HU201087B - Process for producing substituted aminomethane diphosphonic acid derivatives - Google Patents

Process for producing substituted aminomethane diphosphonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU201087B
HU201087B HU875159A HU515987A HU201087B HU 201087 B HU201087 B HU 201087B HU 875159 A HU875159 A HU 875159A HU 515987 A HU515987 A HU 515987A HU 201087 B HU201087 B HU 201087B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
formula
preparation
ylamino
diphosphonic acid
Prior art date
Application number
HU875159A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT46329A (en
Inventor
Leo Widler
Knut A Jaeggi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT46329A publication Critical patent/HUT46329A/hu
Publication of HU201087B publication Critical patent/HU201087B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65397—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált amino-metén-difoszfonsavak, főként (I) általános képletű heteroaril-amino-metándifoszfonsavak és sóik - mely képletben Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy halogénatommal C-szubsztituélt t.iazolil-csoport.; 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált imidazolil-csoport, helyettesítetlen oxazolil-csoport vagy hel.vettesitetlen, benzo-kondenzált, 5-tagú, heteroatom(ok)ként 2N atomot vagy 1 N atomot és 1 O vagy 1 S atomot tartalmazó heteroarilesoport, és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, valamint eljárás a találmány szerint előállítható vegyületeket. hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Rí heteroarilcsoportként például az imidazolilcsoportok, például az imidazolil-2-ilvagy -4-il-csoport, tiazolilcsoportok, amilyen pl. a tiazol-2-ίΙ-, valamint a tiazol-5- vagy -4-il-csoport; oxazolilcsoportok, például az oxazol-2-il-csoport, továbbá az oxazol-4-il-csoport; benzimidazolilcsoportok, például a benzimidazol-2-il-csoport; benzoxazolilcsoportok, például a benzoxazol-2-il-csoport vagy benztiazolilcsoportok, például a benztiazol-2-il-csoport szerepelhetnek. Az említett nem-benzokondenzált Rí csoportok egy, a bevezetőben említett szubsztituenst' tartalmazhatnak. Rí csoportok például az 1-(1-4 szénatomos)-alkil-imidazol-2-il-csoportok, például az l-metil-imidazol-2-il-csoport; oxazol-2-il-, tiazol- 2-il-csoport, 4- és 5-(1-4 szénatomos )-alkil-tiazol-2-il-csoportok, például a 4- vagy
5-metil-tiazol-2-il-csoport, 5-fenil-tiazol-2-il-, benzoxazol-2-il- és benztiazol-2-il-csoport.
Az előzőekben és az ezután következőkben .rövidszénláncú jelzővel jellemzett csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Továbbá az általános fogalmak a következő jelentésűek:
1-4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, n-propil- vagy az n-butilcsoport, továbbá az izopropil-, az izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.
Halogénatomként pl. legfeljebb 35 atomszámú halogénatomok jönnek számításba, így például a fluor-, klór-atom, vagy a brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként azok gyógyászatilag felhasználható bázisokkal alkotott sói, például a nem-toxikus, a periódusos rendszer la, lb, Ha és llb csoportjába tartozó fémekkel alkotott sók, példul az alkálifémsók, főként a nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, főként a kalcium- vagy magnéziumsók, réz- vagy cinksók, továbbá az ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvaterner annnóniumbázisokkal, például adott esetben C-hidroxilezet.t alifás aminokkal, főként a mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú lalkil-aminokkal, például a metil-aminnal, etil-aminnal, dimetil- vagy dietil-aminnal, mono-, di- vagy trifhidroxi-(rövidszénláncú lalkill-aminokkal, például etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy trietanol-aminnal, tris(hidroxi-metil)-amino-metánnal vagy 2-bidroxi-terc-butil-aminnal vagy az N-[ hid roxi-( rövidszénláncú )alkil]-N,N-di( rövidszénláncú lalkil-aminokkal, illetve az N-[polibid roxi-( rövid szé nláncúl-alkil ]-N-( rövid szénláncú lalkil-aminokkal, például a 2-(dimetil-aminol-etanollal vagy a D-glukaminnal vagy a kvaterner alifás ammónium-hidroxidokkal, például a tetrabutil-ammónium-hidroxiddal alkotott ammónium-sók említendők.
Ezzel összefüggésben az is megemlíthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek (I’l általános képletű belső sók alakjában is előfordulhatnak. Az említett vegyületeket ennek megfelelően egy erős protonsavval, például egy halogénhidrogénsavval, kénsavval, szulfonsawal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval vagy szulfaminsavval, például N-ciklohexil-szulfaminsavval kezelve a megfelelő (I”) általános képletű savaddiciós sóvá is alakíthatjuk, ahol áP a protonsav anionja.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így kifejezett szabályozó hatást fejtenek ki a kalcium-anyagcserére melegvérüeken. E vegyületek főleg patkányokon kifejezetten gátolják a csont-reszorpciót, melyek az Acta Endocrinol. 78, 613. (1975) szerinti kísérleti körülmények között 0,01-1,0 mg/kg szubkután adagolás során a szérum-kalciumszint PTH-indukélt emelkedésével vagy a TPTX (Thyroparathyroidectomised) patkány-modellen 0,001-1,0 mg szubkután adagolás esetén a D3-vitamin által kiváltott kísérleti hiperkalcaemiával mutatható ki. Ezen kívül 1,0-100 mg/kg orális adagolás esetén gátolják a Walker-256-tumorral indukált tumor-hiperkalcaemiát. Ezen kívül a Newboult, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963), valamint Kaibara és munkatársai J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) által leirt patkány-adjuváns arthritis kísérleti elrendezésben 0,01-1,0 mg/kg szubkután dózisban a krónikus arthritikus folyamat kifejlődésének jelenlós gátlása figyelhető meg. Ezért az (I) általános képletü vegyületek és sóik előnyös hatóanyagai olyan gyógyszerkészítményeknek, melyek a kalcium-anyagcsere zavaraival hozhatók kapcsolatba, például az ízületek gyulladásos megbetegedései, ízületi porcelváltozások, osteoporosis, periodontitis, hyperparathyreoidismus és véredényekben vagy beültetett protéziseken létrejövő kalciumfelhalmozódás. Előnyösen kezelhetők az olyan megbetegedések, melyeknél nehezen oldódó kalciumsók normálistól eltérő felhalmozódása figyelhető meg, például az arthritikus jellegű megbetegedések, például Morbus Bechterew, rieuritis, bursitis, periodontitis és tendinilis,
HU 201087 Β fibrodysplasia, osteorathrosis vagy arteriosclerosis, valamint az olyan megbetegedések is, melyeknél a kemény testszövetek abnormális feloldódása kerül előtéri··., például a hereditalis hypophosphatasia, az ízületi porcokban jelentkező degenerat.iv folyamatok, különböző eredetű osteoporosis, morbus Paget és osteodystrophia fibrosa, valamint a tumorok által előidézett osteolitikus folyamatok.
