PT86166B - Processo para a preparacao de novos acidos aminometano-difosfonico substituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos acidos aminometano-difosfonico substituidos Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÁCIDOS AMINOMETANO-DIFOSFONICOS SUBSTITUÍDOS
-2na qual Rj representa um radical heteroarilo de 5 membros opcionalmente condensado com benzeno ou com ciclo-hexeno que contem, como hetero-átomo(s), ou de 2 a 4 átomos de N ou 1 ou 2 átomos de N bem como 1 átomo de 0 ou um átomo de S e que é não substituido ou ê substituído por alquilo inferior; por fenilo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogêneo; por alcoxi inferior; por hidroxi; por dí-alquil inferior-amino; por alquil inferior-tio e/ou por halogêneo; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior, e de seus sais. Estes compostos têm uma acção regulatória sobre o metabolismo do cálcio e podem ser usados como ingredientes activos nos medicamentos para o tratamento de doenças que podem ser atribuídas a desordens do metabolismo do cálcio.Eles podem ser preparados, por exemplo, como se segue: num composto da fórmula (II)
di) na qual Xj representa um grupo fosfono X modificado na sua função, e X^ representa fosfono ou anàlogamente representa um grupo fosfono X modificado na sua função se converter(em) o(s) grupo(s) X no fosfono livre.
I invento diz respeito a um processo para o fabrico de novos ácidos aminometano-difosfônico substituídos, especialmente de ácidos heteroari1-aminometano-difosfónico da fórmula po h 2
I r -N—CH
R2 po3h2 (I) na qual R^ representa um radical heteroaril de 5 membros opcionalmente condensado com benzeno ou com ciclo-hexeno que contem, como hetero-átomo (s), ou de 2 a 4 átomos de N ou 1 ou 2 átomos de N, bem como 1 átomo de 0 ou átomo de Se que ê insubstituido ou é C-substituido por alquilo inferior; por fenilo que é insubstituido ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; por alcoxi inferior; por hidroxi; por di-alquil inferior amino; por alquil inferior tio e/ou por halogéneo; e/ou que é N-substituido por alquilo inferior; ou por fenilo-alquilo inferior que é insubstituido ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de R2 ser outro além de hidrogénio quando Rj representa um radical pirazol-3-ilo ou isoxazol-3-ilo que é opcionalmente substituído por alquilo e/ou por halogéneo, e de seus sais.
Radicais heteroarilo de 5 membros opcionalmente condensados com benzeno ou ciclo-hexeno contendo, como hetero-átomo(s), ou de 2 a 4 átomos de N ou 1 ou átomos de N bem como um O-átomo de 0 ou um S-âtomo de S são, por exemplo, imidazolilo, por exemplo imidazol-2-ilo ou 4-íIo, tiazolilo, por exemplo tiazol-2-ilo, ou também tiazol-5-ilo ou -4-il, oxazolilo, por exemplo oxazol-2-ilo, ou também oxazol-4-ilo, triazolilo, por exemplo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo ou 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, tetrazolilo, por exemplo tetrazol-5-ilo, tiadiazolilo, por exemplo 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, oxadiazolilo, por exemplo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, benzimidazoli lo, por exemplo benzimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, por exemplo benzoxazol-2-ilo, ou benzotiazolilo, por exemplo benzoxazol-2-ilo, ou benzotiazolilo, por exemplo benzotiazol-2-ilo. Os radicais mencionados podem conter um ou vários substituintes idênticos ou diferentes, especialmente um ou dois idênticos ou diferentes, de entre os mencionados no principio. Os radicais R^ tendo N-âtomos substituíveis são preferivelmente N-substituidos como indicado. Os radicais R^ são, por exemplo, radicais 1-C^-c^-alqui1imidazol-2-ilo, tal como l-metilimídazol-2-ilo, radicais
1-feni1-C|-C^-a1qui1imidazo1-2-i1 o, tal como 1-benzimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-i lo, radicais 4- e 5-Cj-C^-a1qui11iazo 1-2-i1 o, tal como 4- ou 5-metiltiazol-2-ilo,
5-feniltíazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-i lo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-meti1-1,3,4-tiadiazol-2-ίlo, benzoxazol-2-ilo e benzotiazol-2-ilo.
A seguir, deve entender-se por radicais inferiores e compostos, por exemplo, os que contêm até 7 inclusivé, especialmente até 4 inclusivé átomos de C . Além disso, os termos gerais têm, por exemplo, os significados seguintes:
Alquilo inferior é, por exemplo, Cj-C^-alquilo, tal como metilo, etilo, propilo ou butilo, ou também iso-, sec- ou terc-butilo, mas pode ser um grupo Cg-Cy-alquilo, tal como um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.
Fenil-alquilo inferior ê, por
-5exemplo, fenilo-C^-C^-alquilo, especialmente 1-fenilo-Cj-C^-alquilo, tal como benzilo.
Alcoxi inferior ê, por exemplo, Cj-C^-alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi ou terc.-butoxi.
Di-alquil inferior amino é, por exemplo, di-Cj-C^-alquilamino, tal como di-metilamino, dietilamino, N-etil- N-metilamino, dipropilamino, N-metil- N-propropilamino ou dibutilamino.
Alquil inferior tio é, por exemplo, Cj-C^-alquiltio, tal como metiltio, etiltio, propiltio ou butiltio, ou também iso-, sec- ou terc-butiltio.
Halogéneo é, por exemplo, halogéneo tendo um número atómico de até 35 inclusivé, tal como fluor, cloro ou bromo.
Sais de compostos da fórmula I são especialmente os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, tal como sais de metal não tóxico derivado de metais dos grupos Ia, Ib, lia e Ilb, por exemplo sais de metal alcalino, especialmente sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, especialmente sais de cálcio ou magnésio, sais de cobre, sais de alumínio ou sais de zinco, ou sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário tal como opcionalmente aminas alifâticas C-hidroxiladas, especialmente mono-, di- ou tri-alquil inferior aminas, por exemplo metil-, etil-, dimetil- ou dieti1-amina, mono-, di-, ou tri(hidroxi-alqui1 inferior)-aminas, tal como etanol-, dietanol- ou trietanol-aminas, tris(hidroximetil) amino-metano ou 2-hidroxi-terc.-butilamina, ou N-(hidroxi-a 1 quil inferior)-N,N-di-alquil inferior aminas ou N-(polihidroxi-alquil inferior)-N-alqui1 inferior aminas, tal como
2-(dimetilamino)-etanol ou D-glucamina, ou hidróxidos alifã%
ticos de amónio quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabu ti lamónio.
Deve também ser mencionado neste sentido que os compostos da fórmula I podem estar na forma de sais internos, por exemplo da fórmula
POgH®
CH (I’).
P°3H2
Os compostos mencionados podem por consequência também ser convertidos, por tratamento com um ácido fortemente protónico, tal como com um ácido halogenado, ácido sulfúrico, ácido sulfônico, por exemplo ácido metano- ou p-toluenossulfónico, ou ácido sulfâmico, por exemplo ácido N-ciclohe xi lsulfâmico, nos sais de adição dos I ácidos correspondentes da fórmula
P°3H2
CH A®
PO3H2
I (I>,
na qual A representa o anião do ácido protónico.
