PT99241B - Processo para a preparacao de novos acidos benzoheterociclialquilaminoalcanodifosfonicos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos acidos benzoheterociclialquilaminoalcanodifosfonicos Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 99.241'
REOUERENTE· CIBA-GEIGY AG., suiça, industrial, com sede em Klybeckstrasse 141, 4002 Basel, Suiça
EPÍGRAFE:
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÁCIDOS BENZOHETEROCICL IALQUILAMINOALCANODIFOSFÓNICOS . ’
INVENTORES:
WOLFGANG FROSTL e KNUT A.JAEGGI
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
de Outubro de 1990 No.3332/93, na Suiça
INPI. MOO. 113 RF 16732
CIBA-GEIGY AG.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÁCIDOS BENZOHETEROCICLIALQUILAMINOALCANODIFOSFÓNICOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
R,
O presente invento refere-se a um processo para a preparação de os ácidos benzoheterociclialquilaminoalcanodifosfónicos de fórmula I
P°3H2 \—alk,—N — alk2—C-OH (I) γ _(CH2) , F>3 PO3h2 em que R^ e R^ independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi, halogénio ou trifluorometilo, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, Xe Y, independentemente um do outro, são oxi ou tio, alk^ e alk2 S^° radicais d® alquileno inferior idênticos ou diferentes, néo ou leme m', independentemente um do outro, são 0, 1 ou 2, sendo a soma de n, m e mz igual a 1, 2 ou 3, e aos seus sais, os quais apresentam uma acção reguladora pronunciada sobre o metabolismo nos animais de sangue quente. Eles são preparados por exemplo da maneira que se segue: num composto de fórmula
z.
em que R , R2, n, m, m', X, Y, alk1 e alk2 são como definidos anteriormente, R'3 é um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino R^, Z^ é um grupo fosfono modificado funcionalmente e Z2 é um grupo fosfono livre ou modificado funcionalmente, a conversão do fosfono modificado funcionalmente Z1 e, quando apropriado, Z2 no grupo fosfono livre, e se desejado, a conversão do composto resultante num composto diferente de fórmula I, a separação de uma mistura de isómeros capazes de ser obtidos de acordo com o processo nos respectivos componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão num sal de um composto livre capaz de ser obtido de acordo com o processo, ou a conversão no composto livre correspondente de um sal capaz de ser obtido de acordo com o processo.
. ' ;· ν presente invento refere-se a um processo para a .preparação de novos ácidos benzoheterociclialquilaminoalcanodifosfõnicos de fórmula I
-(CH2) , x—(ch2)
alk1— N — alk2— C — OH po3h2
PO3H2 (I) em que R e
R, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, X e Y, independentemente um do outro, são oxi ou tio, alk1 e alk2 são radicais de alquileno inferior idênticos ou diferentes, néO ou leme m', independentemente um do outro, são 0, 1 ou 2, sendo a soma de n, m e m' igual a 1, 2 ou 3, e dos seus sais.
O radical de benzo-heterociclilo com a fórmula
-x--(CH2)
(Ia) é, por exemplo, 2,3-diidrobenzofuranilo ou 2,3-diidrobenzotienilo (Y=oxi ou tio; n=O; m=l e m'=0 ou m'=l), cromanilo ou tiocromanilo (Y=oxi ou tio; n=O; m e m'=l ou m=0 e m'=2 ou m=2 e m'=0),
1.4- benzodioxanilo (X e Y=oxi; n=l; m=0 e m'=l ou m=l e m'=0);
1.4- benzoxatianilo (X=oxi e Y=tio ou X=tio e Y=oxi; n=l; m=0 e m'=l ou m=l e m'=0); 1,4-benzoditianilo (X e Y=tio; n=l; m=0 e *
mz=l ou m=l e mz=0); 2,3,4,5-tetraidrobenzoxepihiÍo ou 2,3,4,5-tetraidrobenzotiepinilo (Y=oxi ou tio; n=o; m=0 e m'=3 ou m=l e m'=2 ou m=2 e mz=l ou m=3 e mz=0), 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepinilo (X e Y=oxi; n=l; m=0 e mz=2 ou m e mz=l ou m=2 e m'=0),
2,3,4,5-tetraidrobenzoxatiepinilo (X=oxi e Y=tio ou X=tio e Y=oxi; n=l; m=0 e mz=2 ou m e mz=l ou m=2 e mz=0) ou 2,3,4,5-tetraidrobenzodietipinilo (X e Y=tio; n=l; m=0 e mz=2 ou m e mz=l ou m=2 e mz=0). Os radicais atrás mencionados podem ser insubstituídos ou monosubstituídos por um radical R^ diferente de hidrogénio ou bisubstituído por radicais idênticos ou diferentes R1 e R2’
É dada preferência a 2,3-diidrobenzofuranilo, especialmente 2,3-diidrobenzofuran-2-ilo, a cromanilo, especialmente croman-3-ilo, a 1,4-benzodioxanilo, especialmente 1,4-benzodioxan -2-ilo, 6-alquilo inferior-, 6-alcóxi inferior- e 7-halo-l,4-benzodioxan-2-ilo.
Anteriormente e a seguir nesta memória descritiva, os radicais inferiores e os compostos devem ser entendidos como sendo, por exemplo, radicais e compostos com até 7 inclusive, de preferência até 4 inclusive, átomos de carbono (átomos C).
Alquilo inferior é, por exemplo, alquilo C^-C?, de preferência alquilo tal como, especialmente, metilo ou, em segunda preferênciaa, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, mas pode ser também isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou um grupo alquilo C5-C7, tal como um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.
Alquileno inferior é, por exemplo, alquileno C1-C7, especialmente alquileno C^-C^; no caso <*e alk^, especialmente alquileno c1“c4í tal como metilo, etileno, 1,3-propileno ou
X
1,4-butileno, e no caso de alk0 especialmèhte alquileno C-CL, tal como etileno ou, em segunda escolha, 1,3-propileno.
Alcoxi inferior é, por exemplo, alcoxi C^-C^, de preferência alcoxi tal como metoxi, etoxi, propóxi, isopróxi ou butóxi, mas pode ser também isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi ou um grupo pentilóxi, hexilóxi ou heptilóxi.
Halogénio é, por exemplo, halogénio com um número atómico até 35 inclusivé, tal como cloro ou flúor, e também bromo.
