JPH04264091A - 新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸 - Google Patents

新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸

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JPH04264091A
JPH04264091A JP3269699A JP26969991A JPH04264091A JP H04264091 A JPH04264091 A JP H04264091A JP 3269699 A JP3269699 A JP 3269699A JP 26969991 A JP26969991 A JP 26969991A JP H04264091 A JPH04264091 A JP H04264091A
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Wolfgang Froestl
ボルフガング　フレストル
Knut A Jaeggi
クヌート　アー．ヤエッギ
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉの新規ベンゾヘテロ環アル
キルアミノアルカンジホスホン酸：
【化１２】 （上式中、Ｒ１　およびＲ２　は互いに独立的に、水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルであり、Ｒ３　は水素または低級アルキ
ルであり、ＸおよびＹは互いに独立的に、オキシまたは
チオであり、そしてａｌｋ１およびａｌｋ２は同一のま
たは異なる低級アルキレン基であり、ｎは０または１で
あり、そしてｍおよびｍ′は互いに独立的に０，１また
は２であり、ｎ，ｍおよびｍ′の合計が１，２または３
である）およびそれらの塩、前記化合物の調製方法、そ
れらの化合物を含有する医薬組成物、並びに医薬品にお
ける活性成分としてのそれらの用途に関する。
【０００２】式Ｉａのベンゾヘテロ環基：
【化１３】 は、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２
，３−ジヒドロベンゾチエニル（Ｙ＝オキシまたはチオ
；ｎ＝０；ｍ＝１およびｍ′＝０またはｍ＝０およびｍ
′＝１）、クロマニルまたはチオクロマニル（Ｙ＝オキ
シまたはチオ；ｎ＝０；ｍおよびｍ′＝１またはｍ＝０
およびｍ′＝２またはｍ＝２およびｍ′＝０）、１，４
−ベンゾジオキサニル（ＸおよびＹ＝オキシ；ｎ＝１；
ｍ＝０およびｍ′＝１またはｍ＝１およびｍ′＝０）、
１，４−ベンゾオキサチアニル（Ｘ＝オキシおよびＹ＝
チオまたはＸ＝チオおよびＹ＝オキシ；ｎ＝１；ｍ＝０
およびｍ′＝１またはｍ＝１およびｍ′＝０）、１，４
−ベンゾジチアニル（ＸおよびＹ＝チオ；ｎ＝１；ｍ＝
０およびｍ′＝１またはｍ＝１およびｍ′＝０）、２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピニルまたは２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピニル（Ｙ＝オ
キシまたはチオ；ｎ＝０；ｍ＝０およびｍ′＝３または
ｍ＝１およびｍ′＝２またはｍ＝２およびｍ′＝１また
はｍ＝３およびｍ′＝０）、２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾジオキセピニル（ＸおよびＹ＝オキシ；ｎ＝
１；ｍ＝０およびｍ′＝２またはｍおよびｍ′＝１また
はｍ＝２およびｍ′＝０）、２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾオキサチエピニル（Ｘ＝オキシおよびＹ＝チ
オまたはＸ＝チオおよびＹ＝オキシ；ｎ＝１；ｍ＝０お
よびｍ′＝２またはｍおよびｍ′＝１またはｍ＝２およ
びｍ′＝０）または２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾジチエピニル（ＸおよびＹ＝チオ；ｎ＝１；ｍ＝０お
よびｍ′＝２またはｍおよびｍ′＝１またはｍ＝２およ
びｍ′＝０）である。上記の基は、非置換であるか、水
素以外の基Ｒ１　により単置換されるか、または同一の
もしくは異なる基Ｒ１　およびＲ２　により二置換され
ることがある。
【０００３】２，３−ジヒドロベンゾフラニル、特に２
，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、クロマニル、
特にクロマン−３−イル、１，４−ベンゾジオキサニル
、特に１，４−ベンゾジオキサン−２−イル、６−低級
アルキル−、６−低級アルコキシ−および７−ハロ−１
，４−ベンゾジオキサン−２−イルが好ましい。上記お
よび下記における低級の基および化合物は、７以下、好
ましくは４以下の炭素原子を有する基および化合物と解
釈すべきである。
【０００４】低級アルキルは、例えば、Ｃ１　−Ｃ７　
アルキル、好ましくはＣ１　−Ｃ４　アルキル、例えば
特にメチル、または第二にはエチル、プロピル、イソプ
ロピルもしくはブチルを表すが、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルまたはＣ５　−Ｃ７　アル
キル基、例えばペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基
であってもよい。低級アルキレンは、例えば、Ｃ１　−
Ｃ７　アルキレン、特にＣ１　−Ｃ４　アルキレンであ
り；ａｌｋ１の場合には特にＣ１　−Ｃ４　アルキレン
、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロピレンまた
は１，４−ブチレンであり、そしてａｌｋ２の場合には
特にＣ２　−Ｃ３　アルキレン、例えばエチレンまたは
第二には１，３−プロピレンである。
【０００５】低級アルコキシは、例えば、Ｃ１　−Ｃ７
　アルコキシ、好ましくはＣ１　−Ｃ４　アルコシキシ
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシまたはブトキシであるが、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシまたはヘプチルオキシ基であってもよい。 ハロゲンは、例えば、３５以下の原子番号を有するハロ
ゲン、例えば塩素またはフッ素であるが、臭素でもよい
。
【０００６】式Ｉの化合物は、例えば、医薬上許容され
る塩基との塩、例えばＩａ，Ｉｂ，ＩＩａ　およびＩＩ
ｂ　族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアル
カリ金属塩、特にナトリウムもしくはカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、特にカルシウムもしくはマグネシウム
塩、銅、アルミニウムもしくは亜鉛塩、更にはアンモニ
アまたは有機アミンまたは第四級アンモニウム塩基との
アンモニウム塩、例えば遊離のもしくはＣ−ヒドロキシ
ル化脂肪族アミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ−低
級アルキルアミン、例えばメチル−、エチル−もしくは
ジエチル−アミン、モノ−、ジ−もしくはトリ−（ヒド
ロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、
ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは２−ヒド
ロキシ−　ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはＮ−（ヒド
ロキシ−低級アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミンもしくはＮ−（ポリヒドロキシ−低級アルキル）−
Ｎ−低級アルキルアミン、例えば２−（ジメチルアミノ
）エタノールもしくはＤ−グルコサミン、または水酸化
第四級脂肪族アンモニウム、例えば水酸化テトラブチル
アンモニウムとの塩である。完全な塩と部分塩の両者、
即ち式Ｉの酸１モル当たり１，２，３または４等量、好
ましくは２等量の塩基を有する塩が包含される。
【０００７】単離または精製目的には、医薬上不適当な
塩を使用することも可能である。療法目的には、医薬上
許容される非毒性の塩のみが使用され、従ってそれらの
塩が好ましい。
【０００８】式Ｉの化合物は、有効な薬理学的性質を有
する。特に、それらは温血動物のカルシウム代謝に対す
る顕著な調節作用を示す。例えば、ラットでは、それら
は骨吸収の顕著な阻害をもたらし、これは約０．０１〜
約１．０　ｍｇ／ｋｇ　の用量での皮下投与後の血清カ
ルシウムレベルのＰＴＨ　誘導増加への参照による　Ａ
ｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．　７８，　６１３−２
４　（１９７５）　に記載の実験方法において、並びに
約０．０００５〜約０．５　ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．およ
び或る場合にはｐ．ｏ．の用量での投与後にビタミンＤ
３　により誘導された実験的高カルシウム血症への参照
によるＴＰＴＸ（甲状腺上皮小体切除）ラットモデルに
おいての両方で、証明することができる。　Ｗａｌｋｅ
ｒ−２５６−腫瘍により誘導された腫瘍性高カルシウム
血は、同様に約１．０　〜約１００　ｍｇ／ｋｇ　の経
口投与後にも阻害される。更に、Ｎｅｗｂｏｌｄ，　　
Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２１，　１
