NO170283B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye heteroarylaminometandifosfonsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye heteroarylaminometandifosfonsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO170283B
NO170283B NO874855A NO874855A NO170283B NO 170283 B NO170283 B NO 170283B NO 874855 A NO874855 A NO 874855A NO 874855 A NO874855 A NO 874855A NO 170283 B NO170283 B NO 170283B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
formula
acid
phosphono
salts
Prior art date
Application number
NO874855A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170283C (no
NO874855L (no
NO874855D0 (no
Inventor
Leo Widler
Knut A Jaeggi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO874855D0 publication Critical patent/NO874855D0/no
Publication of NO874855L publication Critical patent/NO874855L/no
Publication of NO170283B publication Critical patent/NO170283B/no
Publication of NO170283C publication Critical patent/NO170283C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65397—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk anvendbare heteroarylaminometandifosfonsyrer med formel
hvori R^ betyr en tiazolyl-, oksazolyl-, benzimidazolyl-, benzoksazolyl- eller benzotiazolylrest, som kan være usubstituert eller C-substituert med laverealkyl eller fenyl eller N-substituert med laverealkyl eller fenyllaverealkyl og ]?2 betyr hydrogen eller laverealkyl samt deres salter.
Imidazolyl er f.eks. imidazol-2-yl eller 4-yl, tiazolyl, f.eks. tiazol-2-yl, videre tiazol-5-yl eller -4-yl, oksazolyl, f.eks. okazol-2-yl. Resten R^ er eksempelvis I-C1-C4-alkylimidazol-2-ylrester, som l-metylimidazol-2-yl, 1-fenyl-Ci-C4-alkylimidazol-2-ylrester, som l-benzylimidazol-2-yl, oksazol-2-yl, tiazol-2-yl, 4-og 5-Ci-C4-alkyltiazol-2-ylrester, som 4- eller 5-metyltiazol-2-yl, 5-fenyltiazol-2-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, benzoka-zol-2-yl og benzotiazol-2-yl.
Nedenfor forstås med lavere rester og forbindelser, eksempelvis slike som har til og med 7, spesielt til og med 4 C-atomer. Videre har de generelle begreper, eksempelvis følgende betydninger: Laverealkyl er eksempelvis C^-C4-alkyl, som metyl, etyl, propyl eller butyl, videre iso-, sekundær- eller tertiærbut-yl, kan imidlertid også være en Cg-Cy-alkyl-, som en pentyl-, heksyl- eller heptylgruppe.
Salter av forbindelser med formel I, er spesielt deres salter ved farmasøytisk anvendbare baser, som ikke-toksiske, fra metallene fra det periodiske systems grupper Ia, Ib, Ila og Ilb avledende metallsalter, f.eks. alkalimetall-, spesielt natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetall-, spesielt kalsium- eller magnesiumsalter, kobber-, aluminium- eller sinksalter, likeledes ammoniumsalter med ammoniak eller organiske aminer eller kvaternære ammoniumbaser, som eventuelt C-hydroksylert alifatiske aminer, spesielt mono, di- eller trilaverealkylaminer, f.eks. metyl-, etyl-, dimetyl- eller dietylamin, mono-, di- eller tri-(hydroksy-laverealkyl)-aminer, som etanol-, dietanol- eller trietanol-amin, tris(hydroksymetyl)-amino-metan eller 2-hydroksytert-iærbutylamin, eller N-(hydroksylaverealkyl)-N,N-dilavere-alkylaminer respektiv N-(polyhydroksylaverealkyl)-N-lavere-alkylaminer, som 2-(dimetylamino)-etanol eller D-glukamin, eller kvaternære alifatiske ammoniumhydroksider, f.eks. med tetrabutylammoniumhydroksid.
I denne forbindelse er det også å nevne at forbindelsene med formel I kan foreligge i form av indre salter, eksempelvis med formel
De nevnte forbindelser kan følgelig også ved behandling med en sterk protonsyre, som med en halogenhydrogensyre, svovelsyre, sulfonsyre, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre, eller sulfaminsyre, f.eks. N-cykloheksylsulfaminsyre, over-føres til de tilsvarende syreaddisjonssalter med formel
hvor i A<®> betyr anionet av protonsyren.