A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben
Rí egy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-csoporttal vagy halogénatommal C-szubsztit.uált t.iazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-, helyettesítetlen oxazolil-csoport, vagy helyettesítetlen benzimidazolil-, benzoxazolil- vagy benztiazolil-csoport és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány elsősorban pl. olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal képezett sóik előállítására vonatkozik, amelyekben
Rí jelentése C-helyettesitetlen vagy ]-4 szénatomos alkil-, fenil-csoporttal vagy halogénatommal C-helvettesített, tiazolil-csoport, egy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal N-monoszubsztituált imidazolil-csoport vagy helyettesítetlen oxazolil-csoport és
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport..
A találmány tárgya főként eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként belső sóik és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sóik előállítására, mely képletben
Rl szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, C-szubsztituált tiazolil-, például tiazolil-2-il-csoport és
R2 hidrogénatom.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sóik előállítására, mely képletben Rl egy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, például niet.ilcsoporttal, fenil-csoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámű halogénatommal, például klóraloinnial C-szubsztituált tiazolil-, például tiazol-2-d- vagy -4-il-csoport, és
R2 hidrogénatom.
A találmány tárgya főként eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sóik előállítására, mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámű halogénatommal, például klóralommal C-szubsztituált tiazolil-, például tiazol-2-il-csoport vagy 1-(1-4 szénatomos )-alkil-imidazolil-csoport, például metil-imidazol-2-il- vagy —4—il— -csoport és
R2 hidrogénatom.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy főként 4- vagy
5-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, példul metilcsoporttal szubsztituált tiazol-2-il-csoport, 1-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált imidazol-2-il- vagy helyettesítetlen benzimidazol-2-il-csoport és
R2 hidrogénatom.
A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárás az önmagukban ismert, módszereken alapszik és azzal jellemezhető, hogy
a) egy, (II) általános képletü vegyületben - ahol Xi egy funkcionálisan átalakított X3 foszfonocsoport és X2 foszfonocsoportot vagy ugyancsak egy funkcionálisan átalakított X3 foszfonocsoportot jelent - az X3 csoportot (csoportokat) szabad foszfonocsoporttá alakítjuk, vagy
b) egy, (III) általános képletű vegyületet először foszfor-trioxiddal és ezt követően vízzel reagáltatunk és kívánt esetben a keletkezett szabad (I) általános képletü vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót az (I) általános képletű szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
Az a) eljárási változatban foszfonocsoporttá átalakítható, funkcionálisan átalakított Xa foszfonocsoportok pl. észtéi’ alakban, főként (Ha) általános képletü diészter alakban fordulnak elő, mely képletben OR például 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniloxicsoportot jelent.
Egy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport szabad foszfonocsoporttá történő átalakítását a szokásos módon, hidrolízissel, például egy ásványi sav, például sósav, illetve bróinhidrogén vagy kénsav jelenlétében végzett hidrolízissel vagy tri(l—4 szénatomoslalkil-halogén-szilánnal, például trimetil-klórszitánnal vagy főként trimetil-jódszilánnal vagy trimetil-brómszilánnal, előnyösen hűtés közben, például 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva végezzük.
HU 201087 Β
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet (R2 = H) legalább egyenértéknyi mennyiségű (Ile) általános képletű ortohangyasav-triészterrel mely képletben OR például 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniloxicsoportot jelent - kondenzálunk, mely esetben először valószínűleg egy megfelelő (Ildi) vagy (IId2) általános képletű közti vegyület képződik és a kondenzációs terméket legalább kétszeres moláris mennyiségű foszforossav-diészterrel tovább reagáltatjuk és a keletkezett (II) általános képletű vegyületet, melyben R2 hidrogénatom, kívánt esetben a megfelelő, R2 csoportként 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alkilezzük.
A (II) általános képletű közbenső termékekben, melyekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált., az N-szubsztituenseket például halogén-hangyasav-észterrel, például bróm- vagy klór-hangyasav-(l-4 szénatomos )-alkil-észterrel kezelve hasítjuk le, majd a keletkezett karbamátot hidrolizáljuk.
