisesti 1-metyyli-2-kloorimetyyli- imidatsoli-hydroklor idistä, l-metyyli-5-kloorimetyy-li-lH-1,2,4-triatsoli-hydrokloridista ja 2-kloorimetyyli-tiatsoli-hydrokloridista saattamalla reagoimaan vastaavien etaanidifosfonihappotetraetyyliestereiden kanssa ja lohkaisemalla esteri tämän jälkeen trimetyylibromisilaanilla esitetyllä tavalla saadaan: 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 295° (haj.) , 2-(1-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-5-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 274 - 275°, 2-(tiatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 259° (haj.) sekä niiden suolat, esim. dinatriumsuolat, ja hyd-raatit.
Lähtöaineena käytetty l-metyyli-5-kloorimetyyli-lH-l,2,4-triatsoli-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: l· 25 87 570 11,1 g (0,10 moolia) 5-hydroksimetyyli-l-metyyli-lH-1,2,4-triatsolia liuotetaan 25 ml:aan dikloorimetaania. Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittain 29,7 g tio-nyylikloridia. Sitten sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämmössä ja sitten 20 minuutin ajan kiehumislämpötilassa palautus jäähdyttäen. Saatu sakka imusuodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kuivatetaan tyhjössä. Sp. 136 -137°.
Esimerkki 11: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 1- imidatsolietikkahappo-hydrokloridista, 1-(1H-1, 2,4-tri-atsoli)-etikkahappo-hydrokloridista, 1-pyratsolietikkahap-po-hydrokloridistä tai vast. 3-pyratsolietikkahappo-hydro-kloridista saadaan seuraavat yhdisteet: 2- (imidatsol-l-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 239 0 (haj.) , 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difos-fonihappo, sp. 255° (haj.), 2-(pyratsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, sp. 234° (haj.) ja 2-(pyratsol-3-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, sp.
Esimerkki 12: 3,3 g (0,0072 moolia) 2-(1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja sitten lisätään vähitellen sekoittaen 1,0 g natriumia pieninä palasina, kunnes liuoksen sininen väri pysyy pitempään. Sitten lisätään annoksittain 2,35 g ammoniumkloridia. Annetaan ammoniakin haihtua, sitten jäännös otetaan dietyylieette-riin, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Näin saadaan 2-(imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyylies-teri värittömänä öljynä.
2,3 g (0,0062 moolia) 2-(imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-di-fosfonihappo-tetraetyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan mety- 26 87570 leenikloridia, lisätään 4,8 ml trimetyylibromisilaania ja annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneen lämmössä. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään 10 ml metanolia ja 1 ml vettä. Näin saadaan 2-(imidatsol-2-yyli)etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 279 - 282° (haj.).
Esimerkki 13: 8,6 g (0,053 moolia) imidatsol-l-yylietikka-happo-hydrokloridia, 7,1 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 25 ml klooribentseeniä kuumennetaan sekoittaen ja palautus-jäähdyttäen 100°:seen. Sitten lisätään 100°:ssa tipoittain 13,9 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reak-tioseos eroaa 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten ylimääräinen klooribentseeni dekantoidaan pois. Jäljelle jäävä sitkeä massa ja 40 ml 9-n. kloorivetyhappoa keitetään 3 tunnin ajan palautus jäähdyttäen ja sekoittaen. Suodatetaan kuumana lisäämällä samalla hiiltä ja suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa raaka 2-(imidatsol-l-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo. Tämä kiteytetään uudelleen vedestä, sp. 239° (haj.) (saanto 41 % teoriasta).
Esimerkki 14: Esimerkin 12 mukaisesti käyttämällä 2-(py-ratsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfonihappotetraetyyliesteriä tai vast. 2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä käsittelemällä trimetyylibromisilaanil-la ja suorittamalla loppuvaiheet vesipitoisella metanolil-la saadaan 2-(pyratsol-l-yyli)etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 227° (haj.) ja 2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfo-nihappo, sp. 255° (haj.).
Lähtöesterit voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 0,10 g natriumhydridiä suspendoidaan 4,0 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Lisätään tipoittain hitaasti liuos, jossa on 0,27 g pyratsolia (0,04 moolia) 2,0 ml:ssa o 7 ε; " n 2η > f 3 / l· tetrahydrofuraania. Saatuun kirkkaaseen reaktioliuokseen lisätään 1,2 g vinylideenidifosfonihappotetraetyyliesteriä ja pidetään 24 tunnin ajan huoneen lämmössä. Sitten lisätään 2 ml 2-n. etanolista kloorivetyhappoa. Erottunut natriumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan.
Esimerkki 15; Esimerkin 13 mukaisesti käyttämällä 0,05 moolia 4H-1,2,4-triatsol-4-yylietikkahappoa saadaan 2-(4H- 1,2,4-triatsol-4-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfoni-happo sekä sen suolat, esim. dinatriumsuolat.
Esimerkki 16; Saattamalla p-tolueenisulfonihappo(imidat-sol-l-yylimetyyli)esteri reagoimaan metaanidifosfonihappo-tetraetyyliesterin kanssa ja hydrolysoimalla primäärisesti saatu etaanidifosfonihappoesteri esimerkin 5 mukaisesti voidaan valmistaa myös 2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-di-fosfonihappo, sp. 255° (haj.) ja sen suolat, esim. sen dinatr iumsuola.
Esimerkki 17: Esimerkin 6 mukaisesti l-bentsyyli-2-syano-metyyli-imidatsolista saadaan l-bentsyyli-2-karboksimetyy-li-imidatsoli-hydrokloridi, sp. 124 - 125°.
Esimerkin 13 mukaisesti l-bentsyyli-2-karboksimetyyli-imi-datsoli-hydrokloridista saadaan 2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, sp. 171° (haj.).
Esimerkki 18; 3,4 g (0,0094 moolia) 2-(1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli)-1-hydroksi-etaanidifosfonihappoa liuotetaan 40 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja lisätään vähitellen sekoittaen 1,0 g natriumia pieninä palasina, kunnes liuoksen sininen väri pysyy pitempään. Sitten lisätään annoksittain 2,35 g ammoniumkloridia. Annetaan ammoniakin haihtua, sitten jäännös otetaan 20 ml:aan kuumaa vettä, suodatetaan ja 28 87 570 suodokseen lisätään 10 ml väkevää kloorivetyhappoa. Eronneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta metanolista. Näin saadaan 2-(imidatsol-2-yyli)-1-hydroksi-etaanidifosfonihappo, sp. 235° (haj.), saanto 49 % teoriasta.
Esimerkki 19: 3,59 g (0,01 moolia) l-amino-2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappoa liuotetaan 20 ml:aan 1-n. natriumhydroksidia, lisätään 0,82 g natrium-nitriittiä ja jäähdytetään 0°:seen. Sitten lisätään tipoittaan hitaasti sekoittaen 18 ml 2-n. kloorivetyhappoa. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan 0 - 10°:ssa ja suodatetaan eronnut tuote. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydrok-si-etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 171° (haj.), saanto 47 %.
Esimerkki 20; Esimerkeissä 1-19 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa edelleen 2-[2-metyyli-imidatsol-4(5)-yyli]-etaani-1,1-difosfonihappo, sp. 261-262° (haj.) 2-[2-fe-nyyli-imidatsol-4(5)yyli]etaani-l,l-difosfonihappo, 2-(4,5-dimetyyli-imidatsol-l-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo ja 2-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1-hydrok-si-etaani-l,l-difosfonihappo, sp. 245-246° (haj.) ja niiden suolat, esim. dinatriumsuolat.
Esimerkki 21; Tabletit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-l-hydroksi-etaa-ni-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 100,0 g vehnätärkkelystä 47,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g
29 -757 O
Valmistus; Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-doidaan 40 mitään vettä ja tämä suspensio lisätään poly-eteeniglykolin 100 mltssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen ja seos granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 6 mm.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 100 mg jotain muuta esimerkeissä 1-20 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös suolojen ja emästen muodossa, esim. natrium-suolana .
Esimerkki 22; Purutabletit, jotka sisältävät 75 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-1-hydroksi-etaa-ni-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuo-laa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g manniittia 230,0 g laktoosia 100,0 g talkkia 21,0 g glysiiniä 12,5 g steariinihappoa 10,0 g sakariinia 1,5 g 5-%:sta gelatiiniliuosta q.s.
Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,25 mm. Manniitti ja laktoosi 30 8 7 5 7 0 sekoitetaan, granuloidaan lisäämällä gelatiiniliuosta, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 2 mm, kuivatetaan 50°:ssa ja seulotaan vielä kerran seulalla, jonka silmäkoko on 1,7 mm. Vaikuttava aine, glysiini ja Sakariini sekoitetaan huolellisesti keskenään, lisätään manniitti, laktoosigranulaatti, steariinihappo ja talkki, sitten sekoitetaan perusteellisesti ja puristetaan molemminpuolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös purutabletteja, jotka sisältävät 75 mg jotain toista esimerkeissä 1-20 esitettyä, kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.
Esimerkki 23: Tabletit, jotka sisältävät 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 115,7 g maissitärkkelystä 17,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-doidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään poly- 31 87570 eteeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 10 mg jotain muuta esimerkeissä 1-20 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.
Esimerkki 24: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-1-hyd-roksi-etaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. di-natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoidaan) ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan. Sitten seulotaan mikrokiteinen selluloosa tähän seokseen seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm, ja sekoitetaan jälleen 10 minuutin ajan. Viimeksi seulotaan seokseen magnesiumstea-raatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen kulloinkin 390 mg seosta täytetään gelatiinipistokapseleihin, koko O (elongated).
32 87570
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa kapseleita, jotka sisältävät 100 mg jotain muuta esimerkkien 1-20 mukaista kaavan I yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinat-riumsuolana.
Esimerkki 25: 0,2-%:nen injektio- tai vast, infuusioliuos voidaan valmistaa esim. seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. 2-(imidatsol-4-yyli)-l-hydrok-si-etaani-1,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim.
natriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vettä, demineralisoitua ad 2500,0 ml
Vaikuttava aine liuotetaan 1000 mitään vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Lisätään puskuriliuos ja täydennetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuotojen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiam-pulleihin (jotka sisältävät 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta).
Claims (10)
1. R1 on eri kuin imidatsol-4-yyli, 2-metyylitiatsol-4-yy-li, 2-metyylitiatsol-5-yyli tai 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli kun R2 merkitsee vetyä,
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heteroaryy-lialkaanidifosfonihappojen, joilla on kaava PO,Hi Ri-CHi-i-Ri PO|Hi ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempi-alkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstitu-oidulla fenyylillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla C-mono- tai -di-substituoitua ja/tai substituoitavassa N-atomissa alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstitu-oidulla fenyylialempialkyylillä N-substituoitua imidatso-lyyli-, pyratsolyyli-, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- tai 4H-1,2,4-triatsolyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, isoksatso-lyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli- tai tiadiatsolyyli-tähdettä ja R2 merkitsee vetyä, hydroksia, aminoa, alempi-alkyylitioa tai halogeenia, sillä edellytyksellä, että
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä merkitsee subs-tituoimatonta tai fenyylillä C-substituoitua tai vast. C1-C4-alkyylillä C- tai N-substituoitua imidatsol-2- tai -4-yylitähdettä, substituoimatonta tiatsolyylitähdettä tai substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä N-substituoitua 1H-1,2,4-triatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee hydroksia tai vetyä.
2. Rx on eri kuin imidatsol-2-yyli, 5(4)-metyyli-imi-datsol-4(5)-yyli, 2H-l,2,3-triatsol-4-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-3-yyli, 5-etoksi-, 5-etoksi-2-metyyli-, 2-kloori-, 5-metoksi- tai 2,5-dime-tyylioksatsol-4-yyli, 3-metyyli- tai 3-fenyyli-isoksat-sol-5-yyli, 3-metyyli-l,2,5-oksadiatsol-4-yyli, 2-metyy-li-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol- 34 87570 5-yyli, 2-kloori- tai 2-metyylitiatsol-5-yyli, 2-metyyli-tiatsol-4-yyli, 1,2,3- tai 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli, 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli, 4-metyyli-l,2,3-tiadiatsol-5-yyli tai 3-metyyli-, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli kun R2 merkitsee hydroksia, ja 3. on eri kuin imidatsol-4-yyli kun R2 merkitsee aminoa tai dimetyyliaminoa, tunnettu siitä, että a) tähteen R-j^ substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti väliaikaisesti suojatussa kaavan (II) R1 - ch2 - c - r2 (II) *2 mukaisessa yhdisteessä, jossa merkitsee funktionaali-sesti muunnettua ja X2 merkitsee vapaata tai funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää, X-j^ ja mahdollisesti X2 muunnetaan vapaaksi fosfonoryhmäksi, tai b) tähteen Rj^ substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti väliaikaisesti suojattu kaavan (III) R1 - CH2 - X3 (III) mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksi-, karbamyy-li-, iminoeetteri-, iminoesteri- tai syanoryhmää, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa, jolloin lähdettäessä kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa X3 merkitsee karbamyyli-, iminoeetteri-, iminoesteri- tai syanoryhmää, viimeistelemällä hydrolyyt-tisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on .. . amino, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu va- 35 87570 paa yhdiste muunnetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R^ merkitsee substituoimatonta tai fenyylillä tai vast. C1-C4-alkyylillä C-substituoitua imidatsol-l-yyli-, pyratsol-l-yyli-, 1H- 1,2,4-triatsol-, 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli- tai tetratsol- 1-yylitähdettä ja R2 merkitsee hydroksia tai vetyä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R1 merkitsee imi- . .·. datsol-l-yyliä, 2-, 4- tai 5-C1~C4-alkyyli-imidatsol-l-yy- liä, 3-C1-C4-alkyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyliä, 4H-triat-sol-4-yyliä, 3-C1-C4-alkyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyliä tai lH-tetratsol-l-yyliä sekä R2 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(l-metyyli-imidatsol-2-yy-li)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo tai sen suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(l-bentsyyli-imidatsol-2-yyli)-l-hydroksi-etaani-l,l-difosfonihappo tai sen suola. 36 87 570
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(l-metyyli-imidatsol-4-yy-li)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-amino-2-(1-metyyli-imidat-sol-4-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola.
9. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(imidatsol-l-yyli)-1-hyd-roksi-etaani-1,1-difosfonihappo, tai sen suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1-metyyli-imidatsol- 2-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(1-bentsyyli-imidat-sol-2-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, l-amino-2-(l-bent-syyli-imidatsol-4-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, 2- (imidatsol-l-yyli)-etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(tiatsol- 2-yyli)-etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(4H-1,2,4-triatsol- 4-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(imi-datsol-2-yyli)-etaani-l,l-difosfonihappo, 2-(1-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-5-yyli)etaani-l,1-difosfonihappo, 2-[2-metyyli-imidatsol-4(5)-yyli]etaani-l,1-difosfonihap-po, 2-[2-fenyyli-imidatsol-4(5)-yyli]etaani-l,1-difosfonihappo, 2-(4,5-dimetyyli-imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l , 1-difosfonihappo tai 2-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1-hydroksi-etaani-l,1-di-fosfonihappo tai jokin näiden suola. 37 8 7 570
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH466686 | 1986-11-21 | ||
CH466686 | 1986-11-21 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI875096A0 FI875096A0 (fi) | 1987-11-18 |
FI875096A FI875096A (fi) | 1988-05-22 |
FI87570B FI87570B (fi) | 1992-10-15 |
FI87570C true FI87570C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=4280350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI875096A FI87570C (fi) | 1986-11-21 | 1987-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4939130A (fi) |
EP (1) | EP0275821B1 (fi) |
JP (1) | JP2744238B2 (fi) |
KR (1) | KR960010752B1 (fi) |
AT (1) | ATE72816T1 (fi) |
AU (1) | AU607722B2 (fi) |
CA (1) | CA1338937C (fi) |
CY (1) | CY1827A (fi) |
DD (1) | DD270533A5 (fi) |
DE (2) | DE3776880D1 (fi) |
DK (1) | DK174098B1 (fi) |
ES (1) | ES2038692T4 (fi) |
FI (1) | FI87570C (fi) |
GR (1) | GR3003895T3 (fi) |
HK (1) | HK114894A (fi) |
HU (1) | HU199150B (fi) |
IE (1) | IE59816B1 (fi) |
IL (1) | IL84497A (fi) |
LU (1) | LU90838I2 (fi) |
MX (1) | MX9427A (fi) |
NL (1) | NL300058I2 (fi) |
NO (2) | NO173446C (fi) |
NZ (1) | NZ222610A (fi) |
PH (1) | PH24345A (fi) |
PT (1) | PT86167B (fi) |
SG (1) | SG92194G (fi) |
ZA (1) | ZA878698B (fi) |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3626058A1 (de) * | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3640938A1 (de) * | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
US5139786A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
EP0636135A1 (en) * | 1991-04-27 | 1995-02-01 | Japat Ltd | Triazole compounds |
US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
KR950701929A (ko) * | 1992-05-29 | 1995-05-17 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사를 치료하기 위한 황-함유 포스포네이트 화합물(sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism) |
US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
CA2136825C (en) * | 1992-05-29 | 1997-10-28 | Frank H. Ebetino | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque |
SK144694A3 (en) * | 1992-05-29 | 1995-06-07 | Procter & Gamble Pharma | Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism |
US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
RU2119794C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1998-10-10 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Использование фосфонатов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для лечения артрита, способ лечения |
AU670337B2 (en) | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
US5880111A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Farcasiu; Dan | Therapeutic derivations of diphosphonates |
IL115041A0 (en) * | 1995-08-23 | 1995-12-08 | Yissum Res Dev Co | Novel bisphosphonates process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ATE290871T1 (de) * | 1995-09-29 | 2005-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden |
US6284748B1 (en) * | 1997-03-07 | 2001-09-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
ATE253073T1 (de) * | 1997-03-07 | 2003-11-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6- bisphosphatase |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
SK286080B6 (sk) | 1998-09-09 | 2008-03-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny |
EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
CN100595204C (zh) * | 1999-12-22 | 2010-03-24 | 症变治疗公司 | 双氨基化膦酸酯前药 |
US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
SK287278B6 (sk) * | 2000-06-20 | 2010-05-07 | Novartis Ag | Použitie kyseliny 1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)etán-1,1- difosfónovej na prípravu liečiva na liečenie stavov abnormálne zvýšeného kostného obratu |
SI1591122T1 (sl) | 2000-06-20 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Postopek za aplikacijo bisfosfonatov |
US7563774B2 (en) * | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