Forbindelsene med formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget regulerende virkning på kalsiumstoffskiftet hos varmblodere. Spesielt bevirker de på rotte en utpreget hemming av knokkel resorpsjonen som så vel lar seg vise i forsøksanord-ningen i følge Acta Endocrinol 78, 613-24 (1975) ved hjelp av den PTH-induserte økning av serumkalkspeilet etter subkutan applikasjon i doser på ca. 0,01 til ca. 1,0 mg/kg, som også i TPTX (tyroparatyroidektomist) - rottemodell ved hjelp av den. ved vitamin D3 utløste eksperimentelle hyperkalsemi etter ingivning av dose på ca. 0.001 til 1,0 mg s.c.
I den tidligere nevnte modellen ble det, eksempelvis for de nedenfor angitte forbindelsene, funnet de verdiene som er oppført i tabellen for den ved vitamin D3 utløste eksperimentelle knokkelresorpsjonen hos TPTX-rotte som er oppført i tabellen nedenfor:
l-(5-metyltiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre (I),
ifølge foreliggende oppfinnelse;
l-(tiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre (II),
ifølge foreliggende oppfinnelse;
l-(pyrimid-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre (III),
ifølge EP-patentsøknad nr. 186405;
Videre hemmes den ved hjelp av walker-256-tumor induserte tumorhyperkalsemi etter peroral administrering på ca. 1,0 til ca. 100 mg/kg. Videre viser de adjuvansartritis hos rotte i forsøksordningen i følge Newbould, Brit. J. Pharmaco-l°gy 23,»' 127 (1963) så vel i følge Kaibara et al., J.exp. Med. 159, 1388-96 (1984) i dose på ca. 0.01 til 1,0 mg/kg s.c. en tydelig hemning på fremadskridningen av kronisk artritiske prosesser. De er derfor fortrinnlig egnet som legemiddelvirksomme stoffer for behandling av sykdommer som kan bringes i forbindelse med forstyrrelse av kalsiumstoff-skifte, eksempelvis betennelsesprosesser i ledd, degenerativ prosess i leddbrusk av osteoporosis, periodontitis, hyper-paratyreoidismus og av kalsiumavleiringer i blodkarene eller på protetiske implantater. Gunstig påvirkes så vel syk-dommene hvor det er å fastslå en anomal avleiring av tungtoppløselig kalsiumsalter , hvor slike av formkretsen av artritis, f.eks. Morbus Bechterew, av nauritis, bursitis, periodontitis og tendinitis, av fibrodysplasi, av osteoart-rose eller av artereosklerose, som også slike hvor en anomal oppløsning av harde kroppsvev står i forgrunnen som den hereditære hypofosfatasi, degenerative prosesser i leddbrusk osteoporoser av forskjellig geneser, morbus paget og osteodystrofia fibrosa, likeledes ved tumor utløste osteo-lytiske prosesser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelse med formel I, hvori R^ betyr en usubstituert eller med C^-C4~alkyl, som metyl, eller en usubstituert eller med. C3.-C4-alkyl, som metyl, C-^-C^-alkoksy, som metoksy, og/eller halogen, som klor, mono- eller disubstituert fenylrest C-substituert tiazolyl-, som tiazolyl-2-ylrest, eller en usubstituert eller med C^-C4~alkyl, som metyl, C^-C4-alkoksy, som metoksy, og/eller halogen, som klor, mono-eller disubstituert fenyl- C^-C4-alkyl-, som benzylrest N-substituert imidazol<1>, som imidazol-2-ylrest eller imidazol-4-ylrest, og Rg betyr hydrogen og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av forbindelsen med formel I, hvor R^ betyr en usubstituert eller med C^-C^-alkyl, som metyl, C^-C^-alkoksy, som metoksy, fenyl, hydroksy, di-Ci-C4-alkylamino, som dimetylamino eller dietylamino, C^-C4-alkyltio, som metyltio eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor, usubstituert tiazolyl-, som tiazol-2-yl- eller -4-ylrest, og R2 betyr hydrogen og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter og baser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelse med formel I, hvor R^ betyr en usubstituert eller med C1-C4-alkyl, som metyl, C^-C^-alkoksy, som