２７　（１９６３）およびＫａｉｂａｒａ　ら，　Ｊ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．　１５９，　１３８８−９６　（１９
８４）に従った実験方法でのラットのアジュバント関節
炎において、それらは約０．０１〜約１．０　ｍｇ／ｋ
ｇ　ｓ．ｃ．の用量で慢性関節炎過程の進行の顕著な阻
害を示す。 最も適当な指標は、腫瘍誘導性高カルシウム血、骨転移
およびパジェット病である。
【０００９】従って、式Ｉの化合物およびそれらの塩は
、カルシウム代謝障害に起因し得る病気、特に腫瘍誘導
性高カルシウム血症、骨転移およびパジェット病、並び
に関節の炎症過程、関節軟骨における変性過程、オステ
オポローシス、歯周炎および上皮小体亢進症並びに血管
または補てつ埋没物中のカルシウム沈着の処置のための
医薬組成物の活性成分として非常に適当である。
【００１０】本発明は、特に、Ｒ１　およびＲ２　が互
いに独立的に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ３　が水
素または低級アルキルであり、式Ｉａのベンゾヘテロ環
基が２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒド
ロベンゾチエニル、クロマニル、チオクロマニル、１，
４−ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾオキサチアニ
ル、１，４−ベンゾジチアニル、２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾチエピニル、２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾジオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾオキサチエピニルまたは２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾジチエピニルであり、そしてａｌｋ１お
よびａｌｋ２が同一のまたは異なる低級アルキレン基で
ある式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、特に医薬上許容
される塩に関する。
【００１１】本発明は、更に特別には、Ｒ１　およびＲ
２　が互いに独立的に、水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
、例えばメチル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、例えばメ
トキシ、または３５以下の原子番号を有するハロゲン、
例えば塩素であり、Ｒ３　が水素またはＣ１　−Ｃ７　
アルキル、好ましくはＣ１　−Ｃ４　アルキル、例えば
特にメチル、または第二にはエチル、プロピル、イソプ
ロピルもしくはブチルであり、式Ｉａのベンゾヘテロ環
基が２，３−ジヒドロベンゾフラニル、例えば２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベ
ンゾチエニル、例えば２，３−ジヒドロベンゾチエン−
２−イル、クロマニル、例えばクロマン−３−イル、チ
オクロマニル、例えばチオクロマン−３−イル、１，４
−ベンゾジオキサニル、例えば１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−イル、１，４−ベンゾオキサチアニル、例えば
１，４−ベンゾオキサチアン−２−イルもしくは−３−
イル、１，４−ベンゾジチアニル、例えば１，４−ベン
ゾジチアン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾオキセピニル、例えば２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾオキセピン−２−イル、−３−イルもしくは
−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエ
ピニル、例えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチ
エピン−−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジオキセピニル、
例えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジオキセピ
ン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、２，３
，４，５−テトラヒドロベンゾオキサチエピニル、例え
ば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサチエピン
−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、または２
，３，４，５−テトラヒドロベンゾジチエピニル、例え
ば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジチエピン−２
−イル、−３−イルもしくは−４−イルであり、そして
ａｌｋ１およびａｌｋ２が同一のまたは異なるＣ１　−
Ｃ４　アルキレン基であり、ａｌｋ１の場合には特にＣ
１　−Ｃ４　アルキレン、例えばメチレン、エチレン、
１，３−プロピレンまたは１，４−ブチレンであり、そ
してａｌｋ２の場合には特にＣ２　−Ｃ３　アルキレン
、例えばエチレンまたは第二には１，３−プロピレンで
ある式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、特に医薬上許容
される塩に関する。
【００１２】本発明は、ごく特定的には、Ｒ１　および
Ｒ２　が互いに独立的に、水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
ル、例えばメチル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、例えば
メトキシ、または３５以下の原子番号を有するハロゲン
、例えば塩素であり、Ｒ３　が水素またはＣ１　−Ｃ４
　アルキル、例えば特にメチル、または第二にはエチル
もしくはプロピルであり、式Ｉａのベンゾヘテロ環基が
２，３−ジヒドロベンゾフラニル、例えば２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ
チエニル、例えば２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−
イル、クロマニル、例えばクロマン−３−イル、チオク
ロマニル、例えばチオクロマン−３−イル、１，４−ベ
ンゾジオキサニル、例えば１，４−ベンゾジオキサン−
２−イル、１，４−ベンゾジチアニル、例えば１，４−
ベンゾジチアン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾオキセピニル、例えば２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾオキセピン−２−イル、−３−イルもし
くは−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
チエピニル、例えば２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾチエピン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル
、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジオキセピニル
、例えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジオキセ
ピン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサチエピニル、例
えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサチエピ
ン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、または
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジチエピニル、例
えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジチエピン−
２−イル、−３−イルもしくは−４−イルであり、ａｌ
ｋ１がＣ１　−Ｃ４　アルキレン、例えばメチレン、エ
チレンまたは１，３−プロピレンであり、そしてａｌｋ
２がＣ２　−Ｃ３　アルキレン、例えばエチレンである
式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、特に医薬上許容され
る塩に関する。
【００１３】本発明は、最も特別には、Ｒ１　が水素、
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチル、Ｃ１　−Ｃ４
　アルコキシ、例えばメトキシ、または３５以下の原子
番号を有するハロゲン、例えば塩素であり、Ｒ２　が水
素であり、Ｒ３　が水素またはＣ１　−Ｃ４　アルキル
、例えば特にメチル、または第二にはエチルであり、式
Ｉａのベンゾヘテロ環基が２，３−ジヒドロベンゾフラ
ニル、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル
、クロマニル、例えばクロマン−３−イルまたは１，４
−ベンゾジオキサニル、例えば１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−イルであり、ａｌｋ１がＣ１　−Ｃ３　アルキ