A (Ilb) általános képletű kiindulási anyagokat azonban önmagában ismert módon egy (IIc) képletű ortohangyasav-triésztei· jelenlétében is reagáltathatjuk a (Ile) általános képletű foszforossav-diészterrel, a közbenső termék izolálása nélkül. Egy különösen előnyös kiviteli mód szerint a megfelelő (Ilb) általános képletű kiindulási vegyületet forralás közben, legalább egyenértéknyi mennyiségű (IIc) általános képletű ortohangyasav-triészter jelenlétében, legalább kétszeres mennyiségű foszforossav-diészterrel reagáltatjuk, anélkül, hogy közbenső lépésként például a (Ildi) illetve (IId2) képletű vegyületet elkülönítenénk, majd a (II) általános képletú primer terméket vizes sósavval forrásponton kezelve hidrolizáljuk,
A (III) általános képletű vegyületeket foszfor-trioxiddal a b) eljárási változat szerint előnyösen a foszfor-trioxid in situ képzése közben reagáltatjuk, például úgy, hogy a foszfor-trikloridot és a foszforossavat emelt hőmérsékleten, például kb. 50-65 °C-on reagáltatjuk, a reakcióelegyhez hozzáöntjük a (III) általános képletú reakciókomponenst, majd azt tovább melegítjük, és a primer terméket, egy (III) általános képletű aldehid és a foszfor-trioxid eddig ismeretlen szerkezetű 1:1 arányú adduktját úgy dolgozzuk fel, hogy azt előnyösen vízzel kezelve hidrolizáljuk,
A b) eljárás ezen előnyös kiviteli módjának egy változatában körülbelül 50-70 °C-on ortofoszforsavat reagáltatunk 1,1-2-szeres, előnyösen 1,5-szeres feleslegben alkalmazott foszfor-trikloriddal, a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (III) általános képletű reakciókomponenst, azt hosszabb ideig melegítjük 50-70 uC-on, 80%-os foszforsavval hígítjuk, majd hidrolitikus úton feldolgozzuk.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű amint (R2 = H) hangyasavval vagy ennek valamely funkciós származékával, például egy (Ilf) általános képletű hangyasavészterrel - ahol OR például egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniloxicsoportot jelent - vagy formamiddal reagáltatunk.
A keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületek, beleértve (Γ) általános képletű belső sóikat is, a bevezetőben említett bázisok egyikével végzett részleges vagy teljes sémiégesitéssel bázissal alkotott sókká alakíthatók át. Hasonló módon az (I”) általános képletű savaddiciós sók a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, illetve (I’) általános képletű belső sókká alakíthatók.
Fordítva, a keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületek illetve (I1) általános képletű belső sóik a bevezetőben említett protonsavak egyikével kezelve (I”) általános képletű savaddiciós sókká alakíthatók.
A keletkezett bázis-sók illetve (I1) általános képletű belső sók önmagában ismert módon alakíthatók az (I) általános képletű szabad vegyületekké, például ezeket egy savas reagenssel, például ásványi savval kezelve.
A vegyületek, ideértve sóikat is, hidrátjaik alakjában is előállíthatók vagy a kristályosításukhoz használt oldószereket zárványként tartalmazhatják.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek vagy sóik alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyet a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek.
A gyógyászati készítmények, melyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák, olyanok, melyek enterális, például orális vagy rektális és parenterális adagolásra alkalmasak és melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatilag használatos hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa függ a melegvérű fajától, korától és egyéb egyéni tulajdonságtól, valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú melegvérűnek ajánlott mennyiség napi dózisa, orális adago5
HU 201087 Β lás esetén, körülbelül 20-1000 mg, előnyösen 30-300 mg, illetve intravénás adagolás esetén körülbelül 1-25 mg, előnyösen körülbelül 1-10 mg, melyet előnyösen több azonos menynyiségű részadagra osztva használunk.
A gyógyászati készítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakúak. Ezeket az önmagában ismert, módon, a szokásos keverő, granuláló, drazsirozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. igy például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal keverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket illetve granulátumot kivánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfét, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirízek, melyek kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményitő felhasználásával készülnek, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például a fent említett keményítők, továbbá karboximetil-keményitók, térhálósított, polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó- és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, például magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek készítésére többek között tömény cukoroldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat, melyek megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készültek, vagy a gyomornedv-rezisztens bevonatok készítésére megfelelő cellulózkészitmények, példul acetil-cellulózftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulózf tálát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy a drazsémagbevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmentet adhatunk, például a különböző hatóanyagmennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és felismerése céljából.
További orális adagolásra alkalmas készítmények a zselatinból készült nyitható kapszulák, valamint a puha, zselatinból és egy lágyító anyagból, például glicerinből vagy szorbitból készülő lágy kapszulák. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált, emellett szintén tartalmazhatnak stabilizáló anyagokat.
Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag keverékéből állnak. Kúpalapanyagokként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhirdogének, polietilénglikolok vagy a magasabb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatók továbbá zselatin-végbélkúpok is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékéből állnak. Alapanyagokként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.
Parenterális adagolásra elsősorban egy hatóanyag vizoldható alakjának vizes oldatai, például egy vizoldható só vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekciószuszpenziók jönnek számításba. Ez utóbbiak készítéséhez megfelelő lipofil oldószereket vagy anyagokat, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsirsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket használunk. Alkalmazhatunk vízzel készített injekciószuszpenziókat, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabílizátorokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen a kalcium-anyagcsere megbomlására viszszavezethető megbetegedések, például reumás megbetegedések és főként osteoporosis kezelésére alkalmasak.