metoksy, fenyl, hydroksy, di-C^-C4-alkylamino, som dimetylamino eller dietylamino, C^-C^-alkyltio, som metyltio, eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor, C-substituert tiazolyl-, som tiazol-2-ylrest eller l-C^-C^-alkyl, som metylimidazol-2-yl- eller -4-ylrest, eller fenyl -Ci-C4-alkyl, som benzyl-imidazol-2-yl- eller -4-ylrest hvor R2 betyr hydrogen og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelsen med formel I, hvori R^ betyr en usubstituert eller spesielt i 4- og/eller 5-stilling, med C^-C4-alkyl, som metyl, eller fenyl mono- eller disubstituert tiazol-2-ylrest, eller en usubstituert benzimidazol-2-yl-, benzotiazol-2-yl-eller benzoksazol-2-ylrest hvor R2 betyr hydrogen og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eks-emplene nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beror for i og for seg kjente metoder, og er karakterisert ved at
i
a) i en på et substituerbart N-atom av resten eventuelt intermediært beskyttet forbindelse med formel
hvor Xi betyr en funksjonell motifisert fosfonogruppe X og X2 betyr fosfono eller eventuelt en funksjonelt motifisert fosfonogruppe X, overføres gruppen(ene) X til fri fosfono eller b) en ved et substituerbart N-atom av resten R^ eventuelt intermediært beskyttet forbindelse med formel (III)
hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydningene omsettes først med fosfortrioksid og deretter med vann, og om ønsket, innføres i en ifølge trinn a) eller b) oppnådd forbindelse, hvor R2 er hydrogen, ved omsetning med en reaktiv ester av en laverealkanol eller med et alifatisk aldehyd og maursyre, en rest R2 som er forskjellig fra hydrogen og eventuelt en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse omvandles til et salt eller et oppnådd salt omvandles til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
Ifølge fremgangsmåtevariant a) til fosfono overførbar funksjonell modifisert fosfonogruppe X foreligger eksempelvis i en esterform, spesielt av en dieterform med formel hvori OR eksempelvis betyr laverealkoksy eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller hydroksy substituert fenyloksygruppe.
Overføringen av en funksjonell modifisert til den fri fosfonogruppe foregår på vanlig måte ved hydrolyse, eksempelvis ved nærvær av en mineralsyre, som klor- respektiv brom-hydrogensyre eller svovelsyre, eller med omsetning med en trilaverealkyl-halogensilan, f.eks. med trimetylklorsilan eller spesielt trimetyljodsilan eller trimetylbromsilan, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperaturområde på 0° til 25°C.
TJtgangsstof f ene med formel II kan eksempelvis fremstilles i det en forbindelse med formel
kondenseres med minst den ekvimolare mengde av en ortomaursyretriester med formel hvori OR eksempelvis betyr laverealkoksy eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller hydroksy substituert fenyloksygruppe, i det det primært dannes sannsynligvis en tilsvarende forbindelse med formlene' og kondensasjonsproduktet videreomsettes med den minst dobbeltmolare mengde av en fosforsyrediester, f.eks. med formel
og den dannede forbindelse (II, R2=H) laverealkyleres til tilsvarende forbindelse (II; R2=laverealkyl).
I mellomprodukter II, hvor i resten R^ er en substituert med laverealkyl eller usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyllaverealkyl kan man avspalte N-substituentene, laverealkyl eksempelvis med behandling med en halogenmaursyreester, som en brom-eller klormaursyrelaverealkylester, og etterfølgende hydro-
lyse av det dannede karbamat og a-fenyllaverealkylrestene , eksempelvis ,med hydrogenolyse, f.eks. behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator, f.eks. av palladium på kull og/eller platinoksid, eller ved metallisk reduksjon, f.eks. behandling med et alkalimetall i ammoniak.
