FI92705C - Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenyylialifatyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenyylialifatyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92705C FI92705C FI895634A FI895634A FI92705C FI 92705 C FI92705 C FI 92705C FI 895634 A FI895634 A FI 895634A FI 895634 A FI895634 A FI 895634A FI 92705 C FI92705 C FI 92705C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- salt
- salts
- compound
- denotes
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 carboxy, carbamyl Chemical group 0.000 claims description 25
- OKFIRBCEMYAXRP-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(5-phenylpentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCCCCC1=CC=CC=C1 OKFIRBCEMYAXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNIFXQHIUUYMBL-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(5-phenylpentyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCN(C)CCCCCC1=CC=CC=C1 YNIFXQHIUUYMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDJWZONZDVNKDU-UHFFFAOYSA-N 1314-24-5 Chemical compound O=POP=O XDJWZONZDVNKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N phosphorus trioxide Inorganic materials O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDNMEQBBAEQEV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylbutylamino)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCNCCCCC1=CC=CC=C1 PUDNMEQBBAEQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHGNIASKSNRHY-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(4-phenylbutyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(CCC(=O)O)CCCCC1=CC=CC=C1 IYHGNIASKSNRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCNAMGQGBEMRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(7-phenylheptyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCN(C)CCCCCCCC1=CC=CC=C1 VRCNAMGQGBEMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YQDQDJBRPRYMSN-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(3-phenylhexylamino)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCNCCC(CCC)C1=CC=CC=C1 YQDQDJBRPRYMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIWTTKIIXYWHP-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(4-phenylbutylamino)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCNCCCCC1=CC=CC=C1 JDIWTTKIIXYWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLFYDXGZMGUAF-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(4-phenylbutyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCCCC1=CC=CC=C1 VFLFYDXGZMGUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYXOKUSJJYWAB-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(6-phenylhexyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCCCCCC1=CC=CC=C1 BSYXOKUSJJYWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJAFHIQSSKAKP-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(7-phenylheptyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCCCCCCC1=CC=CC=C1 VWJAFHIQSSKAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NKBMXMQBBYALBU-UHFFFAOYSA-L disodium;[1-hydroxy-3-[methyl(5-phenylpentyl)amino]-1-phosphonatopropyl]phosphonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)(O)C(O)(P([O-])([O-])=O)CCN(C)CCCCCC1=CC=CC=C1 NKBMXMQBBYALBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MYAAEAXDRLTMNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[benzyl(4-phenylbutyl)amino]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCC(=O)OCC)CCCCC1=CC=CC=C1 MYAAEAXDRLTMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAPEDRVFLZWSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[methyl(5-phenylpentyl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN(C)CCCCCC1=CC=CC=C1 MWAPEDRVFLZWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZKASGFDVSKEYOY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-phenylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCC1=CC=CC=C1 ZKASGFDVSKEYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZWAUHPNKCBEW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-phenylpentan-1-amine Chemical compound CNCCCCCC1=CC=CC=C1 HLZWAUHPNKCBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
92705
Menetelma uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenyyliali-fatyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi -Forfarande fdr framstalining av nya terapeutiskt verkande fenylalifatylaminoalkandifosfonsyror 5
Keksinnon kohteena on menetelma uusien kaavan P03H2 f 10 R,-N-alk-C-OH (I)
< I
r2 po3h2 mukaisten fenyylialifatyyliaminoalkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R! 15 merkitsee fenyyli-C4-C7-alkyyliå, R2 merkitsee C,-C4-alkyy-liå ja alk merkitsee C2-C4-alkyleenia.
C^-Qj-alkyyli on etenkin metyyli tai toissijaisesti etyy-li, propyyli, isopropyyli tai butyyli, edelleen iso- tai 20 sek-butyvli.
Fenyyli-C4-C7-alkyyli on esimerkiksi suoraketjuinen fenyy-li~C4-C7-alkyleeni, ennen kaikkea u}-fenyyli-C4-C6-alk-l-yyli, kuten 4-fenyylibut-l-yyli, 5-fenyyli-pent-l-yyli 25 tai 6-fenyyliheks-l-yyli, edelleen 3-fenyyli-but-l-yyli tai 4-fenyyli-pent-l-yyli.
C2-C4-alkyleeni on esimerkiksi suoraket juinen C2-C4-alky-leeni, ennen kaikkea suoraketjuinen C2-C3-alkyleeni, kuten 30 a,G>-C2-C4-alkyleeni, esim. etyleeni, l,3-propyleeni tai toissijaisesti 1,4-butyleeni.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin niiden sisaiset suolat tai suolat, jotka on muodostettu 35 farmaseuttisesti kayttokelpoisten emasten kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien la, Ib, lia ja Iib metalleista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, etenkin --- - τ— 92705 2 natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesiumsuolat, kupari—, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen 5 ammoniumemasten, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialem-pialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli-tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempi-alkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trieta-10 noliamiinin, tris(hydroksimetyyli)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksialempial-kyyli)-N,N-dialempialkyyliamiinien tai vast. N-(polyhyd-roksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamiinien, kuten 2-(di-metyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvater-15 naaristen alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim.
tetrabutyyliammoniumhydroksidin kanssa. Edelleen naihin kuuluvat seka tåydelliset ettå osittaiset suolat, s.o. suolat, joissa on 1, 2, 3 tai 4, etenkin 2 ekvivalenttia emastå/mooli kaavan I mukaista happoa.
