NO173446B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkandifosfonsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkandifosfonsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO173446B
NO173446B NO87874856A NO874856A NO173446B NO 173446 B NO173446 B NO 173446B NO 87874856 A NO87874856 A NO 87874856A NO 874856 A NO874856 A NO 874856A NO 173446 B NO173446 B NO 173446B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
compound
hydroxy
free
Prior art date
Application number
NO87874856A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173446C (no
NO874856D0 (no
NO874856L (no
Inventor
Knut A Jaeggi
Leo Widler
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4280350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO173446(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO874856D0 publication Critical patent/NO874856D0/no
Publication of NO874856L publication Critical patent/NO874856L/no
Publication of NO173446B publication Critical patent/NO173446B/no
Publication of NO173446C publication Critical patent/NO173446C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive, heteroarylalkandifosfonsyrer.
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk anvendbare hetero-arylalkandif osfonsyrer med formelen
hvor Ri betyr en usubstituert eller med C^-C^alkyl substituert imidazolylrest og R2 betyr hydroksy eller hydrogen og deres salter.
I det etterfølgende skal det som lavere rester og forbindelser eksempelvis forstås slike, som oppviser til og med 7, spesielt til og med 4, C-atomer. Videre har de generelle uttrykk eksempelvis følgende betydninger: Lavere alkyl er eksempelvis C^-C^alkyl, som metyl, etyl, propyl eller butyl, videre iso-, sekundær- eller tertiærbu-tyl, men kan også være en Cs-Cy-alkyl-, som pentyl, heksyl-eller heptylgruppe.
Salter av forbindelser med formel I er spesielt deres salter med farmasøytisk anvendbare baser, som ikke-toksiske metall-salter som er avledet fra metaller fra grupper Ia, Ib, Ila og Ilb, f.eks. alkalimetall-, spesielt natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetall-, spesielt kalsium- -eller magnesiumsalter, kobber-, aluminium- eller sinksalter, likeså ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer eller kvaternære ammoniumbaser, som eventuelt C-hydroksylerte, alifatiske aminer, spesielt mono-, di- eller trilaverealkyl-aminer, f.eks. metyl-, etyl-, dimetyl- eller dietylamin, mono-, di- eller tri-(hydroksylaverealkyl)-aminer, som etanol-, dietanol- eller trietanolamin, tris(hydroksymetyl)-amino-metan eller 2-hydroksytertiærbutylamin, eller N-(hydroksylaverealkyl)-N,N-dilaverealkylaminer hhv. N-(poly-hydroksylaverealkyl)-N-laverealkylaminer, som 2-(dimetyl-amino )-etanol eller D-glukamin, eller kvaternaere, alifatiske ammoniumhydroksyder, f.eks. med tetrabutylammoniumhydroksyd.
I denne sammenheng skal det også nevnes, at forbindelsene med formel I foreligger i form av indre salter, forsåvidt som gruppen R^ er basisk nok. Disse forbindelsene kan overens-stemmende med dette også overføres til de tilsvarende syreaddisjonssaltene ved behandling med en sterk protonsyre, som med en halogenhydrogensyre, svovelsyre, sulfonsyre, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre, eller sulfaminsyre, f.eks. N-cykloheksylsulfaminsyre.
Forbindelsene med formel I og deres salter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget regulerende virkning på kalsium-stoffskifte hos varmblodige dyr. Særlig bevirker de en utpreget hemming av knokkelre-sorpsjon hos rotter, hvilket lar seg påvise så vel i forsøksanordningen ifølge Acta Endocrinol. 78, 613-24 (1975) ved hjelp av den PTH-induserte stigning av serumkalsium-speilet etter subkutan tilførsel i doser på 0,01 til 1,0 mg/kg, som også i TPTX (thyroparatyroidektomisert)-rottemodellen ved hjelp av den med vitamin D3 utløste, eksperimentelle hyperkalsemi etter subkutan tilførsel av doser på 0,0003 til 1,0 mg. Likeså hemmes den tumorhyper-kalsemi som er indusert ved Walker-256-tumorer, etter peroral tilførsel av 1,0 til 100 mg/kg.
I den nevnte modellen ble det for de nedenfor angitte forbindelsene funnet de i tabellen angitte verdiene for den ved vitamin D3 utløste knokkelresorpsjonen i TPTX-rotte.