Man kan imidlertid også på i og for seg kjent måte omsette utgangsstoffene Ilb i nærvær av en ortomaursyretriester lic med fosforsyrediester Ile, uten å isolere mellomtrinnet. Således omsetter man i henhold til en spesielt foretrukket utførelsesform i kokvarmen den tilsvarende forbindelse Ilb i nærvær av minst en ekvimolar mengde av en ortomaursyretriester lic med den minst dobbeltmolare mengde av fosforsyrediester Ile, uten å isolere mellomtrinnet, f.eks. av formlene lidi respektiv IId2, og hydrolyserer primærproduktet II ved behandling med vanlig saltsyre i kokvarme.
Omsetningen av forbindelser III med fosfortrioksid i følge fremgangsmåtevariant b) foregår fortrinnsvis under in-situ dannelse av sistnevnte, eksempelvis ved omsetning av fosfortriklorid og fosforsyre ved forhøyet temperatur, f.eks. ved 50 til 65°C, tilsetning av reaksjonskomponentene III, ytterligere oppvarming og hydrolytisk opparbeidelse av primærprodukter, et l:l-addukt av aldehyder med formel med fosfortrioksid og hittil ukjent struktur, fortrinnsvis med behandling med vann.
I en modifikasjon av denne foretrukne utførelseform av fremgangsmåtevariant b) omsetter man ved ca. 50°C til 70°C ortofosforsyre med et 1,1 til 2-ganger, fortrinnsvis 1,5-gangers overskudd av fosfortriklorid, tilsetter reaksjons-komponent III, oppvarmer i lengre tid ved 50°C til 70°C, fortynner ved 8056 i fosfor syre og opparbeider hydrolytisk.
Utgangsstoffer III kan fremstilles på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning av et amin med formel
med maursyre eller et funksjonelt karboksyderivat derav, f.eks. med en maursyreester med formel
hvori OE betyr eksempelvis en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller hydroksy substituert fenyloksygruppe, eller med formamid.
For den intermediære beskyttelse av et substituerbart N-atom av resten R^ egner seg de vanlige N-beskyttelsesgrupper og inførings- og avspaltnings fremgangsmåter, herav eksempelvis 2,2,2-trihalogen-, som 2,2,2-trijod-, 2,2,2-tribrom- eller 2,2,2-triklor-etoksykarbonylrester som f.eks. kan avspaltes ved behandling med sink og eddiksyre, oc-fenyllaverealkoksy-karbonylrester som karbobenzoksy, som f.eks. kan avspaltes ved katalytisk hydrogenering, samt laverealkansulfonylgrupper som metansulfonyl, som f.eks. kan avspaltes med behandling med bis(2-metoksyetoksy)-natriumaluminiumhydrid, likeledes imidlertid også a-fenylalkyl- eller alkylgrupper, hvis avspaltning behandles nedenfor.
Ifølge fremgangsmåten eller ifølge annen i og for seg kjent fremgangsmåte dannede forbindelser av formel I, kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser med formel
I.
Således kan man i forbindelse med formel I hvor R2 betyr hydrogen, ved omsetning med en reaktiv ester som en halogen-hydrogensyreester eller organisk sulfonsyreester, innføre en laverealkanol laverealkyl R2. Man kan imidlertid også ved omsetning med et alifatisk aldehyd, f.eks. med formaldehyd og maursyre, innføre en alifatisk rest, f.eks. metyl.
Videre kan man i forbindelse med formel I hvori resten R^ er insubstituert med laverealkyl eller usubstituert eller ved laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyllaverealkyl avspalte N-substituentene, laverealkyl eksempelvis med behandling med en halogenmaursyreester, som en brom- eller klormaursyrelaverealkylester, og etterfølgende hydrolyse av det dannede karbamat og a-fenyllaverealkylrest-er, eksempelvis med hydrogenolyse, f.eks. behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. av palladium på kull eller/og platinoksid eller ved metallisk reduksjon f.eks. behandling med alkalimetall i ammoniakk.