Os sais de compostos de fórmula I são, por exemplo, os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de metais não-tóxicos derivados de metais de grupos Ia, Ib, Ila e Ilb, por exemplo sais de metais alcalinos, especialmente sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalinos terrosos, especialmente sais de cálcio ou de magnésio, sais de cobre, alumínio ou zinco, também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário, tal como aminas alifáticas livres ou C-hidroxiladas, especialmente mono-, di- ou tri-alquilaminas inferiores, por exemplo metil-, etil- ou dietil-amina, mono-, diou tri(hidróxi-alquilo inferior)aminas, tais como etanol-, dietanol- ou trietanol-amina, tris (hidroximetil) metilamina ou 2-hidróxi-tert-butilamina, ou N-(hidróxi-alquilo inferior)-N,N-di-alquilaminas inferiores ou N-(poliidróxi-alquilo inferior-N-alquilaminas inferiores, tais como 2-(dimetilamino)etanol ou D-glucamina, ou hidróxidos de amónio alifático quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabutilamónio. Os sais completos e os sais parciais, isto é, os sais com 1, 2, 3 ou, de preferência 2, equivalentes de base por mole de ácido de fórmula I, estão incluídos.
Para fins de isolamento ou de 'purificação, é também possível empregarem-se sais não adequados farmaeeuticamente. Apenas os sais não-tóxicos farmaeeuticamente aceitáveis são utilizados terapeuticamente e estes sais são por isso preferidos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais têm propriedades farmacológicas valiosas. Em especial, eles exibem uma acção reguladora acentuada sobre o metabolismo do cálcio dos animais de sangue quente. Por exemplo, em ratazanas eles proporcionam a inibição pronunciada da reabsorção óssea, a qual pode ser demonstrada quer pelo processo experimental de acordo com Acta Endocrinol. 78, 613-24 (1975) em relação ao aumento induzido pelo PTH do nível de cálcio de soro após administração subcutânea em doses de aproximadamente 1,0 mg/kg, quer pelo modelo de ratazana TPTX (tiroparatiroidectomisado) relativamente à hipercalcemia experimental, induzida pela vitamina D3, após a administração de doses de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 0,5 mg/kg s.c e em alguns casos também p.o.. A hipercalcemia tumorosa induzida pelos tumores Walker-256 é igualmente inibida após administração perorai de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100 mg/kg. Além disso, na artrite adjuvante em ratazanas no processo experimental de acordo com Newbolt, Brit. J. Pharmacology 21. 127 (1963) e de acordo com Kaqibara et al.. J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984), os compostos exibem uma inibição acentuada da progressão dos processos de artrite crónica em doses de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mg/kg s.c.. As indicações mais adequadas são a hipercalcemia induzida por um tumor, metastases ósseas e doença de Paget.
Os compostos de fórmula I e os seus sais são por isso eminentemente adequados como ingredientes activos em medicamentos para o tratamento de doenças que podem ser atribuídas a perturbações do metabolismo do cálcio, especialmente a hipercalcemia
induzida por um tumor, de metastases ósseas e· da.doença de Paget, e de processos inflamatórios em juntas e de processos degenerativos na cartilagem articular, da osteoporose, da periodontite, do hiperparatiroidismo e de depósitos de cálcio em vazos sanguíneos ou em implantes prostéticos.
presente invento refere-se especialmente a compostos de fórmula I em que R^ e R2, independentemente um do outro são hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, o radical de benzo-heterociclilo de fórmula Ia é 2,3-diidrobenzofuranilo, 2,3-diidrobenzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,4-benzoxatianilo, 1,4-benzoditianilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzoxepinilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzotiepinilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepinilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzoxatiepinilo ou 2,3,4,5-tetraidrobenzoditiepinilo e alk1 e alk2 são radicais de alquileno inferior idênticos ou diferentes, e os seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
presente invento refere-se mais especialemente a compostos de fórmula I, em que R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo tal como metilo, alcoxi C, tal como metoxi, ou halogénio com um número atómico até 35 inclusive, tal como cloro, R3 é hidrogénio ou alquilo C1~C7, de preferência alquilo c1”c4z tal como, especialmente, metilo ou, em segunda preferência, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, o radical de benzoheterociclilo de fórmula Ia é 2,3-dihidrobenzofuranilo, tal como 2,3-diidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, tal como 2,3-diidrobenzotien-2-ilo, cromanilo, tal como croman-3-ilo, tiocromanilo, tal como tiocroman-3-ilo, 1,4-benzodioxanilo, tal como l,4-benzodioxan-2-ilo, 1,4-benzoxatianilo, tal como 1,4-benzoxatian-2-ilo ou -3-ilo, 1,4-benzoditianilo, tal como l,4-benzoditian-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzoxepin-2-ilo, -3-ilo·õu -4-ilo, 2,3,4,5 -tetrahidrobenzotiepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzotiepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo,
2,3,4,5-tetraidrobenzoxatiepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzoxatiepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, ou 2,3,4,5-tetraidrobenzoditiepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzoditiepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, e alk1 e alk2 são radicais de alquileno C1-C4 idênticos ou diferentes, no caso de alk.^ especialmente alquileno C1_C4, tal como metileno, etileno, 1,3-propileno ou 1,4-butileno, e no caso de alk2 especialmente alquileno C2-C3, tal como etileno ou, em segundo lugar, 1,3-propileno, e os seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O presente invento refere-se mais especialemente a compostos de fórmula I, em que e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo C1~C4, tal como metilo, alcoxi C1~C4, tal como metoxi, ou halogénio com um número atómico até 35 inclusive, tal como cloro, R3 é hidrogénio ou alquilo C1“C4, tal como, especialmente, metilo ou, em segundo lugar, etilo ou propilo, o radical de benzoheterociclilo de fórmula Ia é 2,3-dihidrobenzofuranilo, tal como 2,3-diidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, tal como 2,3-diidrobenzotien-2-ilo, cromanilo, tal como croman-3-ilo, tiocromanilo, tal como tiocroman-3-ilo,