2-(imidazol-2-yl )-l-hydroksy-etan-l,1-difosfonsyre (I), ifølge NO-patentsøknad nr. 874856,
2-(metylimidazol-2-yl)-l-hydroksy-etan-l,1-
difosfonsyre (II), ifølge NO-patentsøknad nr. 874856,
2-(raetylimidazol-2-yl)-etan-l,1-difosfonsyre (III), ifølge NO-patentsøknad nr. 874856,
2-(imidazol-l-yl)-l-hydroksy-etan-l,1-
difosfonsyre (IV), ifølge NO-patentsøknad nr. 874856,
2-[4(5)-metylimidazol-5(4)-yl]-1-hydroksy-etan-1,1-difosfonsyre (V), ifølge NO-patentsøknad nr. 874856,
2- (pyrid-2-yl)-etan-l,1-difosfonsyre (VI), ifølge EP-patentsøknad nr. 186405,
3- (imidazol-l-yl)-l-hydroksy-propan-
1,1-difosfonsyre (VII), ifølge DE-A-3428524, hhv. EP-A-170228,
3-(imidazol-2-yl)-l-hydroksy-propan-
1,1-difosfonsyre (VIII), ifølge DE-A-3428524, hhv. EP-A-170228,
3-(imidazol-4-yl)-l-hydroksy-propan-
1,1-difosfonsyre (IX), ifølge DE-A-3428524, hhv. EP-A-170228.
Videre viser de en tydelig hemming på den fremadskridende, kronisk-artritiske prosessen i Adjuvansartriten hos rotter i forsøksanordningen etter Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) såvel som etter Kaibara et al., J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) i doser på 0,001 til 1,0 mg/kg subkutant. De er derfor utmerket egnet som aktive legemiddelstoffer for behandling av sykdommer, som kan bringes i forbindelse med kalsiumstoffskiftet, eksempelvis betennelsesprosesser i ledd, degenerative prosesser i leddbrusken, av Osteoporose, Periodontit, Hyperparatyreoidisme og av kalsiumavleiringer i blodkar eller på protetiske implantater. Gunstig påvirket blir såvel sykdommer, ved hvilke det kan fastslås en anomal avleiring av tungtløslige kalsiumsalter, som i slike av formkretsen av Artrit, f.eks. Morbus Bechterew,Neurit, Bursit, Periodontit og Tendinit, Fibrodysplasi, Osteoartrose eller Artereosklerose, som også slike, ved hvilke en anomal oppløsning av hårdt kroppsvev står i forgrunnen, som den arvelige Hypofosfatasi, degenerative prosesser i leddbrusken, Osteoporoser av forskjellig opprinnelse, morbus Paget og Osteodystrofi fibrosa, likeså osteolytiske prosesser som utløses ved tumorer.
Oppfinnelsen gjelder især fremstillingen av de forbindelser med formel I og deres salter som er nevnt i eksemplene, særlig deres indre salter og farmasøytisk anvendbare salter med baser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres salter er kjennetegnet ved at man
a) i en ved et substituerbart N-atom i resten R^ eventuelt midlertidig beskyttet forbindelse med formelen
hvor Ri og R2 har de angitte betydningene, Xj betyr en funksjonelt omdannet og X2 en fri eller funksjonelt omdannet fosfonogruppe, overfører X^ og eventuelt X2 til den frie fosfonogruppen eller b) omsetter en på et substituerbart N-atom i resten R^ eventuelt midlertidig beskyttet forbindelse med formelen hvor X3 betyr en karboksy—, karbamyl—, iminoeter—, imino-ester— eller cyanogruppe og R^ har den angitte betydningen, med fosforsyrling og fosfortriklorid, og om ønsket overfører en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller overfører en oppnådd fri forbindelse til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt. Ifølge fremgangsmåtevariant a) foreligger eksempelvis funksjonelt omdannede fosfonogrupper som skal overføres til fosfono i en esterform, spesielt en diesterform med formelen -P(=0)(0R)2 (IV), hvor OR eksempelvis betyr laverealkoksy eller en fenyloksygruppe som eksempelvis er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller hydroksy.
Overføringen av en funksjonelt omdannet til den frie fosfonogruppen foregår på vanlig måte ved hydrolyse, eksempelvis i nærvær av en mineralsyre, som bromhydrogen-, klorhydrogen-eller svovelsyre, eller ved omsetning med et trilaverealkyl-halogensilan, f.eks. med trimetylklorsilan i nærvær av natriumjodid eller spesielt trimetyljodsilan eller trimetylbromsilan, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. i et tempera-turområde på 0 til 25°C.