20
Kaavan I mukaisilla yhdisteilla ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillå on selva saåtava vaikutus nisåkkaiden kalsiumaineenvaih-duntaan. Etenkin ne eståvåt rotassa selvåsti luuresorp-25 tion, joka voidaan osoittaa sekå julkaisussa Acta En- docrinol. 78., 613-24 (1975) esitetyssa koejarjestelysså seerumin kalsiumtason PTH:11a indusoidun kasvun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg:n annoksia etta TPTX-rottamallissa (kilpirauhanen ja lisa-30 kilpirauhanen poistettu) D3-vitamiinilla laukaistun ko-keellisen hyperkalsemian avulla annettaessa subkutaani-* sesti n. 0,001 - 0,01 mg/kg:n annoksia. Samoin estetaan
Walker-256-tuumoreilla indusoitu tuumorihyperkalsemia annettaessa peroraalisesti n. 1,0 - n. 100 mg/kg:n annok-35 sia. Edelleen ne estavat selvasti rotan adjuvanttiartrii-tissa julkaisuissa Newbold, Brit. J. Pharmacology 2JL, 127 (1963) sekå Kaibara et al., J. Exp. Med. 159. 1388-96 3 92705 (1984) esitetysså koejårjestelysså η. 0,01 - 1,0 mg/kg:n s.c.-annoksina kroonis-artriittisten prosessien etenemi-sen. Tasta syystå ne soveltuvat erinomaisesti laåkeainei-den vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitamiseksi, 5 jotka johtuvat kalsiumaineenvaihdunnan håirioistå, esi-merkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelruston degene-ratiivisten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, lisåkilpirauhasen liikatoiminnan ja verisuonien tai proteesi-istutteiden kalsiumkeråMntymien hoitamiseksi.
10 Samoin ne vaikuttavat suotuisasti sairauksiin, joissa voidaan todeta vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epanormaalia kerååntymistå, kuten artriittin piiriin kuuluviin sairauksiin, esim. Morbus Bechterew, neuriitti, bursitiitti, periodontiitti ja tendiniitti, fibrodyspla-15 sia, osteoartroosi tai arterioskleroosi, kuten myos sellaisiin sairauksiin, joissa on etusijalla kovien kehon kudosten epanormaalia liukenemista, kuten perinnol-linen hypofosfatasia, nivelruston degeneraativiset pro-sessit, erityyppiset osteoporoosit, Morbus Paget ja 20 Osteodystrophia fibrosa, samoin tuumoreiden aiheuttamat osteolyyttiset prosessit.
Koeselostus 25 Suoritettiin vertailevia kokeita seuraavien yhdisteiden anti-resorptiivisten aktiivisuuksien maarittåmiseksi ja vertaamiseksi.
3-[N-(4-fenyylibutyyli)-N-metyyliamino]-1-hydroksipropaa-30 ni-1,1-difosfonihappo (I) taman keksinnon mukainen yhdis-te, esimerkki 2 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyliamino]-1-hydroksipro-paani-1,1-difosfonihappo (II) taman keksinnon mukainen 35 yhdiste, esimerkki 1 3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-1-hydroksipropaani-l,l- 4 92705 difosfonihappo (III) EP-patenttihakemuksen η:o 252,504 mukainen yhdiste, esimerkki 12
Kaytetty farmakologinen malli on rotta, jolta on poistet-5 tu kilpirauhanen ja lisåkilpirauhanen (TPTX-rotta), mika parhaiten indikoi aineen kåyttokelpoisuutta luun anti-resorptiivisena aineena, mitå tåsså keksinnossa tarkas-tellaan.
10 A.Koemenetelmå 1,25-dihydroksivitamiini-D3:n indusoima hyperkalsemia TPTX-rotassa in vivo 15 TPTX-rottakoe suoritettiin periaatteessa siten kuin
Trechsel et al. ovat kuvanneet (J. Clin. Invest. 80:1679-1686, 1987), muuntaen menetelmaå hiukan. Kilpirauhasen ja lisakilpirauhasen poisto suoritettiin nukutuksessa (Evi-pan* natrium, Bayer, Leverkusen, Saksa, 80 mg/kg i.p.) 20 urosrotilla, joiden ruumiinpaino oli 130-150 g, kanta Tif:RAIf (SPF). Neljan paivan palautumisjakson jalkeen elaimiå pidettiin paastolla 24 tuntia ja seerumin kal-siumkonsentraatio maaritettiin 800 μ1:η verinåytteesta, joka otettiin silmakuopan takaisesta laskimopunoksesta 25 nukutuksessa (happi/hiilidioksidi, 1:1). Seerumia laimen-nettiin 1:30 LaCl3:lla (0,1-molaarinen 0,6-molaarisessa Hcl:ssa) ja kalsiumkonsentraatio maaritettiin atomiab-sorptiospektrofotometrilla. Kilpirauhasen ja lisakilpirauhasen poiston katsottiin olevan taydellinen, mikali 30 tama kalsiumin kontrolliarvo oli alle 1,88 mmoolia/1; elaimia, joilla arvo oli suurempi, ei otettu kokeeseen. Loput elaimet jaettiin viiden ryhmiin.
Viidennesta kahdeksanteen paivana operaation jalkeen kul-35 lekin rottaryhmalle annettiin paivittain injektiona 1,25-dihydroksivitamiini-D3:a (125 pmol/kg, s.c., Hoffman-La Roche, Basel, Sveitsi), samalla annettiin testiyhdistetta 5 92705 eri annoksina joko ihon alle tai suun kautta. 24 tunnin paastojakson jalkeen påivånå 9 otettiin laskimopunosve-rinSyte nukutuksessa ja seerumin kalsiumkonsentraatio maaritettiin, kuten edella on kuvattu.