Os compostos da fórmula I e seus sais têm propriedades farmacológicas valiosas. Em particular, eles exibem uma acção regulatória pronunciada sobre o metabolismo do cálcio dos animais de sangue quente. Em particular em ratos, eles originam uma inibição pronunciada de reabsorção dos ossos, que podem ser ambos demonstrados no processo de teste de acordo com Acta Endocrinol /8, 613-24 (1975) por referência ao PTH-aumento induzido no nível de cálcio no soro após administração subcutânea em doses de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mg/kg, e no modelo de rato TPTX (tiroparatiroidectomisado) por referência à hipercalcaemia experimental, induzida por vitamina Dg, após a administração de doses aproximadamente de 0,001 a 1,0 mg s.c. 0 termo hipercalcaemia induzido por tumores-256-Walker é inibido do mesmo modo após administração peronal de desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100 mg/kg.Além disso, em artrite adjuvante em ratos no processo de teste de acordo com Newbould, Brit.J.Pharmacology 21, 127(1963) e de acordo com Kaibara et al.,J.Exp.Med. 159, 1388-96 (1984), eles exibem uma inibição marcada da progressão de processos de artrite crónica em doses de aproximadamente 0,01 a 1,0 mg/kg s-c. Eles sãoportanto excelentemente próprios como ingredientes activos em medicamentos para o tratamento de doenças que podem ser atribuídas a desordens do metabolismo do cálcio, por exemplo processos inflamatórios em articulações e processos degenerativos na cartilagem artrodial, de osteoporosis, periodontites, hiperparatiroidismo e de depósitos de cálcio em vasos sanguíneos ou sobre inserções prostéticas. Um efeito favorável ê produzido quer nas doenças em que se observa um depósito anómalo de sais de cálcio ligeiramente solúvel, tal como os de entre a forma de artrite, por exemplo Morbus Bechterew, neurites, bursites, periodontites e tendinites, fibrodisplasia, osteoartrosis e de arteroesclerose, e naquelas doenças em que uma degeneração anómala de tecido duro do corpo está bem para o interior, tal como hipofosfatase hereditária, processos degenerativos na cartilagem artroidal, osteoporoses de várias origens, Morbus Paget e osteodistrofia fibrosa, e também em processos osteoliticos de tumores induzidos.
invento diz especialmente respeito ao fabrico de compostos da fórmula I nos quais Rj representa um radical imidazolilo, benzimidazolilo, 2H-1,2,3- ou 4H-1,2,4-triazole, tetrazolil, oxazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo ou tiadiazolilo que é C-insubstituido ou C-mono- ou C-di-substituido por alquilo inferior; por alcoxi inferior; por fenilo que ê insubstituido ou é mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; por hidroxi; por di-alquil inferior amino; por alquil inferior tio e/ou por halogéneo; e que é insubstituido num átomo de N substituível o qual pode opcionalmente estar presente ou preferivelmente N-monoou N-di-substituido por alquilo inferior ou por fenilo-alquilo inferior que é insubstituido ou ê mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior e de seus sais, especialmente os seus sais internos e sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento diz respeito especialmente, por exemplo, ao fabrico de compostos da fórmula I nos quais Rj representa um radical imidazolilo, benzimidazol, 2H-1,2,3- ou 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolil, benzotiazolilo ou tiadiazolilo que é insubstituido ou é mono- ou di-substituido por alquilo inferior; por alcoxi inferior; por fenilo que é insubstituido ou ê mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; por hidroxi; por di-alquil inferior amino; por alquil inferior tio e/ou por halogéneo; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior, e dos seus sais, especialmente os seus sais internos e sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento diz respeito especialmente ao fabrico de compostos da fórmula I na qual Rj representa um radical tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, um radical benzotiazol-2-ilo, um tiadiazolilo, tal como um radical
1,2,4-tiadiazol-5-i lo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, um radical oxazolilo, tal como oxazol-2-ilo, ou um radical benzoxazolI -2-ilo cada um dos quais é insubstituido ou é C-substituido por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, ou por um radical fenilo que ê insubstituido ou é mono- ou di-substituido por -alquilo, tal como metilo, CpC^-alcoxi, tal como metoxi, e/ou por halogéneo, tal como cloro: ou represente um imidazol, | tal como um radical imidazol-2-ilo ou imidazol-4-ilo ou um radical benzimidazol-2-ilo cada um dos quais é insubstituido ou é C-substituido por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, ou por um radical fenilo que é insubstituido ou é mono- ou di-substituido por Cj-C4-alquilo, tal como metilo, Cj-C^-alcoxi, tal como metoxi, e/ou por halogéneo, tal como cloro, e/ou cada um dos quais é N-substituido por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, ou por um radical fenil-Cj-C^-alquilo, tal como um radical benzilo, que é insubstituido ou é mino- ou di-substituido por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, Cj-C^-alcoxi, tal como metoxi, e/ou por halogénio, tal como cloro; e R2 representa hidrogénio, e de seus sais, especialmente os seus sais internos e sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento diz respeito mais especialmente ao fabrico de compostos da fórmula I nos quais Rj representa um radical tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo; que é insubstituido ou é substituído por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, por Cj-C^-alcoxi, tal como metoxi, por fenilo, por hidroxi, por di-Cj-C^-alquilamino, tal como dimetilamino ou dietilamino, por Cj-C^-alquiltio, tal como metiltio, ou por halogéneo tendo um número atómico de até 35 inclusivé, tal como cloro, e R2 representa hidrogénio, e de seus sais, especialmente os seus sais internos e sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases.
-100 invento diz respeito até mais especialmente ao fabrico de compostos da fórmula I nos quais Rj representa um radical tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, um radical 1-Cj-C^-alquilo, tal como 1-metil-imidazol-2-ilo ou 4-ilo, ou um radical fenil-Cj-C^-alquilo, tal como benzil-imidazol-2-ilo ou 4-ilo, cada um dos quais é insubstituido ou é C-substituido por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, por Cj-C^-alcoxi, tal como metoxi, por fenilo, por hidroxi, por di-CpC^-alquilamino, tal como dimetilamino ou dietilamino, por Cj-C^-alquiltio, tal como metiltio, ou por halogéneo tendo um número atómico de até 35 inclusivê, tal como cloro, e R2 representa hidrogénio, e de seus sais, especialmente os seus sais interrcs e sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases.
invento diz respeito mais especialmente ao fabrico de compostos de fórmula I nos quais Rj representa um radical tiazol-2-ίlo que é insubstituido ou é mono- ou dissubstituido, especialmente na posição 4 e/ou 5, por Cj-C4-a 1qui1 o, tal como metilo, ou por fenilo, ou representa um radical imidazol-2-ilo ou benzimidazol-2-ilo que é insubstituido ou é mono- substituído na posição 1 por Cj-C^-alquilo, tal como metilo, ou por feni1-Cj-C^-alquiIo, tal como benzilo, respectivamente, ou representa um radical insubstituido benoxazol-2-ilo ou benzotiazol-2-ilo, e R2 representa hidrogénio, e de seus sais, especialmente seus sais internos e sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento diz respeito especificamente ao fabrico dos compostos da fórmula I mencionados nos Exemplos e de seus sais, especialmente os seus sais internos e sais farmaceuticamente aceitáveis como bases.