1,4-benzodioxanilo, tal como 1,4-benzodioxan-2-ilo, 1,4-benzoditianilo, tal como 1,4-benzoditian-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzoxepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzotiepin-2-ilo, -3-ilo ou -4-ilo, ou 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepin-2-ilo ou -3-ilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzoxatiepinilo ou 2,3,4,5-tetraidrobenzoditiepinilo, tal como 2,3,4,5-tetraidrobenzoxaditiepin-2-ilo ou -3-ilo, alk1 é alquileno c1c4» tal como metileno, etileno ou
1,3-propileno, e alk2 é alquíleno C2-C3, tal cõmo etileno, e os seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
presente invento refere-se muito especialmente a compostos de fórmula I, em que R. é hidrogénio, alquilo C -C., •L JL tal como metilo, alcóxi c1_c4» tal como metoxi, ou halogénio com um número atómico até 35 inclusive, tal como cloro, R é hidrogénio, R3 é hidrogénio ou alquilo C^-C^, tal como, especialmente, metilo, ou, em segundo lugar, etilo, o radical de benzoheterociclilo de fórmula Ia é 2,3-dihidrobenzofuranilo, tal como 2,3-diidrobenzofuran-2-ilo, cromanilo, tal como croman-3-ilo, ou
1,4-benzodioxanilo, tal como 1,4-benzodioxan-2-ilo, alk1 é alquíleno C1-C3, tal como metileno, etileno ou 1,3-propileno, e alk2 é etileno, e aos seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O invento refere-se especialmente aos compostos mencionados nos Exemplos e aos seus sais, especialmente aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
invento refere-se ainda a um processo, baseado em métodos conhecidos per se. para a preparação dos compostos de acordo com o invento, o qual compreende
a) num composto de fórmula II
Rs
X —(CH2) n \ * m alk,— N — alk2— C — OH (II)
Y-(CH2) ,
R’o em que Rx, R2, n, m, m', X, Y, alk.^ e alk2 são como definidos anteriormente, R'3 é um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino RQ, Ζχ é um grupo fosfono modificado funcionalmente e Z2 é um grupo fosfono livre ou modificado funcionalmente, a conversão do fosfono modificado funcionalmente Z1 e, quando apropriado, Z2 no grupo fosfono livre, ou
b) a reacção com um outro composto com as fórmulas Illa e IVa
PO3H2 1 3 (Illa) e Z4-alk2-C - OH (IVa)
PO3H2 em que R^, R2, n, m, m', X, Y, alk1 e alk2 são como definidos anteriormente, um dos radicais Z3 e Z4 é um grupo hidroxi esterifiçado reactivo e o outro é um grupo de fórmula -N(R'3)-H, em que R'3 é um dos dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino RQ, ou de um seu sal, ou sob condições de redução, a reacção com outros composto de fórmulas Illb e IVb
po3h2
H-N —alk2—C-OH R3 ΡΟδΗ2 (IVb) em que alk3 é um radical de ligação dupla correspondente ao radical alk.^, isto é, um radical de alcanililideno, R'3 é um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino Rq, e R^, R2, n, m, m', X, Y, alk^ e alk2 são como defini,.'dos anteriormente, ou
c) a reacção de um composto de fórmula V
Ri r2 x„-(CH2) alk,— N — a!k2-z5
V-(CH2) , m (V) »
em que Z5 é carboxi, carbamoílo ou ciano e R'3 ê um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino RQ e Rl' R2' n' m' m/' x' Y' al^]_ e alk2 são colno definidos anteriormente, com um agente de fosforilação, a hidrolização do produto principal e, num intermediário de fórmula Va
X~(CH2)m alk,— γ— (CH2) ,
ΣΠ
POgHg
N — alk2— C —NH, ι ι 2 R3 PO3H2 (Va) >
obtido a partir de compostos de fórmula V, em que Z5 é ciano ou carbamoílo, ou num seu sal, a substituição do grupo amino por hidroxi por tratamento com ácido nitroso, em cada caso com remoção do grupo de protecção amino RQ, se presente, e, se desejado, a conversão de um composto resultante num composto diferente de fórmula I, a separação de uma mistura de isómeros capazes de ser obtidos de acordo com o processo nos respectivos componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão num sal de um composto livre capaz de ser obtido de acordo com o processo, ou a conversão no composto livre correspondente de um sal capaz de ser obtido de acordo com o processo.
As reacções do processo e a preparação de novos materiais de partida e intermediários são efectuadas por analogia com o modo de reacção e formação de materiais de partida e intermediários conhecidos. Naquelas reacções, mesmo quando não é expressamente mencionado, utilizam-se auxiliares correntes, tais como catalisadores, agentes de condensação e de solvólise e/ou solventes ou diluentes, e também condições de reacção correntes, tais como a temperatura e pressão, e, se desejado, gases de protecção. Grupos de protecção amino adequados RQ são, por exemplo, α-aralquil-carbonilo não substituído ou substituído, tal como grupos benzil-carbonilo ou benzilóxi-carbonilo, grupos hidroximetilo esterifiçados ou eterifiçados, tais como pivaloiloximetilo, metoximetilo, 2-cloroetoximetilo ou benziloximetilo, tetraidropiranilo ou tri-alquilsililo inferior, tal como trimetiísililo. 0 grupo de protecção é introduzido, por exemplo, por reacção do composto a ser protegido com um derivado de halogénio correspondente ou com cloroiodometano (C1-CH2I), um metal alcalino, por exemplo sódio, pivalato, metanolato, 1,2-dicloroetanolato ou benzilalcoolato, ou com diidropirano.
Os grupos de fosfono funcionalmente modificados que se pretendem converter no fosfono de acordo com a variante de processo al estão, por exemplo, na forma de um éster, especialmente na forma de um diéster de fórmula -P(=0)(0R)2 (IIa) em 9ue OR é hidroxi eterifiçado, especialmente alcoxi inferior ou alcanoilóxi inferior-alcóxi inferior, ou um fenóxi-alcóxi inferior ou um grupo fenóxi-alcóxi inferior ou α-fenil-alcóxi inferior ou sililóxi, cada um dos quais é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo e/ou por hidroxi, tal como tri-alquilsililóxi inferior.
A conversão dos grupos de fosfono funcionalmente modificados nos grupos de fosfono livres é efectuada da maneira corrente, tal como por meio de hidrólise, por exemplo na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou sulfúrico, a uma temperatura aproximadamente entre 80°C e 110°C, por exemplo à temperatura de ebulição, ou por reacção com um tri-alquil-halossilano inferior, por exemplo com trimetilclorossilano ou, especialmente, trimetiliodossilano ou trimetilbromossilano, de preferência em cloreto de metileno numa gama de temperaturas entre aproximadamente 0°C e aproximadamente 40°C, e tratamento subsequente com água. Os ésteres de α-fenil-alquilo inferior podem ser convertidos em compostos de fórmula I por hidrogenólise, por exemplo, por reacção com com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como um catalisador de níquel ou de um metal nobre, por exemplo paládio-sobre-carvão, dé preferência num alcanol inferior sob condições de temperatura e pressão normais.