Dannede frie forbindelse med formel I, innbefattende deres indre salter med formel I, kan ved partiell eller full-stendig nøytralisering med en av de innledningsvis, nevnte baser overføres i basesalter. På analog måte kan man og overføre syreaddisjonsaltet med formel I" til den tilsvarende frie forbindelse I, respektiv indre salter med formel I'.
Omvendt kan man overføre dannede frie forbindelse med formel I ved behandling med en av de innledningsvis nevnte proton-syrer til syreaddisjonssaltet med formel I".
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de fri forbindelser, f. eks. ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre, respektiv en base, f.eks. alkalilut.
Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater, eller inneslutte det for krisallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og etterfølgede med fri forbindelser eller deres salter, også hensiktsmessig eventuelt å forstå tilsvarende salter, respektiv frie forbindelser.
Ved fremgangsmåten i følge opppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som verdifulle omtalte forbindelser.
Eksempel 1:
6,57 g (17 mmol) l-(tiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre-tetraetylester oppløses i 70 ml normal saltsyre og oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. I løpet av reaksjonen faller produktet ut i form av en fin hvit utfelling. Etter avkjøling til værelsestemperatur filtreres og vaskes med vandig metanol. Man får 4,33 g ( 93% av det teoretiske) l-(-tiazol-2-ylamino)-metan-l,1-difosfonsyre av smeltepunkt 275°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
En blanding bestående av 10,0 g (0,1 mol) 2-aminotiazol, 20,0 ml (0.12 mol) ortomaursyretrietylester og 26,6 ml (0,2 mol) dietylfosfitt oppvarmes 1 time under tilbakeløp. Den frigjorte etanol avdestilleres idet den indre temperatur etter hvert øker til ca. 150°C. Resten opptas i kloroform og filtreres over kiselgel. Råproduktet renses ved søylekro-matografi (kiselgel/eddikester). Man får 4,37 g (11$ av det teoretiske ) l-(tiazol-2-ylamino)metan-l,l-difosfonsyretetra-etylester på smeltepunkt 103-104°C.
Eksempel 2:
På analog måte som omtalt i eksempel 1, kan det også fremstilles l-(oksazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre med smeltepunkt 245°C under spaltning, og l-(benzotiazol-2-ylamino)metan-l,l-difosfonsyre, smeltepunkt 270°C under spaltning.
Eksempel 3:
4,36 g (10 mmol) l-(benzotiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfon-syre-tetraetylester oppvarmes i 40 ml normal saltsyre i 6 timer til 110°-120°C. I løpet av reaksjonen faller produktet ut i form av en hvit utfelling. Etter avkjøling til værelsestemperatur filtreres og vaskes med vandig metanol. Man får 3,09 g (9556 av det teoretiske) l-(benzotiazol-2-ylamino)-metan-1,1-difosfonsyre av smeltepunkt på 290°C under spaltning.
TJtgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
En blanding bestående av 3,0 g (20 mmol) 2-aminobenzotiazol, 4,0 ml (24 mmol) ortomaursyretrietylester og 5,3 ml (40 mmol) dietylfosfitt oppvarmes 5 timer ved 120°-125°C.
Den i begynnelsen av reaksjonen utfallende gule utfelling går etter hvert igjen i oppløsning. Den frigjorte etanol avdestilleres under reaksjonen. Det, ved- henstand fastblitte råprodukt, renses ved søylekromatografi (kiselgel/eddikester-/metanol). Man får 5,62 g (64% av det teoretiske) 1-(benzotiazol-2-yl-amino)metan-l,l-difosfonsyre-tetraetylester på smeltepunkt 165-167°C.