Utgangsstof fene med formel II, hvor R2 er hydroksy, kan eksempelvis fremstilles ved at en forbindelse med formelen
eller fortrinnsvis nitrilet eller syrekloridet av den samme omsettes med en tilsvarende fosforsyrlingtriester med formelen P(0R)3 (Ilb), hvor R eksempelvis betyr laverealkyl, i nærvær av et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin, til et mellomprodukt, rimeligvis en forbindelse med formelen og denne videreomsettes med en fosforsyrlingdiester med formelen E-P(=0)(0R)2 (Ild) hhv. P(0H)(0R)2 (Ile), hvor R eksempelvis betyr laverealkyl, i nærvær av et alkalimetal-laverealkanolat, f.eks. av natriummetanolat, til den tilsvarende forbindelse med formelen Forbindelser Ila oppnås eksempelvis ved at en tilsvarende forbindelse med formelen med en sterk base, eksempelvis en av de metallbaser som er nevnt under fremgangsmåtevariant a), overføres til karbeniatsaltet og dette omsettes med karbondioksyd eller ved at en forbindelse med formelen hvor Y betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, spesielt halogen, som brom, overføres med et alkalimetallcyanid, f.eks. med natrium- eller kaliumcyanid i det tilsvarende nitril (Hg; Y = CN), og dette hydrolyseres til syren, spesielt under basiske betingelser. Utgangsstoffer II, hvor Rg er hydrogen, oppnås eksempelvis, ved at en forbindelse med formelen hvor Y betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, spesielt halogen, som brom, i nærvær av en metallbase, som hydridet, et amid eller en hydrokarbonforbindelse av et alkalimetall, f.eks. av natriumhydrid, natriumamid, ditrimetylsilylnatrium-amid eller butyllitium, omsettes med en metandifosfonsyre-ester, f.eks. med formelen
hvor R eksempelvis betyr laverealkyl.
Utgangsstoffer med formel II, hvor resten R^ er bundet via et N-atom og Rg står for hydrogen eller hydroksy, kan også fremstilles, ved at en tilsvarende forbindelse med formelen
i nærvær av en sterk metallbase som et alkalimetall- eller
jordalkalimetallhydrid, f.eks. av natriumhydrid, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor X^ og Xg særlig betyr grupper med formelen IV.
I utgangsstoffer med formel III for fremgangsmåtevariant b) er iminoeter- hhv. iminoestergrupper eksempelvis slike med formelen -C(=NH)-X3' (III'), hvor X3' betyr foretret eller forestret hydroksy, som laverealkoksy, en fenoksygruppe, laverealkanoyloksy, en benzoyloksygruppe eller et halogen-atom, f.eks. klor. Forbindelser III, hvor X3 betyr en av de nevnte grupper III', kan også foreligge som salter, som mineralsyresalter, f.eks. som hydrohalogenider.
Omsetningen av forbindelser med formel III med fosforsyrling og fosfortriklorid foregår på vanlig måte, hvorved fosforsyr-lingbestanddelen fortrinnsvis dannes in situ ved reaksjon av overskudd fosfortriklorid med vannholdig fosforsyre, f.eks. med handelsvanlig, 75^-ig til 95%- ig, fortrinnsvis 85#-ig fosforsyre. Omsetningen gjennomføres fordelaktig under oppvarming, f.eks. til ca. 70 til ca. 120°C i et egnet løsningsmiddel, som tetrakloretan, trikloretan, klorbenzen, klortoluen eller paraffinolje, og under hydrolytisk opparbeidelse .
Utgangsstoffene med formel III kan, forsåvidt som de ikke er kjente, eksempelvis fremstilles, ved at en tilsvarende forbindelse med formelen
overføres til karbeniatsaltet med en sterk base, eksempelvis en av de metallbaser som er nevnt under fremgangsmåtevariant a), og dette omsettes med karbondioksyd eller en forbindelse med formelen Y-X3 (Illb), hvor Y betyr halogen, som klor
eller brom, f.eks. med et karbamylhalogenid, iminoeterhaloge-nid eller frem for alt et halogencyan, som klorcyan.
For den midlertidige beskyttelsen av et substituerbart N-atom i resten R-^ egner de vanlige N-beskyttelsesgruppene og innførings- og avspaltningsfremgangsmåtene for disse seg, eksempelvis dilaverealkoksymetylgrupper, som dimetoksymetyl, som kan avspaltes ved syrebehandling, 2,2,2-trihalogen-, som 2,2,2-trijod-, 2,2,2-tribrom- eller 2,2,2-trikloretoksykarbo-nylrester, som kan avspaltes f.eks. ved behandling med sink i eddiksyre, a-fenyllaverealkoksykarbonylrester, som karbobenz-oksy eller trityl, som f.eks. kan avspaltes ved katalytisk hydrering, såvel som laverealkansulfonylgrupper som metansul-fonyl, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med bis(2-metoksyetoksy)-natriumaluminiumhydrid, men også på samme måte a-fenylalkyl- eller alkylgrupper, hvis avspaltning behandles i det etterfølgende.