CZ299756B6 (cs) | 2001-05-16 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení |
CA2533587A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling |
ATE345790T1 (de) * | 2002-07-30 | 2006-12-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat |
PT1542700E (pt) * | 2002-09-16 | 2012-02-01 | Novartis Ag | Método para prevenir ou reduzir fracturas secundárias após a fractura da anca |
SG174628A1 (en) | 2002-12-20 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
WO2004075860A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for purification of zoledronic acid |
EP1612212A1 (en) * | 2003-07-03 | 2006-01-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation |
US20050049693A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Medtronic Vascular Inc. | Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease |
US20050119230A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-06-02 | Alexandra Glausch | Pharmaceutical products comprising bisphosphonated |
MY141763A (en) * | 2003-09-18 | 2010-06-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical products comprising bisphosphonates |
NZ545804A (en) * | 2003-09-19 | 2009-09-25 | Wisconsin Alumni Res Found | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate |
WO2005041899A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
CA2551230A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Lyogen Limited | A process for the preparation of alkyl- and aryl-diphosphonic acids and salts thereof |
WO2005063717A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of zoledronic acid |
CN101005847A (zh) * | 2004-08-18 | 2007-07-25 | 症变治疗公司 | 果糖1,6-双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂 |
US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
WO2006039721A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
US7888527B2 (en) * | 2004-12-06 | 2011-02-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs |
US20080069901A1 (en) * | 2004-12-10 | 2008-03-20 | Tmrc Co. , Ltd. | Therapeutic Agent for Metastatic Cancer and Cancer Metastasis Inhibitor |
MX2007009848A (es) | 2005-02-14 | 2008-03-10 | Univ Virginia | Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo. |
US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
WO2006100687A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Dabur Pharma Ltd. | Disodium pamidronate aqueous formulation |
WO2006134603A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
AR054673A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-07-11 | Gador Sa | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
EP1931326A4 (en) * | 2005-09-12 | 2009-12-16 | Reddys Lab Ltd Dr | CRYSTALLINE TRIHYDRATE OF ZOLEDONIC ACID |
AU2007209961A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treatment of neuropathic pain |
JP2009526073A (ja) * | 2006-02-09 | 2009-07-16 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション | 二環式スフィンゴシン−1−リン酸受容体アナログ |
AU2007226964B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
WO2007125521A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation |
CA2669102A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity |
WO2008064320A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity |
WO2008064337A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity |
US20100144679A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
US20090082312A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched zoledronic acid |
ITPA20070034A1 (it) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Tetrapharm S R L | Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. |
ES2386851T3 (es) | 2007-11-30 | 2012-09-03 | Novartis Ag | Alquil (C2-C5)-imidazol-bisfosfonatos |
EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
EP2273980A2 (en) * | 2008-04-04 | 2011-01-19 | Novartis AG | Pharmaceutical composition with bisphosphonate |
PL213599B1 (pl) | 2008-10-31 | 2013-03-29 | Politechnika Gdanska | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego |
US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
EP2192126B1 (en) | 2008-11-26 | 2013-03-27 | Synthon B.V. | Process for making zoledronic acid |
KR20110110219A (ko) * | 2008-12-23 | 2011-10-06 | 노파르티스 아게 | 페닐알킬-이미다졸-비스포스포네이트 화합물 |
US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
WO2011014781A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel oral forms of a phosphonic acid derivative |
US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
PT2459176T (pt) | 2009-07-31 | 2017-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Método de cristalização e biodisponibilidade |
HUE025737T2 (en) | 2009-09-01 | 2016-05-30 | Univ Duke | Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure |
US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
WO2011128424A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Methods and compositions for improving implant osseointegration |
WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