-110 processo do invento para o fabrico de compostos da fórmula I dos seus sais é baseado em métodos que são conhecidos per se e é caracterizado pelo facto de
a) Num composto da fórmula
(II) o qual ê opcionalmente intermediãriamente protegido num átomo de N substituível do radical R* e no qual Xj representa um grupo X fosfono modificado na sua função e X2 representa fosfono ou anàlogamente representa um grupo X fosfono modificado na sua função, o(s) grupo(s) X é (são) convertido(s) no fosfono livre, ou
b) Um composto da fórmula
R1-N-CH=O (III),
-12ο qual é opcionalmente intermediàriamente protegido num átomo de N substituível do radical Rj, reagiu primeiro com triôxido fosforoso e a seguir com água, e, se o desejarmos, em cada caso, um composto resultante é convertido num composto diferente da fórmula I e/ou um composto livre resultante é convertido num sal ou um sal resultante ê convertido no composto livre ou num sal diferente.
Grupos X fosfono modificados na sua função que são para serem convertidos no fosfono livre de acordo com a variante processual _a) são, por exemplo, na forma de um éster, especialmente na forma de um diester da fórmula
-P(=0) (0R)2 (lia) na qual OR representa, por exemplo, alcoxi inferior, ou um grupo fenoxi que é opcionalmente substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluorometilo e/ou por hidroxi.
A conversão de um grupo fosfono modificado na sua função num grupo fosfono livre ê efectuada da maneira habitual por hidrólise, por exemplo na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou bromidrico ou ácido sulfúrico, ou por reacção com um tri-alquilo inferior- halorilano ou, especialmente, trimeti1iodosilano ou trimetilbromosilano, preferivelmente enquanto se arrefece, por exemplo numa gama de temperatura de aproximadamente 0o a aproximadamente 25°C.
Os materiais de partida de fórmula II podem ser fabricados, por exemplo, por condensação de um composto de fórmula
-13R1-N(R2)-H (Ilb; R2=H) com pelo menos a quantidade equimolar de um triester de ácido ortofórmico de fórmula
H-C(0R)3 (IIc) na qual OR representa, por exemplo, alcoxi inferior, ou um grupo fenoxi que é opcionalmente substituído por alquilo inferior; alcoxi inferior, halogêneo, trifluorometilo e/ou por hidroxi, formando-se provâvelmente de inicio um composto correspondente de fórmula
Rj-NH-CH(OR)2 (Ildl) ou Rj-N=CH-OR (IId2), e por reacção posterior do produto de condensação com pelo menos o dobro da quantidade molar de um diêster de ácido fosforoso, por exemplo da fórmula
H-P(OR)2 (He), e, se o desejarmos, alquilação inferior do composto resultan te (II,R2=H) para formar o composto correspondente (II; R2= alquilo inferior).
Nos intermediários II nos quais o radical Rj é N-substituido por alquilo inferior ou por fenilo-alquilo inferior, que ê insubstituido ou ê substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogêneo,
o substituinte de azoto pode ser removido, o alquilo inferior sendo removido, por exemplo, por tratamento com um éster de ácido halofórmico, tal como um éster alquilo inferior de ácido bromoférmico ou clorofórmico, e a hidrólise subsequente do carbamato resultante, e sendo removidos os radicais X-fenil-alquilo inferior, por exemplo, por hidrogénólise, por exemplo por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo palâdio-sobre-carbono e/ou óxido de platina, ou por redução com um metal, por exemplo por tratamento com um metal alcalino em amónia.
E também possível, no entanto, fazer reagir o material de partida Ilb numa maneira conhecida per se com o diester lie de ácido fosforoso na presença de um triester IIc de ácido ortofórmíco sem isolamento do estágio intermediário. Assim, de acordo com uma execução especialmente preferida, o correspondente composto Ilb reagiu em ebulição na presença de pelo menos a quantidade equimolar de um triêster IIc de ácido ortofórmíco com pelo menos o dobro da quantidade molar do diéster lie de ácido fosforoso sem isolamento do estágio intermediário, por exemplo da fórmula Ildl ou IId2, e o produto primário II é hidrolizado por tratamento com ácido clorídrico aquoso em ebulição.
A reacção de compostos III com trióxido fosforoso de acordo com a variante processual b) é preferivelmente efectuada sendo o último formado in situ, por exemplo por reacção de tricloreto fosforoso e ácido fosforoso a temperatura elevada, por exemplo a aproximadamente de 50 a 65°C, adicionando o reagente III, aquecendo mais e processando o produto primário, um aducto 1:1 do aldeido da fórmula
R!-N-CH=O (III)
-15com triôxido fosforoso de estrutura atê agora desconhecida,
I por hidrólise, preferivelmente por tratamento com âgua. i
I i
Numa modificação desta execução preferida da variante processual b), o ácido ortofosfôrico reagiu a aproximadamente de 50°C a 70°C, com aproximadamente 1,1- a aproximadamente 2-vezes, de preferencia aproxima- ; damente 1,5-vezes, excesso de tricloreto fosforoso, juntamos o reagente III, e a totalidade é aquecida durante um período | prolongado a aproximadamente 50°C a 70°C, diluída com 80% de ácido fosfórico e processado por hidrólise.
Os materiais de partida III podem ser fabricados da maneira habitual, por exemplo por reacção de uma amina da fórmula
Rj-N(R2)-H (Ilb; R=H) com ácido fórmico ou um seu derivado carboxi funcional, por exemplo com um éster de ácido fórmico da fórmula
H-COOR (Ile) na qual OR representa, por exemplo, um grupo fenoxi que é opcionalmente substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogéneo, trifluorometilo e/ou por hidroxi, ou com formamida.
Para a protecção intermediária de um átomo de N substituível do radical R^ os grupos usuais de N-protecção e métodos de sua introdução e remoção são apropriados, por exemplo radicais 2,2,2-trihaloetoxicarbonilo, tal como os radicais 2,2,2-triiodo-, 2,2,2-tribromo- ou
2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, os quais podem ser removidos | por exemplo, por tratamento com zinco em ácido acético, radicais t/ -feni 1-alcoxi inferior carbonilo, tal como benziloxicarbonilo, os quais podem ser removidos por exemplo, por hidrogenação catalítica, e grupos alcano inferior sulfonilo, ! tal como metanosulfonilo, os quais podem ser removidos,por exemplo, por tratamento com hidreto de bis(2-metoxietoxi)I -sódio alumínio, e também, no entanto, grupos X-feni1-alqui- i lo ou alquilo; a remoção dos quais é tratada a seguir.