Forbindelser med formel I, hvor R2 er amino, kan overføres til de tilsvarende forbindelsene I, hvor R2 er hydroksy, ved behandling med saltpetersyri ing. Behandlingen med salt-petersyrling foregår på vanlig måte under frigivelse av denne i vandig løsning fra et av dens salter, f.eks. fra natriumnitritt, ved syrebehandling, f.eks. innvirkning av saltsyre, hvorved det midlertidig dannes et tilsvarende, ustabilt diazoniumsalt, f. eks. -klorid, som under innføring av cx-hydroksygruppe avspalter nitrogen.
Oppnådde, frie forbindelser med formel I innbefattende deres indre salter med formel I kan overføres til basesaltet ved partiell eller fullstendig nøytralisasjon med en av de innledningsvis nevnte basene. På analog måte kan også syreaddisjonssalter overføres til de tilsvarende frie forbindelsene, hhv. deres indre salter.
Omvendt kan oppnådde, frie forbindelser med formel I overfø-res til syreaddisjonssalter med formel I" ved behandling med en av de innledningsvis nevnte protonsyrene.
Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre, f.eks. en base, f.eks. alkali-lut.
Forbindelsene innbefattende deres salter kan også oppnås i form av deres hydrater eller innbefattende det løsningsmiddel som anvendes for krystallisasjonen.
Som følge av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal det i det foranstå-ende og etterfølgende under frie forbindelser eller deres salter eventuelt også forstås de tilsvarende saltene hhv. frie forbindelsene.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til forbindelser som innledningsvis er nevnt som særlig verdifulle.
De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse. Temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1:
8,6 g (0,053 mol) imidazol-4-yleddiksyre-hydroklorid oppvarmes med 7,1 ml 85#-ig fosforsyre og 25 ml klorbenzen under omrøring og tilbakeløp til 100°. Så tildryppes ved 100° 13,9 ml fosfortriklorid, hvorved det finner sted gassutvikling. Reaksjonsblandingen utskiller i løpet av 30 minutter en tykk masse. Det oppvarmes ennå i 3 timer til 100° og det overstående klorbenzen dekanteres så av. Den tilbakeblivende, seige massen oppvarmes med 40 ml 9-n saltsyre i 3 timer under omrøring og tilbakeløp til koking. Det filtreres varmt under kulltilsetning og filtratet fortynnes med aceton, hvorved den rå 2-(imidazol-4-yl)-l-hydroksy-etan-l,1-difosfonsyre utskilles. Denne omkrystalliseres fra vann, smeltepunkt 238-240° (spaltning).
Eksempel 2:
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man med utgangspunkt i l-metylimidazol-2-eddiksyrehydroklorid 2-(l-metylimidazol-2-yl)-l-hydroksyetan-l,1-difosfonsyremono-hydrat, smeltepunkt 261° (spaltning).
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 5,0 g (0,032 mol) l-metyl-2-cyanometyl-imidazolhydroklorid oppvarmes med 15 ml iseddik og 15 ml 36 <& hydrogenklorid 24 timer under tilbakeløp til koking. Deretter inndampes det under redusert trykk til tørrhet, resten opptas med 30 ml varm iseddik og frafiltreres fra uoppløst ammoniumklorid. Filtratet inndampes og blandes med aceton. Man oppnår 1-metyl-2-karboksymetyl-imidazolhydroklorid, smeltepunkt 163-164° .
Eksempel 3:
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man med utgangspunkt i 4(5)-metylimidazol-5(4)-eddiksyrehydroklorid 2 - [ 4(5)-metyl imidazol-5(4)-yl]-1-hydroksyetan-1,1-difos-fonsyre, smeltepunkt 217-218° (spaltning). Utgangsmaterialet, 4(5)-metylimidazol-5(4)-eddiksyrehydroklorid, kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 4:
14,8 g (0,051 mol) metandifosfonsyretetraetylester tilsettes dråpevis til en suspensjon av 2,4 g natriumhydrid i 35 ml absolutt tetrahydrofuran og omrøres ved romtemperatur inntil gassutviklingen opphører. Det tilsettes så porsjonsvis 7,6 g (0,0465 mol) l-metyl-2-klormetylimidazolhydroklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring og tilbakeløp i 20 timer til koking. Deretter frafiltreres utfelt natrium-klorid og filtratet inndampes under redusert trykk. Man oppnår den rå 2-(l-metylimidazol-2-yl)etan-l,1-difosfonsyre-tetraetylesteren. 2,3 g (0,0065 mol) av den samme oppvarmes med 12 ml 36 % hydrogenklorid tinder tilbakeløp i 20 timer til koking. Etter inndampning og krystallisasjon av resten fra vandig metanol oppnår man 2-(l-metylimidazol-2-yl)etan-l,1-difosfonsyre, smeltepunkt 295° (spaltning).