HU230718B1 (hu) | 2011-02-08 | 2017-11-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására |
CN102276650A (zh) * | 2011-06-22 | 2011-12-14 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种唑来膦酸的制备方法 |
CA2856030A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Duke University | Bisphosphonate compositions and methods for treating and/or reducing cardiac dysfunction |
CN102617642B (zh) * | 2012-02-24 | 2015-11-18 | 江苏省原子医学研究所 | 一种含2-乙基咪唑的双膦酸化合物及其制备方法和应用 |
CN102659840B (zh) * | 2012-05-10 | 2013-08-14 | 苏州普瑞诺药物技术有限公司 | 咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐及药物用途 |
US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9289441B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
US9901589B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
US8802658B2 (en) | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9427403B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US9012432B2 (en) | 2013-03-08 | 2015-04-21 | Levolta Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
RU2725962C2 (ru) * | 2020-02-12 | 2020-07-07 | Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты в виде раствора для инфузий для лечения онкологических заболеваний и способ получения фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий для лечения онкологических заболеваний |
CN114057648B (zh) * | 2020-07-30 | 2024-02-20 | 常州方圆制药有限公司 | 一种唑来膦酸中间体杂质的制备方法 |
KR20220115062A (ko) | 2021-02-09 | 2022-08-17 | (주)오스티오뉴로젠 | 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3203307A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen |
EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
DE3626058A1 (de) * | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1987
- 1987-11-16 ES ES87810664T patent/ES2038692T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 AT AT87810664T patent/ATE72816T1/de active
- 1987-11-16 DE DE8787810664T patent/DE3776880D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 IL IL8449787A patent/IL84497A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-16 DE DE2001199052 patent/DE10199052I1/de active Pending
- 1987-11-16 EP EP87810664A patent/EP0275821B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-18 FI FI875096A patent/FI87570C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-11-19 NZ NZ222610A patent/NZ222610A/xx unknown
- 1987-11-19 MX MX942787A patent/MX9427A/es unknown
- 1987-11-19 CA CA000552209A patent/CA1338937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-19 PT PT86167A patent/PT86167B/pt unknown
- 1987-11-20 AU AU81453/87A patent/AU607722B2/en not_active Expired
- 1987-11-20 NO NO874856A patent/NO173446C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 PH PH36100A patent/PH24345A/en unknown
- 1987-11-20 ZA ZA878698A patent/ZA878698B/xx unknown
- 1987-11-20 DD DD87309267A patent/DD270533A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 DK DK198706095A patent/DK174098B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 HU HU875160A patent/HU199150B/hu unknown
- 1987-11-20 KR KR1019870013063A patent/KR960010752B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 JP JP62292198A patent/JP2744238B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 IE IE314887A patent/IE59816B1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1989
- 1989-02-27 US US07/315,962 patent/US4939130A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-27 GR GR910402106T patent/GR3003895T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-11 SG SG92194A patent/SG92194G/en unknown
- 1994-10-20 HK HK114894A patent/HK114894A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-01 CY CY182795A patent/CY1827A/xx unknown
-
2001
- 2001-09-04 NO NO2001015C patent/NO2001015I2/no unknown
- 2001-09-14 NL NL300058C patent/NL300058I2/nl unknown
- 2001-09-19 LU LU90838C patent/LU90838I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI87570C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror | |
US4777163A (en) | Diphosphonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use for calcium disturbances | |
US4784993A (en) | Triazole containing diphosphonate compounds and the use thereof | |
FI87653C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror | |
FI92704C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
FI95264C (fi) | Menetelmä N-substituoitujen aminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
US5110807A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
HRP940453A2 (en) | Novel substituted alkanediphosphonic acids | |
US4643993A (en) | Substituted heterocyclyl-phenyl-(sulfonyl-or phosphonyl)-amidines | |
SI8810711A (sl) | Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin | |
SI8911439A (sl) | Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20010013 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L203 Extension date: 20121117 |
|
MA | Patent expired | ||
SPCP | Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension] |
Spc suppl protection certif: 203 Extension date: 20130517 |