Os compostos da fórmula I obtidos de acordo com o processo do invento ou por outro processo que é conhecido per se podem ser convertidos noutros com- i postos da fórmula I numa maneira conhecida per se. ;
Por exemplo, o alquilo inferior F?2 pode ser introduzido em compostos de fórmula I nos quais R2 representa hidrogénio por reacção com um éster reactivo, tal como um éster de ácido hidrohalogenado ou um éster de ácido orgânico sulfónico, de um alcanol inferior. E também i possível, no entanto introduzir um radical alifâtico, por exemplo metilo, por reacção com um aldeído alifâtico, por i exemplo com formaldeido e ácido fórmico.
E também possível em compostcs da fórmula I nos quais o radical Rj é N-substituido por alquilo inferior ou por fenil- alquilo inferior que é insubstituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo, para remover o N-substituinte, o alquilo inferior sendo removido, por exemplo, por tratamento com um éster de ácido halofôrmico, tal como um éster de alquilo-inferior de ácido bromofórmico ou clorofórmico, e hidrólise subsequente do carbamato resultante, e sendo removidos os radicais <X.-feni 1-alqui lo inferior, por exemplo, por hidrogenó lise, por exemplo por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo paládio sobre carbono e/ou óxido de paládio, ou por redução com um metal,
por exemplo, por tratamento com um metal alcalino em amónia. :
Os compostos livres resultantes da fórmula I, incluindo os seus sais internos de fórmula I1, podem ser convertidos em sais com bases por neutralização i parcial ou completa com uma das bases mencionadas no prin- ί cipio. ί
Os sais ácidos de adição de fórmula II'' também podem ser convertidos numa maneira análoga nos compostos livres correspondentes da fórmula I ou sais internos de fórmula 11.
I
Contráriamente, os compostos livres resultantes de fórmula I podem ser convertidos nos sais ácidos de adição de fórmula I1' por tratamento com um dos ácidos protónicos mencionados ao principio. i
I
Os sais resultantes podem ser | convertidos nos compostos livres numa maneira conhecida j per se , por exemplo por tratamento com um ácido reagente, tal como um ácido mineral, ou, como pode ser o caso, com uma base, por exemplo licor alcalino.
Os compostos incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou pode incluir o solvente usado para cristalização.
Devido à relação próxima entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais antes e a seguir deve compreender-se por compostos livres ou seus sais, onde apropriado e expediente, opcionalmente também os sais correspondentes ou compostos livres, respectivamente
-180 invento diz também respeito às execuções do processo de acordo em que um composto obtenível como um intermediátio em qualquer etapa do processo ê usado como material de partida e as etapas restantes são efectuadas como um material de partida na forma de um sal e/ou racemato ou antípoda ê usado ou especialmente é formado sob as condições de reacção.
Os materiais de partida que são usados no processo do presente invento são de preferencia aqueles que originam os compostos descritos no principio como sendo especialmente valiosos. 0 invento diz respeito também a novos materiais de partida e processos para o seu fabrico.
invento diz também respeito a composições farmacêuticas contendo, como ingrediente activo, um composto conhecido de fórmula I, em que R2 representa um radical pirazol-3-ilo ou isoxazol-3-ilo que é insubstituido ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior e/ou halogéneo e R? denota hidrogénio, especificamente ácido l-(isoxazol-3-ilamino)metano-l,1-difosfónico, ácido l-(4-meti1isoxazol-3-il-amino)metano-l,1-difosfónico, ácido l-(5-metilisoxazol-3-ilamino)metano-l,1-difosfónico, ácido 1-(pirazo1-3-ilamino)metano-l,1-difosfónico, ácido 1-(4-meti1pirazol-3-ilamino )metano-1,1-difosfónico ou ácido l-(5-metilpirazol-3-ilamino)metano-1,1-difosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso do ingrediente activo como um medicamento e num método de tratamento de doenças associadas com desordens do metabolismo do cálcio.
As preparações farmacêuticas, que contêm compostos de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são para administração enteral, tal como oral ou rectal, e administração parenteral e contem o ingrediente farmacológico activo sózinho ou conjuntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingre-
-19diente activo depende das espécies de animal de sangue quente, sua idade e condição individual e também do modo de administração. NUm caso normal, a dose diária aproximada estimada para um animal de sangue quente de aproximadamente 75 kg de peso do corpo é aproximadamente de 20 a 1000 mg, de preferencia aproximadamente de 30 a 300 mg, no caso de administração oral e aproximadamente de 1 a 25 mg, de preferencia aproximadamente de 1 a 10 mg, no caso de administração intravenosa, sendo a dose vantajosamente dividida em várias doses parciais.
i | | As preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de ingrediente activo. As· preparações farmacêuticas de acordo com o invento para administração enteral e parenteral são, por exemplo, as de forma de dosagem unitária, tal como drageias, pastilhas, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Estas são preparadas numa maneira conhecida per se, por exemplo, por meios de mistura convencional, granulação, manipulação, dissolução ou processos de liofilização. Por exemplo, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente | activo com suportes sólidos, se o desejarmos granulação de uma mistura resultante e, se o desejarmos ou necessário, processamento da mistura ou granulado, após a adição de adjuvantes apropriados, no núcleo de pastilhas ou drageias.
| Suportes apropriados são especialmente enchedores, tal como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricâlcico ou hidrogenofosfato de cálcio, e ligantes, tal como pastas de amido usando, por exemplo amido de milho, trigo arroz ou de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se o desejarmos, desintegrad ores, tal como os ami-
-20dos acima mencionados, carboximeti1 amido, pol ivinilpirrolidona de ligação cruzada; agar, ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sódio.Adjuvantes são especialmente agentes reguladores de caudal e lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tal como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos das drageias são fornecidos com revestimentos apropriados os quais podem ser resistentes a sucos gástricos, sendo usados, inter alia, soluções de açúcar concentradas as quais podem corter goma arábica, talco, pol ivini lpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laças em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos que são resis. tentes a sucos gástricos, soluções de preparações de celulose apropriadas, tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos das pastilhas ou drageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente activo.
Outras preparações farmaceuticas oralmente administráveis são cápsulas cheias a seco consistindo de gelatina, e também cápsulas moles seladas consistindo de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo na forma de um granulado, por exemplo em mistura com enchedores, tal como lactose, ligantes, tal como amidos, e/ou deslizantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e, se o desejarmos, estabilizadores. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferencia dissolvido ou suspenso em liquidos apropriados, tal como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicois liquidos, sendo também possível adicionar estabilizadores.
-21Preparações farmacêuticas apropriadas rectalmente administráveis são, por exemplo, supositórios que consistem de uma combinação do ingrediente activo com um material base do supositório. Materiais base de supositórios apropriados são, por exemplo, triglicêridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafinicos, polietileno glicois ou alcanois superiores. E também possível usar cápsulas rectais de gelatina que contêm uma combinação do ingrediente activo com um material base; materiais base apropriados são por exemplo, triglicêridos líquidos, polietileno glicois ou hidrocarbonetos parafinicos.