Eksempel 5:
2,3 g (0,0062 mol) 2-(imidazol-2-yl)etan-l,1-difosfonsyre-tetraetylester oppløses i 20 ml metylenklorid, blandes med 4,8 ml trimetylbromsilan og får stå i 24 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes det under redusert trykk og resten blandes med 10 ml metanol og 1 ml vann. Man oppnår 2-(imidazol-2-yl)etan-l,1-difosfonsyre, smeltepunkt 279-282°
(spaltning).
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 14,8 g (0,051 mol) metandifosfonsyretetraetylester tilsettes dråpevis til en suspensjon av 2,4 g natriumhydrid i 35 ml absolutt tetrahydrofuran og omrøres ved romtemperatur inntil avsluttet gassutvikling. Det innføres så porsjonsvis 11,3 g (0,0465 mol) l-benzyl-2-klormetylimidazolhydroklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til koking under omrøring og tilbakeløp i 20 timer. Deretter frafiltreres det utfelte natriumkloridet og filtratet inndampes under redusert trykk. Man oppnår den råe 2-(l-benzylimidazol-2-yl)etan-l,1-difosfonsyretetraetylestern.
3,3 g (0,0072 mol) 2-(l-benzylimidazol-2-yl)etan-l,1-difosfonsyretetraetylester oppløses i 50 ml flytende ammoniakk og blandes gradvis under omrøring med 1,0 g natrium i små stykker, inntil den blå fargen av oppløsningen består over lengere tid. Deretter tilsettes porsjonsvis 2,35 g ammoniumklorid. Ammoniakken får fordampe, resten opptas med dietylester, filtreres og filtratet inndampes. Man oppnår på
denne måten 2-(imidazol-2-yl )etan-l,1-difosfonsyretetraetyl-ester som fargeløs olje.
Eksempel 6:
8,6 g (0,053 mol) imidazol-1-yleddiksyrehydroklorid oppvarmes med 7,1 ml 85 K> fosforsyre og 25 ml klorbenzen under omrøring og tilbakeløp til 100°. Deretter tilsettes det ved 100° dråpevis 13,9 ml fosfortriklorid, hvorved gassutvikling finner sted. Reaksjonsblandingen utskiller i løpet av 30 minutter en tykk masse. Det oppvarmes ytterligere 3 timer til 100° og den ovenstående klorbenzenen avdekanteres. Den tilbakeblivende seige massen oppvarmes med 40 ml 9-n saltsyre i 3 timer under omrøring og tilbakeløp til koking. Det filtreres varmt under kulltilsats og filtratet fortynnes med aceton, hvorved det utskilles rå 2-(imidazol-l-yl)-l-hydroksyetan-1,1-difosfonsyre, Denne omkrystalliseres fra vann, smeltepunkt 239° (spaltning).
Eksempel 7:
Analogt eksempel 5 oppnår man med utgangspunkt fra 2-(imidazol-l-yl)etan-l,1-difosfonsyretetraetylester ved behandling med trimetylbromsilan og opparbeidelse med vandig metanol 2-(imidazol-l-yl)etan-l,1-difosfonsyre, smeltepunkt 255" (spaltning).
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt eksempel 4 ved omsetning av p-toluensulfonsyre(imidazol-l-yl-metyl)ester med metandifosfonsyretetraetylester.
Eksempel 8:
3,4 g (0,0094 mol) 2-(l-benzylimidazol-2-yl)-l-hydroksy-l,1-etandifosfonsyre oppløses i 40 ml flytende ammoniakk og blandes gradvis under omrøring med 1,0 g natrium i små stykker inntil den blå fargen på oppløsnignen varer ved i lengere tid. Deretter tilsettes porsjonsvis 2,35 g ammoniumklorid. Ammoniakken får så fordampe, resten opptas med 20 ml varmt vann, filtres og filtratet blandes med 10 ml konsen-trert saltsyre. De utfelte krystallene filtreres og omkrystalliseres fra vandig metanol. Man oppnår på denne måten 2-(imidazol-2-yl)-l-hydroksyetandifosfonsyre, smeltepunkt 235° (spaltning).
