JP2744238B2 - 置換アルカンジホスホン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な置換アルカンジホスホン酸に関す
る。 〔発明の構成および効果〕 本発明の新規な置換アルカンジホスホン酸に関し、更
に詳しくは、式I: （式中、Ｒ₁は未置換基であるか、または低級アルキ
ルもしくはフェニルにより炭素置換されたイミダゾール
−１−イル基であり、更にＲ₂は水素またはヒドロキシ
である）で表わされる置換アルカンジホスホン酸、特に
ヘテロアリールアルカンジホスホン酸またはその塩、該
化合物の製法、これらを含む医薬組成物およびそれらの
医薬としての使用に関する。 基Ｒ₁は上記基から選ばれる１種または複数の同一も
しくは異なる置換基、好ましくは１種又は２種の同一又
は異なる置換基を含有することができる。 基Ｒ₁は未置換であるかまたはフェニルによりＣ−置
換されているか、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えばメチ
ルによりＣ−置換されており、典型的には、未置換もし
くはＣ₁〜Ｃ₄アルキル例えばメチルにより置換され、例
えば１−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−イミダゾール−１−イル
基、例えばイミダゾール−１−イル、２−,4−もしくは
５−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルイミダゾール−１−イル例えば2,
4−もしくは５−メチルイミダゾール−１−イル基であ
る。語句（低級）によって特定される基及び化合物は以
下において、７個までの炭素原子、好ましくは４個まで
の炭素原子を含有するものを意味するものと理解された
い。一般的語句は、例えば次の意味を有する： 低級アルキルは、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキル例えばメチ
ル、エチル、プロピルまたはブチルでありあるいはまた
イソブチル、第二ブチルまたは第三ブチルであり更にＣ
₅〜Ｃ₇アルキル例えばペンチル、ヘキシルまたはヘプチ
ルである。 式Ｉの化合物の塩は、特に医薬として許容されうる塩
基を有するそれらの塩、例えば族Ia,Ib,IIa及びIIbの金
属から誘導される非毒性の金属塩、例えばアルカリ金属
塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、好しくはカルシウムもしくはマグネシウ
ム塩、銅、アルミニウムもしくは亜鉛塩更にアンモニア
または有機アミンもしくは第四級アルミニウム塩基例え
ば遊離もしくはＣ−ヒドロシキル化脂肪族アミン、好ま
しくはモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミ
ン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ンもしくはジエチルアミン、モノ−、ジ−もしくはトリ
（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノー
ルアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンもし
くは２−ヒドロキシ−第三ブチルアミン、またはＮ−
（ヒドロキシ−低級アルキル）−N,N−ジ−低級アルキ
ルアミンまたはＮ−（ポリヒドロキシ−低級アルキル）
−Ｎ−低級アルキルアミン例えば２−（ジメチルアミ
ノ）エタノールまたはジーグルカミン、または第四級脂
肪族水酸化アンモニウム、例えばテトラブチルアンモニ
ウムヒドロキシドとのアルミニウム塩である。 この点に関し、以下の内容がまた言及されるべきであ
る。すなわち式Ｉの化合物はまた、内部塩の形でうるこ
ともできる。ただし基Ｒ₁は充分に塩基性の場合であ
る。従ってこれらの化合物はまた、強プロトン酸、例え
ばハロゲン化水素酸、硫酸、スルホン酸、例えばメタル
スルホン酸、またはＰ−トルエンスルホン酸またはスル
ファミン酸、例えばＮ−シクロヘキシルスルファミン酸
を用いて処理することにより対応する酸付加塩に変換す
ることができる。 式Ｉの化合物及びその塩は価値ある薬理特性を有す
る。特にそれらは温血動物のカルシウム代謝に関する著
しい調節作用を有する。最も特異的に、それらはラット
における骨吸収の著しい抑制を示す。このことは、約0.
01〜1.0mg/kgの範囲内の用量を皮下投与後、血清カルシ
ウムレベルにおけるPTH−誘発増加により、Acta Endroc
inol,78,613〜24（1975）に記載された実験手順におい
て、並びに約0.0003〜1.0mgの用量を皮下投与後ビタミ
ンD3により誘発された高カルシウム血症によるTPTX（甲
状腺上皮小体切除の）ラットモデルにおいて実証でき
る。ウォーカー256腫瘍により誘発された腫瘍性カルシ
ウム血症が、約1.0〜100mg/kgの経口投与後同様に抑制
される。加えて、ニューボルド〔Brit.J.Pharmacology
21,127（1963）〕に従う並びにカイバラ等〔J.Exp.Med.
159,1388-96（1984）〕に従った実験手順において、約
0.001〜1.0mg/kgの用量を皮下投与した場合、式Ｉの化
合物及びその塩は、アジュバント関節症を有するラット
における関節炎症状の進行と著しく抑制する効果を有す
る。従って式Ｉの化合物及びその塩は、カルシウム代謝
の障害、例えば関節における炎症、関節軟骨における変
性過程、オステオポローシス、歯周炎、上皮小体抗進の
障害及び血管または人口器官のインプラントのカルシウ
ム沈着障害に関連した疾患の治療に対し医薬として使用
することが非常に適当である。関節炎の疾患におけるご
とく溶解性の劣るカルシウム塩の異常沈着が認められる
疾患、例えば強直性背堆炎、神経炎、滑液包炎、動脈硬
化症及び腱炎、線維形成異常症、変形性関節炎または動
脈硬化症並びに硬い体組織の異常分解が基本的症状であ
る疾患、例えば遺伝性の低ホスファターゼ血症、関節性
の軟骨の変性状態、種々の起源のオステオポローシス、
ペジェット量及び骨形成異常線維症更にまたは腫瘍によ
って誘発された骨溶解性症状の治療に対し好ましい結果
が達成される。 本発明は、特に式Ｉ（式中、Ｒ₁がイミダゾリルであ
って、この基は、未置換または低級アルキルもしくはフ
ェニルから選ばれた１種または２種の構成員により炭素
置換されており、更にＲ₂は水素またはヒドロキシであ
る）である化合物またはその塩、特に分子内塩および塩
基とのその医薬として許容され得る塩に関する。 本発明は、好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ₁はイミダゾリ
ル−１−イルであって、この基は未置換であるかまたは
フェニルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル例えばメチルによりＣ
−置換されており、例えばイミダゾール−１−イル、２
−、４−もしくは５−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルイミダゾール−
１−イル例えば２−、４−もしくは５−メチルイミダゾ
ール−１−イルであり、更にＲ₂はヒドロキシであるか
またはより好ましくはないが、水素である）である化合
物及びその塩、特に医薬として許容されうる塩に関す
る。 本発明は第一番に式Ｉ（式中、Ｒ₁がイミダゾリル基
でありこの基は未置換であるかまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル
例えばメチルにより置換されており、例えばイミダゾー
ル−１−イルであり、更にＲ₂はヒドロキシまたはより
好ましくはないが、水素である）である化合物、及びそ
の塩、特に医薬として許容されうる塩に関する。 本発明は、特に実施例中で言及した式Ｉの化合物及び
その塩、特に分子内塩及びその医薬として許容されうる
塩に関する。 本発明は、自体公知の方法を基礎にした、式Ｉの化合
物およびその塩の調製方法に関し、この方法はａ）次式
II: （式中、Ｘ₁は官能的に変性されたホスホノ基であ
り、Ｘ₂は遊離のもしくは官能的に変性されたホスホノ
基である）で表わされる化合物（この化合物は置換可能
な基Ｒ₁のＮ−原子上で一時的に保護されることができ
る）において、Ｘ₁を更に適当な場合にはＸ₂を遊離ホス
ホノ基に変換するか；又はｂ）次式III: Ｒ₁−CH₂−Ｘ₃ （III）， （式中、Ｘ₃はカルボキシ、カルバミル、イミノエー
テル、イミノエステルもしくはシアン基である）で表わ
される化合物（この化合物は置換され得る基Ｒ₁のＮ−
原子上で一時的に保護され得る）を、亜リン酸および三
塩化リンと反応させ、次いで式III（式中、Ｘ₃はカルバ
ミル、イミノエーテル、イミノエステルもしくはシアノ
基である）の化合物から出発すると、その後の加水分解
で式Ｉ（式中、Ｒ₂はアミノである）の化合物を得、更
に所望により生成化合物を式Ｉの他の化合物に変え、お
よび／又は、生成遊離化合物の塩に変え又は生成した塩
を遊離化合物又は他の塩に変えることを含んでなる。 変法ａ）において、ホスホノに変換されうる官能的に
変性されたホスホノ基は、例えばエステルの形であり、
好ましくは式−Ｐ＝（＝０）（OR）₂（IV）（式中OR
は、例えば低級アルコキシまたはフェノキシ基であり、
この基は未置換であるかまたは低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／またはヒ
ドロキシにより置換されている）のジエステル形であ
る。 官能的に変性されてホスホノ基の遊離ホスホノ基への
転換は例えば鉱酸例えば臭化水素酸、塩酸または硫酸の
存在下、加水分解により、またはトリ−低級アルキルハ
ロシラン、例えばよう化ナトリウムの存在下トリメチル
クロロシランを用い、あるいは好ましくはトリメチルヨ
ードシランまたはトリメチルドロモシランを用い、好ま
しくは冷却しながら、例えば０°〜25℃の温度で常法に
より行なわれる。 式II（式中Ｒ₂はヒドロキシまたはアミノである）の
出発物質は、例えば次式IIa: Ｒ₁−CH₂−COOH （IIa） で表わされる化合物または好ましくはそのニトリルまた
は酸塩化物を、式IIb: Ｐ（OR）₃ （IIb） （式中Ｒは例えば低級アルキルである） で表わされる適当な三亜リン酸塩と、トリ−低級アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応さ
せ、中間体おそらくは次式IIc: 式中、Ｒ₂′はオキソまたはイミノである） で表わされる化合物を得、引き続き該化合物を式IIdま
たは式IIe: Ｈ−Ｐ（＝０）（OR）₂（IId）またはＰ（OH）（OR）₂
（IIe） （両式中Ｒは例えば低級アルキルである） で表わされる二亜リン酸と、ジ−低級アルキルアミン、
例えばジエチルアミン又はアルカリ金属低級アルカノレ
ート、例えばナトリウムメタノレートの存在下で反応さ
せ、次式IIf: （式中Ｒ₂″はヒドロキシまたはアミンである） で表わされる対応する化合物をうることによって得られ
る。 式IIaの化合物は、例えば次式IIIa: Ｒ₁−CH₃ （IIIa） の適当な化合物を、強塩基、例えば変法ａ）で説明した
金属塩基の一種を用いる、カルベニエート（carbeniat
e）塩に変換しついで該塩を二酸化炭素と反応させるか
または式IIg: Ｒ₁−CH₂−Ｙ （IIg） （式中、Ｙは反応性エステル化ヒドロキシ、好ましくは
ハロゲン、例えば臭素である） で表わされる化合物を、アルカリ金属シアン化物、例え
ばシアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウムを用
い、対応するニトリル（IIg;Y＝CN）に変換しついでニ
トリルを酸に、好ましくは塩基性条件下で加水分解する
ことによって得られる。出発物質II（式II中のＲ₂は水
素である）は、例えば式IIg: Ｒ₁−CH₂−Ｙ （IIg） （式中Ｙは、反応性エステル化ヒドロキシ、好ましくは
ハロゲン、例えば臭素である） で表わされる化合物を、金属塩基例えばその水素化物、
アミドまたはアルカリ金属の炭化水素化合物、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、ジトリメチルシリルナト
リウムアミドまたはブチルリチウムの存在下で、メタン
ジホスホメート、例えば次式IIh: （式中Ｒは例えば低級アルキルである） で表わされるメタンジホスホメートと反応させることに
よって得られる。 式II（式中基Ｒ₁はチッ素原子を介して結合してお
り、更にＲ₂は水素またはヒドロキシである）の出発物
質はまた、次式IIi: Ｒ₁−Ｈ （IIi） で表わされる適当な化合物を、強金属塩基例えばアルカ
リ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例え
ば水素化ナトリウムの存在下で、式IIj1または式IIj2: （両式中、Ｘ₁及びＸ₂は好ましくは式IVの基である） で表わされる化合物と反応させることによって得ること
もできる。 式II（式中Ｒ₂の低級アルキルチオまたはハロゲンで
ある）の化合物は、例えば対応する化合物II（ここでＲ
₂は水素である）から出発して、これらの化合物を、強
塩基、例えば前述の一種を用い、カルベニエート塩に変
換し、引き続き該塩を低級アルキルチオドナー、例えば
ジ−低級アルキルジスルフィドまたは低級アルカンスル
フェニルクロリドと、またはハロゲンドナー、例えばハ
ロゲン、例えば塩素または臭素、パクロリルフルオリド
（FCIO₃）または同様物と反応させることによって調製
できる。 変法ｂ）に対する式IIIの出発物質において、イミノ
エーテル及びイミノエステル基は、例えば式−Ｃ（＝N
H）−Ｘ₃′（III′）（式中、Ｘ₃′はエーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシ例えば低級アルコキシ、フェニ
キシ基、低級アルカノイロオキシ、ベンゾエロオキシ基
またはハロゲン原子、例えば塩素原子である）で表わさ
れる基である。式III（式中Ｘは式III′の基である）の
化合物はまた、塩例えば鉱酸の塩、例えばハロゲン化水
素の形で存在しうる。 式IIIの化合物と亜リン酸及び三塩化リンとの反応
は、常法により、例えば亜リン酸成分を好ましくは過剰
の三塩化リンとリン酸水溶液、例えば約75〜90％、好ま
しくは約85％の強度を有する商業リン酸とその場で反応
させることによって行なわれる。反応は、好都合には、
例えば約70〜120℃の温度範囲内で、適当な溶剤例えば
テトラクロロエタン、トリクロロエタン、クロルベンゼ
ン、クロルトルエンまたはパラフィン油中で加熱し次い
で加水分解して処理することによって行なわれる。 式IIIの出発物質（もし公知でない場合）は、例えば
式IIIa Ｒ₁−CH₃ （IIIa） の適当な化合物を、強塩基、例えば変法ａ）で言及した
金属の一種を用い、カルベニエート塩に変換し次いで該
塩を二酸化炭素とまたは式Ｙ−Ｘ₃（IIIb）（式中Ｙは
ハロゲン、例えば塩素または臭素である）の化合物と、
例えばハロゲン化カルバニル、ハロゲン化イミノエーテ
ルと、または好ましくはハロゲン化シアン例えば塩化シ
アンと反応させることによって調製できる。 置換しうる基Ｒ₁のチッソ原子の一時的保護に対し、
通常のチッソ保護基並びに該基を導入及び除去する方法
が適当に用いられる：例えばジメトキシメチルのごとき
ジ−低級アルコキシメチル基（これは酸を用いて処理す
ることにより除去できる）及び2,2,2−トリヨード−、
2,2,2−トリブロム−もしくは2,2,2−トリクロロエトキ
シカルゴニル基のごとき2,2,2−トリハロ−エトキシカ
ルボニル基（この基は、例えば酢酸中の亜鉛で処理する
ことにより除去される）、カルボべンゾキシまたはトリ
チルのごときα−フェニル−低級アルコキシカルボニル
基（これは接触水素化により除去できる）、並びにメタ
ンスルホニルのごとき低級アルカンスルホニル基（これ
は例えばビス（２−メトキシエトキシ）ナトリウムアル
ニウム水素化物で処理することにより除去できる）さら
にまたα−フェニルアルキルまたはアルキル基（これは
以下に述べるごとく除去される）。 本発明方法または自体公知の方法により得られた式Ｉ
の化合物は、自体公知の方法で式Ｉの他の化合物に変換
できる。 式Ｉ（式中Ｒ₂はアミノである）の化合物は、例えば
亜硝酸を用いて処理し、式Ｉ′（式中Ｒ₂はヒドロキシ
である）の対応する化合物に変換できる。亜硝酸による
処理は、常法により、水溶液中、その塩、例えば亜硝酸
ナトリウムから、酸、例えば塩酸を用いて処理しこれを
形成して、中間体として対応する不安定なジアゾニウム
塩、例えば塩化ジアゾニウム（これはチッ素をα−ヒド
ロキシの導入の際チッソを分離する）を形成することに
よって行なわれる。 式Ｉ（式中基Ｒ₁は、未置換であるかまたは低級アル
キル、低級アルコキシ及び／またはハロゲンにより置換
されている低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキ
ルによりＮ−置換されている）の化合物において、さら
にＮ−置換基を除去することが可能である；例えば低級
アルキルに対しては、例えばハロゲン化ギ酸エステル、
例えば低級アルキル臭化ギ酸エステルもしくは低級アル
キル塩化ギ酸エステルで処理し、引き続き得られたカル
バメートを加水分解することによって除去でき、更にα
−フェニル−低級アルキル基に対しては、水添分解によ
る、例えば水素化触媒、例えば炭素上のパラジウム及び
／または酸化白金の存在下水素を用いた処理により、あ
るいはまた金属を用いて還元することにより、例えばア
ンモニア中でアルカリ金属を用いて処理することによっ
て除去することができる。 式Ｉの化合物の内部塩を含む、式Ｉの遊離化合物は、
最初に述べた塩基の一種を用いて部分的にまたは完全に
中和することにより塩基性塩に変換できる。同様に、酸
付加塩を対応する遊離化合物またはその内部塩に変換す
ることもできる。 逆に、式Ｉの遊離化合物は、最初に述べたプロトン酸
の一種を用いて処理することにより式Ｉ″の酸付加塩に
変換できる。 塩は自体公知の方法により、例えば酸性試剤例えば鉱
酸、または塩基、例えばアルカリ金属水酸化物溶液を用
いて遊離化合物に変換できる。 それらの塩を含む化合物または、水和物の形であるい
はまたそれらの結晶構造において結晶化のため用いた溶
剤を含有することもできる。 遊離の形態、及びその塩の形態においては、新規化合
物において密接な関係を有するので、本明細書中遊離化
合物及びその塩はまた対応する塩及び遊離化合物に同様
に適用できるものである。 本発明はまた、プロセスの任意の工程において、中間
体としてうることのできる化合物が出発物質として用い
られ更に残りの工程が行われるか、あるいは出発物質が
塩の形で用いられるかまたは、好ましくは反応条件下で
結晶されるようなプロセスのこれらの態様にも関する。 本発明のプロセスにおいて、特に好ましいものとして
最初に述べた化合物を生成するこれらの出発物質を用い
るのが好ましい。新規出発物質及びその製造方法は、同
様に更に本発明の目的を構成する。 式Ｉの化合物、またはその医薬として許容されうる非
毒性の塩を含有する医薬組成物は、温血動物に対する経
腸例えば経口、または直腸及び非経口投与用の組成物で
あり、薬理学的に活性な成分は単独でまたは製薬的に適
当な担体とともに存在する。 新規な医薬組成物は、例えば約10〜80％、好ましくは
約20〜60％の有効成分を含有する。経腸または非経口投
与用の医薬組成物は、例えば用量単位形態にある組成
物、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤、または坐剤並びに
アンプル剤である。これらの医薬組成物は、自体公知の
方法により、例えば通常の場合、顆粒化、糖皮がけ、溶
解または凍結乾燥方法によって調整される。例えば、経
口投与用の医薬組成物は、有効成分を個体単体とともに
一緒にし、もし必要な場合あるいは必要な場合適当な賦
形剤を、錠剤または糖剤コアーに添加したのち、所望に
より得られた混合物を顆粒化しついで混合物または顆粒
を処理することによってうることができる。 適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクト
ース、シュクローズ、マニトールもしくはソルニトー
ル、セルロース製剤及び／またはリン酸カルシウム、例
えばリン酸三カルシウムまたは重リン酸カルシウム、更
にまた結合剤例えばデンプンペースト、例えばトウモロ
コシ、米またはジャガイモデンプン、ゼラチン、トウガ
ラシ、メチルセルロース及び／またはポリビニルピロリ
ドン、及び／または所望により、崩壊剤、例えば上記デ
ンプン、更にまたカルボキシメチルデンプン架橋ポリビ
ニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩例え
ばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は特に滑剤及び
潤滑剤、例えばシリカ、タルク、スタアリン酸またはそ
の塩例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン
酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコールであ
る。糖剤コアは、特に、アラビアゴム、カルカム、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／また
は二酸化チタンを含有する濃厚糖溶液、適当な有機溶剤
または溶剤混合物に溶解したシュラック溶液または、胃
液に抵抗するコーチングの調製に対しては、適当なセル
ロース溶液を用い、胃液に抵抗することのできる適当な
コーチングを設ける。染料または顔料は、異なった用量
の有効成分を同定または支持するため、錠剤、または硬
化剤コーチングに添加できる。 更に経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン及び可塑剤
例えばグリセロールまたはソルビトールからなる軟シー
ル化カプセルから作られる乾燥充填カプセル剤である。
乾燥充填カプセル剤は、有効成分を顆粒の形で、例えば
充填剤例えばラクトーズ、結合剤例えばデントン、及び
／または滑剤例えばタルカムまたはステアリン酸マグネ
シウム、及び所望により安定剤とともに含有できる。軟
カプセル剤において、有効成分は好ましくは適当な液体
例えば脂肪、油、パラフィン油または液体ポリエチレン
グリコールに好ましくは溶解または懸濁され、これらに
安定剤を添加されうる。 直腸投与用の適当な医薬組成物は、例えば坐剤であ
り、これは有効成分を坐剤用基剤と組み合わせたものか
らなる。適当な坐剤用基剤の例は、天然のもしくは合成
のトリグリセド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレン
グリコール及び高級アルカノールである。また、有効成
分を基剤物質と組み合わせたものを含有するゼラチン直
腸カプセル剤を使用することも可能である。適当な基剤
物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリ
コール及びパラフィン系炭化水素である。 非経口投与用に特に敵した用量形態は、有効成分を水
溶性の形態、例えば水溶性の塩にある水溶液であり、あ
るいはまた有効成分の懸濁液、例えば対応する油状の注
入懸濁液であり、これに対しては、適当な親油性溶剤、
またはビヒクル例えば脂肪油、例えばゴマ油または合成
樹脂酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグ
リセリドが用いられ、あるいはまた粘度を増加する物
質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソ
ルビトール及び／またはデキストラン更にまた所望によ
り、安定剤を含有する水性注入懸濁液である。 本発明はまた好ましくは炎症状態の治療に対し、主に
カルシウム代謝の障害に関連した疾患、例えばリュマチ
疾患更にまた特にオステオポロ−シスの治療に対し、式
Ｉ及びその塩の化合物の使用に関する。 体重1kgあたり0.001mg未満の用量は、病理学的硬化並
びに硬組織の分解にほとんど影響を与えない。長期の毒
性の副作用は体重1kgあたり100mg超の用量でおこりう
る。式Ｉ及びその塩の化合物は、経口的に、並びに皮下
的に腹腔内的にまたは高張性溶液と静脈内で投与でき
る。好ましい日用量は、例えば経口投与に対し、約0.1
〜5mg/kgの範囲内で、皮下及び腹腔内投与に対し約0.1
〜1mg/kgの範囲内で更に静脈内投与に対し約0.01〜2mg/
kgの範囲内である。 しかし、式Ｉの化合物及びその塩の用量は、変化する
ことができ更に個々の条件、例えば病気の性質、及び程
度、治療期間及び各々の化合物に依存する。単一用量
は、例えば0.01〜10mgを含有し；非経口の、例えば静脈
投与に対する投与形態は、例えば0.01〜0.1mg、好まし
くは0.02〜0.8mgを含有し；更に経口用量単位形態は、
体重1kgあたり、例えば0.2〜2.5mg、好ましくは0.3〜1.
5mgを含有する。 経口投与に対する好ましい単一用量は、10〜100mgで
あり、静脈投与に対し0.5〜5mgである。しかし、一日に
４回までの単一用量を投与することが可能である。経口
投与用のより高い用量が、制限された吸収のため必要で
ある。長期の治療において、用量は所望の効果を維持す
るために最初のより高い用量ののちは、低いレベルに通
常減少される。 以下に実施例および参考例により本発明を説明する
が、本発明はこれに限られないことはもとよりである。 （参考例１） 撹拌しかつ還流しながら、8.6g（0.053モル）のイミ
ダゾール−４−イル酢酸塩酸塩、7.1mlの85％リン酸及
び25mlのクロロベンゼンを、100℃に加熱する。ついで1
3.9mlの三塩化リンを100℃で滴下し、その際ガスの発生
が起こる。30分間にわたり、密な容積物が反応混合物か
ら沈殿する。バッチを、100℃に３時間加熱しついでう
わずみ液のクロロベンゼンを、デカント法により除去す
る。撹拌しつつ還流しながら、残留粘性塊を40mlの9N塩
酸とともに３時間沸点まで加熱する。バッチを、炭素を
添加しながら熱ろ過し次いで濾液をアセトンで希釈し、
しかるのち粗製２−（イミダゾール−４−イル）−１−
ヒドロキシ−エタン−1,1−ジホスホン酸が沈殿する。
この生成物を水で再結晶する。融点238°〜240℃（分
解）収率理論値の40％。 （実施例１） （イミダゾール−１−メチル）トルエンスルホネート
を、テトラエチルメタンジホスホネートと反応させつい
で得られた第１エタンジホスホネートを参考例２または
参考例３に従って加水分解し以下の化合物をうる： ２−（イミダゾール−１−イル）エタン−1,1−ジホス
ホン酸、m.p.255℃（分解）。 （参考例２） 14.8g（0.051モル）のテトラエチルメタンジホスホネ
ートを、35mlの無水テトラヒドロフランに懸濁された2.
4gの水酸化ナトリウムの懸濁液に滴下し、ついで反応混
合物を、ガス発生が止むまで室温で撹拌する。ついで1
1.3g（0.0465モル）の１−ベンジル−２−クロロメチル
イミダゾール塩酸塩を部分的に添加する。撹拌しながら
反応混合物を20時間沸点まで加熱還流する。沈殿した塩
化ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下で蒸発によ
り濃縮し、粗製テトラエチル（１−ベンジルイミダゾー
ル−２−イルメチル）メタンジホスホネートをうる。3.
0g（0.065モル）のテトラエチル（１−ベンジルイミダ
ゾール−２−イルメチル）−メタンジホスホネート及び
12mlの36％塩酸を20時間沸点まで加熱還流する。反応混
合物を、蒸発により濃縮し、残留物は水性メタノールか
ら結晶化し、融点181°〜183℃を有する２−（１−ベン
ジルイミダゾール−２−イル）エタン−1,1−ジホスホ
ン酸−水和物をうる。 収率：理論値の80％。 （実施例２） １−イミダゾール酢酸塩酸塩から出発し、参考例１の
手順を繰り返し、次の化合物をうる。 ２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタ
ン−1,1−ジホスホン酸、m.p.239℃（分解）。 （参考例３） 3.3g（0.0072モル）のテトラエチル２−（ベンジルイ
ミダゾール−２−イル）エタン−1,1−ジホスホネート
を、50mlの液体アンモニアに溶解しついで撹拌しながら
1.0gのナトリウムを、青色の溶液はしばらくの間保持さ
れるので少量ずつ徐々に添加する。ついで2.35gの塩化
アンモニアを部分的に添加する。ついでアンモニアを蒸
発して除き、残留物をジエチルエーテルに吸収させ、溶
液をろ過し、ついでろ液を蒸発して、濃縮し、無色のオ
イルとして、テトラエチル２−（イミダゾール−２−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホネートをうる。 2.3g（0.0062モル）のテトラエチル２−（イミダゾー
ル−２−イル）エタン−1,1−ジホスホネートを、20ml
の塩化メチレンに溶解する。溶液に、4.8mlトリメチル
ブロモシランを添加しついで反応混合物を室温で24時間
放置しついで減圧下で蒸発により濃縮する。残留物を10
mlのメタノール及び1mlの水から再結晶し、融点279°〜
282℃（分解）を有する２−（イミダゾール−２−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸をうる。 （実施例３） 撹拌しかつ還流しながら、8.6g（0.053モル）のイミ
ダゾール−１−イル酢酸塩酸塩、7.1mlの85％リン酸及
び25mlのクロロベンゼンを100℃に加熱する。ついで13.
9mlの三塩化リンを100℃で滴下しこの際ガスの発生が生
じる。30分間にわたって、密な容積物が反応混合物から
沈殿する。バッチを３時間100℃に加熱しついでうわず
み液のクロロベンゼンをデカント法で除く。残留粘性塊
を、撹拌しかつ還流しながら、90mlの9N塩酸とともに沸
点まで３時間加熱する。ついでバッチを、炭素を添加し
ながら熱ろ過し、ついでろ液をアセトンで希釈し、粗製
２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタ
ン−1,1−ジホスホン酸が沈殿する。この生成物を水か
ら再結晶する。融点239℃（分解）収率：理論値の41
％。 （実施例４） テトラエチル２−（イミダゾール−１−イル）エタン
−1,1−ジホスホネートから出発し参考例３の手順を繰
り返す。トリメチルブロモシランで処理しついで水性メ
タノールで処理し、融点255℃（分解）を有する２−
（イミダゾール−１−イル）エタン−1,1−ジホスホン
酸をうる。 出発エステルは例えば次のように調製できる:0.10gの
水素化ナトリウムを、無水テトラヒドロフラン4.0mlに
懸濁する。2.0mlのテトラヒドロフランに溶解した0.27g
（0.04モル）のピラゾールの溶液を、ゆっくり滴下しつ
いで澄明な反応溶液に、1.2gのテトラエチルビニルデン
ジホスホネートを添加しついで反応混合物を24時間室温
で保持する。ついで2mlの2Nエタノール性塩酸を添加す
る。沈殿した塩化ナトリウムをろ過して除去しろ液を蒸
発して濃縮する。 （実施例５） （イミダゾール−１−イルメチル）ｐ−トルエンスル
ホネートと、テトラエチルメタンジホスホネートとを反
応させついで実施例１に従って第一エタンジホスホネー
トを加水分解し、融点255℃（分解）を有する２−（イ
ミダゾール−１−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸及
びその塩、例えば二ナトリウム塩をうる。 （実施例６） 実施例１〜５および参考例１〜３に記載した手順に従
い、以下の化合物をまた調製することができる。 ２−（4,5−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−
ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸、および２−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキ
シエタン−1,1−ジホスホン酸、m.p.245°〜246℃（分
解）、及びそれらの塩、例えば二ナトリウム塩。 （実施例７） 有効成分として本発明の化合物100mgを含有する錠剤
は、次のように調製できる： 組成（100個の錠剤に対し） 有効成分 100.0g ラクトース 100.0g コーンスターチ 47.0g ステアリン酸マグネシウム 3.0g 手順： すべての固体成分を0.6mmのメッシュ径を有するふる
いを通してふるい分けする。ついで有効成分をラクトー
ス、タルカンステアリン酸マグネシウム及びでん粉の半
分と適当な混合機内で混合する。でん粉の残りの半分
を、40mlの水に懸濁し、ついで懸濁液を100mlの水に溶
解したポリエチレングリコールの沸とう液に添加する。
得られた混合物を顆粒化し、必要により、更に水を添加
する。顆粒物を、35℃で一夜乾燥し、メッシュ径1.2mm
のふるいでふるい分けし、ついで両側に凹側の直径6mm
の錠剤に圧縮する。 同様に、例１〜６で得られた式Ｉの化合物100mgを各
々含有する錠剤は、またその化合物が塩基と塩の形態例
えばナトリウム塩である場合でも調製できる。 （実施例８） 有効成分として本発明の化合物75mgを含有する口内錠
が次のように調製できる： 組成（100個の錠剤に対し） 有効成分 75.0g マニトール 230.0g ラクトース 100.0g タルカム 21.0g グルシン 12.5g ステアリン酸 10.0g サッカリン 1.5g ５％ゼラチン溶液 適 量 手順： すべての固体成分を、まずメッシュ径0.25mmを有する
ふるいでふるい分けする。マニトール及びラクトースを
混合し、混合物を顆粒化し、この間ゼラチン溶液を添加
し、メッシュ径2mmを有するふるいでふるい分けし、50
℃で乾燥し更にもう一度メッシュ径1.7mmを有するふる
いでふるい分けする。有効成分、グリシン及びサッカリ
ンを注意深く混合し、ついでマニトール、ラクトース粒
状化物、ステアリン及びタルカムを添加する。すべての
成分を完全に混合し、両側に凹型を有し更に表面に切断
用の切り欠けを有する、直径約10mmの口内錠に圧縮す
る。 同様に、例１〜６で得られた例１の別の化合物75mgを
含有する口内錠が、調製でき、この化合物もまた塩基と
の形、例えばナトリウム塩で存在しうる。 （実施例９） 有効成分として本発明の化合物10mgを含有する錠剤が
次のように調製できる： 組成（100個の錠剤に対し） 有効成分 10.0g ラクトース 115.7g コーンスターチ 17.5g ポリエチレングリコール 5.0g タルカム 5.0g ステアリン酸マグネシウム 4.0g 脱イオン水 適 量 手順： 固体成分を、メッシュ径0.6mmを有するふるいふるい
分けする。ついで有効成分をラクトース，タルカム、ス
テアリン酸及びでんぷんの半分と、適当な混合機内で混
合する。残りの半分のでんぷんを、65mlの水に懸濁さ
せ、懸濁液を260mlの水に溶解したポリエチレングリコ
ールの沸とう液に添加する。得られたペーストを、粉末
に添加し、ついで所望により、更に水を添加しながら粒
状化する。粒状物を35℃で一夜乾燥し、メッシュ径1.2m
mを有するふるいでふるい分けし、ついで両側に凹型を
有し表面に切断用切り欠きを有する、直径10mmの錠剤に
圧縮する。 同様に、例１〜６で得られた式Ｉの他の化合物10mgを
含有する錠剤がまた調製でき、この化合物は塩基との
塩、例えばナトリウム塩の形態で存在しうる。 （実施例10） 有効成分として本発明の化合物10mgを含有する硬ゼラ
チンカプセル剤は次のように調製できる： 組成 1000個のカプセル剤に対し 有効成分 350.0g マイクロクリスタン セルロース 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g ステアリン酸マグネシウム 8.0g ラウリル硫酸ナトリウムをメシュ径0.2mmを有するふ
るいでふるい分けし、ついで有効成分（凍結乾燥したも
の）に添加し、ついで両方の成分を十分間密に混合す
る。ついでマイクロクリルタリン セルロースを、メッ
シュ径0.9mmを有するふるいでふるい分けし、上記混合
物に添加しついで成分を密に十分間混合する。最後にマ
グネシウムを、メッシュ径0.8mmを有するふるいでふる
い分けし、混合物に添加し、すべての成分を、３分間混
合する。サイズ０の硬ゼラチンカプセル（長型）を、39
0mgの混合物で充填する。 同様に、例１〜６で得られた式Ｉの化合物100mgを含
有するカプセル剤が同様に調整でき、該化合物はまた塩
基か塩、例えば二ナトリウム塩の形で存在しうる。 （実施例11） 0.2％の注入液または輪液が例えば次のように調整で
きる。 有効成分として本発明の化合物 5.0g 塩化ナトリウム 22.5g リン酸塩緩衝剤（pH−7.4） 300.0g 脱イオン水を添加して2500mlとする 有効成分を1000mlの水に溶解しついでミクロフィルタ
ーでろ過する。緩衝液を添加し、ついで水を添加し2500
mlとする。用量単位形態をうるため、1.0または2.5mlの
溶液を、ガラスアンプルに注入する（各々2.0または5.0
mgの有効成分を含有する）。

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．式I: （式中、Ｒ₁が、未置換であるかまたはフェニルもしく
   はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより炭素置換されているイミダゾ
   ール−１−イル基であり、更にＲ₂はヒドロキシまたは
   水素である） で表わされる置換アルカンジホスホン酸またはその塩。 ２．２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシ
   エタン−1,1−ジホスホン酸である、特許請求の範囲第
   １項記載の置換アルカンジホスホン酸又はその医薬とし
   て許容し得る塩。 ３．２−（イミダゾール−１−イル）エタン−1,1−ジ
   ホスホン酸である、特許請求の範囲第１項記載の置換ア
   ルカンジホスホン酸又はその医薬として許容し得る塩。 ４．２−（4,5−ジメチルイミダゾール−１−イル）−
   １−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸である、特
   許請求の範囲第１項記載の置換アルカンジホスホン酸又
   はその医薬として許容し得る塩。 ５．２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１−
   ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸である、特許請
   求の範囲第１項記載の置換アルカンジホスホン酸又はそ
   の医薬として許容し得る塩。 ６．式I: （式中、Ｒ₁が、未置換であるかまたはフェニルもしく
   はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより炭素置換されているイミダゾ
   ール−１−イル基であり、更にＲ₂はヒドロキシまたは
   水素である） で表わされる置換アルカンジホスホン酸またはその塩の
   製造方法であって、次式II: （式中、Ｘ₁はホスホノエステルであり、そしてＸ₂は遊
   離のホスホノ基又はホスホノエステルである）で表わさ
   れる化合物において、Ｘ₁を更に適当な場合にはＸ₂を遊
   離ホスホノ基に加水分解し、次いで、所望により生成遊
   離化合物を塩に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は
   他の塩に変換することを含んでなる、前記製造方法。 ７．式I: （式中、Ｒ₁が、未置換であるかまたはフェニルもしく
   はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより炭素置換されているイミダゾ
   ール−１−イル基であり、更にＲ₂はヒドロキシまたは
   水素である） で表わされる置換アルカンジホスホン酸またはその塩の
   製造方法であって、次式III: Ｒ₁−CH₂−Ｘ₃ （III） （式中、Ｘ₃はカルボキシである） で表わされる化合物を、亜リン酸および三塩化リンと反
   応させ、次いで所望により生成遊離化合物を塩に変換し
   又は生成した塩を遊離化合物又は他の塩に変換すること
   を含んでなる、前記製造方法。