0,01 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyag adagolása a patológiás elmeszesedést, illetve a kemény szövetek feloldódását csak jelentéktelen mértékben befolyásolja. 100 mg/kg testsúlynál nagyobb dózisnál hosszantartó toxikus mellékhatások lépnek fel. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat mind orálisan, mind hipertóniás oldatként szubkután, íntramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatjuk. Az előnyös napi dózis ennél a felhasználásnál orális adagolás esetén körülbelül 0,1-5 mg/kg, szubkután és intramuszkuláris adagolás esetén körülbelül 0,1-1 mg/kg és intravénás adagolás esetén körülbelül 0,01-2 mg/kg.
A felhasznált vegyületek dózisa azonban változtatható is, és ez függ az olyan körülményektől, mint a megbetegedés jellege és súlyossága, a kezelés időtartama és az alkalmazott vegyület. Az egyszeri dózisforma pél-59
HU 201087 Β dául 0,01-10 mg, a parenterális, például intravénás adagolásra alkalmas dózisforma például 0,01-0,1 mg, előnyösen 0,02-0,08 mg, az orális dózisforma például 0,2-2,5 mg, előnyösen 0,3-1,5 mg/kg testtömeg hatóanyagot tartalmaz. Az előnyös egységdózis orális adagolás esetén 10-100 mg, intravénás adagolás esetén 0,5-5 mg és naponta legfeljebb négyszeri adagolásban. Orális adagolás esetén a nagyobb dózis a korlátozott reszorpció miatt szükséges. Hosszabb ideig tartó kezelés során a kezdeti nagyobb dózisokat általában alacsonyabb dózisokkal válthatjuk fel, hogy a kívánt hatást fenntarthassuk.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. A találmány szerinti eljárással elóállított (I) általános képletű vegyületek ill. sók kitermelése minden esetben (hacsak másként nem adjuk meg) az elméleti érték kb. 20 és kb. 80%-a között helyezkedik el. Semmiképpen sem zárható ki azonban, hogy a találmány szerinti eljárás optimalizálása esetén a kitermelések még kedvezőbbekké Lehetők.
1. példa
6,57 g (17 mmól) l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert oldunk 70 ml 1 n sósavban és 6 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakció folyamán a termék finom, fehér csapadék alakjában válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, szűrjük és vizes metanollal mossuk. így 4,33 g (termelés: az elméletileg számított. 93%-a) l-(liazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfonsavat kapunk, mely 275 °C-on olvad bomlás közben.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő.
10,0 g (0,1 mól) 2-amino-tiazol, 20,0 ml (0,2 mól) ortohangyasav-trietilészter és 26,6 ml (0,2 mól) dietilfoszfit keverékét egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A felszabaduló etanolt ledesztilláljuk, miközben a belső hőmérséklet lassanként körülbelül 150 °C-ra emelkedik. A maradékot kloroformban felvesszük és szilikagélen átszűrjük. A nyersterméket oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetáttal eluálva) tisztítjuk, igy 4,37 g (termelés: az elméletileg számított 11%-a) 3 - (tiazol-2-il-amino)-metán-l ,1-difoszfonsav-tetraetilésztert nyerünk, mely 103-104 °C-on olvad.
2. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő az l-(benzoxazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfonsavat, mely 270 °C-on olvad, bomlás közben.
3. példa
4,36 g (10 mmol) l-(benztiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 40 ml 1 n sósavban 6 órán át melegítünk 110-120 °C-on. A reakció folyamán a termék finom, fehér csapadék alakjában válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, szűrjük és vizes metanollal mossuk, igy 3,09 g (termelés: az elméletileg számított 95%-a) l-(benztiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat nyerünk, mely 290 °C-on olvad bomlás közben.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
3,0 g (20 mmol) 2-amiano-benztiazol, 4,0 ml (24 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 5,3 ml (40 mmol) dietilfoszfit keverékét 5 órán át melegítjük 120-125 °C-on. A reakció kezdeténél kiváló sárga csapadék fokozatosan ismét oldatba megy. A felszabaduló etanolt a reakció alatt ledesztilláljuk. Az állás közben szilárduló nyersterméket oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetét-metanol elegygyel eluálva) Liszlitjuk. igy 5,62 g (termelés: az elméletileg számított 64%-a) l-(benztiazol-2- il-amino l-nietán-1,1 -difoszfonsav-tetraetilésztert. nyerünk, mely 165-167 °C-on olvad.
4. példa
1,30 g (3,2 mmol) l-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 20 ml 1 n sósavban 20 órán át melegítünk 100 °C-on. Lehűtés után 20 ml metanolt adunk hozzá. Az ezt követő keverés során a termék finom, fehér kristályos anyag alakjában válik ki. A szüredéket metanollal és petroléterrel utánamossuk. így 615 mg (termelés: az elméletileg számított 67%-a) l-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat kapunk, mely bomlás közben olvad 294 °C-on.
A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő:
2,33 g (20 mmol) 2-amino-4-metil-tiazol, 4,0 ml (24 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 5,3 ml (40 mmol) dietilfoszfit keverékét 4 órán át melegítjük 120-125 °C-on. A felszabaduló etanolt ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetát-metanol eleggyel eluálva) tisztítjuk, igy 1,32 g (a termelés: az elméletileg számított 17%-a l-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfonsav-tetraetilésztert kapunk, viszkózus, olajos anyag alakjában.