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 19,7 g (0,1 mol) l-benzylimidazol-2-ylacetonitril oppvarmes med 13,4 ml 85 % fosforsyre og 50 ml klorbenzen under omrøring og tilbakeløp til 100°. Deretter tilsettes dråpevis 27 ml fosfortriklorid ved 100°, hvorved gassutvikling finner sted. Reaksjonsblandingen utskiller i løpet av 30 minutter en tykk masse. Det oppvarmes ytterligere 3 timer til 100° og den ovenstående klorbenzen avdekanteres. Den tilbakeblivende seige massen oppvarmes med 100 ml 9-n saltsyre i 3 timer under omrøring og tilbakeløp til koking. Det filtreres varmt under kulltilsats og filtratet avkjøles, hvorved l-amino-2-(1-benzylimidazo1-2-yl)-etan-l,1-difosfonsyre utskilles.
3,59 g (0,01 mol) l-amino-2-(l-benzylimidazol-2-yl)-etan-l,1-difosfonsyre oppløses i 20 ml l-n natronlut, blandes med 0,82 g natriumnitritt og avkjøles til 0° . Deretter tilsettes det langsomt, dråpevis under omrøring 18 ml 2-n saltsyre. Deretter omrører man ytterligere 1 time ved 0-10° og det utfelte produktet filtreres. Etter omkrystallisasjon fra vann oppnår man 2-(l-benzylimidazol-2-yl)-l-hydroksyetan-l,1-dif osf onsyre , smeltepunkt 171° (spaltning).
Eksempel 9:
På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 1 til 8 kan man videre fremstille
2-[2-metylimidazol-4(5 )-yl]etan-l,1-difosfonsyre, smeltepunkt 261-262° (spaltning);
og
2-(2-metylimidazol-l-yl ) -1-hydroksyetan-1,1-difosfonsyre , smeltepunkt 245-246°,
og salter derav, f.eks. dinatriumsalter.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare heteroarylalkandifosfonsyrer med formelen hvor Ri betyr en usubstituert eller med Ci-C4~alkyl substituert imidazolylrest og R2 betyr hydroksy eller hydrogen og deres salter, karakterisert ved at man a) i en ved et substituerbart N-atom i resten R^ eventuelt midlertidig beskyttet forbindelse med formelen hvor Ri og R2 har de angitte betydningene, Xi betyr en funksjonelt omdannet og X2 en fri eller funksjonelt omdannet fosfonogruppe, overfører Xi og eventuelt X2 til den frie fosfonogruppen eller b) omsetter en på et substituerbart N-atom i resten Ri eventuelt midlertidig beskyttet forbindelse med formelen hvor X3 betyr en karboksy—, karbamyl—, iminoeter—, imino-ester— eller cyanogruppe og Ri har den angitte betydningen, med fosforsyrling og fosfortriklorid, og om ønsket overfører en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller overfører en oppnådd fri forbindelse til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(imidazol-l-yl )-l-hydroksy-etan-l,1-difosfonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte utgangsmaterialer anvendes.
NO874856A 1986-11-21 1987-11-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, substituerte alkandifosfonsyrer NO173446C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466686 1986-11-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874856D0 NO874856D0 (no) 1987-11-20
NO874856L NO874856L (no) 1988-05-24
NO173446B true NO173446B (no) 1993-09-06
NO173446C NO173446C (no) 1993-12-15

Family

ID=4280350

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874856A NO173446C (no) 1986-11-21 1987-11-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, substituerte alkandifosfonsyrer
NO2001015C NO2001015I2 (no) 1986-11-21 2001-09-04 Zoledronsyre

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2001015C NO2001015I2 (no) 1986-11-21 2001-09-04 Zoledronsyre

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4939130A (no)
EP (1) EP0275821B1 (no)
JP (1) JP2744238B2 (no)
KR (1) KR960010752B1 (no)
AT (1) ATE72816T1 (no)
AU (1) AU607722B2 (no)
CA (1) CA1338937C (no)
CY (1) CY1827A (no)
DD (1) DD270533A5 (no)
DE (2) DE10199052I1 (no)
DK (1) DK174098B1 (no)
ES (1) ES2038692T4 (no)
FI (1) FI87570C (no)
GR (1) GR3003895T3 (no)
HK (1) HK114894A (no)
HU (1) HU199150B (no)
IE (1) IE59816B1 (no)
IL (1) IL84497A (no)
LU (1) LU90838I2 (no)
MX (1) MX9427A (no)
NL (1) NL300058I2 (no)
NO (2) NO173446C (no)
NZ (1) NZ222610A (no)
PH (1) PH24345A (no)
PT (1) PT86167B (no)
SG (1) SG92194G (no)
ZA (1) ZA878698B (no)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
CA2107082A1 (en) * 1991-04-27 1992-10-28 Ichiro Mori Triazole compounds
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
AU666741B2 (en) * 1992-05-29 1996-02-22 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc., The Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DK0646119T3 (da) * 1992-05-29 1998-12-14 Procter & Gamble Pharma Phosphonatforbindelser indeholdende kvaternært nitrogen til behandling af unormalt calcium- og phosphatstofskifte samt tan
DE69329199D1 (de) * 1992-05-29 2000-09-14 Procter & Gamble Pharma Schwefel-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung von abnormalem calzium- und phosphat- metabolismus
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
ES2133402T3 (es) * 1992-06-30 1999-09-16 Procter & Gamble Pharma Composiciones, para el tratamiento de la artritis, que contienen fosfonatos y farmacos anti-inflamatorios no esteroideos.
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
IL115041A0 (en) * 1995-08-23 1995-12-08 Yissum Res Dev Co Novel bisphosphonates process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69634487T2 (de) * 1995-09-29 2006-01-05 Novartis Ag Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
DE69819311T2 (de) 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
CA2343027A1 (en) * 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
JP2003519154A (ja) * 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
ATE304856T1 (de) * 2000-06-20 2005-10-15 Novartis Pharma Gmbh Methode zur verabreichung von biphosphonaten
RU2288722C2 (ru) 2000-06-20 2006-12-10 Новартис Аг Способ введения бисфосфонатов
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
SI1392313T1 (sl) 2001-05-16 2007-08-31 Novartis Ag Kombinacija, ki vkljuäśuje n-5-4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido/-2-metilfenil-4-(3- piridil)-2pirimidin-amin in difosfonat
PT1534265E (pt) * 2002-07-30 2007-02-28 Novartis Ag Combinação de um inibidor da aromatase com um bisfosfonato
EP1546110A4 (en) * 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
JP2006500402A (ja) * 2002-09-16 2006-01-05 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 股関節骨折後における二次骨折の予防または低減化方法
PL212072B1 (pl) 2002-12-20 2012-08-31 Hoffmann La Roche Tabletka zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego oraz sposób jej wytwarzania
EP1525207A2 (en) * 2003-02-27 2005-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for purification of zoledronic acid
EP1612212A1 (en) 2003-07-03 2006-01-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
US20050049693A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Medtronic Vascular Inc. Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
MY141763A (en) * 2003-09-18 2010-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical products comprising bisphosphonates
WO2005027921A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
US7638637B2 (en) * 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
EP2206717B1 (en) 2003-12-23 2013-03-27 Alchymars S.p.A. A process for the preparation of alkyl- and aryl-diphosphonic acids and salts thereof
WO2005063717A1 (en) * 2003-12-26 2005-07-14 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of zoledronic acid
WO2006023515A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
US7888527B2 (en) * 2004-12-06 2011-02-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
KR20070092972A (ko) * 2004-12-10 2007-09-14 테무릭크 가부시키가이샤 전이암 치료제 및 암 전이 억제제
AU2006214314B2 (en) 2005-02-14 2012-02-09 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
WO2006100687A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Dabur Pharma Ltd. Disodium pamidronate aqueous formulation
WO2006134603A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
AR054673A1 (es) * 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
KR20080042131A (ko) * 2005-09-12 2008-05-14 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 졸레드론산의 결정성 삼수화물
EP1986623A2 (en) * 2006-01-27 2008-11-05 University Of Virginia Patent Foundation Method for treatment of neuropathic pain
EP1987013A1 (en) * 2006-02-09 2008-11-05 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
EP2001486A4 (en) * 2006-03-17 2010-12-29 Univ Illinois BIPHOSPHONATE COMPOUNDS AND CORRESPONDING METHODS
WO2007125521A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation
AU2007323557A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
AU2007323540A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
AU2007323618A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
US20100144679A1 (en) * 2007-03-21 2010-06-10 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
US20090082312A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched zoledronic acid
ITPA20070034A1 (it) * 2007-10-30 2009-04-30 Tetrapharm S R L Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico.
EP2225252B1 (en) 2007-11-30 2012-06-27 Novartis AG C2-c5-alkyl-imidazole-bisphosphonates
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CA2720418A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Novartis Ag Pharmaceutical composition with bisphosphonate
PL213599B1 (pl) 2008-10-31 2013-03-29 Politechnika Gdanska Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego
US20100130746A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Martin Kas Process for Making Zoledronic Acid
EP2192126B1 (en) 2008-11-26 2013-03-27 Synthon B.V. Process for making zoledronic acid
CA2746612A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-08 Novartis Ag Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds
EP2458996B1 (en) * 2009-07-31 2016-09-07 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel oral forms of a phosphonic acid derivative
DK2459176T3 (en) 2009-07-31 2017-12-04 Gruenenthal Gmbh Crystallization process and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
WO2011028737A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Duke University Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
JP2013525294A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー インプラント骨結合を改善するための方法および組成物
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
HU230718B1 (hu) 2011-02-08 2017-11-28 Richter Gedeon Nyrt. Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására
CN102276650A (zh) * 2011-06-22 2011-12-14 苏州莱克施德药业有限公司 一种唑来膦酸的制备方法
EP2780021A4 (en) 2011-11-16 2015-08-05 Univ Duke BISPHOSPHONATE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND / OR REDUCING HEART FAILURE
CN102617642B (zh) * 2012-02-24 2015-11-18 江苏省原子医学研究所 一种含2-乙基咪唑的双膦酸化合物及其制备方法和应用
CN102659840B (zh) * 2012-05-10 2013-08-14 苏州普瑞诺药物技术有限公司 咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐及药物用途
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9012432B2 (en) 2013-03-08 2015-04-21 Levolta Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
RU2725962C2 (ru) * 2020-02-12 2020-07-07 Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты в виде раствора для инфузий для лечения онкологических заболеваний и способ получения фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий для лечения онкологических заболеваний
CN114057648B (zh) * 2020-07-30 2024-02-20 常州方圆制药有限公司 一种唑来膦酸中间体杂质的制备方法
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203307A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA1338937C (en) 1997-02-25
DE10199052I1 (de) 2002-01-10
NL300058I2 (nl) 2002-02-01
MX9427A (es) 1993-12-01
HK114894A (en) 1994-10-27
DE3776880D1 (de) 1992-04-02
SG92194G (en) 1995-04-28
AU8145387A (en) 1988-05-26
IE59816B1 (en) 1994-04-06
GR3003895T3 (no) 1993-03-16
DK609587D0 (da) 1987-11-20
CY1827A (en) 1995-12-01
JP2744238B2 (ja) 1998-04-28
NL300058I1 (nl) 2001-12-01
PH24345A (en) 1990-06-13
ZA878698B (en) 1988-05-23
KR960010752B1 (ko) 1996-08-08
IE873148L (en) 1988-05-21
US4939130A (en) 1990-07-03
HUT46330A (en) 1988-10-28
NO173446C (no) 1993-12-15
EP0275821A1 (de) 1988-07-27
ES2038692T3 (es) 1993-08-01
JPS63150291A (ja) 1988-06-22
PT86167B (pt) 1990-08-31
HU199150B (en) 1990-01-29
KR880006204A (ko) 1988-07-22
NO874856D0 (no) 1987-11-20
LU90838I2 (fr) 2001-11-19
ATE72816T1 (de) 1992-03-15
FI87570B (fi) 1992-10-15
AU607722B2 (en) 1991-03-14
EP0275821B1 (de) 1992-02-26
NO2001015I2 (no) 2004-10-11
ES2038692T4 (es) 2012-02-10
NZ222610A (en) 1990-09-26
FI875096A0 (fi) 1987-11-18
PT86167A (en) 1987-12-01
DD270533A5 (de) 1989-08-02
NO874856L (no) 1988-05-24
IL84497A (en) 1994-10-21
DK609587A (da) 1988-05-22
FI875096A (fi) 1988-05-22
IL84497A0 (en) 1988-04-29
DK174098B1 (da) 2002-06-17
FI87570C (fi) 1993-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173446B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkandifosfonsyrer
KR900004043B1 (ko) 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물
FI89366B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
DK168630B1 (da) Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf
NO176569B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer
FI92704C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
NO174152B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer
AU605203B2 (en) Novel substituted aminomethanediphosphonic acids
US5057505A (en) Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
US5110807A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
NZ240254A (en) Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acid derivatives and
SI8810711A (sl) Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin
HRP940453A2 (en) Novel substituted alkanediphosphonic acids

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ZOLEDRONSYRE OG SALTER DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , 00/393 20010607; FIRST REG. NO/DATE: CH , 55463 20001128

Spc suppl protection certif: 2001015

Filing date: 20010904

Extension date: 20121120

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: ZOLEDRONSYRE OG SALTER DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , 00/393 20010607; FIRST REG. NO/DATE: CH , 55463 20001128

Spc suppl protection certif: 2001015