Para administração parenteral são apropriados e^ecialmente, soluções aquosas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em âgua, ou suspensões do ingrediente activo, tal como suspensões oleosas de injecção correspondentes nas quais solventes ou veículos hipofiricos apropriados, tal como óleos gordos, por exemplo óleo de sézamo, ou ésteres de ácido gordo sintético, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos, são usados, ou suspensões aquosas de injecção que contém substâncias de aumento de viscosidade, por exemplo carboximetiIcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, se o desejarmos, também estabilizadores.
presente invento diz respeito também ao uso dos compostos de fórmula I e seus sais, de preferencia para o tratamento de doenças que podem ser atribuídas a desordens do metabolismo do cálcio, por exemplo do tipo reumático, e especialmente de osteoporoses.
Dosagens abaixo de 0,01 mg/kg de peso do corpo têm sómente um efeito negligivel na calcificação patológica ou na degeneração de tecido duro. A dosagens acima de 100 mg/kg de peso do corpo, efeitos laterais tóxicos podem ocorrer no uso a longo prazo. Os compostos de fórmula I e seus sais podem ser administrados quer oralmen-
-22te, quer na forma de solução hipertônica, subcutâneamente, · intramuscularmente ou intravenosamente. As doses diárias preferidas estão na gama de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg no caso de administração oral, na gama de aproximadamente I 0,1 a 1 mg/kg no caso de administração subcutânea e intra. muscular e na gama de aproximadamente 0,01 a 2 mg/kg no caso ι k
de administração intravenosa. I i
A dosagem dos compostos usados é, no entanto, variável e depende das condições particulares, tal como natureza e severidade da doença, duração do trata| mento e do composto particular. As doses simples contêm por exemplo, de 0,01 a 10 mg, formas de dosagem unitária para administração parenteral, tal como intravenosa, contem por exemplo, de 0,01 a 0,1 mg, de preferencia 0,02 a 0,08 mg, e as formas unitárias de dosagem oral contém, por exemplo, de 0,2 a 2,5 mg, de preferencia de 0,3 a 1,5 mg, por kg de peso do corpo. A dosagem individual preferida para adminis- , tração é de 10 a 100 mg e para administração intravenosa de 0,5 a 5 mg pode ser administrada em até 4 doses simples por dia. As dosagens superiores no caso de administração oral são necessárias devido à reabsorção limitada. No caso de tratamentos de longo prazo, a dosagem inicialmente superior | pode normalmente ser convertida em dosagens baixas embora mantendo ainda o efeito desejado.
Os exemplos seguintes ilustram o invento descrito acima; eles não pretendem, no entanto | limitar de qualquer modo o seu âmbito. As temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo 1: 6,57 g (17 mmol) de éster tetraetilico de I ácido 1-(tiazo1-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico são dissolvidas em 70 ml de ácido clorídrico N e aquecidas sob refluxo durante 6 horas. Durante a reacção, o produto separa-se na forma de um precipitado branco fino. Após arrefecimento à
I temperatura ambiente, a filtração ê efectuada e o produto i é lavado com metanol aquoso. Obtemos 4,33 g (93% do rendimen.
to teórico) de ácido 1-(tiazo 1-2-ilamino)metano-l,1-difosfÓ- i nico de p.f. 275°(decomposição).
material de partida pode ser prepaI rado, por exemplo, da maneira seguinte: i
Uma mistura consistindo de 10,Og (0,1 mol) de 2-aminotiazol, 20,0 ml (0,12 mol) de éster trietilico de ácido ortofórmico e 26,6 ml (0,2 mol) de fosfito dietilico é aquecido sob refluxo durante 1 hora. 0 etanol é ' destilado, e a temperatura aumenta gradualmente até aproximadamente 150°. 0 resíduo é processado em clorofórmio e filtrado sobre silica gel.
produto em bruto é purificado por cromatografia de coluna (silica gel/acetato de eti lo).Obtemos i 4,37 g (11% do rendimento teórico) de éster tetraetilico j r de ácido 1-(tiazo 1-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. |
103-104°.
Exemplo 2: De maneira análoga â descrita no Exemplo 1 é também possível preparar ácido l-(oxazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico de p.f. 245°(decomposição e ácido l-(benzoxazol-2-ilamino) metano-1,1-difosfónico de p.f. 270° (decomposição).
-24Exemplo 3: Aquecemos 4,36 g (10nmol) de éster tetraetilico de ácido l-(benzotiazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfóni- ; co em 40 ml de ácido clorídrico N a 110-120 durante θ horas. Durante a reacção, o produto separa-se na forma de um precipitado branco. Apôs arrefecimento à temperatura ambiente, a filtração é efectuada e o produto ê lavado com metanol !
I aquoso.Obtemos 3,09 g (95% do rendimento teórico) de ácido l-(benzotiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. 290°C (decomposição).
material de partida pode ser pre} parado, por exemplo, de maneira seguinte:
Uma mistura formada por 3,0 g (20mmol) de 2-aminobenzotiazol, 4,0 ml (24 mmol) de éster trietilico de ácido ortofórmico e 5,3 ml (40 mmol) de fosfito dietilico é aquecida a 120-125° durante 5 horas. 0 precipitado amarelo que se separa no principio da reacção vai gradualmente de novo em solução. 0 etanol libertado ê destilado durante | a reacção. 0 produto em bruto, que solidifica em repouso, | é purificado por cromatografia de coluna (silica gel/acetato I de etilo/metanol). Obtemos 5,62 g (64% do rendimento teórico) de éster tetraetilico de ácido l-(benzotiazol-2-ilamino) | metano-1,1-difosfônico de p.f. 165-167°.
Exemplo 4: Aquecemos 1,30 g (3,2 mmol) de éster tetraetilico de ácido l-(4-metiltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico em 20 ml de ácido clorídrico 1 N a 100° durante 20 horas. Após arrefecimento, juntamos 20 ml de metanol.
Durante a agitação subsequente, o produto separa-se na forma de cristais brancos finos. 0 filtrado ê subsequentemente lavado com metanol e éter de petróleo. Rendimento: 615 mg (67% do rendimento teórico) de ácido l-(4-metiltiazol-2-i lamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. 294° (decomposição).
-250 material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
Uma mistura formada por 2,33 g(20mmol) de 2-amino-4-metiItiazol, 4,0 ml (24 mmol) de éster trietilico de ácido ortofórmico e 5,3 ml (40 mmol) de fosfito dietilico é aquecida a 120-125° durante 4 horas. 0 etanol libertado é destilado.0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna (silica gel/acetato de etilo/metanol). Obtemos 1,32 g (17% do rendimento teórico) de éster tetraetilico de ácido l-(4-metiltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico na forma de um óleo viscoso.
Exemplo 5: Aquecemos 1,97 g (4,9 mmol) de éster tetraetilico de ácido l-(5-metiltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfó- i nico sob refluxo em 20 ml de ácido clorídrico N durante 6 :
horas. Após arrefecimento e deixando a mistura reagente em repouso à temperatura ambiente, o produto cristaliza. E filtrado e lavado com acetona e éter de petróleo.Rendimento = = 0,64 g (45% do rendimento teórico) de ácido l-(5-metiltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. 208°(decomposik ção).