Os materiais de partida de fórmula II podem ser preparados, por exemplo, por condensação de um composto de fórmula Ilb
X-(CH2)
T U \ m
2— alk1— N — alk2— COOH (Ilb) *1 na qual R2, n, m, m', X, Y, alkx e alk2 são como defindios anteriormente e R'3 é um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo RQ de protecção amino, ou de um seu anidrido ou cloreto ácido, por exemplo a uma temperatura desde 0°C até aproximadamente 60°C, com um triéster de ácido fosforoso correspondente de fórmula P(OR)3 (IIc), para formar um compostos de fórmula (Ild)
r2 Xn (C\2)m θ θ }— aik1 — N — alk2— C — P — OR
Y—(CH2) , ά·3 m 1 (Hd), e reacção do último com um diéster de ácido fosforoso com a fórmula H-P(=O)(OR)2 (lie) ou P(OH)(OR)2 (Ilf), na presença de uma alquilamina di-inferior, por exemplo dietilamina, ou de um alcanolato inferior de um metal alcalino, por exemplo metanolato de sódio, para formar o composto correspondente de fórmula Ilg
P(=O)(OR).
y-(ch2) , m
/-alk,-N-alk2—C-oh Ra P(=O)(OR)2 (Ilg), remoção do grupo RQ de protecção amino, se estiver presente, e/ou, se desejado, introdução de um radical R3 diferente de hidrogénio, por exemplo como descrito atrás para b).
Os materiais de partida de fórmula Ilb, se não forem conhecidos, podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um compostos correspondente de fórmula (Ilh)
X-(CH2) n \ m
(Hh) em que R'3 é um grupo R3 ou um grupo Κθ de protecção amino, com um composto de fórmula Zg-alk2-COOR (Iii), em que Zg é halogénio, tal como bromo, ou, para a preparação dos compostos Ilb ém que alk2 é 1,2-alquileno inferior, por exemplo etileno, com um composto de fórmula alkQ-COOR (Ilj), em que alkQ é alqu-l-enilo inferior, em cada caso, com hidrolização do éster resultante para formar o ácido, remoção do grupo de protecção amino, se presente, e, se necessário, alquilação inferior do grupo amino livre.
Os ésteres reactivos Illa e IVa que são utilizados de acordo com a variante de processo b). possuem como grupos hidroxi esterifiçados reactivos, por exemplo, um átomo de halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metanossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi.
A reacção com os ésteres reactivos mencionados é efectuada, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo hidróxido de sódio, ou de um hidróxido de amónio quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabutilamónio, vantajosamente na presença de um solvente ou de um diluente, por exemplo um alcanol inferior, uma cetona de di-alquilo inferior ou um éter cicloalifático, por exemplo isopropanol, metil etil cetona, dioxano ou tetrahidrofurano.
A reacção dos compostos oxo Illb com ácidos aminoalcanodifosfónicos IVb é efectuada, por exemplo, na presença de um boroidreto de metal alcalino, por exemplo cianoboroidreto de sódio, ou, especialmente, por tratamento com ácido fórmico.
Os materiais de partida de fórmula IV podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula Z4-alk2~Z5 (IVc) , em que Z4 é como definido para a fórmula IVa e Z5 é como definido para a fórmula V, sendo Z4 de preferência halogénio, tal como bromo, ou, para a preparação dos compostos de fórmula V em que alk2 é alquileno inferior, por exemplo etileno, um composto de fórmula alkg-Zg (IVd) , em que alkg é um radical alk-l-enil inferior, da maneira corrente, por exemplo em clorobenzeno, com ácido fosforoso e tricloreto fosforoso ou com ácido fosfórico e com um excesso de tribrometo fosforoso, e depois com tratamento por hidrólise. Os materiais de partida IVb podem ser preparados analogamente por reacção dos compostos de fórmula Rq-N(R'3)-alk2~Z5 (IVe) com ácido fosforoso e tricloreto fosforoso, em que RQ é um grupo RQ de protecção amino corrente.
Os agentes de fosforilação adequados para a variante de processo cl são, por exemplo, trióxido de fósforo, trialetos de de fósforo em mistura com ãcido fosforoso ou ácido fosfórico, oxicloreto fosforoso ou pentacloreto de fósforo, ou tricloreto fosforoso em mistura com cloro. Dá-se preferência ao trióxido de fósforo, que é preferivelmente formado in si tu por reacção de tricloreto fosforoso com ácido fosforoso, ou ao componente de ácido fosforoso, que é de preferência formado in situ por reacção com um excesso de tricloreto de fósforo com ácido fosfórico aquoso, por exemplo com ácido fosfórico a aproximadamente 75% a 95%, de preferência aproximadamente 85%, disponível comercialmente. A reacção é efectuada vantajosamente com aquecimento, por exemplo a aproximadamente 70 a 120°C, num solvente adequado, tal como tetracloroetano, tricloroetano, clorobenzeno, clorotolueno .í ou óleo de parafina, e com tratamento hidrolítico.
tratamento de intermediários de fórmula Va com ácido nitroso é efectuado da maneira corrente com libertação do último numa solução aquosa, por exemplo a partir de nitrito de sódio, por tratamento com um ácido, por exemplo pela acção de ácido clorídrico, formando-se como intermediário um sal de diazónio instável correspondente, por exemplo um cloreto, que remove o azoto com a introdução do grupo a-hidróxi.
Os materiais de partida de fórmula V, se não forem conhecidos, podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto correspondente de fórmula (llh)
X — (CH,) n < á m /-alk1— N — H
Y-(CH2) , Rg m (Hh) com um composto de fórmula Z^-all^-Zg (IVc), em que Z4 é como definido na fórmula IVa e Z5 é como definido para a fórmula V, em que Z4 é de preferência halogénio, tal como bromo, ou, para a preparação dos compostos de fórmula V, em que alk2 é 1,2-alquileno inferior, por exemplo etileno, com um composto de fórmula alkQ-Z5 (IVd), em que alkQ é um radical alqu-l-enilo inferior, em cada caso com remoção do grupo de protecção amino, se presente, e, se desejado, com hidrólise do produto principal resultante, em cada caso para formar o ácido.
Os compostos obtidos de acordo com o processo podem ser convertidos da maneira corrente em compostos diferentes de fórmula I.
Por exemplo, nos compostos de fórmula I em que R3 é hidrogénio, alquilo inferior R3 pode ser introduzido da maneira corrente por reacção com um éster reactivo de fórmula R3“Zg (IX), em que Ro é alquilo inferior e Z. é hidroxi esterifiçado reactivo, por exemplo um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de sulfonilóxi, por exemplo metanossulf onilóxiou p-toluenossulfonilóxi, ou por reacção com um alcanal inferior ou com uma di-alquil inferior cetona de fórmula R3=0 (IXa), sob condições de reacção.