5
Kussakin kokeessa hyperkalsemian ylå- ja alarajat mååråt-tiin kontrolliryhman elaimillå, jotka saivat ainoastaan l,25-dihydroksivitamiini-D3:a tai fysiologista suolaliuos-ta (100%:inen ja vastaavasti 0%:inen hyperkalsemia). Se 10 annos, joka tarvittiin inhiboimaan indusoitu hyperkalsemia 50%:isesti (ED50), maaritettiin graafisesti.
Bisfosfonaattien natriumsuolojen liuokset valmistettiin veteen ja laimennettiin sitten haluttuun konsentraatioon 15 0,1%:isella naudan seerumialbumiinilla fosfaattipusku- roidussa fysiologisessa suolaliuoksessa (BSA/PBS). Kun oli saatavissa ainoastaan vapaa bisfosfonihappo, se liuo-tettiin ensin ekvimolaariseen maaråan NaOHrta ja laimennettiin sitten BSA/PBS:llå.
20 B. Tulokset
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa
Koeyhdiste Luun resorption inhibitio TPTX-Vit. Dj-mallissa (rot-ta) EDS0 [mg/kg s.c.] I 0,0004 25 II 0,008 III 2,3 C. Johtopaatokset
Edella esitetyt tulokset osoittavat selvasti, ettå koeyh-30 disteillå I ja II on erittåin voimakas ja yhdisteella III kohtalaisen voimakas inhibitiovaikutus kalsiumin resorp-tioon luusta. Kun verrataan keksinnon mukaisia koeyhdis-teitå I ja II rakenteellisesti låheisimpåan, EP-hakemuk- 6 92705 sen 252,504 mukaiseen yhdisteeseen III, johtopaatos on, etta keksinnon mukaiset yhdisteet I ja II ovat huomatta-vasti aktiivisempia kuin tekniikan tason mukainen yhdiste III.
5
Keksinnon kohteena on aivan ensisijaisesti kaavan I mu-kaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farma-seuttisesti kayttokelpoisten suolojen valmistus, joissa R, merkitsee suoraketjuista a)-fenyyli-C4-C6-alk-l-yylia, ku-10 ten 4-fenyylibut-1—yylia tai 5-fenyylipent-1-yylia, R2 merkitsee C1-C4-alkyylia ja alk merkitsee C2-C3-alkyleenia, kuten etyleenia.
Keksinnon kohteena on nimenomaan esimerkeissa raainittujen 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin niiden sisåisten suolojen ja farmaseuttisesti kayttokelpoisten, emasten kanssa muodostettujen suolojen valmistus.
20 Sinansa tunnettuihin menetelmiin perustuva menetelma kaa van I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmista-miseksi on tunnettu siita, etta a) pelkistavissa olosuhteissa saatetaan kaavojen 25 r PO3H2
Rc=0 (Ilia) ja RD-N(H)-alk-C-OH (IVa)
POjH
30 mukaiset yhdisteet reagoimaan keskenaan, joissa Rc merkitsee fenyyli-C4-C7-alkylideenia ja R„ merkitsee tah-detta R2 tai Rc merkitsee C^-C^-alkylideeniå, ja RD merkitsee tahdetta R,, tai 35 li 7 92705 b) kaavan R, - N - alk - X3 (V) r2 5 mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksia, karbamyy-lia tai syanoa, etenkin karboksia tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa, hydrolysoidaan primaarituote ja kaavan 10 f3Hz
Ri - N - alk - C - KH2 (VI) R2 P0iH2 mukaisessa valituotteessa tai vast, sen suolassa kor-15 vataan aminoryhmå hydroksilla kasittelemå11a typpihapok-keella, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
20
Menetelman muunnelmassa a) reaktio oksoyhdisteiden Illa kanssa suoritetaan esimerkiksi sopivan pelkistysaineen, kuten alkalimetalliboorihydridin, esim. natriumsyanoboo-rihydridin, tai etenkin muurahaishapon lasnaollessa.
25 Etenkin kaavan IVa mukainen yhdiste, jossa RD merkitsee ! tShdettå R,, voidaan saattaa reagoimaan pelkiståvissa olosuhteissa alempialkanaalin, esimerkiksi formaldehydin ja muurahaishapon kanssa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 merkitsee C1-C4-alkyylia, esimerkiksi 30 metyyliå. Vaihtoehtoisesti Cj-C^-alkyyli R2 voidaan liittaa myos saattamalla reagoimaan alempialkanolin reaktiokykyi-sen esterin kanssa tavanomaisella tavalla, etenkin emaksisen kondensointiaineen, kuten alkalimetallialempialka-nolaatin lasnaollessa.
Menetelman muunnelman b) fosforylointiaineina tulevat ky-symykseen esimerkiksi fosforitrioksidi, fosforihalogeni- 35 92705 δ dit seoksena fosforihapokkeen tai fosforihapon kanssa, fosforioksikloridi, fosforipentakloridi tai vast, fos-foritrikloridi ja kloori. Etenkin kaytetåan fosforitriok-sidia, joka muodostetaan etenkin in situ saattamalla 5 fosforitrikloridi reagoimaan fosforihapokkeen kanssa tai vast, saattamalla ylimaarainen fosforitrikloridi reagoimaan vesipitoisen fosforihapon, esim. kaupallisen n. 75%:sen - n. 95%:sen, etenkin n. 85%:sen fosforihapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lammittaen, esim. 10 n. 70° - n. 120°C:ssa, sopivassa liuottimessa, kuten tetrakloorietaanissa, trikloorietaanissa, klooribentsee-nissa, klooritolueenissa tai parafiinioljyssa ja viimeis-telemalla hydrolyyttisesti.
15 Kaavan VI mukaisten valituotteiden kåsittely typpihapok-keella tapahtuu tavanomaisella tavalla vapauttamalla ne vesipitoisessa liuoksessa jostakin suoloistaan, esim. natriumnitriitista, happokasittelylla, esim. suolahapon vaikutuksella, jolloin valillisesti muodostuu vastaava, 20 epastabiili diatsoniumsuola, esim. -kloridi, joka loh-kaisee typpea liittåen samalla a-hydroksiryhman.
Kaavan V mukaiset lahtoaineet, mikali ne eivat ole tun-nettuja, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, etta vas-25 taava, kaavan R, - N(R2) - H (Ilh) saatetaan reagoimaan kaavan 30 9 92705 Y - aLk - Χ3 ( Hi ) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni, kuten bromi, tai kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee 1,2-alempialkyleenia, esim. etylee-nia, kaavan alkg - X3 (Ilf) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa alkg merkitsee alempialk-l-enyyli-tahdetta, lohkaistaan kulloinkin aminosuojaryhma, mikali sellainen esiintyy, ja haluttaessa hydrolysoidaan kulloinkin saatu primaarituote hapoksi.
Menetelman mukaisesti tai jollakin muulla sinånsa tunne-tulla menetelmalla saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voi-daan muuntaa sinånsa tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Siten tahteessa Rj ja/tai R2 esiintyvat ei-aromaattiset kaksoissidokset voidaan pelkistaa yksinkertaisiksi sidok-siksi tavanomaisella tavalla hydraamalla, esimerkiksi saattamalla reagoimaan vedyn kanssa hydrauskatalysaatto-rin, kuten nikkeli- tai jalometallikatalysaattorin, esim.
*: palladium-hiilen lasnaollessa, edullisesti alempialkano- lissa normaaleissa paine- ja lampotilaolosuhteissa.
Uudet yhdisteet voivat esiintyå riippuen lahtoaineiden ja tyotapojen valinnasta jonkin mahdollisen isomeerin muodos-sa tai niiden seoksena, esim. riippuen asymmetristen hii-liatomien maarasta, puhtaina optisina isomeereina, kuten antipodeina tai isomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, diastereoisomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perus- 10 92705 teella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diaste-reomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografoi-malla ja/tai jakokiteyttåmållå.
Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttamålla uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, mikro-organismien avulla, tai saattamalla hapan loppu-tuote reagoimaan raseemisen hapon kanssa suoloja muodosta-van optisesti aktiivisen emaksen kanssa ja erottamalla talla tavalla saadut suolat, esim. niiden erilaisten liu-kenevuuksien perusteella, diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa antipodit sopivien aineiden vaikutuksella. Edullisesti antipodeista erotetaan tehokkaampi antipodi.
Saadut vapaat kaavan I mukaiset suolat mukaanlukien niiden kaavan I mukaiset sisaiset suolat voidaan muuntaa emassuo-loiksi neutraloimalla osittain tai kokonaan jollakin alus-sa mainitulla emaksella. Vastaavalla tavalla myos happoad-ditiosuolat voidaan muuntaa niiden sisaisten suolojen vas-taaviksi vapaiksi yhdisteiksi.
Toisaalta saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi kåsittelemålla jollakin protonihapolla.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinanså tunnetulla tavalla toisiksi suoloiksi, joissa on vahaisempi kationiosuus (osittaiset suolat) tai vapaiksi yhdisteiksi, esim. kasit-telemållå happamalla reagenssilla, kuten mineraalihapol-• la. Saadut vapaat yhdisteet voidaan muuntaa suoloiksi ka- sittelemalla emaksella, esim. alkalihydroksidi11a ja/tai saadut suolat, joissa on vahaisempi kationiosuus (osittaiset suolat) voidaan muuntaa samalla tavalla suoloiksi, joissa on korkeampi kationiosuus, esim. taydellisiksi suoloiksi .
1 1 92705
Yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myos niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisaltaa kitey-tykseen kaytetyn liuottimen.
Johtuen uusien kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden laheisesta suh-teesta tarkoitetaan edellå ja seuraavassa vapailla yhdis-teillå tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksen-mukaisesti mahdollisesti myos vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteita.
Keksinnon kohteena ovat myos menetelman ne sovellutusmuo-dot, joissa lahdetaan menetelman jossakin vaiheessa vali-tuotteena saatavasta yhdisteestå ja suoritetaan puuttuvat menetelman vaiheet tai lahtoaine kaytetaan suolan ja/tai rasemaatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodoste-taan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Taman keksinnon mukaisessa menetelmassa kaytetaan mieluum-min sellaisia låhtoaineita, jotka johtavat edella erittain arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin. Uudet lahtoaineet ja valituotteet seka menetelmat niiden valmistamiseksi ovat samoin taman keksinnon kohteena.
Keksinnon mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisal-tavat kaavan I mukaisia yhdisteita tai niiden farmaseutti-sesti kayttokelpoisia suoloja, on tarkoitettu enteraali-seen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraali-seen kayttoon ja ne sisaltavat farmakologisen vaikuttavan aineen yksinaån tai yhdessa farmaseuttisesti kayttokelpoi-sen kantoaineen kanssa.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisaltavat esim. n. 10 % -n. 80 %, etenkin n. 20 % - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnon mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka on tarkoitettu enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen kayt- 12 92705 toon, ovat annosyksikkomuodoissa, kuten rakeina, tablet-teina, kapseleina tai supposi torioina, edelleen ampullei-na. Nama vaImistetaan sinanså tunnetulla tavalla, esim. tavanomai sten sekoitus-, granuLointi-, rakeistus-, liuo-tus- tai lyofi 1 isointimenetelmien mukaisesti. Nain voidaan saada farmaseuttisia oraaliseen kayttoon tarkoitettuja valmisteita siten, etta vaikuttava aine yhdistetåån kiin-teiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mah-dollisesti ja seos tai vast, granulaatti kåsitellaan tableteiksi tai raeytimiksi haluttaessa tai tarvittaessa lisaamalla sopivia apuaineita.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin tåyteaineet, kuten soke-ri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti ja selLuloosavalmisteet, edelleen sideaineet, kuten tårkke-lysliisterit, jolloin kaytetaan maissi-, vehnå-, riisi-tai perunatarkkelysta, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni, ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten ylla mainitut tarkkelykset, edelleen karboksimetyylitarkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalgi-naatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensaåto- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo ja/tai polyetyleeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa so-pivilla, mahdollisesti mahanestetta kestavilla paallys-teilla, jolloin kaytetaan mm. konsentroituja sokeriliuok-sia, jotka sisaltavat mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyy1ipyrrolidonia, polyetyleeniglykolia ja/tai ti-taanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia, tai mahanestetta kestavien paallysteiden valmistamiseksi sopivien sellu-loosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tab-letteihin tai raepaallysteisiin voi olla lisatty variai-neita tai pigmentteja esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Il ,3 92705
Muita oraalisesti kåytettaviå farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, seka pehmeåt, suljetut kapselit, jotka on valmistettu ge-latiinista ja pehmentimesta, kuten glyserolista tai sor-bitolista. Pistokapselit voivat sisaltaa vaikuttavan ai-neen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna tåyteainei-den, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tarkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin, ja mahdol1 i sesti sta-bilisaattoreiden kanssa. Pehmeissa kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu etenkin sopiviin nestei-siin, kuten rasvaisiin oljyihin, parafiinioljyyn tai nes-temaisiin polyetyleeniglykoleihin, jolloin voi olla lisat-ty myos stabi1isaattoreita.
Rektaalisesti kaytettavina farmaseuttisina valmisteina tu-levat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmas-ta. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolli-set tai synteettiset triglyseridit, parafiinihii 1 ivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan kayttaa myos gelatiinista valmistettuja rektaali-kapseleita, jotka sisaltavat vaikuttavan aineen ja perus-massan yhdistelman; perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemaiset triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai parafiinihii 1ivedyt.
Parenteraaliseen kayttoon soveltuvat ensisijassa vesiliu-koisessa muodossa esiintyvan vaikuttavan aineen, esim. ve-siliukoisen suolan vesiliuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat oljyiset injektiosuspen-siot, jolloin kaytetaån sopivia lipofiilisia liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia oljyja, esim. seesamiol-jya, tai synteettisiå rasvahappoestereitå, esim. etyyli-oleaattia, tai triglyserideja, tai vesipitoiset injektio-suspensiot, jotka sisaltavat vi skositeettia parantavia ai-neita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia 14 92705 ja/tai dekstraania ja mahdolLisesti myos stabi1isaattorei-ta .
Taman keksinnon kohteena on samoin kaavan I mukaisten yh-disteiden ja niiden suolojen kaytto, etenkin kalsiumai-neenvaihdunnan hairioista johtuvien sairauksien, esim. reumaattistyyppist sairauksien, ja etenkin osteoporoosien hoitamiseksi.
Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat ainoastaan våhan kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintya pitkåaikaisesti kaytettyna toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden suoloja voidaan kåyt-taa seka oraalisesti etta hypertonisena liuoksena subku-taanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenoosisesti. Naiden kayttomuotojen edulliset pa ivaannokset ovat oraali-sessa kaytossa n. 0,1 - 5 mg/kg, subkutaanisessa ja intra-muskulaarisessa kaytossa n. 0,1-1 mg/kg ja intravenoosi-sessa kaytossa n. 0,01 - 2 mg/kg, esimerkiksi n. 0,013 -0,67 mg/kg.
Kaytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan vaihdella ja se riippuu kulloinkin kyseessa olevasta tilasta, kuten sai-rauden laadusta ja vakavuudesta, kasittelyn kestosta ja kulloinkin kyseessa olevasta yhdisteesta. Yksittaisannok-set sisaltavat esimerkiksi 0,01 - 10 mg/kg, parenteraali-seen, kuten intravenoosiseen kayttoon tarkoitetut annosyk-sikkomuodot esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkomuodot esim. 0,2 - 2,5 mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullinen yksittaisannostus on oraalises-sa kaytossa 10 - 100 mg ja intravenoosisessa kaytossa 0,5 - 5 mg ja se voidaan antaa korkeintaan 4 kertaa paivassa. Korkeammat annostukset ovat oraalisessa kaytossa tarpeen rajoittuneen resorption johdosta. Pitkaan kestavissa hoi-doissa alussa suurempi annostus voidaan muuttaa normaalis- 15 92705 ti pienemmiksi annostuksiksi halutun vaikutuksen sailyttå-miseksi.
Esimerkki 1: 12,75 g (0,0446 moolia) 3-[N-(5-fenyylipen-tyyli)-N-metyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridia kuu-mennetaan 85%:sen fosforihapon (6,1 ml) ja klooribentsee-nin (30 ml) kanssa sekoittaen ja palautusjååhdyttaen 100°:ssa. Sitten lisataan tipoittain 100°C:ssa 11,7 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktioseok-sesta eroaa 30 minuutin kuluessa paksu massa. Kuumennetaan viela 3 tunnin ajan 100°:ssa ja sitten supernatantti kloo-ribentseeni dekantoidaan pois. Jaljelle jaavaa, sitkeåa massaa kuumennetaan 9-n. kloorivetyhapon (45 ml) kanssa 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjååhdyttåen. Suodatetaan kuumana lisaamalla hiilta ja suodos haihdutetaan alenne-tussa paineessa. Lisattaessa asetonia saadaan raaka 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, joka kiteytetåån uudelleen vedestå.
Sp. 124 - 127° (haj. ) .
Liuottamalla 0,005 moolia tata happoa 10 ml:aan n-natrium-hydroksidia, haihduttamalla alennetussa paineessa ja ki-teyttamalla lisaamalla metanolia saadaan dinatrium-3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyli-amino]-l-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonaatti.
Lahtoaineena toimiva 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridi voidaan valmistaa seu-raavasti: 10,0 g (0,056 moolia) N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyli-amiinia liuotetaan 40 ml:aan dietyylieetteria ja sitten lisataan 6,7 g akryylihappoetyyliesteria. Annetaan seista 4 paivån ajan huoneen låmpotilassa ja sitten eetteri tis-lataan pois. Jaljelle jåava oljy on raaka 3-[N-(5-fenyyli-pentyyli)-N-metyyli-amino]-propionihappoetyyliester i.
16 92705 14,2 g (0,05 moolia) edellå saatua esteria kuumennetaan 4-n. kloorivetyhapon (80 ml) kanssa 24 tunnin ajan palau-tusjaahdyttaen. Sitten haihdutetaan taydellisesti alenne-tussa paineessa ja kiteistå jaannosta hierretaån asetonin kanssa. Imusuodatetaan, pestaan ja kuivatetaan kiteet, jolloin saadaan 3-[N-(5-fenyy1ipentyy1 i)-N-metyy1 i-amino]-propionihappo-hydrokloridi, sp. 97 - 99°.
Esimerkki 2: 0,9 g (2,45 mmoolia) 3-(4-fenyylibutyyliami-no) -1-hydroks i-propaani-1,1-di fosfonihappoa kuumennetaan kiehumaan 98%:sen muurahaishapon (7,5 ml) ja formaldehydin 35%:sen vesiliuoksen (0,5 ml) kanssa 20 tunnin ajan se-koittaen ja palautusjaahdyttaen.
Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jaannos kiteytetaan metanolista. Saadaan 3-[N-(4-fenyylibutyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroks i-propaani-1,1-di fosfonihappo, sp. 128 - 132° (haj.).
Lahtoaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Kayttamållå lahtoaineina N-(4-fenyylibutyyli)-N-bentsyyli -amiinia ja akryylihappoetyyliesteria saadaan esimerkin 1 mukaisesti 3-[N-(4-fenyylibutyyli)-N-bentsyyli-amino]-pro-pionihappo-etyyliesteri, joka hydrolysoidaan kloorivetyha-polla 3-[N-(4-fenyy1ibutyyli)-N-bentsyy1 i-amino]-propioni -happo-hydrokloridiksi, sp. 145 - 147°.
27,13 g (0,085 moolia) tata hydrokloridia hydrataan 300 mlrssa etanolia 5%:sen palladiumhii 1ikatalysaattorin (3 g) paallå 20 - 25°:ssa ja normaalipaineessa vedyn oton loppu-miseen asti. Katalysaattori imusuodatetaan, suodos haihdutetaan ja jaannos kiteytetaan asetonista. Saadaan 3-[N-(4-fenyy1ibutyyli)amino]propionihappohydrokloridi, sp. 135 -137°.
I! 17 92705
Esimerkin 1 mukaisesti 3-N-(4-fenyylibutyyli-amino)propio-nihappohydrokloridista saadaan 3-(4-fenyylibutyy1iamino)- 1,1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 191 - 193° (haj.).
Esimerkki 3: Vastaavalla, esimerkissa 2 esitetylla tavalla 3-[N-(6-£enyyliheksyyli)amino]-propionihappo-hydroklori-din, sp. 128 - 129°, ja 3-[N-(3-fenyyliheksyyli)amino]-1-hydroksipropaani-1,1-difosfonihapon, sp. 203 - 205° (haj.), kautta voidaan valmistaa 3-[N-(6-fenyy1iheksyyli)-N-metyy1 i-amino]-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 149 - 152° (haj. ) .
Esimerkki 4: Vastaavalla, esimerkissa 1 esitetylla tavalla 3-[N-(7-fenyyliheptyyli)-N-metyyliamino]-propionihappo-hydrokloridin, sp. 95 - 97°, kautta voidaan valmistaa 3-[N-(7-fenyyliheptyyli)-N-metyy1 i-amino]-1-hydroks i-propaa-ni-1,1-difosfonihappo, sp. 138 - 142° (haj.).
Esimerkki 5: Tabletit, jotka sisåltavat 75 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g laktoosia 268,5 g maissitarkkelystå 22,5 g polyetyleeniglykolia 6000 5,0 g talkkia 15,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vetta q.s.
Valmistus: Kiinteat aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmakoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoo-si, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tarkkelyksesta 18 92705 sekoitetaan perusteellisesti keskenaan. Loput tårkkelyk-sesta suspendoidaan 65 ml:aan vetta ja tama suspensio li-såtaan polyetyleeniglykolin 260 ml:ssa vetta olevaan kie-huvaan liuokseen. Saatu liisteri lisatåån jauhemaisiin ai-neisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisaa-malla vetta. Granulaattia kuivatetaan yon yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmakoko on 1,2 mm, ja puriste-taan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden lapi-mitta on n. 10 mm ja joiden ylapinnassa on murtoura.
Esimerkki 6; Tabletit, jotka sisåltåvåt 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitårkkelysta 17,5 g polyetyleeniglykolia 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vetta q.s.
Valmistus: Kiinteat aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmakoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoo-si, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tarkkelyksesta sekoitetaan perusteellisesti keskenaan. Loput tarkkelyksesta suspendoidaan 65 ml:aan vetta ja tama suspensio lisatåån polyetyleeniglykolin 260 ml:ssa vetta olevaan kie-huvaan liuokseen. Saatu liisteri lisataan jauhemaisiin ai-neisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisaa-malla vetta. Granulaattia kuivatetaan yon yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmakoko on 1,2 mm, ja puriste-taan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden lapi-mitta on n. 10 mm ja joiden ylapinnassa on murtoura.
li 19 92705
Esimerkki 7: Gelat iinikapselit, jotka sisaltavat 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-me-tyyli-amino]-l-hydroksi-propaani-l,l-di£osfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seu-raavast i :
Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteista selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silmå-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoitu) ja molemmat komponentit sekoitetaan perusteellisesti keske-naan 10 minuutin ajan. Siten seulotaan sekaan mikrokitei-nen selluloosa seulalla, jonka silmåkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan edelleen 3 minuutin ajan, minka jålkeen seos tåytetåån 390 mg:n annoksina gelat iinipistokapseleihin, joiden koko on 0 (elongated).
Esimerkki 8: 0,2%:nen injektio- tai vast, infuusioliuos voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(5-fenyylipentyyli)-N-me-tyy1 i-amino]-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa tai-sen suolaa, esim. sen dinatriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vettå, demineral. ad 2500,0 mlraan
Vaikuttava aine liuotetaan 1000 ml:aan vettå ja suodate-taan mikrosuodattimen låpi. Lisåtåån fosfaattipuskuri ja tåydennetåån vedellå 2500 mlraan. Annosyksikkomuotojen valmistamiseksi tåytetåån kulloinkin 1 tai 2,5 ml lasi- 20 92705 tai muoviampulleihin, jotka sisaltavat kulloinkin 2,0 tai vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta.
Claims (3)
1. Menetelma kaavan ΡΟ,Η, R.-N-alk-C-OH (I) II R2 po3h2 mukaisten, terapeuttisesti vaikuttavien aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R, mer-kitsee fenyyli-C4-C7-alkyylia, R2 merkitsee Cj-C4-alkyylia ja alk merkitsee C2-C4-alkyleenia, tunnettu siita, etta a) pelkistavissa olosuhteissa saatetaan kaavojen Ilia ja IVa ΡΟ,Η, Rc=0 (Ilia) ja RD-N(H) -alk-C-OH (IVa) POjH mukaiset yhdisteet reagoimaan keskenaan, joissa Rc merkitsee fenyyli-C4-C7-alkylideenia ja RD merkitsee tåhdet-ta R2 tai Rc merkitsee C^^-alkylideenia, ja RD merkitsee tahdetta Rw tai b) kaavan R,-N-alk-X3 (V) k mukainen yhdiste, jossa X3 merkitsee karboksia, karbamyy-lia tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen 22 92705 kanssa, hydrolysoidaan primaarituote ja kaavan VI ΡΟ,Η, R,-N-alk-C-NH2 (IV) R2 po3h2 mukaisessa valituotteessa tai vast, sen suolassa korva-taan aminoryhma hydroksilla kåsittelemallå typpihapok-keella, ja haluttaessa inuunnetaan saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siita, etta valroistetaan 3-[N-(4-fenyylibu-tyyli)-N-roetyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difos-fonihappo tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, ettå valmistetaan 3-[N-(5-fenyylipen-tyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difos-fonihappo tai sen suola. » II 92705 23
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH440488 | 1988-11-28 | ||
| CH440488 | 1988-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895634A0 FI895634A0 (fi) | 1989-11-24 |
| FI92705B FI92705B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92705C true FI92705C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=4275504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895634A FI92705C (fi) | 1988-11-28 | 1989-11-24 | Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenyylialifatyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162310A (fi) |
| EP (1) | EP0371921B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02184694A (fi) |
| KR (1) | KR900007858A (fi) |
| AT (1) | ATE106889T1 (fi) |
| AU (1) | AU624449B2 (fi) |
| CA (1) | CA2003766A1 (fi) |
| DD (1) | DD289276A5 (fi) |
| DE (1) | DE58907831D1 (fi) |
| DK (1) | DK170303B1 (fi) |
| ES (1) | ES2055157T3 (fi) |
| FI (1) | FI92705C (fi) |
| HU (1) | HU206119B (fi) |
| IE (1) | IE64074B1 (fi) |
| IL (1) | IL92380A0 (fi) |
| MX (1) | MX18478A (fi) |
| NO (1) | NO176569C (fi) |
| NZ (1) | NZ231521A (fi) |
| PT (1) | PT92399B (fi) |
| TW (1) | TW198039B (fi) |
| ZA (1) | ZA899024B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| KR100266484B1 (ko) * | 1992-05-29 | 2000-09-15 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물 |
| NZ253541A (en) * | 1992-05-29 | 1997-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Cyclic quaternary-n-containing phosphonate derivatives and medicaments |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| JPH07507315A (ja) * | 1992-05-29 | 1995-08-10 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 |
| HUT72437A (en) * | 1992-06-30 | 1996-04-29 | Procter & Gamble Pharma | Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaids |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
| US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| RU2387661C2 (ru) * | 2005-02-01 | 2010-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Полиморфная модификация в ибандроната |
| CN101111504B (zh) * | 2005-02-01 | 2011-12-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 伊班膦酸盐多晶型物a |
| CN111542471A (zh) | 2017-08-21 | 2020-08-14 | 劲锋铁马股份有限公司 | 具有夹紧连接的自行车塔轮 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0320455B1 (de) * | 1987-12-11 | 1993-06-09 | Ciba-Geigy Ag | Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren |
-
1989
- 1989-10-30 TW TW078108341A patent/TW198039B/zh active
- 1989-11-15 US US07/437,484 patent/US5162310A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 ES ES89810884T patent/ES2055157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 AT AT89810884T patent/ATE106889T1/de active
- 1989-11-20 DE DE58907831T patent/DE58907831D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 EP EP89810884A patent/EP0371921B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 IL IL92380A patent/IL92380A0/xx unknown
- 1989-11-22 AU AU45467/89A patent/AU624449B2/en not_active Ceased
- 1989-11-24 MX MX1847889A patent/MX18478A/es unknown
- 1989-11-24 FI FI895634A patent/FI92705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 NZ NZ231521A patent/NZ231521A/en unknown
- 1989-11-24 CA CA002003766A patent/CA2003766A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-24 PT PT92399A patent/PT92399B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 ZA ZA899024A patent/ZA899024B/xx unknown
- 1989-11-27 JP JP1304939A patent/JPH02184694A/ja active Pending
- 1989-11-27 HU HU896195A patent/HU206119B/hu unknown
- 1989-11-27 DD DD89334893A patent/DD289276A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 IE IE377289A patent/IE64074B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 NO NO894727A patent/NO176569C/no unknown
- 1989-11-27 DK DK596489A patent/DK170303B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 KR KR1019890017282A patent/KR900007858A/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE58907831D1 (de) | 1994-07-14 |
| ES2055157T3 (es) | 1994-08-16 |
| DD289276A5 (de) | 1991-04-25 |
| ZA899024B (en) | 1990-08-29 |
| PT92399A (pt) | 1990-05-31 |
| JPH02184694A (ja) | 1990-07-19 |
| AU624449B2 (en) | 1992-06-11 |
| NO176569B (no) | 1995-01-16 |
| NO894727L (no) | 1990-05-29 |
| NZ231521A (en) | 1990-12-21 |
| EP0371921A3 (en) | 1990-08-22 |
| IE64074B1 (en) | 1995-07-12 |
| NO176569C (no) | 1995-04-26 |
| HU206119B (en) | 1992-08-28 |
| US5162310A (en) | 1992-11-10 |
| DK596489D0 (da) | 1989-11-27 |
| AU4546789A (en) | 1990-05-31 |
| KR900007858A (ko) | 1990-06-02 |
| DK170303B1 (da) | 1995-07-31 |
| CA2003766A1 (en) | 1990-05-28 |
| EP0371921A2 (de) | 1990-06-06 |
| ATE106889T1 (de) | 1994-06-15 |
| IL92380A0 (en) | 1990-07-26 |
| HUT52515A (en) | 1990-07-28 |
| EP0371921B1 (de) | 1994-06-08 |
| FI895634A0 (fi) | 1989-11-24 |
| PT92399B (pt) | 1995-08-09 |
| TW198039B (fi) | 1993-01-11 |
| IE893772L (en) | 1990-05-28 |
| DK596489A (da) | 1990-05-29 |
| MX18478A (es) | 1994-01-31 |
| NO894727D0 (no) | 1989-11-27 |
| FI92705B (fi) | 1994-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92705C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenyylialifatyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
| JP2744238B2 (ja) | 置換アルカンジホスホン酸 | |
| PT86165B (pt) | Processo para a preparacao de acidos azacicloalquil-alcano-difosfonicos aromaticamente substituidos | |
| EP1685142A1 (en) | Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| FI92704B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
| CA2067191A1 (en) | Gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1993011138A1 (en) | Amine derivatives containing a phosphonic, phosphonous or phosphinic acid moiety | |
| US4929606A (en) | Azacycloalkylalkanediphosphonic acids useful for treating diseases attributed to calcium metabolism disorders | |
| IE900809L (en) | N-substituted aminoalkanediphosphonic acids | |
| US5110807A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| NZ244078A (en) | N-substituted aminomethanediphosphonic acid derivatives, and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5457094A (en) | Heterocyclic amidines useful for treating diseases associated with calcium metabolism | |
| US5190930A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| NZ240254A (en) | Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acid derivatives and | |
| SI8810711A (sl) | Postopek za pripravo novih substituiranih alkandifosfonskih kislin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |