FI87653C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror Download PDF

Info

Publication number
FI87653C
FI87653C FI875095A FI875095A FI87653C FI 87653 C FI87653 C FI 87653C FI 875095 A FI875095 A FI 875095A FI 875095 A FI875095 A FI 875095A FI 87653 C FI87653 C FI 87653C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salt
methane
ylamino
unsubstituted
diphosphonic acid
Prior art date
Application number
FI875095A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875095A (fi
FI87653B (fi
FI875095A0 (fi
Inventor
Knut A Jaeggi
Leo Widler
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI875095A0 publication Critical patent/FI875095A0/fi
Publication of FI875095A publication Critical patent/FI875095A/fi
Publication of FI87653B publication Critical patent/FI87653B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87653C publication Critical patent/FI87653C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65397—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

87653
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien uusien substituoi-tujen aminometaanidifosfonihappojen valmistamiseksi - För-farande för framställning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien substituoitujen aminometaanidifosfonihappojen, etenkin kaavan PO,H* R1—Y—VH (I)
Rt POjHj mukaisten heteroaryyliaminometaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, substituoi-mattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla C-substituoitua ja/tai alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyyli-alempialkyylillä N-substituoitua mahd. bentso- tai syklo-heksenokondensoitua 5-jäsenistä, heteroatomeina 2 - 4 N-atomia tai 1 tai 2 N-atomia sekä 1 O- tai S-atomin sisäl-: .·. tävää heteroaryylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä tai alem- . pialkyyliä, edellyttäen, että R2 on muu kuin vety, kun Rj^ ,··· merkitsee mahdollisesti alkyylillä ja/tai halogeenilla substituoitua pyratsol-3-yyli- tai isoksatsol-3-yylitäh-' dettä.
EP-patenttihakemuksessa 186 405 kuvataan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät geminaalisia difosfonihap-poja epänormaalinkalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan hoitamiseksi. DE-patenttihakemuksessa 34 28 524 esitetään tiettyjä heteroaryyli-propaani-l,l-difosfonihappoja kal-siumaineenvaihdunnan häiriöihin. FI-patentissa 75830 taas kuvataan eräitä metyleenidifosfonihappojohdannaisia, joil- 2 87653 la on anti-inflammatorinen vaikutus. Julkaisusta JP-A-80/89 293 [vrt. Chemical Abstracts 93, 181 017z (1980)] tunnetaan herbisideinä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on mahdollisesti alempialkyylillä substitu-oitu pyratsol-3-yyli- tai isoksatsolitähde ja R2 on vety.
Mahdollisesti bentso- tai sykloheksenokondensoituja 5-jä-senisiä heteroatomeita 2-4 N-atomia tai l tai 2 N-atomia sekä 1 O- tai S-atomin sisältäviä heteroaryylitähteitä ovat esimerkiksi imidatsolyyli, esim. imidatsol-2-yyli tai -4-yyli, tiatsolyyli, esim. tiatsol-2-yyli, edelleen tiat-sol-5-yyli tai -4-yyli, oksatsolyyli, esim. oksatsol-2-yy-li, edelleen oksatsol-4-yyli, triatsolyyli, esim. 4H- 1.2.4- triatsol-3-yyli tai 2H-1,2,3-triatsol-4-yyli, tet-ratsolyyli, esim. tetratsol-5-yyli, tiadiatsolyyli, esim.
1.2.5- tiadiatsol-3-yyli, oksadiatsolyyli, esim. 1,3,4-ok-sadiatsol-2-yyli, bentsimidatsolyyli, esim. bentsimidat-sol-2-yyli, bentsoksatsolyyli, esim. bentsoksatsol-2-yyli, tai bentstiatsolyyli, esim. bentstiatsol-2-yyli. Mainituissa tähteissä voi olla yksi tai useampi samanlainen tai erilainen substituentti, etenkin jompikumpi kahdesta samanlaisesta tai erilaisesta alussa mainitusta substituen-tista. Tähteet Rlf joissa on substituoitavia N-atomeja, on N-substituoitu etenkin edellä esitetyllä tavalla. Tähteitä Rj^ ovat esimerkiksi l-C1-C4-alkyyli-imidatsol-2-yylitäh-teet, kuten l-metyyli-imidatsol-2-yyli, l-fenyyli-C1-C4- - alkyyli-imidatsol-2-yylitähteet, kuten 1-bentsyyli-imi- datsol-2-yyli, oksatsol-2-yyli, tiatsol-2-yyli, 4- ja 5-C1-C4-alkyylitiatsol-2-yylitähteet, kuten 4- tai 5-metyy-litiatsol-2-yyli, 5-fenyylitiatsol-2-yyli, 1,2,4-tiadiat-sol-5-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 1,3,4-tia-diatsol-2-yyli, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, bents-oksatsol-2-yyli ja bentstiatsol-2-yyli.
Seuraavassa alemmilla tähteillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, eten- li 3 87653 kin korkeintaan 4 C-atomia. Edelleen yleiskäsitteillä on esimerkiksi seuraavat merkitykset:
Alempialkyyli on esimerkiksi C^-C^-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, edelleen iso-, sek- tai tert-butyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkyyli-, kuten pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.
Fenyylialempialkyyli on esimerkiksi fenyyli-, ennen kaikkea l-fenyyli-C1-C4-alkyyli, kuten bentsyyli.
Alempialkoksi on esimerkiksi C^-C^-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobu-tyylioksi, sek-butyyljoksi tai tert-butyylioksi.
Dialempialkyyliamino on esimerkiksi di-C1-C4-alkyyliamino, kuten dimetyyliamino, dietyyliamino, N-etyyli-N-metyyli-amino, dipropyyliamino, N-metyyli-N-propyyli-amino tai di-butyyliamino.
Alempialkyylitio on esimerkiksi C^-C^-alkyylitio, kuten metyylitio, etyylitio, propyylitio tai butyylitio, edel-: leen iso-, sek- tai tert-butyylitio.
.··· Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 "· oleva halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin niiden suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien Ia, Ib, Ha ja Hb metalleista johdetut metallisuolat, esim. alka-limetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkali-metalli-, etenkin kalsium- tai magnesiumsuolat, kupari-, ..I aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammoniumsuolat, jotka *:* on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai 4 87653 kvaternaaristen ammoniumemästen, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli- tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hyd-roksialempialkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, dietanoli-tai trietanoliamiinin, tris(hydroksimetyyli)-amino-metaa-nin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksi-alempialkyyli)-N,N-dialempialkyyliamiinien tai vast.
N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamiinien, kuten 2-(dimetyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa.
Tässä yhteydessä mainittakoon myös, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä sisäisten suolojensa, esimerkiksi kaavan •J-f'9 po3h2 muodossa. Mainitut yhdisteet voidaan siten muuntaa myös • r*; käsittelemällä vahvalla protonihapolla, kuten halogeenive- :·. tyhapolla, rikkihapolla, sulfonihapolla, esim. p-metaani- tai p-tolueenisulfonihapolla, tai sulfamiinihapolla, esim. N-sykloheksyylisulfamiinihapolla vastaaviksi kaavan K S** A9 d") K>2 POjHz mukaisiksi happoadditiosuoloiksi, jossa kaavassa A“ merkitsee protonihapon anionia.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on 5 87653 selvä säätävä vaikutus lämminveristen kalsiumaineenvaih-duntaan. Etenkin ne saavat aikaan rotassa selvän luure-sorption eston, joka voidaan osoittaa sekä julkaisun Acta Endocrinol. 7*3, 613 - 24 (1975) mukaisessa koejärjestelyssä seerumin kalsiumtason PTH-indusoidun nousun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg että TPTX (Thyroparathyroidiectomised)-rottamallissa vitamiinilla D3 laukaistun kokeellisen hyperkalsemian avulla annettaessa n. 0,001 - 1,0 mg subkutaanisesti. Samoin estetään Walker-256-Tumore-indusoitu tuumorihyperkalsemia annettaessa n. 1,0 - n. 100 mg/kg peroraalisesti. Edelleen ne estävät selvästi kroonis-artriittisen prosessin etenemisen rotan adjuvanttiartriitissa julkaisujen Newbould, Brit. J. Pharmacology 2^, 127 (1963) sekä Kaibara et ai., J. Exp. Med. 159, 1388 - 96 (1984) mukaisessa koejärjestelyssä annettaessa n. 0,01 - 1,0 mg/kg subkutaanisesti. Tästä syystä ne soveltuvat erinomaisesti lääkeaineen vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitoon, jotka voidaan yhdistää kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrustojen degeneratiivis-ten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, hyperpara-tyreoidismin ja verisuonten ja proteettisten implantaat-tien kalsiumkasaantumien hoitoon. Samoin edullisesti vaikutetaan sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epänormaalia kasaantumista, kuten artriitti, esim. Morbus Bechterew, neuriitti, bur-siitti, periodontiitti ja tendiniitti, fibrodysplasia, os-teoartroosi tai artereoskleroosi, samoin kuin sellaisiin sairauksiin, joissa etusijalla on kovien kudosten epänormaali liukeneminen, kuten synnynnäinen hypofosfatasia, nivelrustojen degeneratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, Morbus Paget ja Osteodystrophia fibrosa samoin kuin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit.
6 87653
Koeselostus
Luu-antiresorptiivisten ominaisuuksien testi, jossa verrataan seuraavia yhdisteitä: 1-(5-metyyli-imidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfoni-happo (I), joka on tämän keksinnön mukainen yhdiste, ja l-(pyrimid-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo (II), joka on EP-patenttihakemuksen n:o 186 405 mukainen yhdiste.
Testimenetelmänä käytetään rottamallia, jossa rotalta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen (Thyropa-rathyroidectomised, TPTX, rat).
A. Testimenetelmä: 1,25 dihydroksivitamiini D3:lla indusoitu hyperkalsemia in vivo rotassa, jolta on poistettu kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen.
TPTX-rottakoe suoritettiin periaatteessa julkaistun menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Trechsel et ai (1987) J.Clin.Invest. 80, 1679-1686, pieniä muutoksia lu-luunottamatta. Kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasen poisto (TPTX) suoritettiin nukutuksessa (Evipane® natrium, Bay-er, Leverkusen, Saksa, 80 mg/kg i.p.) urosrotille, jotka painoivat 130-150 g, käytetty kanta oli Tif:RAlf(SPF).
4—päivää kestävän palautumisjakson jälkeen eläimiä pidettiin paastolla 24 tuntia ja seerumin kalsiumkonsentraatio määritettiin 800 /ul:n verinäytteestä, joka otettiin happi/hiilidioksilla (1:1) annetussa anestiasssa retro-orbitaalisesta laskimopunoksesta. Seerumi laimennettiin 1:30 LaCl3:lla (0,1 molaarinen 0,6 molaarisessa HCl:ssä) ja kalsiumkonsentraatio määritettiin atomiabsorptiospek-trofotometrilla. Kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasen pois- 7 87653 ton katsottiin olevan täydellinen, jos tämä kontrollikal-siumarvo oli alle 1,88 mmoolia/1; eläimet, joilla oli korkeampi arvo, hylättiin. Jäljelle jääneet eläimet jaettiin 5 eläimen ryhmiin.
5.-8. päivänä leikkauksen jälkeen jokaiselle rottaryhmälle annettiin päivittäin injektiona 1,25 dihydroksivitamiinia D3 (125 pmoolia/kg, s.c. joka hankittiin Hoffman-LaRoche' lta, Basel, Sveitsi), yhdessä erilaisten annosten kanssa testattavaa yhdistettä, joka annettiin joko subkutaanises-ti tai oraalisesti. 24 tunnin paastoamisen jälkeen otettiin nukutuksessa orbitaaliverinäyte 9. päivänä ja seerumin kalsiumkonsentraatio määritettiin edellä esitetyllä tavalla.
Jokaisessa kokeessa hyperkalsemian ylä- ja alaraja muodostettiin kontrollieläinryhmillä, jotka saivat ainoastaan 1,25 dihydroksivitamiini D3:a tai suolaliuosta (100%:inen ja vastaavasti 0%:inen hyperkalsemia). Annos, joka vaadittiin 50%:isen hyperkalsemian indusoimiseksi (ED50), määritettiin graafisesti.
Bifosfonaattien natriumsuolaliuokset valmistettiin veteen, jonka jälkeen suoritettiin laimentaminen vaadittuun kon-sentraatioon liuoksella, jossa oli 0,1% naudan seerumial-bumiinia fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksella (BSA/ PBS). Silloin kun saatavilla oli ainoastaa vapaa bifosfo-nihappo, se liuotettin ensin ekvimolaariseen määrään NaOH: ta ja sen jälkeen laimennettiin BSA/PBS:ään.
β 87653 Β. Tulokset
Saadut tulokset on kerätty seuraavaan taulukkoon:
Testattava yhdiste Luuresorption inhibitio TPTX-Vit D3 mallissa (rotta) ED50 [mg/kg s.c.] I 0,001 II 0,01 C. Päätelmät
Edellä esitetyt tulokset osoittavat selvästi, että tämän keksinnön mukainen yhdiste on 10 kertaa aktiivisempi kuin EP-hakemukesn n:o 186 405 mukainen yhdiste.
Keksinnön kohteena on ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suo-; -*· lojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti . ··. käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä merkitsee C-substituoimatonta tai alempialkyylillä, alem-pialkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubsti-tuoidulla fenyylillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminol-la, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla C-mono- tai C-disubstituoitua, mahdollisesti esiintyvässä substituoita-vassa N-atomissa substituoimatonta tai etenkin alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubsti-tuoidulla fenyylialempialkyylillä N-monosubstituoidulla imidatsolyyli-, bentsimidatsolyyli-, 2H-1,2,3- tai 9 87653 4H-l,2,4-triatsolyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, bentsoksatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli-, bents-tiatsolyyli- tai tiadiatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä.
Keksinnön kohteena on ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä Rx merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempi-alkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubsti-tuoidulla fenyylillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminol-la, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla mono- tai di-substituoitua imidatsolyyli-, bentsimidatsolyyli-, 2H-1,2,3- tai 4H-l,2,4-triatsolyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, bentsoksatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatso-lyyli-, bentstiatsolyyli- tai tiadiatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä.
Keksinnön kohteena on etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä merkitsee substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä tai substituoimattomalla tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, (^-C^-alkoksilla, kuten nietoksilla ja/tai halogeenilla, kuten kloorilla mono- tai disubstituoidulla fenyylitähteellä C-substituoitua tiatsolyyli-, kuten tiat-sol-2-yylitähdettä, bentstiatsol-2-yylitähdettä, tiadiat-solyyli-, kuten l,2,4-tiadiatsol-5-yyli- tai 1,3,4-tia-diatsol-2-yylitähdettä, oksatsolyyli-, kuten oksatsol-2-yylitähdettä, tai bentsoksatsol-2-yylitähdettä ja/tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä tai substituoimattomalla tai C^-C^-alkyylillä, kuten metyylillä, C^-C^-alkoksil- 10 87653 la, kuten nietoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disub-stituoidulla fenyyli-C1-C4-alkyyli-, kuten bentsyylitäh-teellä N-substituoitua imidatsoli-, kuten imidatsol-2-yy-litähdettä tai imidatsol-4-yylitähdettä, tai bentsimidat-sol-2-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä merkitsee substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, fenyylil-lä, hydroksilla, di-C1-C4-alkyyliaminolla, kuten dimetyy-liaminolla tai dietyyliaminolla, C1-C4-alkyylitiolla, kuten metyylitiolla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla substituoitua tiat-solyyli-, kuten tiatsol-2-yyli- tai -4-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
Keksinnön kohteena on etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä merkitsee substituomatonta tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, fenyylillä, hydroksilla, di-C1-C4-alkyyliaminolla, kuten dimetyyliaminol-la tai dietyyliaminolla, C^-C^-alkyylitiolla, kuten metyylitiolla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla C-substituoitua tiatsolyy-li-, kuten tiatsol-2-yylitähdettä tai l-C1-C4-alkyyli-, kuten metyyli-imidatsol-2-yyli- tai -4-yylitähdettä, tai fenyyli-C^-C^-alkyyli-, kuten bentsyyli-imidatsol-2-yyli-tai -4-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten l: n 87653 suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä merkitsee substituoimatonta tai etenkin 4- ja/tai 5-ase-massa C^-C4-alkyylillä, kuten metyylillä tai fenyylillä mono- tai disubstituoitua tiatsol-2-yylitähdettä, substituoimatonta tai 1-asemassa C^-C^-alkyylillä, kuten fenyylillä tai vast. fenyyli-C1-C4-alkyylillä, kuten bentsyy-lillä monosubstituoitua imidatsol-2-yyli- tai bentsimidat-sol-2-yylitähdettä tai substituoimatonta bentstiatsol-2-yyli- tai bentsoksatsol-2-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin niiden sisäisten suolojen ja emästen kanssa muodostettujen farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus.
Keksinnön mukainen menetelmä perustuu sinänsä tunnettuihin menetelmiin ja on tunnettu siitä, että a) tähteen Rx substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojatussa kaavan
Rj - N - C - H (II), *2 Ai mukaisessa yhdisteessä, jossa Xx merkitsee funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää X ja X2 merkitsee fosfonoa tai samoin funktionaalisesti muunnettua fosfonoryhmää x, ryhmä(t) X muunnetaan vapaaksi fosfonoksi, tai b) tähteen Rj^ substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojattu kaavan R1-N-CH=0 (III) - *2 12 87653 mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan fosforitriok-sidin ja sitten veden kanssa ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Menetelmämuunnelman a) mukaisesti fosfonoksi muunnettavat funktionaalisesti muunnetut fosfonoryhmät X esiintyvät esimerkiksi esterimuodossa, etenkin kaavan —P ( =0) — (OR) 2 ( Ha ) mukaisessa diesterimuodossa, jossa OR merkitsee esimerkiksi alempialkoksia tai mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä ja/tai hydroksilla substituoitua fenyylioksiryhmää.
Funktionaalisesti muunnetun fosfonoryhmän muunto vapaaksi fosfonoryhmäksi tapahtuu tavanomaisella tavalla hydrolyy-sillä, esimerkiksi mineraalihapon, kuten kloori- tai vast, bromivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa, tai saattamalla reagoimaan trialempialkyyli-halogeenisilaanin, esim. trimetyylikloorisilaanin tai etenkin trimetyylijodisilaa-nin tai trimetyylibromisilaanin kanssa, mieluummin jäähdyttäen, esim. n. 0 - n. 25°C:ssa.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan R1-N(R2)-H (Hb; R2 = H) mukainen yhdiste kondensoidaan vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan H-C(OR)3 (Ile) i: 13 87653 mukaista ortomuurahaishappotriesteriä, jossa OR merkitsee esimerkiksi alempialkoksia tai mahdollisesti alempialkyy-lillä, alempialkoksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä ja/tai hydroksilla substituoitua fenyylioksiryhmää, jolloin primäärisesti muodostuu todennäköisesti vastaava kaavan R1-NH-CH(OR)2 (Ildl) tai R1-N=CH-OR (IId2) mukainen yhdiste ja kondensaatiotuote saatetaan edelleen reagoimaan vähintään kaksinkertaisen molaarisen määrän kanssa fosforihapokediesteriä, esim. kaavan (OR)2 (IIe) 0 mukaista esteriä ja saatu yhdiste (II, R2 = H) alempialky-loidaan haluttaessa vastaavaksi yhdisteeksi (II, R2 = alempialkyyli).
Välituotteissa II, joissa tähde Rj on N-substituoitu alem-pialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylil-lä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylialempialkyylillä, voidaan N-substituentti lohkaista, alempialkyyli esimerkiksi käsittelemällä halogeenimuu-rahaishappoesterillä, kuten bromi- tai kloorimuurahaishap-poalempialkyyliesterillä ja hydrolysoimalla tämän jälkeen muodostunut karbamaatti, ja a-fenyylialempialkyylitähteet esimerkiksi hydraamalla, esim. käsittelemällä vedyllä hyd-rauskatalysaattorin, esim. palladium-hiilen ja/tai plati-naoksidin läsnäollessa tai metallipelkistyksen avulla, esim. käsittelemällä alkalimetallilla ammoniakissa.
Lähtöaine Hb voidaan kuitenkin saattaa reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla ortomuurahaishappotriesterin Ile läsnäollessa fosforihapokediesterin Ile kanssa eristämättä l c 14 87653 väliastetta. Siten erään erittäin edullisen suoritusmuodon mukaisesti kiehumislämmössä vastaava yhdiste Ilb saatetaan reagoimaan ortomuurahaishappotriesterin Ile vähintään ek-vimolaarisen määrän läsnäollessa fosforihapokediesterin Ile vähintään kaksinkertaisen molaarisen määrän kanssa eristämättä väliastetta, esim. kaavan Ildl tai vast. IId2 mukaista väliastetta ja primaarituote II hydrolysoidaan käsittelemällä vesipitoisella suolahapolla kiehumislämmössä.
Yhdisteiden III reaktio fosforitrioksidin kanssa menetel-mämuunnelman b) mukaisesti tapahtuu etenkin muodostamalla in situ viimeksi mainittu, esimerkiksi saattamalla fosfo-ritrikloridi ja fosforihapoke reagoimaan korotetussa lämpötilassa, esim. n. 50 - 65°C:ssa, lisäämällä siihen reak-tiokomponentti III, lämmittämällä edelleen ja hydrolysoimalla lopuksi primaarituote, kaavan R1-N-CH=0 (III) r2 mukaisen aldehydin ja fosforitrioksidin I:1-additiotuote, jonka rakenne on tähän asti ollut tuntematon, etenkin käsittelemällä vedellä.
Tämän muunnelman b) edullisen suoritusmuodon eräässä muunnelmassa saatetaan n. 50 - 70eC:ssa ortofosforihappo reagoimaan fosforitrikloridin suunnilleen 1,1-...2-kertaisen, etenkin suunnilleen 1,5-kertaisen ylimäärän kanssa, sitten siihen lisätään reaktiokomponentti III, lämmitetään pitkähkön ajan kuluessa n. 50 - 70°C:seen, laimennetaan 80-%:sella fosforihapolla ja viimeistellään hydrolyytti-sesti.
Lähtöaineet III voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi saattamalla kaavan li is 87653
Rj-NIRjl-H (lib, R = H) mukainen amiini reagoimaan muurahaishapon tai sen funktionaalisen karboksijohdannaisen, esim. kaavan H-COOR (Ile) mukaisen muurahaishappoesterin kanssa, jossa kaavassa OR merkitsee mahdollisesti alempialkyylillä, alempialkoksil-la, halogeenilla, trifluorimetyylillä ja/tai hydroksilla substituoitua fenyylioksiryhmää, tai formamidin kanssa.
Tähteen R^ substituoitavan N-atomin välilliseen suojaamiseen soveltuvat tavanomaiset N-suojaryhmät ja niiden liitäntä- ja lohkaisumenetelmät, esimerkiksi 2,2,2-trihalo-geeni-, kuten 2,2,2-trijodi-, 2,2,2-tribromi- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylitähteet, jotka voidaan lohkaista esim. käsittelemällä sinkillä etikkahapossa, a-fenyyli-alempialkoksikarbonyylitähteet, kuten karbobentsoksi, jotka voidaan lohkaista esim. katalyyttisen hydrauksen avulla, sekä alempialkaanisulfonyyliryhmät, kuten metaanisul-fonyyli, jotka voidaan lohkaista esim. käsittelemällä bis-(2-metoksietoksi)-natriumaluminiumhydridillä, samoin kuin . . myös α-fenyylialkyyli- tai alkyyliryhmät, joiden lohkaisua käsitellään myöhemmin.
Menetelmän tai jonkin muun tunnetun menetelmän mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteik- - : : si.
Siten kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R2 merkitsee vetyä, alempialkyyli R2 voidaan liittää saattamalla reagoimaan alempialkanolin reaktiivisen esterin, kuten halo-geenivetyhappoesterin tai orgaanisen sulfonihappoesterin ie 87653 kanssa. Alifaattinen tähde, esim. metyyli voidaan kuitenkin liittää myös saattamalla reagoimaan alifaattisen alde-hydin, esim. formaldehydin ja muurahaishapon kanssa.
Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa tähde on N-substituoitu alempialkyylillä tai substituoimattomal-la tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylialempialkyylillä, voidaan lohkaista N-substituentti, alempialkyyli esimerkiksi käsittelemällä halogeenimuurahaishappoesterillä, kuten bromi- tai kloorimuurahaishappoalempialkyyliesterillä ja hydrolysoimalla tämän jälkeen muodostunut karbamaatti ja a-fenyylialempialkyylitähteet esimerkiksi hydraamalla, esim. käsittelemällä vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. palladium-hiilen ja/tai platinaoksidin läsnäollessa tai pelkistämällä metallilla, esim. käsittelemällä alkalime-tallilla ammoniakissa.
Saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet sekä niiden kaavan I mukaiset sisäiset suolat voidaan muuntaa emässuo-loiksi neutraloimalla osittain tai kokonaan jollakin alussa mainitulla emäksellä. Vastaavalla tavalla myös kaavan I" mukaiset happoadditiosuolat voidaan muuntaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi tai vast, kaavan 1' mukaisiksi sisäisiksi suoloiksi.
Toisaalta taas saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet voidaan muuntaa kaavan I" mukaisiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä jollakin alussa mainitulla protonihapolla.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamalla rea-genssilla, kuten mineraalihapolla tai vast, emäksellä, esim. alkalihydroksidilla.
ii 17 87653
Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hyd-raattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmät suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan ja/tai rase-maatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin erään keksinnön kohteen.
. . Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mu kaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen käyttöön ja ne sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. Normaalisti n. 75 kg painavalle lämminveriselle annetaan oraalisesti suunnilleen n. 20 - 1000 mg:n, etenkin n. 30 - 300 mg:n päivittäisannos tai vast, intravenöösisesti n. 1 - 25 mg, etenkin n. 1 - 10 mg, edullisesti useana samansuuruisena * osa-annoksena.
ie 87653
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 - n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnön mukaiset enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyk-sikkömuodossa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimene-telmien avulla. Näin voidaan saada farmaseuttisia valmisteita oraaliseen käyttöön siten, että vaikuttava aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäämisen jälkeen, käsitellään tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetykarbonaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelys, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa ha-jotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen . . karboksimetyylitärkkelys, ristiverkkoutettu polyvinyyli pyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuuden-säätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, stearii-nihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet päällystetään sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-tinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestä- 19 87653 vien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval-misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisältää väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit sisältävät vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabi-lisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoltu sopiviin nesteisiin, kuten rasvalöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, edelleen vaikutta- 20 87653 van aineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injek-tiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset in-jektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabi-lisaattoreita.
Tämän keksinnön kohteena on samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö, etenkin kalsiumai-neenvaihdunnan häiriöistä johtuvien sairauksien, esim. reumaattisten sairauksien ja etenkin osteoporoosien hoitoon.
Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat vain vähäisesti kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintyä pitkäaikaisesti toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa sekä oraalisesti että myös hypertonisena liuoksena subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenöösisesti. Parhaimmat päiväannokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,1 - 5 mg/kg, subkutaanisessa ja intramuskulaarisessa käytössä n. 0,1 -1 mg/kg ja intravenöösisessä käytössä n. 0,01 - 2 mg/kg.
Käytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan kuitenkin vaihdella ja se riippuu kulloinkin kyseessä olevista olosuhteista, kuten sairaustyypistä ja sen vakavuudesta, hoidon kestosta ja kyseessä olevasta yhdisteestä. Yksittäisannok-set sisältävät esimerkiksi 0,01 - 10 mg, annosyksikkomuo-dot parenteraaliseen, kuten intravenöösiseen käyttöön sisältävät esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät esim. 0,2 - 2,5 21 87653 mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullisin yksittäisannostus on oraalisessa käytössä 10 - 100 mg ja intravenöösisessä käytössä 0,5 - 5 mg ja se voidaan antaa neljänä yksittäis-annoksena päivittäin. Korkeammat annostukset oraalisessa käytössä ovat tarpeen rajoitetun resorption johdosta. Pitempään kestävissä hoidoissa voidaan siirtyä alussa suuremmasta annostuksesta normaalisti pienempään annostukseen halutun vaikutuksen säilyttämiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä keksintöä. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 6,57 g (17 mmoolia) l-(tiatsol-2-yyliamino)-metaani-l,1-difosfonihappotetraetyyliesteriä liuotetaan 70 ml:aan n-suolahappoa ja kuumennetaan 6 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Reaktion kuluessa tuote saostuu hienon valkoisen sakan muodossa. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja suodatetaan ja pestään vesipitoisella metanolil-Saadaan 4,33 g (93 % teoreettisesta) l-(tiatsol-2-yyliami-no)metaani-l,1-difosfonihappoa, sp. 275e (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: : Seosta, jossa on 10,0 g (0,1 moolia) 2-aminotiatsolia, : : 20,0 ml (0,12 moolia) ortomuurahaishappotrietyyliesteriä ja 26,6 ml (0,2 moolia) dietyylifosfiittia, kuumennetaan \ tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Vapautunut etanoli tisla taan pois, jolloin sisälämpötila kohoaa vähitellen n. 150e:seen. Jäännös otetaan kloroformiin ja suodatetaan piihappogeelin läpi. Raakatuote puhdistetaan pylväskroma-tografialla (piihappogeeli/etikkaesteri). Saadaan 4,37 g (11 % teoreettisesta) 1-(tiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä, sp. 103 - 104e.
22 87653
Esimerkki 2: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös 1-(oksatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfoni-happo, sp. 245 ® (haj.) ja 1-(bentsoksatsol-l-yyliamino)- 1,1-difosfonihappo, sp. 270® (haj.).
Esimerkki 3: 4,36 g (10 mmoolia) 1-(bentstiatsol-2-yyli-amino)metaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä kuumennetaan 40 ml:ssa n-suolahappoa 6 tunnin kuluessa 110 -120®:seen. Reaktion kuluessa tuote saostuu valkoisen sakan muodossa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan ja pestään vesipitoisella metanolilla. Saadaan 3,09 g (95 % teoreettisesta) 1-(bentstiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappoa, sp. 290® (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seos, jossa on 3,0 g (20 mmoolia) 2-aminobentstiatsolia, 4,0 ml (24 mmoolia) ortomuurahaishappotrietyyliesteriä ja 5,3 ml (40 mmoolia) dietyylifosfIittiä, kuumennetaan 5 tunnin kuluessa 120 - 125®:seen. Reaktion alussa saostuva keltainen sakka muuttuu vähitellen jälleen liuokseksi, vapautunut etanoli tislataan pois reaktion kuluessa. Seistessään kiinteäksi muuttuva raakatuote puhdistetaan pyl-väskromatografiällä (piihappogeeli/etikkaesteri/metanoli). Saadaan 5,62 g (64 % teoreettisesta) 1-(bentstiatsol-2-yy-liamino)metaani-1,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä, sp. 165 - 167®.
Esimerkki 4: 1,30 g (3,2 mmoolia) l-(4-metyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä kuumennetaan 20 ml:ssa n-suolahappoa 20 tunnin kuluessa 100®:seen. Jäähtymisen jälkeen lisätään 20 ml metanolia. Sekoitetaan tämän jälkeen, jolloin tuote kiteytyy hienojen valkoisten kiteiden muodossa. Suodos pestään metanolilla ja petrolieetterillä. Saanto: 615 mg (67 % teoreettisesta) i 23 87653 1-(4-metyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-difosfonihap-poa, sp. 294° (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seos, jossa on 2,33 g (20 mmoolia) 2-amino-4-metyylitiat-solia, 4,0 ml (24 mmoolia) ortomuurahaishappotrietyylies-teriä ja 5,3 ml (40 mmoolia) dietyylifosfiittia, kuumennetaan 4 tunnin kuluessa 120 - 125e:seen. Vapautunut etanoli tislataan pois. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli/etikkaesteri/metanoli). Saadaan 1,32 g (17 % teoreettisesta) l-(4-metyylitiatsol-2-yyliamino)me-taanil,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä viskoosin öljyn muodossa.