A reacção com os ésteres reactivos mencionados (IX) é efectuada, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo hidróxido de sódio, ou um hidróxido de amónio quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabutilamõnio, vantajosamente na presença de um solvente ou diluente, por exemplo um alcanol inferior, uma di-alquilo inferior cetona ou um éter cicloalifático, por exemplo isopropanol, metil etil cetona, dioxano ou tetraidrofurano. A reacção com compostos oxo (IXa) é efectuada, por exemplo, na presença de um boroidreto de um metal alcalino, por exemplo cianoboroidreto de sódio, ou, especialmente, por tratamento com ácido fórmico. De acordo com uma forma preferida, um composto correspondente de fórmula Ia pode ser substituído por um radical de alquilo inferior R3 sob condições de redução, por utilização de um alcanal inferior, por exemplo formaldeido, e ácido fórmico.
É também possível introduzirem-se grupos R^^ e/ou R2 diferentes de hidrogénio na metade benzo do radical benzo-heterociclilo dos compostos de fórmula I; alquilo inferior, por exemplo por reacção com um haleto de alquilo inferior na presença de tricloreto de alumínio; alcoxi inferior, por exemplo, por nitração, redução do grupo nitro no grupo amino, diazotização do último e tratamento do sal de diazõnio resultante com o alcanol correspondente com aquecimento; e halogénio, por exemplo, por tratamento com cloro ou bromo, vantajosamente na presença de um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de ferro-III. É, contudo, também possível substituir o halogénio por trifluormetilo, por exemplo por tratamento com trifluoroiodometano, na presença de pó de cobre ou de iodeto de cobre-I.
Dependendo dos materiais de partida e processos escolhidos, os novos compostos podem estar na forma de um dos possíveis isómeros, por exemplo, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos, na forma de isómeros ópticos, tal como na forma de um enantiómero, tal como um antípoda e/ou um diastereoisómero, ou na forma de suas misturas, tais como misturas de enantiómeros, por exemplo racematos, misturas de diastereoisómeros ou misturas de racematos.
As misturas resultantes de diastereoisómeros e misturas de racematos podem separadas de uma maneira conhecida nos diastereoisómeros ou racematos puros, na base das diferenças fisico-químicas entre os constituintes, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccional. Além disso, os racematos resultantes podem serr separados nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente opticamente activo, com o auxílio de microorganismos ou por reacção de um composto de fórmula I ou de um seu anidrido com uma base opticamente activa ou com um álcool opticamente activo e separação dos ésteres diastereoisoméricos resultantes, por exemplo na base das suas solubilidades diferentes, nos diastereoisómeros a partir dos quais os enantiómeros podem ser libertados pela acção de agentes adequados. Os racematos de fórmula I podem também ser separados por reacção com uma base opticamente activa em misturas dos sais diastereoisoméricos, e separação dos mesmos nos diastereoisómeros a partir dos quais os enantiómeros podem ser libertados da maneira corrente.
As bases para este fim são, tais como quinina, α-feniletilamina.
opticamente activas normalmente utilizadas por exemplo, alcaloides opticamente activos, cinconina, brucina, etc., ou especialmente,
Além disso, os compostos formadores de sais resultantes podem ser convertidos de uma maneira conhecida per se nos sais, por exemplo, por reacção de uma solução do composto livre num solvente ou mistura adequados com uma base correspondente ou com um permutador iónico adequado.
Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres de uma maneira conhecida per se. por exemplo por tratamento com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico.
Os sais resultantes podem ser convertidos em sais diferentes de uma maneira conhecida per se, por exemplo por tratamento com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, amónia ou uma amina adequada.
Os compostos de fórmula I, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos ou podem incluir o solvente utilizado para cristalização.
Em virtude da relação muito próxima entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, qualquer referência aos compostos livres ou aos seus sais feita aqui deve ser entendida como incluindo os sais correspondentes ou os compostos livres, conforme for apropriado ou vantajoso.
invento também se refere àquelas formas do processo nas quais um composto que pode ser obtido como um intermediário em qualquer etapa do processo é utilizado como material de partida, sendo as etapas remanescentes efectuadas, ou nas quais o material de partida é utilizado na forma de um sal ou, especialmente, é formado sob as condições de reacção.
invento refere-se também aos novos materiais de partida desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos do invento, especialmente aos materiais de partida que resultam nos compostos de fórmula I que foram descritos no início como sendo preferidos, a processos para a sua preparação e à sua utilização como intermediários.
Os novos compostos de fórmula I podem ser utilizados, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo, facultativamente em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis sólidos ou líquidos que são adequados para administração entérica, por exemplo oral, ou parentérica. Utilizam-se por exemplo comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo conjuntamente com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os comprimidos podem também compreender ligantes, por exemplo silicato de magnésio alumínio, amidos, tais
como milho, trigo, arroz ou amido de araruta, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, agar, ácido' algínico ou um seu sal, por exemplo alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, absorventes, agentes corantes, aromatizantes e edulcorantes. Os novos compostos de fórmula I podem também ser utilizados na forma de composições administráveis parentericamente ou na forma de soluções de infusão. Estas soluções são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas, as quais, por exemplo no caso de composições liofilizadas que compreendem o ingrediente activo isoladamente ou conjuntamente com um veículo, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes de utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo preservativos, estabilizantes, agentes humidificantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As composições farmacêuticas em questão que, se desejado, podem compreender outras substâncias farmacologicamente activas, são preparadas de uma maneira conhecida per se. por exemplo por meio de mistura convencional, granulação, confecção, dissolução ou processos de liofilização, e compreendem aproximadamente desde 0,1% a 100%, especialmente desde cerca de 1% a cerca de 50%, no caso de liofilisados até cerca de 100%, de ingrediente activo.
Adequadas para administração parentérica são especialmente as soluções aquosas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal farmaceuticamente aceitável solúvel em água, e também suspensões do ingrediente activo, tais como suspensões para injecção oleosas, utilizando-se solventes ou veículos lipofílicos adequados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos sintéticos, por exemplo oleato de etilo, ou trigliceridos, ou suspensões para injecção aquosas que compreendem substâncias aumentadoras da viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, facultativamente, estabilizadores.
invento refere-se ainda à utilização de compostos de fórmula I para o tratamento de doenças que podem ser atribuídas a perturbações do metabolismo pelo cálcio, de preferência por proporcionamento de composições farmacêuticas. A dose de um composto de fórmula I de acordo com o invento pode depender de vários factores, tais como o modo de administração, a espécie, a idade e/ou o estado individual. As doses individuais compreendem, por exemplo, no caso de administração parentérica, desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 mg, de preferência desde 0,02 a 0,08 mg, e, no caso de administração oral, desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 mg, de preferência desde 0,3 a 1,5 mg, por quilograma de peso corporal. As doses individuais preferidas variam por isso aproximadamente desde 0,5 a 5,0 mg, no caso de administração parentérica, e aproximadamente desde 10 a 100 mg, no caso de administração oral. As doses diárias a serem administradas variam, no caso de administração oral, entre aproximadamente 0,25 e aproximadamente 10 mg/kg, e no caso de animais de sangue quente com um peso corporal de aproximadamente 70kg, variam entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 500 mg.