レン、例えばメチレン、エチレンまたは１，３−プロピ
レンであり、そしてａｌｋ２がエチレンである式Ｉの化
合物、並びにそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関
する。本発明は、特に実施例において言及される化合物
およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関する。
【００１４】本発明は更に、それ自体既知の方法に基づ
く、本発明の化合物の調製方法にも関し、該方法は、ａ
）式ＩＩの化合物：
【化１４】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａ
ｌｋ１およびａｌｋ２は上記に定義した通りであり、Ｒ
３　′は上記のＲ３　基の１つであるかまたはアミノ保
護基Ｒ０　であり、Ｚ１　は機能的に変更されたホスホ
ノ基であり、そしてＺ２　は遊離のまたは機能的に変更
されたホスホノ基である）において、機能的に変更され
たホスホノＺ１　および適当であればＺ２　を遊離のホ
スホノ基に変換せしめ、あるいは
【００１５】ｂ）式ＩＩＩａおよびＩＶａ　の化合物：
【化１５】 および
【化１６】 〔上式中、Ｒ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａ
ｌｋ１およびａｌｋ２は上記に定義した通りであり、基
Ｚ３　およびＺ４　のうちの一方は反応性エステル化ヒ
ドロキシ基でありそして他方は式−Ｎ（Ｒ３　′）−Ｈ
（ここでＲ３　′は上記のＲ３　基の１つであるかまた
はアミノ保護基Ｒ０　である）である〕またはその塩を
互いに反応させるか、または還元条件下で、式ＩＩＩｂ
およびＩＶｂ　の化合物：
【化１７】 および
【化１８】 （上式中、ａｌｋ３はａｌｋ１基に対応する二重結合基
、即ち低級アルカニルイリデン基であり、Ｒ３　′は上
記のＲ３　基の１つであるかまたはアミノ保護基Ｒ０　
であり、そしてＲ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ
，ａｌｋ１およびａｌｋ２は上記に定義した通りである
）を互いに反応させ、あるいは
【００１６】ｃ）式Ｖの化合物：
【化１９】 （上式中、Ｚ５　はカルボキシ、カルバモイルまたはシ
アノであり、Ｒ３　′は上記のＲ３　基の１つであるか
またはアミノ保護基Ｒ０　であり、そしてＲ１　，Ｒ２
　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａｌｋ１およびａｌｋ２は
上記に定義した通りである）をリン酸化剤と反応させ、
一次生成物を加水分解し、そしてＺ５　がシアノまたは
カルバモイルである式Ｖの化合物から出発して得られた
式Ｖａの中間体：
【化２０】 またはその塩においては、亜硝酸での処理によりアミノ
基をヒドロキシで置き換え、
【００１７】各場合において存在するならばアミノ保護
基Ｒ０　を除去し、そして所望であれば、生じた化合物
を別の式Ｉの化合物に変換し、当該方法に従って得られ
る異性体の混合物を成分に分離しそして好ましい異性体
を分離し、そして／または当該方法に従って得られる遊
離化合物を塩に変換するかまたは当該方法に従って得ら
れる塩を対応する遊離化合物に変換することを含んで成
る。
【００１８】前記方法の反応並びに新規出発物質および
中間体の調製は、既知の反応並びに既知の出発物質およ
び中間体の形成の様式と同様にして実施される。それら
の反応では、下記に特記されない時でも、常用の補助剤
、例えば触媒、縮合剤および加溶媒分解剤および／また
は溶剤および希釈剤、並びに常用の反応条件、例えば温
度および圧力条件、そして所望であれば、保護ガスが使
用される。
【００１９】適当なアミノ保護基Ｒ０　は、例えば、非
置換もしくは置換α−アラルキル−カルボニル、例えば
ベンジル−カルボニルもしくはベンジルオキシ−カルボ
ニル基、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシメチ
ル基、例えばピバロイルオキシメチル、メトキシメチル
、２−クロロエトキシメチルもしくはベンジルオキシメ
チル、テトラヒドロピラニルまたはトリ−低級アルキル
シリル、例えばトリメチルシリルである。保護基は、例
えば、保護しようとする化合物を、対応するハロゲン誘
導体またはクロロヨードメタン（Ｃｌ−ＣＨ２Ｉ）、ア
ルカリ金属、例えばナトリウムピバラート、メタノラー
ト、１，２−ジクロロエタノラートもしくはベンジルア
ルコラート、またはジヒドロピランと反応させることに
より導入される。
【００２０】変法ａ）に従ってホスホノ基に変換すべき
機能的に変更されたホスホノ基は、例えば、エステルの
形、特に式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２　（ＩＩａ）のジエ
ステルの形であり、ここでＯＲはエーテル化ヒドロキシ
、特に低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ
−低級アルコキシ、またはフェノキシ−低級アルコキシ
もしくはα−フェニル−低級アルコキシ基またはシリル
オキシであり、それらの各々は非置換であるかまたは低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルおよび／またはヒドロキシにより置換されており
、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシである。
【００２１】機能的に変更されたホスホノ基から遊離の
ホスホノ基への変換は、常法により、例えば約８０℃〜
約１１０　℃、例えば沸点における無機酸、例えば塩酸
もしくは硫酸の存在下での加水分解により、あるいは好
ましくは塩化メチレン中での約０　℃〜約４０℃の温度
範囲でのトリ−低級アルキルハロシラン、例えばトリメ
チルクロロシラン、または特にトリメチルヨードシラン
もしくはトリメチルブロモシランとの反応に次いで水で
の処理により行われる。α−フェニル−低級アルキルエ
ステルは、水添分解により、例えば好ましくは常温およ
び常圧条件下で低級アルカノール中で水素化触媒、例え
ばニッケルまたは貴金属触媒、例えばパラジウム／炭素
の存在下で水素と反応させることにより、式Ｉの化合物
に変換することもできる。
【００２２】式ＩＩの出発物質は、例えば、式ＩＩｂ　
の化合物：
【化２１】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａ
ｌｋ１およびａｌｋ２は前に定義した通りであり、そし
てＲ３　′　　は上記のＲ３　基の１つであるかまたは
アミノ保護基Ｒ０　である）またはそれの無水物もしく
は酸クロリドを、例えば０　℃〜約６０℃において、対
応する式Ｐ（ＯＲ）３　　（ＩＩｃ）の亜リン酸トリエ
ステルと縮合させることにより、式ＩＩｄ　の化合物：
【化２２】 を形成せしめ、そして該化合物を、ジ−低級アルキルア
ミン、例えばジエチルアミン、またはアルカリ金属低級
アルカノラート、例えばナトリウムメタノラートの存在
下で式Ｈ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２　（ＩＩｅ）またはＰ
（ＯＨ）（ＯＲ）２　（ＩＩｆ）の亜リン酸ジエエステ
ルと反応させ、式ＩＩｇ　の対応化合物：
【化２３】 を形成せしめ、存在する場合にはアミノ保護基Ｒ０　を
除去し、そして／または所望であれば、例えばｂ）に記
載のようにして水素以外の基Ｒ３　を導入することによ
り、調製することができる。
【００２３】式ＩＩｂ　の出発物質は、未知である場合
には、例えば、対応する式ＩＩｈ　の化合物：
【化２４
】 （上式中、Ｒ３　′　　はＲ３　基であるかまたはアミ
ノ保護基Ｒ０　である）を、式Ｚ６　−ａｌｋ２−ＣＯ
ＯＲ　（ＩＩｉ）の化合物（ここでＺ６　はハロゲン、
例えば臭素である）と反応させ、またはａｌｋ２が１，
２−低級アルキレン、例えばエチレンである式ＩＩｂ　
の化合物の調製のためには、式ａｌｋ０−ＣＯＯＲ　（
ＩＩｊ）の化合物（ここでａｌｋ０は低級アルカ−１−
エニルである）と反応させ、各場合において生じたエス
テルを加水分解して酸を形成せしめ、存在する場合には
アミノ保護基を除去し、そして必要または所望であれば
、遊離のアミノ基を低級アルキル化することにより、調
製することができる。
【００２４】変法ｂ）に従って使用しようとする反応性
エステルＩＩＩａおよびＩＶａ　は、反応性エステル化
ヒドロキシ基として、例えばハロゲン原子、例えば塩素
、臭素もしくはヨウ素原子、またはスルホニルオキシ基
、例えばメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を有する。
【００２５】上述の反応性エステルとの反応は、例えば
、塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、または第四級アン
モニウム水酸化物、例えば水酸化テトラブチルアンモニ
ウムの存在下で、有利には溶剤または希釈剤、例えば低
級アルカノール、ジ−低級アルキルケトンまたは脂環式
エーテル、例えばイソプロパノール、メチルエチルケト
ン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの存在下で行
われる。
【００２６】式ＩＩＩｂのオキソ化合物と式ＩＶｂ　の
アミノアルカンジホスホン酸との反応は、例えば、水素
化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化シアノホウ素ナト
リウムの存在下で、または特にギ酸での処理により行わ
れる。
【００２７】式ＩＶａ　の出発物質は、例えば、式Ｚ４
　−ａｌｋ２−Ｚ５　（ＩＶｃ）　（ここでＺ４　は式
ＩＶａ　について定義した通りであり、そしてＺ５　は
式Ｖについて定義した通りであり、Ｚ４　は好ましくは
ハロゲン、例えば臭素である）の化合物、またはａｌｋ
２が１，２−低級アルキレン、例えばエチレンである式
Ｖの化合物の調製のためには、式ａｌｋ０−Ｚ５　（Ｉ
Ｖｄ）　（ここでａｌｋ０は低級アルカ−１−エニル基
である）の化合物を、従来の方法で、例えばクロロベン
ゼン中で、亜リン酸と三塩化リンまたはリン酸と過剰の
三臭化リンと反応させ、次いで加水分解により処理する
ことにより、調製することができる。出発物質ＩＶｂ　
は、式Ｒ０　−Ｎ（Ｒ３　′）　−ａｌｋ２−Ｚ５　（
ＩＶｅ）　（ここでＲ０　は常用のアミノ保護基である
）の化合物を亜リン酸と三塩化リンと反応させることに
より、同様に調製することができる。
【００２８】変法ｃ）の適当なリン酸化剤は、例えば、
三酸化リン、亜リン酸もしくはリン酸と一緒のトリハロ
ゲン化リン、オキシ塩化リンもしくは五塩化リン、また
は塩素と一緒の三塩化リンである。好ましくは亜リン酸
と三塩化リンとの反応によりその場で形成される三酸化
リン、または好ましくは過剰の三塩化リンと水性リン酸
例えば市販の、約７５％〜９５％、好ましくは約８５％
リン酸との反応によりその場で形成される亜リン酸成分
である。反応は、有利には、適当な溶剤、例えばテトラ
クロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ク
ロロトルエンまたはパラフィン油中で、例えば約７０〜
１２０　℃に加熱し、そして加水分解処理することによ
り行われる。
【００２９】式Ｖａの中間体の亜硝酸処理は、常法によ
り、酸、例えば塩酸の作用による処理により水溶液中で
その塩の１つ、例えば亜硝酸ナトリウムから亜硝酸を遊
離させ、ここで中間体として対応する不適当なジアゾニ
ウム塩、例えば塩化物が形成され、α−ヒドロキシ基の
導入により窒素を脱離させることにより行われる。
【００３０】式Ｖの出発物質は、既知でない場合には、
例えば、対応する式ＩＩｈ　の化合物：
【化２５】 を、式Ｚ４　−ａｌｋ２−Ｚ５　（ＩＶｃ）　（ここで
Ｚ４　は式ＩＶａ　について定義した通りであり、そし
てＺ５　は式Ｖについて定義した通りであり、Ｚ４　は
好ましくはハロゲン、例えば臭素である）の化合物、ま
たはａｌｋ２が１，２−低級アルキレン、例えばエチレ
ンである式Ｖの化合物の調製のためには、式ａｌｋ０−
Ｚ５　（ＩＶｄ）　（ここでａｌｋ０は低級アルカ−１
−エニル基である）の化合物と反応させ、各場合存在す
るならばアミノ保護基を除去し、そして所望であれば、
各場合に生じた一次生成物を加水分解して酸を形成させ
ることにより、調製することができる。
【００３１】当該方法に従って得られる化合物は、常法
により別の式Ｉの化合物に変換することができる。例え
ば、Ｒ３　が水素である式Ｉの化合物に、常法により、
式Ｒ３　−Ｚ６　（ＩＸ）の反応性エステル（ここでＲ
３　は低級アルキルであり、Ｚ６　は反応性エステル化
ヒドロキシ、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素も
しくはヨウ素原子、またはスルホニルオキシ基、例えば
メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基である）との反応により、または還元条件下
での式Ｒ３＝Ｏ（ＩＸａ）　の低級アルカナールもしく
はジ−低級アルキルケトンとの反応により、低級アルキ
ルＲ３　を導入することができる。
【００３２】上述の反応性エステル（ＩＸ）との反応は
、例えば、塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属水酸化物、または水酸化第四級アンモニウム、
例えば水酸化テトラブチルアンモニウムの存在下で、有
利には溶剤または希釈剤、例えば低級アルカノール、ジ
−低級アルキルケトンまたは脂環式エーテル、例えばイ
ソプロパノール、メチルエチルケトン、ジオキサンもし
くはテトラヒドロフランの存在下で行われる。オキソ化
合物（ＩＸａ）　との反応は、例えば、水素化ホウ素ア
ルカリ金属、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムの存
在下で、または特にギ酸での処理により行われる。好ま
しい形態では、対応する式Ｉａの化合物は、低級アルカ
ナール、例えばホルムアルデヒド、およびギ酸を使って
還元条件下で、低級アルキル基Ｒ３　により置換するこ
とができる。
【００３３】式Ｉの化合物のベンゾヘテロ環基のベンゾ
成分に水素以外のＲ１　および／またはＲ２　　基を導
入することも可能である；例えば三塩化アルミニウムの
存在下でのハロゲン化低級アルキルとの反応により、低
級アルキル；例えばニトロ化、ニトロ基からアミノ基へ
の還元、アミノ基のジアゾ化および加熱を伴う対応する
低級アルカノールでの生成ジアゾニウム塩の処理により
、低級アルコキシ；および、例えば有利にはルイス酸、
例えば塩化鉄（ＩＩＩ）　の存在下での塩素または臭素
による処理により、ハロゲン、を導入することも可能で
ある。しかしながら、例えば銅粉末またはヨウ化銅（Ｉ
）の存在下でのトリフルオロヨードメタンでの処理によ
り、ハロゲンをトリフルオロメチル基で置換することも
可能である。
【００３４】選択した出発物質および方法に依存して、
新規化合物は可能な異性体のうちの１つ、例えば不斉炭
素原子の数に応じて、光学異性体の形、例えばエナンチ
オマー、例えば対掌体および／またはジアステレオマー
の形で、またはそれらの混合物の形、例えばエナンチオ
マーの混合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合
物もしくはラセミ体混合物として存在することができる
。
【００３５】得られたジアステレオマー混合物およびラ
セミ体混合物は、成分間の物理化学的相違に基づき、例
えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により
、純粋なジアステレオマーまたはラセミ体に分離するこ
とができる。更に、得られたラセミ体は、既知の方法に
より、例えば光学的に活性な溶媒からの再結晶により、
微生物の使用により、または式Ｉの化合物もしくはその
無水物を光学活性塩基もしくは光学活性アルコールと反
応させ、そして例えば異なる溶解度に基づいて生じたジ
アステレオマーエステルをジアステレオマーに分離し、
適当な物質の作用によりそれから所望のエナンチオマー
を遊離せしめることにより、分割することができる。式
Ｉのラセミ体も、常法に従って、光学活性塩基との反応
によりジアステレオマー塩の混合物に変換し、そしてそ
れらをジアステレオマーに分離し、それからエナンチオ
マーを単離することができる。その目的で常用される光
学活性塩基は、例えば、光学活性アルカロイド、例えば
キニン、シンコニン、ブルシン等、または特にα−フェ
ニルエチルアミンである。
【００３６】更に、得られた塩形成性化合物は、それ自
体既知の方法により、例えば適当な溶媒もしくは溶媒混
合物中の遊離化合物の溶液を対応する塩基または適当な
イオン交換体と反応させることにより、塩に変換するこ
とができる。生じた塩は、それ自体既知の方法により、
例えば酸、例えば無機酸、例えば塩酸での処理により、
遊離化合物に変換することができる。生じた塩は、それ
自体既知の方法により、例えば適当な塩基、例えば水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アンモニアまた
は適当なアミンでの処理により、別の塩に変換すること
ができる。
【００３７】塩を包含する式Ｉの化合物は、水和物の形
で得ることもでき、または結晶化に使用した他の溶媒を
含むこともできる。遊離形の新規化合物とそれらの塩の
形の化合物との密接な関係により、遊離化合物またはそ
の塩とは、適切で且つ好都合である場合、対応する塩ま
たは遊離化合物も意味する。
【００３８】本発明は、上記方法のいずれかの段階で中
間体として得られる化合物を出発物質として使用し残り
の段階を実施するか、あるいは出発物質を塩の形で使用
するか、または特に反応条件下で形成させるような方法
の態様にも関する。本発明は、本発明の化合物の調製の
ために特別に開発された新規出発物質、特に初めに好ま
しいものとして記載した式Ｉの化合物をもたらす出発物
質、それらの調製方法、並びに中間体としてのそれらの
使用にも関する。
【００３９】式Ｉの新規化合物は、例えば、所望により
腸内、例えば経口、または非経口投与に適当である無機
もしくは有機の固体もしくは液体の医薬上許容される担
体と共に、療法的有効量の活性成分を含んで成る医薬組
成物の形で使用することができる。例えば、希釈剤、例
えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトー
ル、ソルビトール、セルロースおよび／または潤滑剤、
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、
および／またはポリエチレングリコールと共に活性成分
を含んで成る錠剤またはゼラチンカプセルが使用される
。錠剤は、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシ
リケート、デンプン、例えばトウモロコシ、小麦、米も
しくはクズ粉のデンプン、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムおよび／またはポリビニルピロリドン；および、所望
であれば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸
もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および
／または発泡性混合物、または吸収剤、着色剤、矯味剤
および甘味料を更に含んで成ることもできる。式Ｉの新