Eksempel 4:
1,30 g (3,2 mmol) l-(4-metyltiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre-tetraetylester oppvarmes i 20 ml normal saltsyre i 20 timer ved 100°C. Etter avkjøling ble det tilsatt 20 ml metanol. Under den etterfølgende omrøring, faller produktet ut i form av fine hvite krystaller. Filtratet ettervaskes med metanol og petroleter. Utbytte: 615 mg (67% av det teoretiske ) l-(4-metyltiazol-2-ylamino)metan-l,l-difosfonsyre med smeltepunkt 294°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
En blanding bestående av 2,33 g (20 mmol) 2-amino-4-metyl-tiazol, 4,0 ml (24 mmol) ortomaursyretrietylester og 5,3 ml (40 mmol) dietylfosfitt oppvarmes 4 timer ved 120-125°C. Den frigjorte etanol avdestilleres. Den renses ved søylekrom-atografi (kiselgel/eddikester/metanol). Man får en 1,32 g (17% av det teoretiske) l-(4-metyltiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre-tetraetylester i form av en viskøs olje.
Eksempel 5:
1,97 g (4,9 mmol) l-(5-metyltiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre-tetraetylester oppvarmes i 20 ml saltsyre i 6 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling og henstand ved værelsestemperatur krystalliseres produktet. Det blir filtrert, og vasket med aceton og petroleter. Utbytte: 0,64 g (45% av det teoretiske) l-(5-metyltiazol-2-ylamino)metan-1,l-difosfonsyre med smeltepunkt 208°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
En blanding bestående av 1,14 g (10 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol, 2,0 ml (12 mmol) ortomaursyretrietylester og 2,65 ml (20 mmol) dietylfosfitt oppvarmes 4,5 timer ved 120 - 125°C. Den frigjorte etanol avdestilleres. Residuet renses ved søylekromatografi (kiselgel/eddikester/metanol). Man får 1.97 g (49% av det teoretiske) l-(5-metyltiazol-2-yl-amino)metan-l,l-difosfonsyre-tetraetylester i form av en viskøs olje.
Eksempel 6:
4,02 g (8,7 mml) l-(5-fenyltiazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyretetraetylester oppvarmes 1 30 ml n-saltsyre 1 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur tilsettes noe metanol og filtreres. Filtratet oppvarmes 1 time i metanol til tilbakeløp, filtreres varm og vaskes 2 ganger med varm metanol. Utbytte: 2,90 g (95% av det teoretiske ) l-(5-fenyltiazol-2-yl-amino)metan-l,l-difosfon-syre med smeltepunkt 290°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: En blanding bestående av 2,93 g (16,6 mmol) 2-amino-5-fenyl-tiazol, 3,3 ml (19,9 mmol) ortomaursyretrietylester og 4,4 ml (33,5 mmol) dietylfosfitt oppvarmes i første rekke i 2 timer ved 120°C, deretter 2 timer ved 130°C. Det frigjorte etanol avdestilleres i løpet av reaksjonen. Produktet som ble fast ved avkjøling renses ved kromatografi ( kiselgel/- eddikester/metanol). Man får 4,12 g. (54% av det teoretiske) 1-(5-f enyltiazol-2-ylamino)metan-l,l-difosfonsyre-tetraetyl-ester med smeltepunkt 151-153°C.
Eksempel 7:
2,5 g (5,96 mmol) 1-(l-benzimidazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyretetraetylester oppløses i 25 ml ln saltsyre og oppvarmes 26 timer ved 100-110°C. I løpet av reaksjonen faller produktet ut i form av en fin hvit utfelling.
Det filtreres varmt, og vaskes med vann og deretter med metanol. Man får 0,23 g (13% av det teoretiske) l-(benz-imidazol-2-ylamino)metan-l,1-difosfonsyre ved smeltepunkt 265°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
6,66 g (50 mmol) 2-aminobenzimidazol, 10,0 ml (60 mmol) ortomaursyretrietylester og 13,3 ml (101 mmol) dietylfosfitt blandes og omrøres 2 timer ved 125-130°C, intil det ikke mere avdestilleres etanol. Residuet renses ved søylekromatografi (kiselgel/eddikester/metanol, 9:1). Man får 2,89 g (14% av det teoretiske) l-(benzimidazol-2-ylamino)metan-l,l-difos-fonsyretetraetylester med smeltepunkt 169-170°C.
Eksempel 8:
7 g fosfortriklorid blandes med 4,0 g fosforsyrling og oppvarmes 1 time under omrøring ved 60°C. Man tilsettes 6,12 g N-(tiazol-2-yl)formamid og oppvarmer ytterligere 6 timer ved ca. 60°C. Deretter utrører man med 30 ml vann, fra-suger, vasker med vandig metanol og tørker ved nedsatt trykk. Man får 2,0 g l-(tiazol-2-ylamino)metan-l,1-difos-fonsyre med smeltepunkt 275°C under spaltning.
Eksempel 9:
2,0 g (20,4 mmol) krystallinsk ortofosforsyre omrøres med 3,5 g (25,5 mmol) fosfortriklorid 1 time ved 55-60°C. Deretter tilsetter man 4.08 g. (20,0 mmol) N-(4-fenyltiazol-2-yl)formamid. Reaksjonsblandingen hensettes ca. 24 timer ved 60°C. Til fortynning tilsetter man 10 ml 80% fosforsyre og lar det stå natten over ved vaerelsestemperatur. Deretter oppvarmer man igjen til 60-70°C og tilsetter ytterligere 1,37 g (10 mmol) fosfortriklorid, lar det videreomrøre 2 timer 60-70°C, tilsetter 30 ml vann og 20 ml aceton, og lar det utrøre i 2 timer ved 60°C. Man lar det avkjøle til vaerelsestemperatur, frafUtrerer den fine blassgule utfelling og vasker med vann/aceton 3:2. Residuet renses i det man koker ut 1 gang med vann/aceton 1:1 og 2 ganger med metanol. Man får 180 mg (2,6% av det teoretiske) l-(4-fenyltiazol-2-ylamino)metan-l-difosfonsyre med smeltepunkt 298°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
13,22 g (75 mmol) 2-amino-4-fenyltiazol oppvarmes 5 timer med 40 ml. maursyre ved 110°C. Man lar det avkjøle ved romtemp-eratur og heller på is. Det faller ut en hvit utfelling som frafUtreres og ettervaskes med isvann. Man krystalliserer fra petroleter og får 7,01 g (45,8% av det teoretiske) 4-(fenyltiazol-2-amino)formamid med smeltepunkt 161-164°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare heteroarylaminometandifosfonsyrer med formel I hvor E^ betyr en tiazolyl-, oksazolyl-, benzimidazolyl-, benzoksazolyl- eller benzotlazolylrest, som kan være usubstituert eller C-substituert med laverealkyl eller fenyl eller N-substituert med laverealkyl eller fenyllaverealkyl og Eg betyr hydrogen eller laverealkyl og salter derav, karakterisert ved at a) i en ved et substituerbart N-atom eventuelt intermediært beskyttet forbindelse med formel II hvor Ei og Eg har de ovenfor angitte betydningene, X^ betyr en funksjonelt avledet fosfonogruppe X, og X2 betyr fosfono eller eventuelt en funksjonelt avledet fosfonogruppe X, overføres gruppen(e) X til fritt fosfono, eller b) en ved et substituerbart N-atom, eventuelt intermediært beskyttet forbindelse med formel III hvor E^ og R2 har de ovenfor angitte betydningene, omsettes først med fosfortrioksid og deretter med vann, og om ønsket, innføres i en ifølge trinn a) eller b) oppnådd forbindelse, hvor R2 er hydrogen, ved omsetning med en reaktiv ester av en laverealkanol eller med et alifatisk aldehyd og maursyre, en rest 1?2 som er forskjellig fra hydrogen og eventuelt en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse omvandles til et salt eller et oppnådd salt omvandles til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(5-metyltiazol-2-yl-amino)metan-l,l-difosfonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(tiazol-2-yl-amino)metan-l,l-difosfonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsmaterialer anvendes.
NO874855A 1986-11-21 1987-11-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye heteroarylaminometandifosfonsyrer NO170283C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466586 1986-11-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874855D0 NO874855D0 (no) 1987-11-20
NO874855L NO874855L (no) 1988-05-24
NO170283B true NO170283B (no) 1992-06-22
NO170283C NO170283C (no) 1992-09-30

Family

ID=4280333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874855A NO170283C (no) 1986-11-21 1987-11-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye heteroarylaminometandifosfonsyrer

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0274346B1 (no)
JP (1) JPS63150290A (no)
KR (1) KR880006217A (no)
AT (1) ATE61371T1 (no)
AU (1) AU605203B2 (no)
CA (1) CA1324383C (no)
DD (1) DD265900A5 (no)
DE (1) DE3768463D1 (no)
DK (1) DK168869B1 (no)
ES (1) ES2038693T3 (no)
FI (1) FI87653C (no)
GR (1) GR3001611T3 (no)
HU (1) HU201087B (no)
IE (1) IE60148B1 (no)
IL (1) IL84494A (no)
MY (1) MY103191A (no)
NO (1) NO170283C (no)
NZ (1) NZ222608A (no)
PH (1) PH23959A (no)
PT (1) PT86166B (no)
ZA (1) ZA878656B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
TW237386B (no) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
EP0600834A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
ES2239774T3 (es) * 1995-09-29 2005-10-01 Novartis Ag Metodo de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos.
DE10226420A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-15 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg Verfahren zur Behandlung der Artherosklerose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54135724A (en) * 1978-04-11 1979-10-22 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of amino-methylenedisulfonic acid derivative
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL84494A (en) 1992-08-18
KR880006217A (ko) 1988-07-22
NZ222608A (en) 1990-09-26
PT86166B (pt) 1990-11-20
NO170283C (no) 1992-09-30
PT86166A (en) 1987-12-01
NO874855L (no) 1988-05-24
FI87653C (fi) 1993-02-10
GR3001611T3 (en) 1992-11-23
DE3768463D1 (de) 1991-04-11
DK609387A (da) 1988-05-22
DK609387D0 (da) 1987-11-20
IL84494A0 (en) 1988-04-29
FI875095A (fi) 1988-05-22
IE60148B1 (en) 1994-06-01
PH23959A (en) 1990-01-23
EP0274346A1 (de) 1988-07-13
HU201087B (en) 1990-09-28
IE873147L (en) 1988-05-21
ZA878656B (en) 1988-08-31
ES2038693T3 (es) 1993-08-01
NO874855D0 (no) 1987-11-20
HUT46329A (en) 1988-10-28
DD265900A5 (de) 1989-03-15
JPS63150290A (ja) 1988-06-22
FI875095A0 (fi) 1987-11-18
CA1324383C (en) 1993-11-16
DK168869B1 (da) 1994-06-27
EP0274346B1 (de) 1991-03-06
MY103191A (en) 1993-05-29
AU605203B2 (en) 1991-01-10
FI87653B (fi) 1992-10-30
ATE61371T1 (de) 1991-03-15
AU8145287A (en) 1988-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168820B1 (da) Alkyldiphosphonsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler indeholdende disse forbindelser
US4876248A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
DK168630B1 (da) Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
DD236533A5 (de) Verfahren zur herstellung von diphosphonaten
SK279601B6 (sk) Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich
NO170283B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye heteroarylaminometandifosfonsyrer
NO176569B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer
US5057505A (en) Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
US5036058A (en) N-substituted aminoalkanediphosphonic acids
FI92704B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
US5110807A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US2255903A (en) 5,5-disubstituted-2,4-thiazolidiones, and process of making them
US5190930A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
PL141981B1 (en) Process for preparing n-phosphonmethylglycine and its derivatives
JPH04264091A (ja) 新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