I i
I 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
Uma mistura formada por l,14g I (10 mmol) de 2-amino-5-metiItiazol, 2,0 ml (12 mmol) de éster trietilico de ácido ortofórmico e 2,65 ml (20 mmol) de fosfito dietilico é aquecida a 120-125° durante 4,5 horas. 0 etanol libertado é destilado. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna (silica gel/acetato de etilo/metanol. Obtemos 1,97 g (49% do rendimento teórico) de éster tetraetilico de ácido 1-(5-metiItiazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico na forma de um óleo viscoso.
I
-26Exemplo 6: Aquecemos 4,02 g (8,7 mmol) de ácido l-(5-feni ltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfônico sob refluxo em 30 ml de ácido clorídrico N durante 18 horas. Apôs arrefecimento à temperatura ambiente, juntamos uma pequena quantidade de metanol e o conjunto é filtrado. 0 filtrado é aquecido sob refluxo em metanol durante 1 hora, filtrado enquanto quente e lavado duas veezes com metanol quente.
Rendimento: 2,90 g (95% do rendimento teórico) de ácido 1 -(5-feni1 tiazol-2-i1amino)metano-l,1-difosfônico de p.f. 290°(decomposição).
material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:
Uma mistura formada por 2,93 g (16,6mmol) de 2-amino-5-feniltiazol, 3,3 ml (19,9 mmol) de éster trietilico de ácido ortofôrmico e 4,4 ml (33,5 mmol) de fosfito dietilico é aquecida primeiro durante 2 horas a 120° e a seguir 2 horas a 130°. 0 etanol libertado é destilado durante a reacção. 0 produto, que solidifica após arrefecimento, ê purificado por cromatografia (silica gel/acetato de etilo/metanol). Obtemos 4,12 g (54% do rendimento teórico) de éster tetraetilico de ácido l-(5-feniltiazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico de p.f. 151-153°.
Exemplo 7: Dissolvemos 2,5 g (5,96 mmol) de éster tetraetilico de ácido l-(l-benzimidazol-2-ilamino)metano-l, 1-difosfónico em 25 ml de ácido clorídrico IN e aquecemos a 100-110° durante 26 horas. Durante a reacção, o produto separa-se na forma de um precipitado branco fino. Filtra-se enquanto quente e lava-se com água e a seguir com metanol. Obtivemos 0,23 g (13% do rendimento teórico de ácido l-(l-bejn zimidazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. 265°(decom
-27posição).
material de partida pode ser preparado, por exemplo, da seguinte maneira:
6,66 g (50 mmol) de 2-aminobenzimidazol, 10,0 ml (60 mmol) de éster trietilico de ácido orto- I
I fôrmico e 13,3 ml (101 mmol) de fosf.i to de dietilo são conjuntamente misturados e agitados durante 2 horas a 125-130° até não se destilar mais etanol.0 residuo é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel/acetato de etilo/metanol, 9:1). Obtivemos 2,89 g (14% de rendimento teórico) de éster tetraetilico de ácido l-(l-benzimidazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. 169-170°.
Exemplo 8: Misturamos 7 g de tricloreto fosforoso com
4,0 g de ácido fosforoso e a mistura é aquecida, enquanto se agita, a 60° durante 1 hora.JUntamos a seguir 6,12 g de N-(tiazol-2-i 1 )formamich e a mistura é aquecida durante mais 6 horas a aproximadamente 60°. A mistura é a seguir agitada com 30 ml de água, filtrada com sucção, subsequentemente lavada com metanol aquoso e seca sob pressão reduzida. Obtivemos 2,0 g de ácido l-(tiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de p.f. 275°(decomposição).
Exemplo 9: Agitamos 2,0 g (20,4 mmol) de ácido ortofosfórico cristalino com 3,5 g (25,5 mmol) de tricloreto fosforoso durante 1 hora a 55-60°. Juntamos a seguir 4,08g (20,0 mmol) de N-(4-feniltiazol-2-i1)formamida. A mistura reagente é deixada em repouso durante aproximadamente 24 horas a 60°. Para diluição, juntamos a seguir 10 ml de ácido fosfórico a 80% e o conjunto é deixado em repouso
durante a noite à temperatura ambiente. E a seguir novamente aquecida a 60-70° e juntamos mais 1,37g (10 mmol) de triclore-i to fosforoso, e o conjunto foi adicionaimente agitado durante j 2 horas a 60-70°, juntamos 30 ml de ãgua e 20 ml de acetona >
e o conjunto ê agitado durante 2 horas a 60° para completar ;
. a reacção. A mistura reagente é deixada a arrefecer à tempera_:
f tura ambiente, e o precipitado fino, amarelo pálido é filtrado:
e lavado com água/acetona 3:2. 0 residuo ê purificado por vaporização uma vez com água/acetona 1:1 e duas vezes com me- j tanol. Obtivemos 180 mg (2,6% do rendimento teórico) de ácido l-(4-feniltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico de I p.f. 298°(decomposição).
i I material de partida pode ser preparado, por exemplo, da seguinte maneira:
Aquecemos 13,22 g (75 mmol) de
2-amino-4-feniltiazol a 110° durante 5 horas com 40 ml de i ácido fórmico. A mistura reagente é arrefecida à temperatura ambiente e deitada em gelo. 0 precipitado branco que se separa ê filtrado e lavado com água gelada. 0 produto é purificado por meio de éter de petróleo.Obtivemos 7,01 g (45,8% de rendimento teórico) de 4-(feniltiazol-2-ilamino)formamida de , p.f. 161-164°.
Exemplo 10: Numa maneira conhecida per se, por exemplo como descrita nos Exemplos 1 a 7, é também possível preparar o seguinte:
ácido 1-(imidazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico;
ácido l-(imidazol-4-ilamino)metano-1,1-difosfónico, ácido l-(1-meti1imidazo1 -2-ilamino)metano-1,1-difosfónico, ácido l-(tetrazol-5-ilamino)metano-1,1-difosfónico,
-29ácido l-(oxazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico, ácido l-(1,3,4-1iadiazo 1-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico, ácido l-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilamino)metano-l,1-difos- !
O ' fónico, p.f. 260 (decomposição), ácido 1-(3-feni1-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)metano-l,1-difosfónico, p.f. 198°. i ) Exemplo 11: Pastilhas, cada uma contendo 50 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido 1-(tiazo 1-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico ou um sal, por exemplo o seu sal de sódio, pode ser preparado da maneira seguinte:
Constituintes (para 1000 pastilhas)
ingrediente activo 50,0
lactose 50,7
amido de trigo 7,5
polietileno glicol 6000 5,0
talco 5,0
estearato de magnésio 1,8
água desmineralizada q.