規化合物は、非経口的に投与可能な組成物または注入液
の形で使用することもできる。そのような溶液は、好ま
しくは等張の水溶液または懸濁液であり、例えば凍結乾
燥された組成物の場合には、単独でまたは担体、例えば
マンニトールと共に、活性成分を含んで成り、使用前に
調製することができる。医薬組成物は滅菌されてもよく
、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調製する
ための塩および／または緩衝剤を含んでもよい。問題の
医薬組成物（所望により更なる薬理活性物質を含むこと
ができる）は、それ自体既知の方法、例えば常用の混合
、造粒、糖剤化、溶解または凍結乾燥法によって調製さ
れ、そして約０．１　〜１００　％、特に約１％〜約５
０％、凍結乾燥物の場合には約１００　％まで、活性成
分を含んで成る。
【００４０】非経口投与に適当なものは、特に、水溶性
形、例えば医薬上許容される水溶性塩の形の活性成分の
水溶液；更には活性成分の懸濁液、例えば適当な油性注
射懸濁液（この場合、適当な親油性溶剤または賦形剤、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが
使われる）；または増粘性物質、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／または
デキストラン、並びに所望により安定剤、を含有する水
性注射懸濁液である。
【００４１】本発明は、好ましくは医薬組成物を提供す
ることによる、カルシウム代謝障害に起因し得る病気の
処置のための式Ｉの化合物の用途にも関する。本発明の
式Ｉの化合物の用量は、様々な要因、例えば投与の形式
、種、年齢および／または個体状態に依存する。一回量
は、例えば、非経口投与の場合、体重１　ｋｇあたり約
０．０１〜約０．１　ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．
０８ｍｇ、そして経口投与の場合、約０．２　〜約２．
５　ｍｇ、好ましくは０．３　〜１．５　ｍｇを含む。 従って、好ましい一回量は、非経口投与の場合、約０．
５　〜約５．０　ｍｇであり、そして経口投与の場合、
約１０〜約１００　ｍｇである。投与すべき一日量は、
経口投与の場合約０．２５〜約１０　ｍｇ／ｋｇであり
、そして約７５　ｋｇ　の体重を有する温血動物の場合
、好ましくは約２０　ｍｇ　〜約５００　ｍｇである。 下記の実施例は本発明を説明する；温度は摂氏度でそし
て圧力はミリバールで与えられている。
【００４２】実施例１：５．０　ｇ　（０．０１７５　
モル）　の３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エ
チル〕アミノ｝プロピオン酸塩酸塩を、攪拌しながら、
２．４　ｍｌの８５％リン酸および１５　ｍｌ　のクロ
ロベンゼンと共に還流させながら１００　℃で加熱する
。次いで４．６　ｍｌの三塩化リンを滴下添加するとガ
スの発生が起こる。３０分のうちに、反応混合物に濃厚
物が堆積する。１００　℃で２時間加熱を続け、次いで
上清のクロロベンゼンをデカンテーションにより除去す
る。残った粘稠物を、４０　ｍｌ　の４Ｎ塩酸と共に攪
拌しながら沸点に加熱して３時間還流させる。反応混合
物に炭素を添加して熱濾過し、そして濾液をシロップ濃
度まで減圧濃縮する。アセトンを添加すると、１８７−
１９２　°（分解）の融点を有する３−｛Ｎ−〔２−（
クロマン−３−イル）エチル〕アミノ｝−１−ヒドロキ
シプロパン−１，１−ジホスホン酸が晶出する。
【００４３】出発物質は、例えば次のようにして調製す
ることができる。３．０　ｇ　（０．０１　モル）　の
３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル〕アミ
ノ｝プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を攪拌しながら
、２０ｍｌ　の４Ｎ塩酸と共に沸点にて４時間加熱する
。次いで反応混合物を減圧蒸発により濃縮し、残渣をア
セトンと共に攪拌すると、１８６−１８８　°の融点を
有する３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル
〕アミノ｝プロピオン酸塩酸塩を得る。
【００４４】実施例２：４．１　ｇ　（０．０１０モル
）　の３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル
〕アミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸を、２０　ｍｌ　の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液お
よび４．０　ｍｌの３７％水性ホルムアルデヒド溶液と
共に攪拌し、そしてそれに１．０　ｇ　の水素化シアノ
ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。体積を半分に減
圧濃縮し、氷浴中で冷却後、２２５−２２６　°（分解
）の融点を有する３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ジホスホン酸が晶出する。 それを吸引濾過し、そして真空乾燥する。
【００４５】実施例３：実施例１および２に記載したの
と同様にして、次の化合物を調製することもできる：３
−〔Ｎ−（６−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロキ
シプロパン−１，１−ジホスホン酸；３−〔Ｎ−（７−
クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル
−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ジホスホン酸；および３−〔Ｎ−（２，３−ジヒド
ロベンゾチエン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ
〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸。
【００４６】実施例４：実施例１に記載したのと同様に
して、３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル
〕−Ｎ−メチルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩から出発し
、２２５−２２６　°の融点を有する３−｛Ｎ−〔２−
（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝
−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（実
施例２に記載の生成物と同じ）が得られる。
【００４７】出発物質は、例えば次のようにして調製す
ることができる。３．０　ｇ　（０．０１　モル）　の
３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル〕アミ
ノ｝プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を攪拌しながら
３０　ｍｌ　のアセトニトリル中に懸濁し、それに４．
０　ｍｌ　（０．０５モル）　の３７％水性ホルムアル
デヒド溶液を添加する。次いで０．８４　ｇ　（０．０
１モル）　の炭酸水素ナトリウムを添加し、攪拌を続け
て透明溶液を得る。該溶液に１．０　ｇ　の水素化シア
ノホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、そして氷酢酸の
滴下添加により懸濁液のｐＨを７に調整する。反応混合
物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、そして油
状残渣を５０ｍｌのジエチルエーテルと１５ｍｌの１Ｎ
炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させる。有機相を分離
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。 トルエン／エタノール（重量部で９：１）を用いたシリ
カゲルカラム（直径２ｃｍ，　長さ３０　ｃｍ，　Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌＴＭＭｅｒｃｋ　６０）　上でのクロマ
トグラフィーにより精製すると、オイルの形で３−｛Ｎ
−〔２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−メチル
アミノ｝プロピオン酸メチルエステルを得る。実施例１
に記載したのと同様にして２０　ｍｌ　の４Ｎ塩酸と共
に加熱することにより、前記化合物から１６９−１７０
　°の融点を有する３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−
イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝プロピオン酸塩酸
塩が得られる。
【００４８】実施例５：実施例１に記載したのと同様に
して、３．０　ｇ（０．０１　モル）　の３−｛Ｎ−〔
２−（クロマン−２−イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ｝プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から出発して、
１３０−１３２　°の融点を有する３−｛Ｎ−〔２−（
クロマン−２−イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝プ
ロピオン酸塩酸塩を経て、１５１−１５５　°（分解）
の融点を有する３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−２−イル
）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
【００４９】実施例６：実施例１に記載したのと同様に
して、２．８　ｇ（０．０１　モル）　の３−〔Ｎ−（
６−メチルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチ
ル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステルから出発し、
２０　ｍｌ　の４Ｎ塩酸と共に４時間加熱して還流させ
た後、１５４−１５６°の融点を有する３−〔Ｎ−（６
−メチルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル
）アミノ〕プロピオン酸塩酸塩を得、そしてそれから１
８３−１８４　°（分解）の融点を有する３−〔Ｎ−（
６−メチルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチ
ル）アミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸が得られる。
【００５０】出発物質は、例えば次のようにして調製す
ることができる。４．４　ｍｌ　（０．０４モル）　の
アクリル酸エチルを７．２　ｇ　（０．０４　モル）　
の６−メチルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメ
チルアミンに添加し、反応混合物を室温で６０時間放置
すると、粗３−〔Ｎ−（６−メチルベンゾ−１，４−ジ
オキサン−２−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸エチ
ルエステルを得る。これは更に精製することなく使用す
ることができる。
【００５１】実施例７：実施例１に記載したのと同様に
して、３−〔Ｎ−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−
イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸塩酸塩
から出発して、１７６−１８０　°（分解）の融点を有
する３−〔Ｎ−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イ
ルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
【００５２】実施例８：実施例１に記載したのと同様に
して、２．８　ｇ（０．０１　モル）　の３−〔Ｎ−（
５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）メチルアミノ〕プロピオン酸エチルエステルから出
発し、塩酸と共に加熱し、蒸発により濃縮し、そしてア
セトンで粉砕すると１５０−１５４　°の融点を有する
３−〔Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）メチルアミノ〕プロピオン酸塩酸塩を
得、そして該化合物から１５７−１６１　°（分解）の
融点を有する３−〔Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル）メチルアミノ〕−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
【００５３】出発物質は、例えば次のようにして調製す
ることができる。４．４　ｍｌ　（０．０４モル）　の
アクリル酸エチルを６．５　ｇ　（０．０４　モル）　
の５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
イルメチルアミンに添加し、反応混合物を室温で６０時
間放置すると、帯黄色オイルとして３−〔Ｎ−（５−メ
トキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メ
チルアミノ〕プロピオン酸エチルエステルが得られる。
【００５４】実施例９：実施例２に記載したのと同様に
して、３−〔Ｎ−（６−メチルベンゾ−１，４−ジオキ
サン−２−イル）メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸から出発して、１７５−１
７８　°（分解）の融点を有する３−〔Ｎ−（６−メチ
ルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ
−メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸が得られる。
【００５５】実施例１０：実施例１に記載したのと同様
にして、７．０　ｇ　（０．０２２モル）　の３−〔Ｎ
−（６−クロロベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル
メチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸エチルエス
テルから出発し、塩酸と共に加熱し、蒸発により濃縮し
、そしてアセトンで粉砕することにより１２２−１２５
　°の融点を有する３−〔Ｎ−（６−クロロベンゾ−１
，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピオン酸塩酸塩を得、そして該化合物から１７
４−１７６　°（分解）の融点を有する３−〔Ｎ−（６
−クロロベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル
）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１
，１−ジホスホン酸が得られる。
【００５６】出発物質は、例えば次のようにして調製す
ることができる。１４．８　ｇ　（０．０６７５モル）
　の６−クロロ−２−クロロメチルベンゾ−１，４−ジ
オキサンと３１．０　ｇのメチルアミンを圧力管中で１
２０　°にて２４時間加熱する。過剰のメチルアミンの
留去と減圧蒸留により、７０−７３　°（０．００１ミ
リバール）　の沸点を有する６−クロロ−２−メチルア
ミノメチルベンゾ−１，４−ジオキサンを得る。３．３
　ｍｌ　（０．０３モル）　のアクリル酸エチルを５．
０　ｇ　（０．０２３モル）　の６−クロロ−２−メチ
ルアミノメチルベンゾ−１，４−ジオキサンに添加し、
反応混合物を室温で６０時間放置すると、粗３−〔Ｎ−
（６−クロロベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメ
チル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン酸エチルエステ
ルが得られる。これは更に精製することなく使用できる
。
【００５７】実施例１１：各々が５０　ｍｇ　の３−｛
Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸またはその塩、例えばナトリウム塩を含んで成る
錠剤は、例えば次のようにして調製することができる。
【００５８】 　　組成（１０，０００錠） 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇ　　　　
　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５００．０ｇ　　　　　　ポテト
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３２５．０ｇ　　　　　　ゼラチン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８．０ｇ　　　　　　タルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６０．０ｇ　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ　　　　　　
シリカ（十分に分散されたもの）　　　　　　　　　　
２０．０ｇ　　　　　　エタノール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
適量
【００５９】活性成分をラクトースと２９２　ｇ　
のポテトスターチと混合し、そして混合物をゼラチンの
エタノール溶液で湿らせ、篩いに通過させて顆粒化する
。乾燥後、残りのポテトスターチ、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよびシリカを混和し、混合物を圧縮し
、各々が１４５．０　ｍｇの重さを有し５０．０　ｍｇ
　の活性成分を含有する錠剤を形成させる。所望であれ
ば、用量の微妙な調節のための割れ目を該錠剤に提供す
ることもできる。
【００６０】実施例１２：各々が１００　ｍｇの３−｛
Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−メチ
ルアミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸またはその塩、例えばナトリウム塩を含んで成る
フィルムコーティング錠は、例えば次のようにして調製
することができる。
【００６１】組成（１０００フィルムコーティング錠）
　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇ　　　　
　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１００．０ｇ　　　　　　コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７０．０ｇ　　　　　　タルク　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　８．５ｇ　　　　　　ステアリン酸カルシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５ｇ
　　　　　　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　
　　　　　　２．３６ｇ　　　　　　シェラック　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．６４ｇ　　　　　　水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　適量　　　　　　塩化メチレン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　適量
【００６２】活性成分、ラクトースおよび
４０　ｇのコーンスターチを混合し、１５　ｇのコーン
スターチと水から調製したペーストで該混合物を湿らせ
（加熱しながら）、顆粒化する。顆粒を乾燥し、残りの
コーンスターチ、タルクおよびステアリン酸カルシウム
を添加し、顆粒と混合する。これを圧縮して錠剤（重量
：２８０　ｍｇ）を形成させ、塩化メチレン中のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよびシェラックの溶液
でコーティングする。フィルムコーティング錠の最終重
量：２８３　ｍｇ。
【００６３】実施例１３：例えば次のようにして、１０
０　ｍｇの活性成分、例えば３−｛Ｎ−〔２−（クロマ
ン−３−イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩
、例えばナトリウム塩を含む乾式充填ゼラチンカプセル
を調製することができる。
【００６４】 　　組成（１０００カプセル錠） 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇ　　　　
　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３０．０ｇ　　　　　　ラウリル硫
酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．０ｇ　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
【００６５
】０．２　ｍｍの網目の大きさを有する篩いを通した凍
結乾燥活性成分にラウリル硫酸ナトリウムを添加する。 ２成分を十分に混合する。次いで微結晶セルロースを０
．９　ｍｍの網目の大きさを有する篩いを通して添加す
る。混合物を再び１０分間で十分に混合する。最後に、
ステアリン酸マグネシウムを０．８　ｍｍの網目の大き
さを有する篩いを通して添加する。更に３分間混合した
後、生じた調製物をサイズ０のゼラチン乾式充填カプセ
ルに各々充填する。
【００６６】実施例１４：例えば次のようにして、３−
｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸またはその塩、例えばナトリウム塩の０．２　
％注射液または注入液を調製することができる。
【００６７】 　　組成（１０００アンプル） 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ　　
　　　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２２．５ｇ　　　　　　リン
酸緩衝液　ｐＨ＝７．４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３００．０ｇ　　　　　　脱イオン水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａｄ　２５
００．０ｍｌ
【００６８】活性成分を１０００　ｍｌ　
の水に添加し、ミクロフィルターを通して濾過する。緩
衝液を添加し、混合物を水で２５００　ｍｌ　にする。 単位投与形を調製するために、各ガラス製またはプラス
チック製アンプルに１．０　または２．５　ｍｌを入れ
る。これはそれぞれ２．０　または５．０　ｍｇの活性
成分を含有する。
【００６９】実施例１５：実施例１１〜１４に記載した
のと同様にして、実施例１〜１０のいずれかに記載の式
Ｉの種々の化合物を含んで成る医薬組成物を調製するこ
とも可能である。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記の式Ｉの新規ベンゾヘテロ環アル
    キルアミノアルカンジホスホン酸： 【化１】 （上式中、Ｒ１　およびＲ２　は互いに独立的に、水素
    、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
    フルオロメチルであり、Ｒ３　は水素または低級アルキ
    ルであり、ＸおよびＹは互いに独立的に、オキシまたは
    チオであり、そしてａｌｋ１およびａｌｋ２は同一のま
    たは異なる低級アルキレン基であり、ｎは０または１で
    あり、そしてｍおよびｍ′は互いに独立的に０，１また
    は２であり、ｎ，ｍおよびｍ′の合計が１，２または３
    である）またはその塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１　およびＲ２　が互いに独立的に
    、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
    はトリフルオロメチルであり、Ｒ３　が水素または低級
    アルキルであり、下式Ｉａのベンゾヘテロ環基【化２】 が２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ
    ベンゾチエニル、クロマニル、チオクロマニル、１，４
    −ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾオキサチアニル
    、１，４−ベンゾジチアニル、２，３，４，５−テトラ
    ヒドロベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒ
    ドロベンゾチエピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンゾジオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンゾオキサチエピニルまたは２，３，４，５−テトラ
    ヒドロベンゾジチエピニルであり、そしてａｌｋ１およ
    びａｌｋ２が同一のまたは異なる低級アルキレン基であ
    る請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
  3. 【請求項３】　　Ｒ１　およびＲ２　が互いに独立的に
    、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
    はトリフルオロメチルであり、Ｒ３　が水素または低級
    アルキルであり、下式Ｉａのベンゾヘテロ環基【化３】 が２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニルまたは
    １，４−ベンゾジオキサニルであり、そしてａｌｋ１お
    よびａｌｋ２が同一のまたは異なる低級アルキレン基で
    ある請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１　およびＲ２　が互いに独立的に
    、水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　アル
    コキシまたは３５以下の原子番号を有するハロゲンであ
    り、Ｒ３　が水素またはＣ１　−Ｃ７　アルキルであり
    、式Ｉａのベンゾヘテロ環基が２，３−ジヒドロベンゾ
    フラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、クロマニ
    ル、チオクロマニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１
    ，４−ベンゾオキサチアニル、１，４−ベンゾジチアニ
    ル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキセピニル
    、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピニル、２
    ，３，４，５−テトラヒドロベンゾジオキセピニル、２
    ，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサチエピニルま
    たは２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジチエピニル
    であり、そしてａｌｋ１およびａｌｋ２が同一のまたは
    異なるＣ１　−Ｃ４　アルキレン基である請求項２に記
    載の式Ｉの化合物、またはその塩。
  5. 【請求項５】　　Ｒ１　およびＲ２　が互いに独立的に
    、水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　アル
    コキシまたは３５以下の原子番号を有するハロゲンであ
    り、Ｒ３　が水素またはＣ１　−Ｃ４　アルキルであり
    、式Ｉａのベンゾヘテロ環基が２，３−ジヒドロベンゾ
    フラニル、クロマニルまたは１，４−ベンゾジオキサニ
    ルであり、ａｌｋ１がＣ１　−Ｃ４　アルキレンであり
    そしてａｌｋ２がＣ２　−Ｃ３アルキレンである請求項
    ２に記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
  6. 【請求項６】　　Ｒ１　が水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
    ル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシまたは３５以下の原子番
    号を有するハロゲンであり、Ｒ２　が水素であり、Ｒ３
    　が水素またはＣ１　−Ｃ４　アルキルであり、式Ｉａ
    のベンゾヘテロ環基が２，３−ジヒドロベンゾフラニル
    、クロマニルまたは１，４−ベンゾジオキサニルであり
    、ａｌｋ１がＣ１　−Ｃ３　アルキレンでありそしてａ
    ｌｋ２がエチレンである請求項２に記載の式Ｉの化合物
    、またはその塩。
  7. 【請求項７】　　３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イ
    ル）エチル〕アミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−１，
    １−ジホスホン酸またはその塩。
  8. 【請求項８】　　３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−３−イ
    ル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプ
    ロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩。
  9. 【請求項９】　　３−〔Ｎ−（６−メチル−１，４−ベ
    ンゾジオキサン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ
    〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸ま
    たはその塩。
  10. 【請求項１０】　　３−〔Ｎ−（６−メトキシ−１，４
    −ベンゾジオキサン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルア
    ミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン
    酸またはその塩。
  11. 【請求項１１】　　３−〔Ｎ−（７−クロロ−１，４−
    ベンゾジオキサン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミ
    ノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
    またはその塩。
  12. 【請求項１２】　　３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロベン
    ゾチエン−２−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ〕−１
    −ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸またはそ
    の塩。
  13. 【請求項１３】　　３−｛Ｎ−〔２−（クロマン−２−
    イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシ
    プロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩。
  14. 【請求項１４】　　３−〔Ｎ−（６−メチルベンゾ−１
    ，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ〕−１−ヒ
    ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩
    。
  15. 【請求項１５】　　３−〔Ｎ−（ベンゾ−１，４−ジオ
    キサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−
    ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸またはその
    塩。
  16. 【請求項１６】　　３−〔Ｎ−（５−メトキシ−２，３
    −ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアミノ〕−
    １−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸または
    その塩。
  17. 【請求項１７】　　３−〔Ｎ−（６−クロロベンゾ−１
    ，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
    ノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
    またはその塩。
  18. 【請求項１８】　　常用の医薬賦形剤と共に、遊離形ま
    たは医薬上許容される塩の形において請求項１〜１７の
    いずれか一項に記載の化合物を医薬活性成分として含ん
    で成る医薬組成物。
  19. 【請求項１９】　　カルシウム代謝障害に起因し得る病
    気、関節の炎症過程、関節軟骨における変性過程、およ
    び血管または補てつ埋没物中のカルシウム沈着、特に腫
    瘍性高カルシウム血症、骨転移およびパジェット病、オ
    ステオポローシス、歯周炎並びに上皮小体亢進症の処置
    のための医薬組成物であって、常用の医薬賦形剤と共に
    、遊離形または医薬上許容される塩の形において請求項
    １〜１７のいずれか一項に記載の化合物を医薬活性成分
    として含んで成る医薬組成物。
  20. 【請求項２０】　　式Ｉの新規ベンゾヘテロ環アルキル
    アミノアルカンジホスホン酸： 【化４】 （上式中、Ｒ１　およびＲ２　は互いに独立的に、水素
    、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
    フルオロメチルであり、Ｒ３　は水素または低級アルキ
    ルであり、ＸおよびＹは互いに独立的に、オキシまたは
    チオであり、そしてａｌｋ１およびａｌｋ２は同一のま
    たは異なる低級アルキレン基であり、ｎは０または１で
    あり、そしてｍおよびｍ′は互いに独立的に０，１また
    は２であり、ｎ，ｍおよびｍ′の合計が１，２または３
    である）またはその塩の調製方法であって、ａ）式ＩＩ
    の化合物：【化５】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａ
    ｌｋ１およびａｌｋ２は上記に定義した通りであり、Ｒ
    ３　′は上記のＲ３　基の１つであるかまたはアミノ保
    護基Ｒ０　であり、Ｚ１　は機能的に変更されたホスホ
    ノ基であり、そしてＺ２　は遊離のまたは機能的に変更
    されたホスホノ基である）において、機能的に変更され
    たホスホノＺ１　および適当であればＺ２　を遊離のホ
    スホノ基に変換せしめ、あるいはｂ）式ＩＩＩａおよび
    ＩＶａ　の化合物：【化６】 および 【化７】 〔上式中、Ｒ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａ
    ｌｋ１およびａｌｋ２は上記に定義した通りであり、基
    Ｚ３　およびＺ４　のうちの一方は反応性エステル化ヒ
    ドロキシ基でありそして他方は式−Ｎ（Ｒ３　′）−Ｈ
    （ここでＲ３　′は上記のＲ３　基の１つであるかまた
    はアミノ保護基Ｒ０　である）である〕またはその塩を
    互いに反応させるか、または還元条件下で、式ＩＩＩｂ
    およびＩＶｂ　の化合物：【化８】 および 【化９】 （上式中、ａｌｋ３はａｌｋ１基に対応する二重結合基
    、即ち低級アルカニルイリデン基であり、Ｒ３　′は上
    記のＲ３　基の１つであるかまたはアミノ保護基Ｒ０　
    であり、そしてＲ１　，Ｒ２　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ
    ，ａｌｋ１およびａｌｋ２は上記に定義した通りである
    ）を互いに反応させ、あるいはｃ）式Ｖの化合物： 【化１０】 （上式中、Ｚ５　はカルボキシ、カルバモイルまたはシ
    アノであり、Ｒ３　′は上記のＲ３　基の１つであるか
    またはアミノ保護基Ｒ０　であり、そしてＲ１　，Ｒ２
    　，ｎ，ｍ，ｍ′，Ｘ，Ｙ，ａｌｋ１およびａｌｋ２は
    上記に定義した通りである）をリン酸化剤と反応させ、
    一次生成物を加水分解し、そしてＺ５　がシアノまたは
    カルバモイルである式Ｖの化合物から出発して得られた
    式Ｖａの中間体：【化１１】 またはその塩においては、亜硝酸での処理によりアミノ
    基をヒドロキシで置き換え、各場合において存在するな
    らばアミノ保護基Ｒ０　を除去し、そして所望であれば
    、生じた化合物を別の式Ｉの化合物に変換し、当該方法
    に従って得られる異性体の混合物を成分に分離しそして
    好ましい異性体を分離し、そして／または当該方法に従
    って得られる遊離化合物を塩に変換するかまたは当該方
    法に従って得られる塩を対応する遊離化合物に変換する
    ことを含んで成る方法。
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