Os seguintes Exemplos ilustram o invento; as temperaturas são dadas em graus Cescius e as pressões em mbar.
Exemplo 1: 5,0 g (0,0175 mole) de cloridrato do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]amino}propiónico são aquecidos sob refluxo a 100°C, sob agitação, com 2,4 ml de ácido fosfórico a 85% e com 15 ml de clorobenzeno. Adicionam-se, então, gota a gota, 4,6 ml de tricloreto de fósforo, donde resultou o desprendimento de gás.
Ao fim de 30 minutos, a mistura de reacção precipitou uma massa espessa. 0 aquecimento é mantida durante 2 horas a 100°C e depois o sobrenadante de clorobenzeno é extraído por decantação. A massa viscosa que se manteve é aquecida sob refluxo, à temperatura do ponto de ebulição, com agitação durante 3 horas com 40 ml de ácido clorídrico 4N. A mistura de reacção é filtrada a quente com a adição de carbono e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para se obter uma consistência de xarope. Quando se adicionou acetona, o ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]amino}-l-hidroxipropano-1,l-hidroxipropano-l, 1-difosfónico com um ponto de fusão de 187-192°C (decomposição (cristalizou).
O material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
3,0 (0,01 mole) de cloridrato de éster de metilo do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]amino}propiónico são aquecidos até à temperatura do ponto de ebulição, durante 4 horas, com agitação, com 20 ml de ácido clorídrico 4 N. A mistura de reacção é então concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo é agitado cora acetona, produzindo-se o cloridrato do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il) etil]amino}propiónico, com um ponto de fusão de 186-188°C.
Exemplo 2: 4,1 g (0,010 mole) de ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]amino}-l-hidroxipropano-l,1-difosfónico são agitados com 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio N e com 4,0 ml de uma solução de formaldeído aquosa a 37%, e adiciona-se à mesma 1,0 g de cianoboroidreto de sódio em porções. Após agitação durante 5 horas a 20°C, adicionam-se gota a gota 4,0 ml de ácido clorídrico a 36%.. Após concentração sob pressão reduzida para metade do volume e arrefecimento num banho de gelo, o ácido 3-{N-[2-(croman-3-il) etil]-N-metilamino}-l-hidroxipropano-l, 1-difosfónico com
um ponto de fusão de 225-226°C (decomposição) cristalizou. Ele é filtrado por meio de sucção e é seco sob pressão reduzida.
Exemplo 3: Os seguintes compostos podem também ser preparados de uma maneira análoga à descrita nos exemplo 1 e 2:
ácido 3-[N-(6-metóxi-l,4-benzodioxan-2-il)metil-N-metilamino]-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico;
ácido 3-[N-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-il)metil-N-metilamino]-1-hidroxipropano-l,l-difosfónico;
ácido 3-[N-(2,3-dihidrobenzotien-2-il)metil-N-metilamino]-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico;
Exemplo 4: De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, obém-se o ácido 3-{N-[2-croman-3-il)etil]-N-metilaminoj-l-hidroxipropano-1,1-difosfónico com um ponto de fusão de 225-226°C (idêntico ao produto de acordo com o Exemplo 2) a partir do cloridrato do ácido 3-{N-[2-croman-3-il)etil]-N-metilamino}-propiónico.
material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
3/θ U (0/01 mole) de cloridrato do éster metílico do ácido
3-{N-[2-(croman-3-il)etil]amino}propiónico são suspensos com agitação em 30 ml de acetonitrilo, e adicionam-se à mistura anterior 4,0 ml (0,05 mole) de formaldeído a 37% em água. Adicionam-èe então 0,84 g (0,01 mole) de hidrogeno carbonato de sódio e a agitação é mantida, produzindo-se uma solução transparente. Adiciona-se 1,0 g de cianoboroidreto de sódio em porções à solução e o pH da suspensão é então ajustado para 7, por adição gota a gota de ácido acético glacial. A mistura de reacção é então agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, o solvente é extraído por destilação sob pressão reduzida e o resíduo oleoso é dividido entre 50 ml de éter dietílico e 15 ml de uma solução de hidrogeno carbonato de sódio Ν. A fase orgânica é extraída por separação, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação. A purificação por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel (2 cm de diâmetro, 30 cm de comprimento, Kieselgel Meerck 60) com tolueno/etanol (9:1 partes por volume) produz o éster metílico do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-propiónico na forma de um óleo. 0 cloridrato do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-propiónico com um ponto de fusão de 169-170°C é obtido a partir do último, de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, por aquecimento com 20 ml de ácido clorídrico 4N.
Exemplo 5: De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, obteve-se o ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilaminoj-l-hidroxipropano-l, 1-difosfónico com um ponto de fusão de 151-155° (decomposição) a partir de 3,0 g (0,01 mole) de cloridrato do éster metílico do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-propiónico via cloridrato do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-propiónico com um ponto de fusão de 130-132°C.
Exemplo 6: De uma maneira análoga à descrita no Exemplo 1, obteve-se a partir de 2,8 g (0,01 mole) de éster etílico do ácido
3-{N-[6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)amino}-propiónico, após ebulição sob refluxo durante 4 horas com 20 ml de ácido clorídrico 4N, o cloridrato do ácido 3-{N-[6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)amino}-propiónico com um ponto de fusão de 154-156°, e, deste último, o ácido 3-{N-[6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)amino}-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico com um ponto de fusão de 183-184°C (decomposição).
material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
4,4 ml (0,04 mole) de acrilato de etilo são adicionados a 7,2 g (0,04 mole) de 6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetilamina e a mistura de reacção é deixada em repouso durante 60 horas à temperatura ambiente, produzindo-se o éster etílico do ácido 3-[N-(6-metilbenzo-l, 4-dioxan-2-il-metil)amino]-propiónico, que pode ser utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 7: De uma maneira análoga à do Exemplo 1, obteve-se o ãcido 3-[N-(benzo-1,4-dioxan-2-ilmetil) -N-metilamino]-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico com um ponto de fusão de 176-180°C (decomposição) a partir do cloridrato do ácido 3-[N-(benzo-1,4-dioxan-2-ilmetil)-N-metilamino]-propiónico.
Exemplo 8: De uma maneira análoga à do Exemplo 1, obteve-se, a partir de 2,8 g (0,01 mole do éster etílico do ácido 3-[N-(5-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-2-il)metilamino]-propiónico, por aquecimento com ácido clorídrico, por concentração através de evaporação e trituração com acetona, o cloridrato do ácido
3-[N-(5-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-2-il)metilamino]-propiónico com um ponto de fusão de 150-154°C, e, deste último, o ácido
3-[N-(5-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-2-il)metilamino]-1-hidróxipropano-1,1-difosfónico com um ponto de fusão de 157-161°c (decomposição).
material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
4,4 ml (0,04 mole) de acrilato de etilo são adicionados a 6,5 g (0,04 mole) de 5-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-2-ilmetilamina e a mistura de reacção é deixada em repouso durante 60 horas à
temperatura ambiente, produzindo-se o éster . etílico do ácido 3-[N-(5-metõxi-2,3-diidrobenzofuran-2-il-metilamino] -propiónico na forma de um óleo amarelado.
Exemplo 9; De uma maneira análoga à do Exemplo 1, obteve-se o ácido 3-[N-(6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil) -N-metilamino] -1-hidroxipropano-1,1-dif osf ónico com um ponto de fusão de 175-178°C (decomposição) a partir do ácido 3-[N-(6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-il)metilamino]-hidroxipropano-l, 1-difosfónico.
Exemplo 10: De uma maneira análoga à do Exemplo 1, obteve-se, a partir de 7,0 g (0,022 mole) de éster etílico do ácido 3-[N-(6-clorobenzo-1,4-dioxan-2-ilmetil) -N-metilamino]-propiónico por aquecimento com ãcido clorídrico, por concentração por evaporação e trituração com acetona, o cloridrato do ácido 3-[N-(6-clorobenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-N-metilamino]-propiónico com um ponto de fusão de 122-125°C, e, a partir deste último, o ácido 3-[N-(6-clorobenzo-1,4-dioxan-2-ilmetil)-N-metilamino]-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico com um ponto de fusão de 174-176°C (decomposição).
material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
14,8 g (0,0675 mole) de 6-cloro-2-clorometilbenzo-l,4-dioxano e 31,0 g de metilamina são aquecidos num tubo de pressão durante 24 horas a 120°C. A extracção por evaporação do excesso de metilamina e a destilação sob pressão reduzida produz o 6-cloro-2-metilaminometilbenzo-1,4-dioxano com um ponto de ebulição de 70-73°C (a 0,001 mbar).
3,3 ml (0,03 mole) de acrilato de etilo são adicionados a 5,0 g (0,023 mole) de 6-cloro-2-metilaminometilbenzo-l,4-dioxano e a mistura de reacção é deixada em repouso durante 60 horas â temperatura ambiente, produzindo o éster etílico do ácido 3-[N-(6-clorobenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil-N-metilamino]-propiónico em bruto, que pode ser utilizado sem purificação adicional.
Exemplo ll: Comprimidos, cada um compreendendo 50 mg de ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-1-hidroxipropano-l,l-difosfónico ou de um seu sal, por exemplo o sal de dissódio, podem ser preparados da maneira seguinte:
Composição (10 000 comprimidos) ingrediente activo 500,0 g lactose 500,0 g amido de batata 325,0 g gelatina 8,0 g talco 60,0 g estearato de magnésio 10,0 g sílica (altamente disperso) 20,0 g
ingrediente activo é misturado com a lactose e com 292 g de amido de batata, e a mistura é humidificada com uma solução etanólica da gelatina e é granulada através de um crivo. Após secagem, o amido de batata remanescente, o talco, o estearato de magnésio e a sílica são misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos, que pesam cada um 145,0 mg e que compreendem 50,0 mg do ingrediente activo, e que podem, se desejado, ser dotados de ranhuras de fractura para uma adaptação mais precisa da dose.
Exemplo 12; Comprimidos revestidos com uma película, em que cada um compreende 100 mg do ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou de um seu sal, por exemplo o sal de dissódio, podem ser preparados da maneira seguinte:
Composição (1000 comprimidos revestidos com uma pelicula) ingrediente activo 100,0 g lactose 100,0 g amido de milho 70,0 g talco 8,5 g estearato de cálcio 1,5 g hidroxipropilmetilcelulose 2,36 g
Shellac 0,64 g água q.b.
cloreto de metileno q.b.
O ingrediente activo, a lactose e 40 g de amido de milho são misturados e a mistura é humidificada com uma pasta, preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (com aquecimento) , e é granulada. Os grânulos são secos, o amido de milho remanescente, o talco e o estearato de cálcio são adicionados e misturados com os grânulos. A mistura é comprimida para formar comprimidos (peso: 280 mg), os quais são revestidos com uma solução da hidroxipropilmetilcelulose e o shellac em cloreto de metileno; peso final do comprimido revestido com uma película: 283 mg.
Exemplo 13: Cápsulas de gelatina cheias a seco, e gue contêm 100 mg do ingrediente activo, por exemplo o ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-l-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal, por exemplo o sal de dissódio, podem ser preparadas, por exemplo, da maneira seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas) ingrediente activo 100,0 g celulose microcristalina 300,0 g sulfato laurilo de sódio 2,0 g estearato de magnésio 8,0 g sulfato laurilo de sódio é adicionado ao ingrediente activo liofilisado através de um crivo com uma dimensão de malha de 0,2 mm. Os dois componentes são bem misturados. Então, a celulose microcristalina é adicionada através de um crivo com uma dimensão de malha de 0,9 mm. A mistura é novamente bem misturada durante 10 minutos. Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado através de um crivo com uma dimensão de malha de 0,8 mm. Após mistura durante mais 3 minutos, enchem-se cápsulas de gelatina de enchimento a seco de dimensão 0, cada uma com 390 mg da formulação resultante.
Exemplo 14: Uma solução a 0,2% para injecção ou infusão de ácido 3-{N-[2-(croman-3-il)etil]-N-metilamino}-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico, ou de um seu sal, por exemplo o sal de dissódio, pode ser preparada da maneira seguinte:
Composição (para 1000 ampolas)
ingrediente activo 5,0 g
cloreto de sódio 22,5 g
tampão fosfato pH = 7,4 300,0 g
água desmineralizada ad 2500 ml
0 ingrediente activo é dissolvido em 1000 ml de água e
é filtrado através de um micro-filtro. A solução tampão é
adicionada e a mistura é transformada em 2500 ml com a adição de
-X água. Para se prepararem formas de dose unitária, 1,0 e 2,5 ml são introduzidos em cada ampôla de vidro ou de plástico, a qual contém então 2,0 ou 5,0 mg, respectivamente, de ingrediente activo.
Exemplo 15; De uma maneira análoga à descrita nos Exemplos 11 a 14, é também possível prepararem-se composições farmacêuticas que compreendem um composto diferente de fórmula I, de acordo com qualquer um dos Exemplo 1 a 10.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES ia.- Processo para a preparação de um novo ácido benzoheterociclialquilaminoalcanodifosfónico de fórmula I ,x— (CH2)
    P0,H2
    I alk.,—N — alko— C — OH I I
    R3 po3h2 (I) em que R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, X e Y, independentemente um do outro, são oxi ou tio, al^ e alk2 são radicais de alquileno inferior idênticos ou diferentes, néO ou leme m', independentemente um do outro, são 0, 1 ou 2, sendo a soma de n, m e m' igual a 1, 2 ou 3, ou de um seu sal, caracterizado por compreender:
    a) num composto de fórmula II (Π) em que R , R2, anteriormente, n, m, m' R'3 é um
    X, Y, alkx dos grupos R3 e alk são como definidos mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino Rg, ê um grupo fosfono modificado funcionalmente e Z2 é um grupo fosfono livre ou modificado funcionalmenté, a conversão do fosfono modificado funcionalmente Z1 e, guando apropriado, Z2 no grupo fosfono livre, ou
    b) a reacção com um outro composto com as fórmulas
    PO3H2 Z4- alk2 — C — OH
    PO3H2
    Illa e IVa (IVa) em gue R1# R2, n, m, m', X, Y, alk1 e alk2 são como definidos anteriormente, um dos radicais Ζθ e Z4 é um grupo hidroxi esterifiçado reactivo e o outro é um grupo de fórmula -N(R'3)-H, em que R'3 é um dos dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino RQ, ou de um seu sal, ou sob condições de redução, a reacção com outros composto de fórmulas Illb e IVb po3h2 (Hlb) e Η - N — alk2- C - OH R3 PO3H2 (IVb) em que alk3 é um radical de ligação dupla correspondente ao radical alk.^, isto é, um radical de alcanililideno, R'3 é um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção
    - 35 amino RQ, e R^ R2, n, m, m', X, Y, alk1 e alk2 são como definidos anteriormente, ou
    c) a reacção de um composto de fórmula V (V) em que Z5 é carbóxi, carbamoílo ou ciano e R'3 é um dos grupos R3 mencionados anteriormente ou é um grupo de protecção amino R^ e R^, R2, n, m, m', X, Y, alk1 e alk2 são como definidos anteriormente, com um agente de fosforilação, a hidrolização do produto principal e, num intermediário de fórmula Va
    Y—(CH2).
    po3h2
    I
    N — alk2—C-NH2 I I r3 PO3H2 (Va) obtido a partir de compostos de fórmula V, em que Z5 é ciano ou carbamoílo, ou num seu sal, a substituição do grupo amino por hidroxi por tratamento com ácido nitroso, em cada caso com remoção do grupo de protecção amino RQ, se presente, e, se desejado, a conversão de um composto resultante num composto diferente de fórmula I, a separação de uma mistura de isómeros capazes de ser obtidos de acordo com o processo nos respectivos componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão num sal de um composto livre capaz de ser obtido dé acordo com o processo, ou a conversão no composto livre correspondente de um sal capaz de ser obtido de acordo com o processo.
  2. 2a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Rx e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, o radical de benzoheterociclilo de fórmula
    X — (CH,) (Ia) é 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,4-benzoxatianilo, 1,4-benzoditianilo , 2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepinilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzoticpinilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepinilo, 2,3,4,5tetraidrobenzoxatiepinilo ou 2,3,4,5-tetraidrobenzoditiepinilo e alk^ e alk2 são radicais de alquileno inferior idênticos ou iguais, ou um seu sal.
  3. 3a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo, R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, o radical de benzoheterociclilo de fórmula
    -t r * 1
    X-(CH2) (Ia) é 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo ou 1,4-benzodioxanilo e al^ e alk2 sao radicais de alquileno inferior idênticos ou iguais, ou um seu sal.
  4. 4a.— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo C1“C4, alcoxi ou halogénio com um número atómico até 35 inclusive, R3 é hidrogénio ou alquilo C^-C?, o radical de benzoheterociclilo de fórmula Ia é 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,4-benzoxatianilo, 1,4-benzoditianilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepinilo,
    2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepinilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzodioxepinilo, 2,3,4,5-tetraidrobenzoxatiepinilo ou 2,3,4,5-tetraidrobenzoditiepinilo e alk.^ e alk2 s^° radicais de alquileno C^-C^ idênticos ou iguais, ou um seu sal.
  5. 5a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Rx e R2, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo C1~C4, alcoxi ou halogénio com um número atómico até 35 inclusive, R3 é hidrogénio ou alquilo c1_c4/ ° radical de benzoheterociclilo de fórmula Ia é 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo ou 1,4-benzodioxanilo, alkx é alquileno e alk2 é alquileno C2-C3, ou um seu sal.
    r. *· * t
  6. 6a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R^ é hidrogénio, alquilo c1-c4/ alcoxi C^-C^ ou halogénio com um número atómico até 35 inclusive, R2 é hidrogénio, R3 é hidrogénio ou alquilo C2~c^r ° radical de benzoheterociclilo de fórmula Ia é 2,3-dihidróbenzofuranilo, cromanilo ou 1,4-benzodioxanilo, alk^ é
    I alquileno C^-C^ e alk2 é etileno, ou um seu sal.
    73.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-{N-[2-(Croman-3-il)etil]amino}-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    83.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-{N-[2-(Croman-3-il)etil]-N-metilamino}-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    93.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(6-metil-l,4-benzodioxan-2-il)metil-N-metilamino]-1-hidroxipropano-l, 1-difosfónico ou um seu sal.
    loa.- processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(6-metoxi-l,4-benzodioxan-2-il)metil-N-metilamino]-l-hidroxipropano-l, 1-difosfónico ou um seu sal.
    113.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-il)metil-N-metilamino]-1-hidroxipropano-l, 1-difosfónico ou um seu sal.
    123.- processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ãcido
    - 39 3- [Ν- (2,3-dihidrobenzotien-2-il) metil-N-metiUamino] -1-hidroxipropano-l, 1-difosfónico ou um seu sal.
    13a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-{N-[2-(Croman-2-il)etil]-N-metilamino}-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    14a·- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(6-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    15a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(Benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-N-metilamino]-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    16a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(5-metóxi-2,3-diidrobenzofuran-2-il)metilamino]-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    17 a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 3-[N-(6-clorobenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-N-metilamino]-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
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