5. példa
1,97 g (4,9 mmol) l-(5-metil-tiazol-2-il-amino)-met.án-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 20 ml ) n sósavban 6 órán át forralunk,
-611
HU 201087 Β visszafolyatás közben. Lehűtés és szobahőmérsékleten történő állás közben kristályosodik ki a termék. Ezt szűrjük és acetonnal és petroléterrel mossuk. Termelés: 0,64 g (az elméletileg számított 45%-a) l-(6-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, mely
208 °C-on olvad, bomlás közben.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
1,14 g (10 mmol) 2-amino-5-metil-tiazol, 2,0 ml (12 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 2,65 ml (20 mmol) dietilfoszfit keverékét 4 és fél órán át melegítjük 120-125 °C-on. A felszabaduló etanolt ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetát-metanol eleggyel eluálva) tisztítjuk, így 3,97 g (termelés: az elméletileg számított 49%-a) l-(5-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,ldifoszfonsav-tetraetilésztert nyerünk, viszkózus, olajos anyag alakjában.
6. példa
4,02 g (8,7 mmol) l-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 30 ml 1 n sósavban 18 órán át forralunk, visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjűk le, kevés metanolt adunk hozzá, majd szűrjük. A szüredéket egy órán át forraljuk, visszafolyatás közben, metanolban, forrón szűrjük és kétszer mossuk forró metanollal. Termelés 2,90 g (az elméletileg számított 95%-a) l-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, mely 290 “C-on olvad, bomlás közben.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
2,93 g (16,6 mmol) 2-amino-5-fenil-tiazol,
3,3 ml (19,9 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 4,4 ml (33,5 mmol) dietilfoszfit keverékét először két órán át 120 “C-on, majd két órán át 130 “C-on melegítjük. A felszabaduló etanolt a reakció folyamán ledesztilláljuk. A lehűlés közben szilárduló terméket kromatografálással tisztítjuk (szilikagélen, etilacetát-metanol eleggyel eluálva). így 4,12 g (termelés: az elméletileg számított 54%-a) l-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavtetraetilésztert nyerünk, mely 151-153 “C-on olvad.
7. példa
2,5 g (5,96 mmol) l-(benzimidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 25 ml 1 n sósavban oldunk és 26 órán át melegítjük 100-110 “C-on. A reakció folyamán a termék finom, fehér csapadék alakjában kiválik. Ezt forrón szűrjük és vízzel, végül metanollal mossuk. így 0,23 g (termelés: az elméletileg számított 13%-a) l-(benzimidazol-2-il-amino)-metán- 1,1-difoszfonsavat kapunk, mely 265 “C-on olvad, bomlás közben.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
6,66 g (50 mmol) 2-amino-benzimidazol, 10,0 ml (60 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 13,3 ml (101 mmol) dietilfoszfit keverékét két órán át keverjük 125-130 “C-on, mig több etanol már nem desztillál át. A maradékot oszlopkromatografálással (szilikagélen, 9:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluálva) tisztítjuk. így 2,89 g (termelés: az elméletileg számított 14%-a) l-(benzimidazol-2-il-anűno)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert nyerünk, mely 169-170 “C-on olvad.
8. példa g foszfortrikloridot 4,0 g foszforossavval keverünk össze és egy órán át melegítjük 60 “C-on, keverés közben. A reakcíóelegyhez 6,12 g N-(tiazol-2-il)-formamidot adunk és további 6 órán át melegítjük 60 “C-on. Ezután 30 ml vízzel összekeverjük, leszívatjuk, vizes metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,0 g l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat nyerünk, mely bomlás közben olvad, 275 “C-on.
9. példa
2,0 g (20,4 mmol) kristályos ortofoszforsavat 3,5 g (25,5 mmol) foszfortrikloriddal egy órán át keverünk 55-60 “C-on. Ezután 4,08 g (20,0 mmol) N-(4-fenil-tiazol-2-il)-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 24 órán át hagyjuk állni 60 “C-on. Ezután 10 ml 80%-os foszforsavat adunk hozzá és egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután ismét felmelegitjük 60-70 “C-ra és további 1,37 g (10 mmol) foszfortrikloridot adunk hozzá, 2 órán át 60-70 “C-on tovább keverjük, 30 ml vizet és 20 ml acetont adunk hozzá és 2 órán át keverjük 60 °C-on. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük le, a finom, halványsárga csapadékot szűrjük és víz-aceton (3:2) eleggyel mossuk. A maradékot úgy tisztítjuk, hogy egyszer 1:1 arányú víz-aceton eleggyel és kétszer metanollal felforraljuk, igy 180 mg (az elméletileg számított 2,6%-a) l-(4-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat kapunk, mely bomlás közben olvad, 298 “C-on.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
13,22 g (75 mmól) 2-amino-4-fenil-tiazolt 5 órán át. melegítünk 40 ml hangyasavval 110 °C-o;i. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük és jégre öntjük. A termék fehér csapadék alakjában válik ki. Ezt szűrjük, jeges vízzel utánmossuk. Petroléterből átkristályosítjuk, így 7,01 g (termelés: az elméletileg számított 45,8%-a) N-(4-fenil-tiazol-2-il)-formamidot nyerünk, mely 161-164 “C-on olvad.
-713
HU 201087 Β
10. példa
2,74 g l-(tiazol-2-il-aniino)-inetán - 1,1-difoszfonsavat (1. példa) 10 ml vízben szuszpendálunk és kevertetés közben 10 ml 5 2N nátriumhidroxidot csepegtetünk az oldathoz. A kapott oldatot bepároljuk és a szirupszerű maradékot 40 ml metanollal kevertetés közben hígítjuk, Λ kristályos csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az (1) képletü 1- 10 -1 t.iazol-2-il-anlino)-metán-l.]-difoszfonsav-dirlátrium-sót kapjuk, op.: 320 °C fölött.