Preparação: Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de 0,6 mm de largura de malha. A seguir o ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão
é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno glicol em 100 ml de âgua. A pasta resultante é adicionada às substân-| cias pulverulentas e a mistura ê granulada, se necessário I com a adição de âgua. 0 granulado ê seco durante a noite a 35°, forçada através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar pastilhas de aproximadamente;
mm de diâmetro as quais são côncavas em ambos os lados.
Exemplo 12: Pastilhas, cada uma contendo 100 mg de ingrediente activo, por exemplo ãcido 1-(tiazo 1-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico ou um sal, por exemplo, o seu sal de sódio, pode ser preparado da maneira seguinte:
Constituintes (para 1000 pastilhas)
Ingrediente activo lactose amido de trigo estearato de magnésio
100,0 g
100, 0 g
47,0 g
3,0 g
Preparação: Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de 0,6 mm de largura de malha. A seguir o ingrediente activo, a lactose, o magnésio, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de âgua e esta suspensão é adicionada a 100 ml de âgua em ebulição. A pasta resultante é adicionada âs substâncias pulverulentas e a mistura é granulada se necessário comadição de âgua. 0 granulado é seco durante a noite a 35°, forçado através de um peneiro de 1,2 mm de largura de malha e comprimido para formar pastilhas de aproximadamente 6 mm de diâmetro as quais são côncavas de ambos os lados.
Exemplo 13: Numa maneira análoga â descrita nos Exemplos e 12, é também possível preparar pastilhas cada uma contendo 100 mg ou 50 mg de outro dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos 1 a 10, cujos compostos podem também estar na forma do sal dissódico.
Exemplo 14: Pastilhas elásticas, cada uma contendo 75 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido 1-(tiazo 1-2-ilamino)
metano-1,1-difosfónico ou um sal, por o seu sal de sódio
podem ser preparadoó, por exemplo, da seguinte m ian< eira:
Composição: (para 1000 pastilhas)
ingrediente activo 75, 0 9
manitol 230 , 0 g
1actose 150 , 0 g
talco 21, 0 g
gl icina 12, 5 g
ácido esteárico 10, 0 g
sacarina 1, 5 g
solução de gelatina a 5%
q.s.
Preparação: Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro com uma malha de 0,25 de i largura. 0 manitol e a lactose são misturados, granulados com! a adição da solução de gelatina, forçados através de um pe- j neiro com uma malha de 2 mm de largura, secos a 50°, e nova- ί mente forçados através de um peneiro com uma malha de 1,7 mm ! de largura. 0 ingrediente activo, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturados, o manitol, a lactose granulada, o ácido esteárico e o talco são adicionados e o conjunto é vigorosamente misturado e comprimido para formar pastilhas de aproximadamente 10 mm de diâmetro as quais são côncavas de ambos os lados e têm um friso para partir no lado superior.
i í
De maneira análoga, é também possivel prepa- I rar pastilhas cada uma contendo 75 mg de outro dos compostos i de fórmula I mencionados nos Exemplos 1 a 9, cujos compostos j podem também estar na forma de sais com bases, por exemplo !
na forma do sal dissôdico.
Exemplo 15: Pastilhas, cada uma contendo 10 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido, 1-(tiazo 1-2-i1amino)metano-1,l-difosfónico ou um sal, por exemplo o seu sal de sódio, podem ser preparadas da seguinte maneira:
Composição (para 1000 pastilhas) ingrediente activo 10,0g lactose 323,5g amido de mi lho 17,5g polietileno glicol 6000 5,0g talco 25, 0 g estearato de magnésio 4,0g âgua desmineralizadaq.s.
Preparação: Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de 0,6 mm de largura de malha. A se- j guir o ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra | metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão , é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno glicol ' em 260 ml de água. A pasta resultante ê adicionada às substâncias, e o conjunto é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°, forçado através de um peneiro de 1,2 mm de largura de malha e comprimido para formar pastilhas de aproximadamente 10 mm de diâmetro as quais são côncavas de ambos os lados i e têm um entalhe para partir no lado superior.
De maneira análoga, é também possível preI parar pastilhas cada uma contendo 10 mg de outro composto de [ fórmula I de acordo com os Exemplos 1 a 9, cujo composto pode também estar na forma de um sal com uma base, por exemplo na forma do sal dissódico. <
Exemplo 16: Cápsulas cheias de gelatina seca, cada uma contendo 100 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido
1-(tiazo1-2-ilamino)metano-l,1-difosfônico ou um sal, por exemplo o seu sal de sódio, podem ser preparadas da maneira seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas)
ingrediente activo 350,0
celulose microcristalina 30,0
lauril sulfato de sódio 2,0
estearato de magnésio
8,0 g lauril sulfato de sódio é peneirado no ingrediente activo (1iofi1izado) através de um peneiro de 0,2 mm de largura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é a seguir adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de largura de malha e o conjunto é de novo intimamente misturado durante 10 minutos.
Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado através de um peneiro de 0,8 mm de largura de malha e, após agitação durante mais 3 minutos a mistura ê introduzida em porções de 390 mg cada, em cápsulas de tamanho 0 (alongado) cheias de gelatina seca.
De maneira análoga, é também possível preparar cápsulas cada uma contendo 100 mg de outro composto de fórmula I de acordo com os Exemplos 1 a 9, cujo composto pode também estar na forma de um sal com uma base, por exemplo na forma do sal dissódico.
Exemplo 17: Uma solução de injecção ou infusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da maneira seguinte: ingrediente activo, por exemplo ácido l-(tiazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico ou um sal, por exemplo o seu sal de sódio cloreto de sódio
5,0 g
22,5 g fosfato tampão pH 7,4
300,0 g água desmineralizada até 2500,0 ml
ingrediente activo é dissolvido em 1000 ml de âgua e filtrado através de um microfiltro.Juntamos a solução tampão e o conjunto é levado a 2500 ml com âgua. Para preparar as formas de dosagem unitárias, porções de 1,0 ou 2,5 ml cada uma são introduzidas em apoias de vidro (cada uma contendo respectivamente 2,0 ou 5,0 mg de ingrediente activo).
I

Claims (20)

  1. Η. - Processo para a preparação de ácidos heteroari1-aminometano-difosfônicos de fórmula (I) r2 po3h na qual Rj representa um radical heteroarilo de 5 membros opcionalmente condensado com benzeno ou com ciclo-hexeno que contem, como hetero-átomo(s), ou de 2 a 4 átomos de N ou 1 ou 2 átomos de N bem como 1 átomo de 0 ou 1 átomo de S e que ê não substituído ou é substituído num C por alquilo inferior; por fenilo que é não substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogêneo;
    por alcoxi inferior; por hidroxi; por di-alquil inferior-amino; por alquil inferior-tio e/ou por halogêneo; e/ou que é substituído num N por alquilo inferior; ou por feni1-alquilo inferior que é não substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogêneo; e representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de R2 ser diferente de hidrogénio quando Rj representa um radical pirazol-3-ilo ou isoxazol-3-ilo que é opcionalmente substituído por alquilo e/ou por halogêneo, e dos seus sais,caracterizado pelo facto de:
    a) Um composto da fórmula
    R^ - N - C - H (II) o qual é opcionalmente protegido num passo intermédio num átomo de N substituível do radical Rj e no qual Xj representa um grupo fosfono X funcionalmente modificado e X2 representa fosfono ou anàlogamente representa um grupo fosfono X modificado na sua função, o(s) grupo(s) X ser(em) convertido(s) no fosfono livre, ou
    b) Um composto da fórmula
    R, -N-CH=O (III), o qual é opcionalmente protegido num passo intermédio num ãtomo de N substituível do radical Rp ser feito reagir primeiro com trióxido de fósforo e a seguir com âgua, e, se o desejarmos, em cada caso, um composto resultante ser convertido num composto diferente da fórmula I e/ou um composto livre resultante ser convertido num sal ou um sal resultante ser convertido no composto livre ou num sal diferente.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácidos heteroarilamino-metanodifosfónico da fórmula ’°3H2
    Rx—N—CH r2 po3h2 (I) na qual Rj representa um radical imidazolilo, benzimidazoli- I lo, 2H-1,2,4- ou 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, ! benzoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo ou tiadiazolilo que é não substituído ou ê mono- ou di-substitui-i do por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; | por alcoxi inferior; por hidroxi; por di-alquil inferior-ami- i no; por alquil inferior-tio e/ou por halogéneo; e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, e seus sais.
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar compostos de fórmula I nos quais R^ representa um radical imidazolilo, benzimidazolilo, 2H-1,2,3- ou
  4. 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, benzoxazoli lo, oxadiazo 1ilo, tiazolilo, benzotiazolilo ou tiadiazolilo que ê não substituído em C ou mono- ou di-substituido em C por alquilo inferior; por alcoxi inferior; por fenilo que é não substituído ou ê mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; por hidroxi; por di-alquil inferior-ami no ; por alquil inferior-tio e/ou por halogéneo; e que é não substituído num átomo de N substituível o qual pode opcionalmente estar presente ou preferivelmente mono-
    -39I -substituído em N por alquilo inferior ou por feni1-alquilo í inferior que é não substituído ou ê mono- ou di-substituido í por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou seus sais.
    f | 42. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar · compostos de fórmula I nos quais Rj representa um radical | imidazolílo, benzimidazolilo, 2H-1,2,3- ou 4H-l,2,4-triazo- i 1i10, tetrazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo ou tiadiazolilo que ê não substituido ou é mono- ou di-substituido por alquilo inferior;
    por alcoxi inferior; por fenilo que ê não substituído ou é mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alcoxi in| ferior e/ou por halogéneo; por hidroxi; por alquil inferior-amino; por alquil inferior-tio e/ou por halogéneo; e R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior, e seus sais. i
  5. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compostos de fórmula I nos quais Rj representa um radical imidazolilo, benzimidazolilo, 2H-1,2,3- ou 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazo- ! lilo, oxazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, benI zotiazolilo ou tiadiazolilo que é não substituído ou ê monoI ou di-substituido por alquilo inferior; por alcoxi inferior;
    por fenilo que é não substituído ou é mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogéneo; por hidroxi; por di-alquil inferior-amino; por alquil inI ferior-tio e/ou por halogéneo; e Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior, e seus sais.
  6. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar compostos da fórmula I nos quais Rj representa um radical tiazolilo, radical benzotiazol-2-ilo, radical tiadiazolilo, radical oxazolilo ou radical benzoxazol-2-ilo cada um dos • τ* quais é não substituído ou ê substituído num C por um radical Ci-C^-alquilo ou por um radical fenilo que ê não substituído ou é mono- ou di-substituido por Cj-C^-alquilo, Cj^-C^-alcoxi e/ou por halogéneo; ou representa um radical imidazol-2-ilo ou radical benzimidazol-2-ilo cada um dos quais é não substituído ou é substituído num C por um radical Cj-C^-alquilo, ou por um radical fenilo que ê não substituído ou é mono- ou di-substituido por Cj-C^-alquilo, Cj-C^-alcoxi e/ou por halogéneo, e/ou cada um dos quais é substituído em N por Cj-C^-alquilo ou por um radical feni 1 -C-C4~a1 quilo que é não substituído ou é mono- ou di-substituido por Cj-C^-alquilo, CpC^-alcoxi e/ou por halogéneo; e R2 representa hidrogénio; e seus sais.
  7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar compostos de fórmula I nos quais Rj representa um radical tiazolilo que ê não substituído ou é substituído por CpC^-alquilo, por Cj-C^-alcoxi, por fenilo, por hidroxi, por di-Cj-C^-alquilamino, por Cj-C^-alquiltio ou por halogéneo tendo um número atómico até 35 inclusivé, e R2 representa hidrogénio, e seus sais.
  8. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar compostos de fórmula I nos quais R^ representa um radical tiazolilo, um radical 1-C j-C^ - a 1 q u i 1--i m i d a zo 1 - 2 - i 1 o ou -4-ilo ou um radical feni1 -Cj-a 1qui1imidazo1-2-i1 o ou -4-ilo cada um dos quais é não substituído ou é substituído num C por Cj-C4-a 1 quί1 o, por Cj-C^-alcoxí, por fenilo, por hidroxi, por di-Cj-C^-alquilamino, por Cj-C^-alquiltio ou por halogéneo tendo um número atómico até 35 inclusivé, e R2 representa hidrogénio, e seus sais.
    Μ
    -4192. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar compostos de fórmula I nos quais R^ representa um radical tiazol-2-ilo que é não substituído ou ê mono- ou di-substituido por Cj-C^-alquilo ou por fenilo, ou representa um ra| dical imidazol-2-ilo ou benzimidazol-2-ilo que é não substituído ou é mono-substituido na posição 1 por Cj-C^-alquilo ou por feni1-Cj-C^-alquilo, respectivamente, ou representa um radical benzoxazol-2-ilo não substituído ou benzotiazol-2-ilo, e R^ representa hidrogénio.
  9. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 1-(tiazo1-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1.caracterizado pelo facto de se preparar ácido l-(5-meti1-1,3,4-tiadiazo1-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  10. 12â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar } ácido l-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfÓnico ou um seu sal.
  11. 13â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar | ácido 1-(1-meti 1imidazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  12. 14â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido l-(oxazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  13. 15ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar l-(3-feni1-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)meta no-1,1-difosfónico ou um seu sal.
  14. 16a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar l-(benzimidazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  15. 17a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido l-(benzotiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  16. 18a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar l-(benzoxazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  17. 19a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido l-(4-metiltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  18. 20a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 1-(5-metiltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
  19. 21a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido l-(5-feniltiazol-2-ilamíno)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal.
    -4322*
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido l-(4-feniltiazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfônico ou um seu sal.
  20. 23*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 1-(tiazo 1-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal, ácido l-(oxazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal, ácido l-(benzimidazol-2-ilamino)metano-l,1-difosfónico ou um seu sal, ácido l-(benzotiazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico ou um seu sal, ácido l-(benzoxazol-2-ilamino)metano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
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