Esimerkki 5: 1,97 g (4,9 mmoolia) 1-(5-metyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-disfofonihappo-tetraetyyliesteriä kuumennetaan 20 mltssa n-suolahappoa 6 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Annetaan jäähtyä ja seistä huoneen lämpötilassa, jolloin tuote kiteytyy. Se suodatetaan ja pestään asetonilla ja petrolieetterillä. Saanto: 0,64 g (45 % teoreettisesta ) 1-(5-metyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappoa, sp. 208° (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seos, jossa on 1,14 g (10 mmoolia) 2-amino-5-metyylitiat-[ solia, 2,0 ml (12 mmoolia) ortomuurahaishappotrietyylies- teriä ja 2,65 ml (20 mmoolia) dietyylifosfiittia, kuumennetaan 4 1/2 tunnin kuluessa 120 - 125e:seen. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli/etikkaes-. . teri/metanoli). Saadaan 1,97 g (49 % teoreettisesta) l-(5-metyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihap-po-tetraetyyliesteriä viskoosin öljyn muodossa.
24 87 653
Esimerkki 6: 4,02 g (8,7 mmoolia) l-(5-fenyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-1,1-difosfonihappotetrametyyliesteriä kuumennetaan 30 ml:ssa n-suolahappoa 18 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisätään pieni määrä metanolia ja suodatetaan. Suodosta kuumennetaan tunnin ajan metanolissa palautusjäähdyttäen, suodatetaan kuumana ja pestään 2 kertaa kuumalla metano-lilla. Saanto: 2,90 g (95 % teoreettisesta) 1-(5-fenyyli-tiatsol-2-yyliamino)metaanil,1-difosfonihappoa, sp. 290“ (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seos, jossa on 2,93 g (16,6 mmoolia) 2-amino-5-fenyyli-tiatsolia, 3,3 ml (19,9 mmoolia) ortomuurahaishappotri-etyyliesteriä ja 4,4 ml (33,5 mmoolia) dietyylifosfiittia, kuumennetaan ensin 2 tunnin kuluessa 120°:seen, sitten 2 tunnin kuluessa 130®:seen. Vapautunut etanoli tislataan pois reaktion kuluessa. Jäähtyessään kiinteytyvä tuote puhdistetaan kromatografoimalla (piihappogeeli/etikkaesteri/metanoli). Saadaan 4,12 g (54 % teoreettisesta) 1-(5-fenyylitiatsol-2-yyliamino)metaani- l,1-difosfonihappo-tetraetyyliesteriä, sp. 151 - 153®.
Esimerkki 7: 2,5 g (5,96 mmoolia) 1-(l-bentsimidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappotetraetyyliesteriä liuotetaan 25 ml:aan In-suolahappoa ja lämmitetään 26 tunnin kuluessa 100 - 110®:seen. Reaktion kuluessa tuote saostuu hienon, valkoisen sakan muodossa. Se suodatetaan kuumana ja pestään vedellä ja sitten metanolilla. Saadaan 0,23 g (13 % teoreettisesta) l-(l-bentsimidatsol-2-yyli-. . amino)metaani-l,1-difosfonihappoa, sp. 265® (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: li 25 87 653 6,66 g (50 mmoolia) 2-aminobentsimidatsolia, 10,0 ml (60 mmoolia) ortomuurahaishappotrietyyliesteriä ja 13,3 ml (101 mmoolia) dietyylifosfUttia, sekoitetaan keskenään ja kuumennetaan 2 tunnin ajan 125 - 130e:ssa, kunnes etanolia ei enää tislaudu pois. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafiällä (piihappogeeli/etikkaesteri/metanoli, 9:1). Saadaan 2,89 g (14 % teoreettisesta) 1-(l-bentsimidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappotetraetyyliesteriä, sp. 169 - 170*.
Esimerkki 8: 7 g fosforitrikloridia ja 4,0 g fosforihapo-ketta sekoitetaan keskenään ja lämmitetään tunnin kuluessa sekoittaen 60°:seen. Lisätään 6,12 g N-(tiatsol-2-yyli)-formamidia ja lämmitetään edelleen 6 tunnin kuluessa n. 60°:seen. Sitten lisätään 30 ml vettä, imusuodatetaan, pestään vesipitoisella metanolilla ja kuivatetaan alennetussa paineessa. Saadaan 2,0 g l-(tiatsol-2-yyliamino)me-taani-l,l-difosfonihappoa, sp. 275* (haj.).
Esimerkki 9: 2,0 g (20,4 mmoolia) kiteistä ortofosforihap-poa ja 3,5 g (25,5 mmoolia) fosforitrikloridia sekoitetaan tunnin ajan 55 - 60e:ssa. Sitten lisätään 4,08 g (20,0 mmoolia) N-(4-fenyylitiatsol-2-yyli)formamidia. Reaktio-seoksen annetaan seistä n. 24 tunnin ajan 60#:ssa. Laimennetaan 10 ml:11a 80-%:sta fosforihappoa ja annetaan seistä " yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten kuumennetaan uudel- leen 60 - 70e:seen, sekoitetaan 2 tunnin ajan 60 -‘70*:ssa, lisätään 30 ml vettä ja 20 ml asetonia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 60°:ssa. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, suodatetaan pois hieno, vaaleankeltainen sakka ja pestään veden ja asetonin 3:2-seoksella. Jäännös . . puhdistetaan siten, että sitä keitetään kerran veden ja asetonin l:l-seoksen ja 2 kertaa metanolin kanssa. Saadaan 180 mg (2,6 % teoreettisesta) 1-(4-fenyylitiatsol-2-yyli-amino)metaani-l,1-difosfonihappoa, sp. 298* (haj.).
26 87653 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 13,22 g (75 mmoolia) 2-amino-4-fenyylitiatsolia lämmitetään 5 tuntia 110e:seen ja 40 ml:n kanssa muurahaishappoa. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja kaadetaan jään päälle. Muodostuu valkoinen sakka joka suodatetaan ja pestään jäävedellä. Kiteytetään petrolieetteristä ja saadaan 7,01 g (45,8 % teoreettisesta) 4-(fenyylitiatsol-2-amino) formamidia, sp. 161 - 164°.
Esimerkki 10: Sinänsä tunnetulla, esim. esimerkeissä 1-7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa: 1-(imidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo, 1-(imidatsol-4-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo, 1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo , 1-(tetratsol-5-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo, 1-(oksatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-difosfonihappo, 1-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo, 1-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-difosfonihappo, sp. 260e (haj.), 1-(3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyliamino)metaani-1,1-difosfonihappo, sp. 198*.
Esimerkki 11: Tabletit, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa ainetta, esim. l-(tiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-difosfo-nihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan val-' mistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 50,0 g laktoosia 50,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g 27 8 7 6 5 3 talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-doidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään poly-eteeniglykolin 100 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauheseokseen ja seosta granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35e:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molemminpuolin kove-roiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 6 mm.
Esimerkki 12: Tabletit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. l-(tiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-di-fosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 100,0 g vehnätärkkelystä 47,5 g magnesiumstearaattia 3,0 g : Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seu lalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, .·.·. laktoosi, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä se koitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 . . ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään 100 ml:aan kiehu- vaa vettä ja seos granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35e:ssa, seulotaan ’ : seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molem- 28 87653 minpuolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 6 mm.
Esimerkki 13: Esimerkeissä 11 ja 12 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 100 mg tai vast. 50 mg jotain muuta esimerkeissä 1-10 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 14; Purutabletit, jotka sisältävät 75 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 1-(tiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g manniittia 230,0 g laktoosia 150,0 g talkkia 21,0 g glysiiniä 12,5 g steariinihappoa 10,0 g sakariinia 1,5 g 5-%:sta gelatiiniliuosta q.s.
Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,25 mm. Manniitti ja laktoosi sekoitetaan, granuloidaan lisäämällä gelatiiniliuosta, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 2 mm, kuivatetaan 50e:ssa ja seulotaan vielä kerran seulalla, jonka silmäkoko on 1,7 mm. Vaikuttava aine, glysiini ja Sakariini se-. . koitetaan huolellisesti keskenään, lisätään manniitti, laktoosigranulaatti, steariinihappo ja talkki, sitten sekoitetaan perusteellisesti ja puristetaan molemminpuolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja ·* joiden yläsivulla on murtoura.
li 29 87653
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 75 mg jotain toista esimerkeissä 1-10 esitettyä, kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 15: Tabletit, jotka sisältävät 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. l-(tiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-difosfo-nihappoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-: doidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään poly- eteeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35e:ssa, seulotaan seu-’· - lalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan molem- minpuolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n.
10 mm ja joiden yläsivulla on murtoura.
.·: Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 10 mg jotain toista esimerkeissä 1-10 30 87653 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
Esimerkki 16: Gelatiinipistokapselit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. l-(tiatsol-2-yyliamino)me-taani-l,l-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. natrium-suolaa, voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmä-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoidaan) ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan. Sitten seulotaan mikrokiteinen selluloosa tähän seokseen seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm, ja sekoitetaan jälleen 10 minuutin ajan. Viimeksi seulotaan seokseen magnesiumstea-raatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen kulloinkin 390 mg seosta täytetään gelatiinipistokapseleihin, koko 0 (elongated).
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa kapseleita, jotka sisältävät 100 mg jotain toista esimerkkien 1-10 mukaista kaavan I yhdistettä, jolloin tämä voi esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. dinatriumsuolana.
. . Esimerkki 17: 0,2-%:nen injektio- tai vast, infuusioliuos ; voidaan valmistaa esim. seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. l-(tiatsol-2-yyliamino)metaani- 1,l-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim.
1: 31 87653 natriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vettä, demineralisoitua ad 2500,0 ml
Vaikuttava aine liuotetaan 1000 ml:aan vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Lisätään puskuriliuos ja täydennetään vedellä 2500 ml:aan. Annosyksikkömuotojen valmistamiseksi täytetään kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiam-pulleihin (jotka sisältävät 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta).

Claims (10)

32 87653
1. Menetelmä kaavan POjHa Rl—?—|H (I> i* POsHi mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien heteroaryyliamino-metaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, substituoimattomalla tai alempialkyylil-lä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, dialempialkyy-liaminolla, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla C-substituoitua ja/tai alempialkyylillä, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylialempialkyylillä N-substi-tuoitua mahd. bentso- tai sykloheksenokondensoitua 5-jäsenistä, heteroatomeina 2-4 N-atomia tai 1 tai 2 N-atomia sekä 1 0- tai S-atomin sisältävää heteroaryyli-tähdettä ja R2 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, edellyttäen, että R2 on muu kuin vety, kun merkitsee mahdollisesti alkyylillä ja/tai halogeenilla substituoltua pyratsol-3-yyli- tai isoksatsol-3-yylitähdettä, tunnettu siitä, että a) tähteen R1 substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojatussa kaavan - H (II). mukaisessa yhdisteessä, jossa merkitsee funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää X ja X2 merkitsee fosfonoa il 33 87653 tai samoin funktionaalisesti muunnettua fosfonoryhmää X, ryhmä(t) X muunnetaan vapaaksi fosfonoksi, tai b) tähteen substituoitavassa N-atomissa mahdollisesti välillisesti suojattu kaavan R1-^-CH=0 (III) R1 mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan fosforitriok-sidin ja sitten veden kanssa ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan POjHi Κι~ΓτΗ (I) M FOiH* mukaisten heteroaryyliaminometaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj^ merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä, substituoi-mattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla substituoidulla fenyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyylitiolla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoitua imidatsolyy-li-, bentsimidatsolyyli-, 2H-1,2,3- tai 4H-l,2,4-triatso-*,·. lyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, bentsoksatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli-, bentstiatsolyyli- tai . . tiadiatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä tai alempi- ; alkyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan 34 87653 Β,-Ν-Χ (II) A R2 mukaisessa yhdisteessä, jossa X merkitsee kaavan -CHfXjJ-(X2) Ha mukaista ryhmää, jossa X1 merkitsee funktionaali-sesti muunnettua fosfonoryhmää X3 ja X2 merkitsee fosfonoa tai samoin funktionaalisesti muunnettua fosfonoryhmää X3, ryhmä(t) x3 muunnetaan vapaaksi fosfonoksi ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä Rj merkitsee C-substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyy-lillä, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, alempialkyy-litiolla ja/tai halogeenilla C-mono- tai C-disubstituoi-tua, mahdollisesti esiintyvässä substituoitavassa N-ato-missa substituoimattomalla tai etenkin alempialkyylillä tai substituoimattomalla tai alempialkyylillä, alempial-koksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyylialempialkyylillä N-monosubstituoitua imidatsolyy-li-, bentsimidatsolyyli-, 2H-1,2,3- tai 4H-l,2,4-triatso-lyyli-, tetratsolyyli-, oksatsolyyli-, bentsoksatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiatsolyyli-, bentstiatsolyyli- tai tia-diatsolyylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä tai alempialkyy-liä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä Rj^ merkitsee subs- 35 87653 tituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä tai substituoimattomal-la tai C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyylitähteellä C-substituoitua tiatsolyylitähdettä, bentstiatsol-2-yylitäh-dettä, tiadiatsolyylitähdettä, oksatsolyylitähdettä tai bentsoksatsol-2-yylitähdettä ja/tai C^-C^-alkyylillä tai substituoimattomalla tai C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksil-la ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoidulla fenyy-li-C^-C^-alkyylitähteellä N-substituoitua imidatsol-2-yy-litähdettä tai bentsimidatsol-2-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R1 merkitsee subs-tituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, fe-nyylillä, hydroksilla, di-C1-C4-alkyyliaminolla, C1-C4-al-kyylitiolla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla C-substituoitua tiatsolyylitähdettä, l-C1-C4-alkyyli-imidatsol-2-yyli- tai -4-yylitähdettä, tai fenyyli-C1-C4-alkyyli-imidatsol-2-yyli- tai -4-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä Rj merkitsee subs-tituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä tai fenyylillä mono-tai disubstituoitua tiatsol-2-yylitähdettä, substituoima-tonta tai 1-asemassa C^-C^-alkyylillä tai vast, fenyyli- : C2-C4-alkyylillä monosubstituoitua imidatsol-2-yyli- tai bentsimidatsol-2-yylitähdettä tai substituoimatonta bents-oksatsol-2-yyli- tai bentstiatsol-2-yylitähdettä ja R2 merkitsee vetyä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(tiatsol-2-yyliamino)me-taani-l,1-difosfonihappo tai sen suola. 36 87653
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(metyyli-1,3,4-tiadiatsol- 2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1- (3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyliamino)metaani-1,l-difos-fonihappo tai sen suola, 1-(bentsimidatsol-2-yyliamino)me-taani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(bentstiatsol- 2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(bentsoksatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(4-metyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(5-metyylitiatsol-2-yyliami-no)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(5-fenyyli-tiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola tai l-(4-fenyylitiatsol-2-yyliamino)metaani-l,l-di-fosfonihappo tai sen suola.
9. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli-amino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, l-(l-me-tyyli-imidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola tai 1-(oksatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfo-nihappo tai sen suola.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R1 merkitsee substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, C^-C^-al-koksilla, fenyylillä, hydroksilla, di-C1-C4-alkyyliaminol-la, C1-C4-alkyylitiolla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla substituoitua tiatsolyylitähdettä : ja R2 merkitsee vetyä, etenkin 1-(tiatsol-2-yyliamino)me- taani-1,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(oksatsol-2-yy-liamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(bentsimidatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola, 1-(bentstiatsol-2-yyliamino)metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola tai l-(bentsoksatsol-2-yyliamino)-metaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola. 37 87653
FI875095A 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror FI87653C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466586 1986-11-21
CH466586 1986-11-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875095A0 FI875095A0 (fi) 1987-11-18
FI875095A FI875095A (fi) 1988-05-22
FI87653B FI87653B (fi) 1992-10-30
FI87653C true FI87653C (fi) 1993-02-10

Family

ID=4280333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875095A FI87653C (fi) 1986-11-21 1987-11-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0274346B1 (fi)
JP (1) JPS63150290A (fi)
KR (1) KR880006217A (fi)
AT (1) ATE61371T1 (fi)
AU (1) AU605203B2 (fi)
CA (1) CA1324383C (fi)
DD (1) DD265900A5 (fi)
DE (1) DE3768463D1 (fi)
DK (1) DK168869B1 (fi)
ES (1) ES2038693T3 (fi)
FI (1) FI87653C (fi)
GR (1) GR3001611T3 (fi)
HU (1) HU201087B (fi)
IE (1) IE60148B1 (fi)
IL (1) IL84494A (fi)
MY (1) MY103191A (fi)
NO (1) NO170283C (fi)
NZ (1) NZ222608A (fi)
PH (1) PH23959A (fi)
PT (1) PT86166B (fi)
ZA (1) ZA878656B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
TW237386B (fi) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
EP0600834A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
EP0854724B1 (en) * 1995-09-29 2005-03-16 Novartis AG Method of treating the navicular disease in horses
DE10226420A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-15 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg Verfahren zur Behandlung der Artherosklerose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54135724A (en) * 1978-04-11 1979-10-22 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of amino-methylenedisulfonic acid derivative
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE873147L (en) 1988-05-21
AU605203B2 (en) 1991-01-10
HUT46329A (en) 1988-10-28
FI875095A (fi) 1988-05-22
PT86166B (pt) 1990-11-20
DD265900A5 (de) 1989-03-15
MY103191A (en) 1993-05-29
KR880006217A (ko) 1988-07-22
DK609387D0 (da) 1987-11-20
DK609387A (da) 1988-05-22
NO170283C (no) 1992-09-30
AU8145287A (en) 1988-05-26
ZA878656B (en) 1988-08-31
NZ222608A (en) 1990-09-26
IL84494A0 (en) 1988-04-29
ES2038693T3 (es) 1993-08-01
PH23959A (en) 1990-01-23
NO874855L (no) 1988-05-24
EP0274346B1 (de) 1991-03-06
CA1324383C (en) 1993-11-16
EP0274346A1 (de) 1988-07-13
NO874855D0 (no) 1987-11-20
HU201087B (en) 1990-09-28
ATE61371T1 (de) 1991-03-15
GR3001611T3 (en) 1992-11-23
IL84494A (en) 1992-08-18
FI87653B (fi) 1992-10-30
IE60148B1 (en) 1994-06-01
JPS63150290A (ja) 1988-06-22
FI875095A0 (fi) 1987-11-18
NO170283B (no) 1992-06-22
PT86166A (en) 1987-12-01
DK168869B1 (da) 1994-06-27
DE3768463D1 (de) 1991-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87570C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror
US4777163A (en) Diphosphonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use for calcium disturbances
FI86186C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiskt substituerade azacykloalkylalkandifosfonsyror.
FI87653C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror
FI92704C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
HU206120B (en) Process for producing n-substituted aminoalkane diphosphonic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0006286B1 (en) Antisecretory oxadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US5110807A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
HRP940453A2 (en) Novel substituted alkanediphosphonic acids
SI8810711A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin
SI8911439A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG