NO176569B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremstillingen av farmasøytisk virksomme, aromatisk substituerte alkylamino-alkandifosfonsyrer med formel I

hvor Ri betyr fenyl-C^Cy-alkyl, eller salter derav.

Salter av forbindelser med formel I er spesielt deres indre salter eller salter med farmasøytisk anvendbare baser, som ikke-toksiske salter avledet fra metaller fra gruppene Ia, Ib, Ila og Hb, f.eks. alkalimetall, spesielt natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetall-, spesielt kalsium- eller magnesiumsalter, kobber-, aluminium- eller sinksalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer eller kvaternære ammoniumbaser, som eventuelt C-hydroksylerte alifatiske aminer, spesielt mono-, di- eller trilaverealkyl-aminer, f.eks. metyl-, etyl-, dimetyl- eller dietylamin, mono-, di- eller tri-(hydroksylaverealkyl)-aminer, som etanol-, dietanol- eller trietanolamin, tris(hydroksymetyl)-aminometan eller 2-hydroksytertiærbutylamin, eller N-(hydroksylaverealkyl)-N,N-dilaverealkylaminer hhv. N-(polyhydroksylaverealkyl)-N-laverealkylaminer, som 2-(dimetylamino)-etanol eller D-glukamin, eller kvaternære alifatiske ammoniumhydroksyder, f.eks. med tetrabutyl-ammoniumhydroksyd. Omfattet er både fullstendige og også partielle salter, dvs. salter med 1, 2, 3 eller 4, fortrinnsvis 2, ekvivalenter base pr. mol syre med formel I.

Forbindelsene med formel I og deres salter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget regulerende virkning på kalsiumstoffskiftet hos varmblodige dyr.

Spesielt bevirker de i rotte en utpreget hemming av knokkel-resorpsjonen, som både kan påvises med forsøksanordningen ifølge Acta Endocrinol. 78, 613-624 (1975) ved hjelp av den PTH-induserte stigningen av serumkalsiumspeilet etter subkutan tilførsel i doser på 0,01 til 1,0 mg/kg, og også i TPTX (tyroparatyroidektomisert)-rottemodell ved hjelp av ved vitamin D3 utløste eksperimentelle hyperkalcemier etter tilførsel av doser på 0,001 til 0,01 mg s.c. Videre hemmes den ved Walker-256-tumorer induserte tumorhyperkalcemien etter peroral administrering av 1,0 til 100 mg/kg. Videre viser de ved Ådjuvansarthritis i rotte i forsøksanordningen ifølge Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) samt ifølge Kaibara et al., J. Exp. Med. 159. 1388-96 (1984) i doser på 0,01 til 1,0 mg/kg s.c. en tydelig hemming av utviklingen av kronisk-artritiske prosesser. De er derfor utmerket egnede som legemiddelvirkestoffer for behandlingen av sykdommer som er forbundet med forstyrrelser i kalsiumstoffskiftet, eksempelvis betennelsesprosesser i ledd, degenerative prosesser i leddbrusk, av osteoporose, periodon-titt, hyperparathyreoidismus og av kalsiumavleiringer i blodkar eller på protetiske implantater. Gunstig påvirkes slike sykdommer hvor det kan fastslås en anormal avleiring av tungtoppløselige kalsiumsalter, som f.eks. sykdommer fra formkretsen Artritis, f.eks. Morbus Bechterew, Neuritis, Bursitis, Periodontitis og Tendinitis, Fibrodysplasie, Osteoarthrose eller Arterosklerose, og også slike hvor en anormal oppløsning av hardt kroppsvev står i forgrunnen, som heriditaer hypofosfatasi, degenerative prosesser i leddbrusk, osteoporoser av forskjellig genese, morbus Paget og osteo-dystrophia fibrosa, samt av tumorer utløste osteolytiske prosesser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelsene med formel I og deres salter, spesielt deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter, som bygger på i og for seg kjente fremgangsmåter er kjennetegnet ved at man

a) i en forbindelse med formel II

hvor

R-L er som definert ovenfor og X^ betyr en funksjonelt omdannet og Xg en fri eller funksjonelt omdannet fosfono-gruppe, overfører funksjonelt omdannet fosfono X^ og eventuelt Xg til den frie fosfonogruppen, eller

b) omsetter med hverandre forbindelsene med formlene III og

IV

hvor en av restene og Yg betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre en gruppe med formelen -N(Rj})-H, hvor en av restene R^ og Rg betyr en rest R^ og den andre metyl, eller salter derav, eller omsetter med hverandre under reduserende betingelser forbindelsene med formlene Illa og IVa

hvor Rc betyr fenyl-C4-C7-alkyliden og Rp betyr metyl eller RC C^-C^alkyliden og Rj) en rest R^, eller

c) omsetter en forbindelse med formel V

hvor

R-L har betydningen angitt ovenfor og X3 betyr karboksy, karbamyl eller cyano, med et fosforyleringsmiddel, hydrolyserer primærproduktet og i et utgående, fra forbindelser med formel V, hvor R^ har betydningen angitt ovenfor og X3 betyr cyano eller karbamyl, oppnådd mellomprodukt med formel

VI

hvor

Ri har den ovenfor angitte betydningen, hhv. et salt derav, erstatter aminogruppen med hydroksy gjennom behandling med salpetersye;

og overfører eventuelt en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I eller en oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

Funksjonelt avledede fosfonogrupper som ifølge fremgangsmåtevariant a) overføres til fosfono foreligger eksempelvis i en esterform, spesielt en diesterform med formelen -P(=0)(0R)2 (Ha), hvori OR betyr foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy, laverealkanoyloksylaverealkoksy, som C2-C7-alkanoyloksy-Ci-C4-alkoksy, f.eks. acetyl- eller pivaloyloksymetoksy, eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller hydroksy substituert fenyloksy- eller a-fenyllaverealkoksygruppe eller silyloksy, som trilaverealkylsilyloksy.

Overføringen av funksjonelt avledede til frie fosfonogrupper foregår på vanlig måte, som ved hydrolyse, eksempelvis i nærvær av en mineralsyre, som salt- eller svovelsyre, ved 80° C til 110°C, f.eks. ved koketemperatur, eller ved omsetning med et trilaverealkyl-halogensilan, f.eks. med trimetyl-klorsilan eller spesielt trimetyl-jodsilan eller trimetyl-bromsilan, fortrinnsvis i metylenklorid i tempera-turområdet fra 0 til 40°C, og etterfølgende behandling med vann. a-fenyllaverealkylestere kan videre overføres til forbindelser med formel I ved hydrogenolyse, eksempelvis omsetning med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en nikkel- eller edelmetallkatalysator, f.eks. av palladium på kull, fortrinnsvis i en laverealkanol under normale trykk- og temperaturbetingelser.

Utgangsstoffene med formel II kan eksempelvis fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel

hvori Rq betyr en -CE^-gruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller fortrinnsvis anhydridet eller syrekloridet av den samme med en tilsvarende fosforsyretriester med formelen P(0R)3 (He), eksempelvis ved 0°C til 60°C, til en forbindelse med formelen og denne videreomsettes med en fosforsyrediester med formelen H-P(=0)(OR)2 (He) hhv. P(OH)(OR)2 (Hf) i nærvær av et dllaverealkylamin, f.eks. av dietylamin, eller et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetylat, til tilsvarende forbindelse med formelen eventuelt avspaltes aminobeskyttelsesgruppen og resten -CH3— innføres, f.eks. som beskrevet nedenfor under b). Ut-gangsstoffer med formelen Hb kan, så fremt de ikke er kjente, eksempelvis fremstilles ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formelen hvori Rø er en gruppe -CH3- eller en aminobeskyttelsesgruppe, med en forbindelse av formelen

hvori Y er halogen, som brom.

Reaktive estere (III) hhv. (IV) som anvendes ifølge fremgangsmåtevariant b) oppviser som reaktiv forestret hydroksygruppe eksempelvis et halogen-, som klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonyloksygruppe, som alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonyloksy, f.eks. metan- eller p-toluensulfonyloksy.

Omsetningen med de nevnte reaktive esterene foregår eksempelvis i nærvær av en base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. av natriumhydroksyd, eller et kvaternært ammoniumhydroksyd, f.eks. tetrabutylammonium-hydroksyd, fordelaktig i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, et dilaverealkyl-keton eller en cykloalifatisk eter, f.eks. isopropanol, metyletylketon, dioksan eller tetrahydrofuran.

Omsetningen med oksoforbindelser Illa gjennomføres eksempelvis i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, som et alkali-metallborhydrid, f.eks. natriumcyanoborhydrid, eller spesielt maursyre. Spesielt kan man omsette en forbindelse med formel IVa, hvori Rp betyr en rest R^ under reduserende betingelser med et laverealkanal, eksempelvis med formaldehyd, og maursyre til tilsvarende forbindelse med formel I.

Utgangsstoffene med formel IV kan eksempelvis fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formelen

på vanlig måte, eksempelvis i klorbenzen, med fosforsyrling og fosfortriklorid hhv. med fosforsyre og et overskudd av fosfortribromid og deretter opparbeider hydrolytisk.

Som fosforyleringsmiddel for fremgangsmåtevariant c) kommer eksempelvis fosfortrioksyd, fosfortrihalogener i blanding med fosforsyrling eller fosforsyre, fosforoksyklorid, fosfor-pentaklorid hhv. fosfortriklorid og klor i betraktning. Foretrukket er fosfortrioksyd som fortrinnsvis dannes ved omsetning av fosfortriklorid med fosforsyrling hhv. ved reaksjon mellom overskytende fosfortriklorid med vannholdig fosforsyre, f.eks. med handelsvanlig 75% til 95%, fortrinnsvis ca. 85$ fosforsyre som dannes in situ. Omsetningen gjennomføres fordelaktig under oppvarming, f.eks. til 70 til 120"C, i et egnet oppløsningsmiddel, som tetrakloretan, trikloretan, klorbenzen, klortoluen eller parafinolje, og under hydrolytisk opparbeidelse.

Behandlingen av mellomproduktene med formel VI med salpeter-syrling foregår på vanlig måte under frigivelse av den samme i vandig oppløsning fra et av dens salter, f.eks. fra natriumnitrit, ved syrebehandling, f.eks. innvirkning av saltsyre, hvorved det intermediært dannes et tilsvarende, ustabilt diazoniumsalt, f.eks. -klorid, som under innføring av a-hydroksygruppen avspalter nitrogen.

Utgangsstoffene med formel V kan, så fremt de ikke er kjente, eksempelvis fremstilles ved at man omsetter en tilsvarende forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen

hvori Y er halogen, som brom.

Forbindelser med formel I som er oppnådd ved fremgangsmåten eller ved en annen i og for seg kjent fremgangsmåte kan på i og for seg kjent måte overføres til andre forbindelser med formel I.

De nye forbindelsene kan, avhengig av valget av utgangs-stoffer og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blanding av disse, f.eks. avhengig av antallet asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomerer, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan adskilles på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene på i og for seg kjent måte til rene isomerer, diastereomerer eller racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Oppnådde racemater kan videre dekomponeres ved kjente fremgangsmåter til de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer, eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syren saltdannende optisk aktiv base og adskillelse av de på denne måten oppnådde saltene, f.eks. på grunnlag av deres forskjellige oppløselig-heter, i diastereomerene, hvorfra antipodene kan settes fri ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isoleres den mest virksomme av de to antipodene.

Oppnådde frie forbindelser med formel I innbefattende deres frie salter med formel I kan ved partiell eller fullstendig nøytralisasjon med en av de innledningsvis nevnte basene overføres til basesalter. På tilsvarende måte kan man også overføre syreaddisjonssalter til de tilsvarende frie forbindelsene i form av indre salter.

Omvendt kan man overføre en oppnådd fri forbindelse med formel I til syreaddisjonssalter ved behandling med en protonsyre.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omvandles til andre salter med lavere kationandel (partielle salter) eller til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en sur reagens, som en mineralsyre. Oppnådde frie forbindelser kan omvandles med behandling med en base, f.eks. alkalilut, til salter og/eller oppnådde salter med lav kationandel (partielle salter) omvandles på samme måte til slike med høyere kationandel, f.eks. fullstendige salter.

Forbindelsene innbefattet deres salter kan også oppnås i form av hydrater eller inneslutte det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidlet.

På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter forstås i det foregående og etterfølgende under fri forbindelse eller dens salt også eventuelt de tilsvarende saltene hhv. frie forbindelsene.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse å gjennomføre de manglende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemat hhv. antipoder eller spesielt danner dette under reaksjons-betingelsene.

Eksempel 1:

12,75 g (0,0446 mol) 3-[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid oppvarmes med 6,1 ml 85$ fosforsyre og 30 ml klorbenzen under omrøring og tilbakeløp til 100°C. Deretter tilsettes det ved 100°C dråpevis 11,7 ml fosfortriklorid, hvorved gassutvikling opptrer. Reaksjonsblandingen utskiller i løpet av 30 minutter en tykk masse. Det oppvarmes i ytterligere 3 timer til 100°C og deretter avdekanteres den overstående klorbenzen. Den tilbakeblivende, seige massen oppvarmes med 45 ml 9-n klorhydrogenklorid i 3 timer under omrøring og til koking under tilbakeløp. Det filtreres i varm tilstand under kulltilsats og filtratet inndampes under redusert trykk. Ved tilsats av aceton oppnår man den rå 3-[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamin]-1-hydroksy-propan-1,1-disfosfonsyre, som omkrystalliserer fra vann:

Smeltepunkt 124-127°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial anvendte 3-[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: 10,0 g (0,056 mol) N-(5-fenylpentyl)-N-metylamin oppløses i 40 ml dietyleter og "blandes med 6,7 g akrylsyreetylester. Etter 4 dagers henstand ved romtemperatur avdestilleres eteren. Den tilbakeblivende oljen utgjør den rå 3-[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamino]-propionsyreetylesteren.

14.2 g (0,05 mol) av esteren oppnådd ovenfor oppvarmes med 80 ml 4-n hydrogenklorid i 24 timer til tilbakeløp. Deretter inndampes fullstendig under redusert trykk og den krystal-linske resten tritureres med aceton. Etter frasuging, vasking og tørking av krystallene oppnår man 3-[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 97-99°C.

Eksempel 2:

0,9 g (2,45 mMol) 3-(4-fenylbutylamino)-l-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre oppvarmes med 7,5 ml 98$ maursyre og 0,5 ml 35$ vandig formaldehydoppløsning i 20 timer under omrøring og tilbakeløp til koking.

Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk og resten krystalliseres fra metanol. Man oppnår 3-[N-(4-fenylbutyl )-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre,

smeltepunkt 128-132°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Med utgangspunkt fra N-(4-fenylbutyl)-N-benzylamin og akrylsyreetylester oppnår man analogt eksempel 1 3-[N-(4-fenylbutyl)-N-benzylamino]-propionsyre-etylester, som med hydrogenklorid hydrolyseres til 3-[N-(4-fenylbutyl)-N-benzylamino]-propionsyre-hydroklorid, smeltepunkt 145-14VC.

27,13 g (0,085 mol) av dette hydrokloridet hydreres i 300 ml etanol over 3 g 5$ palladium-på-kull-katalysator ved 20-25°C og normaltrykk inntil hydrogenopptaket opphører. Katalysa-toren frafiltreres, filtratet inndampes og resten krystalliseres fra aceton. Man oppnår 3-[N-(4-fenylbutyl)amino]-propionsyre-hydroklorid, smeltepunkt 135-137°C.

Analogt eksempel 1 oppnår man fra 3-N-(4-fenylbutylamino)-propionsyre-hydroklorid, 3-(4-fenylbutylamino)-l,1-hydrok-sypropan-1,1-difosfonsyre, smeltepunkt 191-193°C (dekomponering).

Eksempel 3:

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2 kan man via 3-[N-(6-fenylheksyl)amino]-propionsyre-hydroklorid, smeltepunkt 128-129°C, og 3-[N-(3-fenylheksyl)amino]-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre, smeltepunkt 203-205°C (dekomponering) fremstille 3-[N-(6-fenylheksyl)-N-mtylamino]-1-hydrok-sypropan-1,1-difosfonsyre, smeltepunkt 149-152°C (dekomponering).

Eksempel 4:

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 kan man over 3- [N- ( 7-f enylheptyl )-N-metylamino] -propionsyre-hydroklorid , smeltepunkt 95-97°C, fremstille 3-[N-(7-fenylheptyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre, smeltepunkt 138-142°C (dekomponering).

Biologiske forsøk:

Sammenlignende forsøk ble utført for å bestemme og sammen-ligne anti-resorberende aktiviteter for følgende forbindelser : 3-[N-(4-fenylbutyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difos-fonsyre (I) ifølge foreliggende oppfinnelse (eksempel 2) 3 -[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamino]-l-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre (II) ifølge foreliggende oppfinnelse (eksempel 1)

3- (N-benzyl-N-metylamino )-1-hydroksypropan-l, 1-dif os f onsyre (III) ifølge europeisk patentpublikasjon nr. 252504 (eksempel 12 ).

Den farmakologiske modellen som ble anvendt var thyroparathyroidektomisert rotte som er den mest indikerende typen av ben-anti-resorberende anvendbarhet betraktet i foreliggende oppf innelse.

A. Forsøksfremgangsmåte

1. 25- dihydroksyvitamin- D3 - indusert hvperkalcemi i

thyroparathyroidektomisert ( TPTXC) rotte in vivo

TPTX rotte-analysen ble hovedsakelig utført ifølge den publiserte fremgangsmåten til Trechel et al (1987) J. Clin. Invest. 80: 1679-1686, med noen mindre modifikasjoner. Thyroparathyroidektomi ble utført under bedøvelse ("Evipan" natrium Bayer, Leverkusen, Tyskland, 80 mg/kg i.p.) på hannrotter med vekt 130-150 g, stamme Tif:EAIf(SPF). Etter en 4- dagers restitueringsperiode ble dyrene fastet i 24 timer og serumkalsiumkonsentrasjonen ble bestemt i en 800 pl blodprøve samlet fra retro-orbitalt venepleksus under bedøvelse med oksygen/karbondioksyd (1:1). Serumet ble fortynnet 1:30 med LaClø (0,1 molar i 0,6 molar HC1) og kalsiumkonsentrasjonen ble bestemt ved atomabsorpsjonsspektrofotometri. Thyroparathyroidektomi ble betraktet å være fullført dersom denne kontrollkalsiumverdien var under 1,88 mmol/1; dyr med høyere verdier ble fjernet. De gjenværende dyrene ble delt inn i grupper på 5.

På post-operative dager 5 til 8, mottok hver rottegruppe daglig injeksjoner på 1,25 dlhydroksyvitamin D3 (125 pmol/kg s.c. tilført av Hoffmann-LaRoche, Basel, Sveits) sammen med forskjellige doser av forsøksforbindelsen, enten subkutant eller oralt. Etter en 24-timers fasteperiode ble en orbital blodprøve samlet under bedøvelse på dag 9 og serumkalsium-konsentrsjonen ble bestemt som beskrevet ovenfor.

I hvert eksperiment ble de øvre og nedre grensene av hyperkalcemi bestemt med kontrollgruppen av dyr som bare mottok 1,25 dihydroksyvitamin D3 eller saltvann (henholdsvis 100 % og 0 % hyperkalcemi). Dosen som var nødvendig for å inhibere den induserte hyperkalcemien med 50 # (ED5Q) ble bestemt grafisk.

Oppløsninger av natriumsaltene av bifosfonatene ble preparert i vann etterfulgt av fortynning til den nødvendige konsentra-sjonen med 0,1 $ bovint serumalbumin i fosfat-buffret saltvann (BSA/PBS). Når bare den frie bifosfonsyren var tilgjengelig ble denne først løst opp i en ekvimolar mengde NaOH og deretter fortynnet BSA/PBS.

B. Resultater

Resultatene som er oppnådd er oppstilt i følgende tabell:

C. Konklusjon

Resultatene presentert ovenfor viser klart at testforbindelsene I og II utviser meget sterk og forbindelse III en moderat inhibitorisk virkning på resorpsjonen av kalsium fra ben. Sammenligning av testforbindelsene I og II ifølge oppfinnelsen med den strukturelt nærmest beslektede forbindelsen ifølge europeisk patentpublikasjon nr. 252504, III, gir konklusjonen at forbindelsene I og II ifølge oppfinnelsen er meget overlegen i forhold til forbindelse III som representerer teknikkens stand.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk virksomme, aromatisk substituerte alkylaminoalkan-difosfonsyrer med formel I hvor B-i betyr fenyl-C^Cy-alkyl, eller salter derav, karakterisert ved at man a) i en forbindelse med formel II hvor R-L er som definert ovenfor og X^ betyr en funksjonelt omdannet og X2 en fri eller funksjonelt omdannet fosfono-gruppe, overfører funksjonelt omdannet fosfono X± og eventuelt X2 til den frie fosfonogruppen, eller b) omsetter med hverandre forbindelsene med formlene III og IV hvor en av restene og Yg betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre en gruppe med formelen -N(Rg)-H, hvor en av restene R^ og Rg betyr en rest R-^ og den andre metyl, eller salter derav, eller omsetter med hverandre under reduserende betingelser forbindelsene med formlene Illa og IVa hvor Rc betyr fenyl-C^Cy-alkyliden og RD betyr metyl eller RC Ci-C4~alkyliden og Rjj en rest R^, eller c) omsetter en forbindelse med formel V hvor Ri har betydningen angitt ovenfor og X3 betyr karboksy, karbamyl eller cyano, med et fosforyleringsmiddel, hydrolyserer primaerproduktet og i et utgående, fra forbindelser med formel V, hvor R^ har betydningen angitt ovenfor og X3 betyr cyano eller karbamyl, oppnådd mellomprodukt med formel VI hvor R} har den ovenfor angitte betydningen, hhv. et salt derav, erstatter aminogruppen med hydroksy gjennom behandling med salpetersye; og overfører eventuelt en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I eller en oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[N-(4-fenylpentyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l,1-difos-fonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[N-(5-fenylpentyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l ,1-difos-fonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.