11. példa 15
A 10. példában leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet is:
dinát.rium-l-(5-metiltÍazol-2-il-amino)-metán- 20 -1,1-difoszfonát op.: 300 °C fölött.
12. példa
0,954 mg l-(tiazol-2-i)-amino)-met.án-l,l-difoszfonsavat (1. példa) 10 ml vízben oldunk és csepegtetve, kevertetés közben az oldathoz hozzáadunk 1,018 g ezüst-nitrátot, ml vízben oldva. Az elegyet 30 percen át 30 kevertetjük, a csapadékot szűrjük, metanollal és dietil-éterrel mossuk. Így az l-(tiazol-2-il-ami no )-metán-l,l-difoszfonsav-diezüst-sóját kapjuk, op.: 320 °C fölött.
13. példa
9,98 g (23,3 mmól) l-(5-but-l-il-tiazol-2-il-amino )-metán-1,1-difoszf onsav-tetraetil- 40
-észtert 100 ml IN sósavban 46 órán át 110-120 °C-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet 70 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 50 ml acetont; ekkor kiválik a termék. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva ke- 45 vertetjük és a csapadékot forrón szűrjük. A terméket forró acetonnal mossuk. így az 1-(5-but-l-il-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat kapjuk, amely 267 °C-on bomlás közben olvad. E sav dinátrium-sóját a 10. 50 példában leírttal analóg eljárással állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagot pl. a következő módon állíthatjuk elő.
Egy elegyet, amely 5,72 g (40,2 mmól) 2- 55 -amino-5-but-l-il-tiazolt, 8,03 ml (48,2 mmól) ortohangyasav-trietil-észtert és 10,46 ml (81,2 mmól) dietil-foszfitot tartalmaz, 3 órán át 120-125 °C-on tartunk. A felszabaduló etanolt a reakció közben ledesztilláljuk. A 60 nyesterméket oszlopkromatográfiával (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát:metanol eleggyel) tisztítjuk. Sárga olaj alakjában az l-(5-but-l-il-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetil-észtert kapjuk. 65
14. példa
A 13. példában leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket, valamint e vegyületek dinátrium-sóit:
l-(5-prop-l-il-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav [o.p.: 275 °C (bomlik)], l-(5-prop-2-il-tiazol-2-il-amino)-metén-l,l-difoszfonsav [o.p.: 255 °C (bomlik)] és l-(5-etil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav [o.p.: 243 °C (bomlik)].
15. példa
1,58 g l-[N-(tiazol-2-il)-N-metil-amino]-metán-1,1-difoszf onsav-tetraetil-észtert 10 ml IN sósavban oldunk és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált csapadékot forrón szűrjük és vizes metanollal mossuk, igy az l-[N-(tiazol-2-il)-N-metil-amino]-metán-l,l-difoszfonsavat kapjuk, amelynek o.p.-ja 263 °C (bomlás közben). E sav dinátrium-sóját analóg módon állíthatjuk elő a 10. példában leirt eljárással.
A kiindulási anyagot pl. a következők szerint állíthatjuk eló:
3,86 g (10 mmól) l-(tiazol-2-il-amino)-me tán-1,1-difoszfonsav-tetrae til-észtert 40 ml tetrahidro-furánban oldunk és kb. 0 °C-on nitrogénatmoszférában kb. 5 perc alatt az oldathoz hozzáadunk 0,25 g (10,5 mmól) nátrium-hidridet. . Az elegyet 1,5 órán át kevertetjük, miközben a hőmérséklet 20-25 °C-ra emelkedik. Ezután 20-25 °C-on hozzáadunk, csepegtetve, 1,42 g (10 mmól) metil-jodidot. Az elegyet 2,5 órán át kevertetjük. A nyesterméket osziopkromatográfiával (szilikagél; etilacetát:aceton) tisztítjuk. Az l-[N-(tiazol-2-il)-N-metil-amino]-metán-1,1-difoszf onsav-tetraetil-észtert kapjuk, olaj alakjában.
16. példa
Önmagában ismert módon, például ahogy ezt az 1-10., 13. és 15. példákban leírtuk, állíthatjuk elő továbbá a következő vegyületeket:
l-(l-metil-imidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, o.p.: 323 °C;
l-(oxazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, o.p.: 245 °C (bomlik);
l-[N-(tiazol-2-il)-N-(n-butil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, o.p.: 173 °C; l-(5-klórtiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, o.p.: 191 °C.
17. példa
Egyenként 50 mg hatóanyagot, például l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium9
-815
HU 201087 Β sóját tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Alkotórészek (1000 tablettára)
Hatóanyag 50,0 g
Laktóz 50,7 g
Búzakeményítő 7,5 g
Plietilénglikol 6000 5,0 g
Talkum 5,0 g
Magnéziumsztearát 1,8 g
Ionmentesitett víz szükség szerint.
Előállítás
Az összes szilárd alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol 100 ml vízzel készített, forrásban levő oldatához adjuk. A kapott csirizt a porkeverékhez adjuk és a keveréket szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
18. példa
Egyenként 100 mg hatóanyagot, például l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumsóját tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Alkotórészek (1000 tablettára!
Hatóanyag 100,0 g
Laktóz 100,0 g
Búzakeményítő 47,0 g
Magnéziumsztearát 3,0 g
Előállítás
Az összes szilárd alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán törjük át. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 100 ml forró vízhez adjuk. A kapott csirizt hozzáadjuk a porkeverékhez és a keveréket szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, majd egy 1,2 mm lyukméretü szitán átttörjük és mindként oldalán konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákká préselj ü k.
19. példa
A 17. és 18. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek egyenként 100 mg, illetve 50 mg, az 1-16. példákban ismertetett módon előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, mely vegyületek bázisokkal alkotott sók alakjában, például dinátriumsóként is alkalmazhatók.
20. példa
Egyenként 75 mg hatóanyagot, például l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumsóját tartalmazó rágó-tablettákat például a következőképpen állíthatunk eló:
Összetétel (1000 tablettára)
Hatóanyag 75,0 g
Mannit 230,0 g
Laktóz 150,0 g
Talkum 21,0 g
Glicin 12,5 g
Sztearinsav 10,0 g
Szacharin 1,5 g
5%-os zselatinoldat szükség szerint.
Előállítás
Az összes szilárd alkotórészt először egy 0,25 mm lyukméretű szitán áttörjük. A mannitot és a laktózt összekeverjük, majd zselatinoldat hozzáöntése közben a granulátumot egy 2 mm lyukméretü szitán áttörjük, 50 °C-on szárítjuk és még egyszer áttörjük egy 1,7 mm lyukméretü szitán. A hatóanyagot, glicint és a szacharint alaposan összekeverjük, a mannitot, laktóz-granulátumot, sztearinsavat és talkumot hozzáadjuk, majd az egészet alaposan összekeverjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén törórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
Hasonló módodn állíthatunk elő tablettákat, melyek egyenként 75 mg más, az 1-16. példákban említett módon előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, melyeket bázisokkal alkotott sók, például dinátriumsók alakjában is alkalmazhatunk.
21. példa
Egyenként 10 mg hatóanyagot, például l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumsóját. tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
-917
HU 201087 Β
Összetétel (1000 tablettára)
Hatóanyag
Laktóz
Kukoricakeményítő Polietilénglikol 6000 Talkum
Magnéziumsztearát lonmentesített víz
10,0 g 328,5 g
17,5 g 5,0 g
25,0 g 4,0 g szükség szerint.
Előállítás
Az összes szilárd alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett csirizt a por alakú anyagokhoz öntjük, az egészet összekeverjük és granuláljuk, szükség esetén víz hozzáadása közben. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, majd egy 1,2 nun lyukméretü szitán áttörjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkéval ellátott tablettákká préseljük.
Hasonló módon állíthatunk elő tablettákat, melyek egyenként 10 mg más, az 1—16. példákban említett módon előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, mely bázisokkal alkotott sója, például dinátriumsója alakjában is alkalmazható.
bázisokkal alkotott sója alakjában, például dinátriumsóként is felhasználható.
23. példa
0,2%-os injekciós illetve infúziós oldatot a következőképpen állíthatunk elő:
Hatóanyag, például l-(tiazol10 -2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, vagy ennek valamely sója, pl. nátriumvagy dinátrium-sója 5,0 g
Nátriumklorid 22,5 g
Foszfátpuffer pH - 4 300,0 g lonmentesített víz 2.500,0 ml-re feltöltve.
A hatóanyagot 1000 ml vízben oldjuk és 20 egy mikroszürőn keresztül szűrjük. Ezután hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. E dózis-forma előállítására 1,0 ml-es vagy 2,5 ml-es üvegampullákba töltjük (egyenként 2,0 illetve 5,0 mg ható25 anyagot tartalmaznak).
22. példa
Egyenként 100 mg hatóanyagot, például l-(tiazol-2-il-amino)-metán-1,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumsóját tartalmazó, nyitható zselatin kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
Hatóanyag 350,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátrium-lauril-szulfát 2,0 g
Magnéziumsztearát 8,0 g.
A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán keresztül a hatóanyaghoz (liofilizált) szitáljuk és a két komponenst 10 percen át alaposan keverjük. Ezután a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretű szitán hozzászitáljuk és ismét alaposan keverjük 10 percen át. Utoljára a magnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretű szitán és további 3 perces keverés után 390-390 mg keveréket töltünk 0 nagyságú hosszúkás, nyitható zselatin kapszulákba.
Hasonló módon állíthatunk eló kapszulákat, melyek egyenként 100 mg más, az 1-16. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, mely
-1019
HU 201087 Β

Claims (19)

1. Eljárás (I) általános képletű heteroaril-amino-metán-difoszfonsavak - mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy halogénatommal C-szubsztituált tiazolil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-csoport, helyettesítetlen oxazolil-csoport vagy helyettesítetlen, benzo-kondenzált, 5-tagú, heteroatom(ok)-ként 2 N atomot; vagy 1 N atomot és 1 0 vagy 1 S atomot tartalmazó hete roarilc söpört, és
Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és bázisokkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II1) általános képletű vegyületben - ahol Xi egy funkcionálisan átalakított X3 foszfonocsoport és X2 foszfonocsoport.ot vagy ugyancsak egy funkcionálisan átalakított X3 foszfonocsoportot jelent - az X3 csoportot (csoportokat) szabad foszfonocsoporttá alakítjuk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet először foszfortrioxiddal, majd ezt követően vízzel reagáltatunk, mimellett a foszfortrioxidot előnyösen in situ képezzük, foszfortriklorid magasabb hőmérsékleten foszforsavval vagy ortofoszforsavval végzett reagáltatásával, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületet egy sóvá vagy egy keletkezett sót a szabad (I) általános képletű vegyületté vagy más sóvá alakítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű heteroaril-amino-metán-difoszfonsavak és sóik előállítására, mely képletben
Rl szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy halogénatommal C-szubsztituált tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált imidazolil-csoport, helyettesítetlen oxazolil-csoport vagy helyettesítetlen benzimidazolil-, benzoxazolil- vagy benztiazolil-csoport és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületben ahol X egy - CH(Xi)(X2> általános képletű csoport, amelyben Xi egy funkcionálisan átalakított X3 foszfonocsoport és X2 foszfonovagy szintén funkcionálisan átalakított X3 foszfonocsoport - az X3 csoportot (csoportokat) szabad foszfono-csoportt.á alakítjuk és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót az (I) általános képletű szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
3. Az 1. igénypont szerinti ejárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy halogénatommal C-szubsztituált tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-monoszubsztituált imidazolil-csoport vagy helyettesítetlen oxazolil-csoport és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal C-szubsztituált tiazolilcsoport, és
R2 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal C-szubsztituált tiazolilcsoport, és
R2 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben
Rl szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal C-szubsztituált tiazolilcsoport vagy 1-(1-4 szénatomos)-alkil-imidazol-2-ilvagy -4-il-csoport és
R2 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben
Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal C-szubsztituált tiazol-2-il-csoport, vagy egy 1-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált imidazol-2-il-csoport és
R2 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(1-metil-imidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(oxazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav
-1121
HU 201087 Β vagy valamely sója előállítására, azzai jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(benzimidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difosz- 5 fonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(benztiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfon- 10 sav vagy valamely sója elóállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1- (benzoxazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfon- 1 5 sav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difosz- 20 fonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(5-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difosz- 25 fonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difasz- 30 fonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.·
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(4-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difosz- 35 fonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
18. A 2. igénypont szerinti eljárás 1-(tiazo]-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, 1- 4Q -(oxazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, l-(benzimidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, l-(benztixazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav vagy l-(benzoxazol-2-i-amino)-metán-l,l-difoszfonsav vagy ezek valamely 45 sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
19. Eljárás kalcium-anyagcserét szabályozó gyógyászati készítmények előállítására, 50 azzal jellemezve, hogy az 1-21. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - ahol Rl és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy bázisokkal képezett sóikat gyógyászati készít- 55 mények előállításánál szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU875159A 1986-11-21 1987-11-20 Process for producing substituted aminomethane diphosphonic acid derivatives HU201087B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466586 1986-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46329A HUT46329A (en) 1988-10-28
HU201087B true HU201087B (en) 1990-09-28

Family

ID=4280333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875159A HU201087B (en) 1986-11-21 1987-11-20 Process for producing substituted aminomethane diphosphonic acid derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0274346B1 (hu)
JP (1) JPS63150290A (hu)
KR (1) KR880006217A (hu)
AT (1) ATE61371T1 (hu)
AU (1) AU605203B2 (hu)
CA (1) CA1324383C (hu)
DD (1) DD265900A5 (hu)
DE (1) DE3768463D1 (hu)
DK (1) DK168869B1 (hu)
ES (1) ES2038693T3 (hu)
FI (1) FI87653C (hu)
GR (1) GR3001611T3 (hu)
HU (1) HU201087B (hu)
IE (1) IE60148B1 (hu)
IL (1) IL84494A (hu)
MY (1) MY103191A (hu)
NO (1) NO170283C (hu)
NZ (1) NZ222608A (hu)
PH (1) PH23959A (hu)
PT (1) PT86166B (hu)
ZA (1) ZA878656B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
TW237386B (hu) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
EP0600834A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
ES2239774T3 (es) * 1995-09-29 2005-10-01 Novartis Ag Metodo de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos.
DE10226420A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-15 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg Verfahren zur Behandlung der Artherosklerose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54135724A (en) * 1978-04-11 1979-10-22 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of amino-methylenedisulfonic acid derivative
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL84494A (en) 1992-08-18
KR880006217A (ko) 1988-07-22
NZ222608A (en) 1990-09-26
PT86166B (pt) 1990-11-20
NO170283C (no) 1992-09-30
PT86166A (en) 1987-12-01
NO874855L (no) 1988-05-24
NO170283B (no) 1992-06-22
FI87653C (fi) 1993-02-10
GR3001611T3 (en) 1992-11-23
DE3768463D1 (de) 1991-04-11
DK609387A (da) 1988-05-22
DK609387D0 (da) 1987-11-20
IL84494A0 (en) 1988-04-29
FI875095A (fi) 1988-05-22
IE60148B1 (en) 1994-06-01
PH23959A (en) 1990-01-23
EP0274346A1 (de) 1988-07-13
IE873147L (en) 1988-05-21
ZA878656B (en) 1988-08-31
ES2038693T3 (es) 1993-08-01
NO874855D0 (no) 1987-11-20
HUT46329A (en) 1988-10-28
DD265900A5 (de) 1989-03-15
JPS63150290A (ja) 1988-06-22
FI875095A0 (fi) 1987-11-18
CA1324383C (en) 1993-11-16
DK168869B1 (da) 1994-06-27
EP0274346B1 (de) 1991-03-06
MY103191A (en) 1993-05-29
AU605203B2 (en) 1991-01-10
FI87653B (fi) 1992-10-30
ATE61371T1 (de) 1991-03-15
AU8145287A (en) 1988-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0275821B1 (de) Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
EP0258618B1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0170228B1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0272208B1 (de) Aromatisch substituierte Azacyclo-alkylalkandiphosphonsäuren
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
HU201087B (en) Process for producing substituted aminomethane diphosphonic acid derivatives
US5057505A (en) Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
FI95264C (fi) Menetelmä N-substituoitujen aminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
FI92704B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
SI8810711A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin
JPH02184A (ja) アゾールアミノメチレンビスホスホン酸誘導体および医薬
JPH04264091A (ja) 新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸
HRP940453A2 (en) Novel substituted alkanediphosphonic acids
SI8911439A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee