KR20110005837A - 비스포스포네이트를 갖는 제약 조성물 - Google Patents

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KR20110005837A
KR20110005837A KR1020107024706A KR20107024706A KR20110005837A KR 20110005837 A KR20110005837 A KR 20110005837A KR 1020107024706 A KR1020107024706 A KR 1020107024706A KR 20107024706 A KR20107024706 A KR 20107024706A KR 20110005837 A KR20110005837 A KR 20110005837A
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카렌 벨츠
필리프 루스텐베르거
홀거 페테르젠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 1종 이상의 생체적합성 중합체와 함께 형성되는 비스포스포네이트의 수난용성 염을 포함하는 데포 (depot) 제제, 상기 비스포스포네이트의 수난용성 염, 유리 화합물 및 염의 결정 형태, 및 다른 관련된 국면에 관한 것이며, 여기에서 화합물은 화학식 (I)의 것이고, 식 중 R1 및 R2는 명세서에 기재된 것과 같다. 화학식 (I)의 화합물 및 본 개시에 언급된 그들의 형태는 골-관련된 질환 및 암의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

비스포스포네이트를 갖는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH BISPHOSPHONATE}
본 발명은 1종 이상의 생체적합성 중합체와 함께 형성하는 비스포스포네이트의 수난용성 염(이후 용해성이 조악한 염이라고도 하는데, 물에 잘 녹지 않음을 의미함)을 포함하는 데포 (depot) 제제에 관한 것이다. 데포 제제는 마이크로입자 또는 임플란트의 형태일 수 있다. 데포 제제는 각종의, 예를 들면 골 관련된 및/또는 증식, 질병, 특히 퇴행성 질병 및 류머티즘성 관절염 및 골관절염의 치료 및 예방에 유용하다.
추가의 국면에서, 본 발명은 특정 비스포스포네이트의 상기 염의 새로운 결정 형태, 뿐만 아니라 유리 (즉, 양쪽성 이온) 형태의 비스포스포네이트의 새로운 결정 형태를 포함하는 새로운 염에 관한 것이다.
또한, 다양한 다른 실시양태(용도, 방법, 제조 공정 또는 방법 및 관련 대상 물질)가 본 발명의 구현예이다.
비스포스포네이트는 골 흡수가 증가되는 다양한 양성 및 악성 질병에서 파골세포 활성을 저해하기 위해 널리 사용된다. 이제까지, 수용성의 비스포스포네이트, 예를 들면 나트륨 염만이 제약 조성물에 사용되어 왔다. 주입용 용액을 형성하는 경우, 이는 합리적인 접근이다. 그러나, 데포 제제의 경우 비스포스파네이트의 높은 수용성은 높은 초기 방출을 선도하여 심각한 국소적 조직 자극을 초래할 것이다.
예를 들어, 예를 들면 뼈와 칼슘 대사를 수반하는 다양한 질병 또는 장애, 예컨대 뼈를 수반하는 진행된 암, 종양-유도된 고칼슘혈증의 치료, 파제트 병, 고관절 골절의 수술 및 예방, 등과 같은 것을 갖는 환자에서, 의약인 졸레드론산(zoledronic acid)이 골-관련된 상황에서, 예컨대, 특히, 병적 골절, 척수 압박, 뼈에 대한 방사선 또는 수술 또는 종양-유도된 고칼슘혈증의 예방에 사용된다.
새로운 부류의 비스포스포네이트의 수난용성 비스포스포네이트가 의약 방출이 매우 잘 조절되도록 매우 효율적으로 캡슐화될 수 있다는 것이 놀랍게도 이제 발견되었다.
수난용성 염의 하나의 장점은 일반적으로, 통상적으로 사용되는 에멀션-용매 증발/추출 방법에 의해 미세입자의 제조 도중 매우 수용성인 염이 물 층 내에 용해될 수 있기 때문에, 의약 물질의 캡슐화가 개선된다는 것이다. 추가의 장점은 수득되는 데포 제제로부터 의약 방출은 의약 물질이 매우 수용성인 염에 비하여 제한된 수용성을 갖는 경우에 일반적으로 더 잘 조절된다는 것이다.
의약 물질의 미분화의 장점은, 매트릭스 내에 단지 부분적으로 캡슐화되어 의약 물질의 조절되지 않은 방출을 초래하는 커다란 의약 물질 입자에 비하여, 중합체 매트릭스 내에 의약 물질 입자의 더욱 완전한 캡슐화에 있다.
뿐만 아니라, 상기 언급된 조성물의 제조를 가능하게 하는 신규의 염들이 발견되었다.
또한, 특정의 비스포스포네이트 및 그들의 염(수화물 또는 다른 용매화물 포함)의 새로운 결정 형태가 발견되었고, 본 발명의 실시양태이다.
도 1은 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산(Cpd. A)의 결정성 양쪽성 이온 (내부) 염의 X-선 회절도를 나타내며, 세부사항은 실시예 6을 참조하라.
도 2는 Cpd. A의 결정성 Ca-염(1:2)의 X-선 회절도를 나타내며, 세부사항은 실시예 7을 참조하라.
도 3은 Cpd. A의 결정성 Mg-염(1:2)의 X-선 회절도를 나타내며, 세부사항은 실시예 8을 참조하라.
도 4는 Cpd. A의 결정성 Zn-염(1:2)의 X-선 회절도를 나타내며, 세부사항은 실시예 9를 참조하라.
본 발명의 이하 상세한 설명에서, 실시양태 중 하나에서 일반적인 용어로 제공되는 더욱 구체적인 정의는 다른 실시양태에서 상기 일반적인 용어를 더욱 구체적으로 정의하는 데 사용될 수도 있고, 이것이 본 발명의 더욱 구체적인 실시양태를 형성한며, 단, 각 용어는 본 발명의 실시양태를 정의하는 다른 일반적인 용어와 독립적으로 대체될 수 있다.
첫 번째 실시양태에서, 본 발명은 생체적합성 중합체와 함께 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 수난용성 염을 포함하는 데포 제제에 관한 것이다.
이와 관련하여 본 발명은 특히, 1종 이상의 생체적합성 중합체와 함께 형성되는 비스포스포네이트의 수난용성 염을 포함하는 데포 제제에 관한 것이며, 여기에서 비스포스포네이트 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물에서 선택된, 수난용성 염의 형태인 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중, R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 분지를 갖거나 갖지 않는 C1-C5-알킬(바람직하게는 C2-C5알킬)이다.
R1 및 R2 중 하나는 수소이고 다른 것은 메틸인, 수난용성 염의 형태인 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 데포 제제가 바람직하다. 별법으로, R1 및 R2 중 하나는 수소이고 다른 것은 에틸인, 수난용성 염의 형태인 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 데포 제제가 매우 바람직하다.
가장 바람직한 것은 [2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 또는 더욱 바람직하게는 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산이라 명명되는, 수난용성 염의 형태인 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 데포 제제이다.
또한 화학식 (I) 화합물의 수난용성 염, 특히 전 단락에 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 바람직한 화합물과의 염은, 그대로 본 발명의 실시양태이고, 이하에 더욱 상세히 기재하는 것과 같이, 특히 특정 다형체의 형태(결정 형태 또는 결정 개질물)인 것이다.
본 명세서에 사용되는 "난용성"이란 21 내지 24℃ 온도의 물에서 용해도가 2 mg/ml, 더욱 바람직하게는 상기 온도의 물에서 1 mg/ml 미만인 것을 의미한다.
본 발명은 특히, 1종 또는 바람직하게는 그 초과의 생체적합성 중합체, 바람직하게는 생분해성 중합체와 함께 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 수난용성 염을 포함하는, 미세입자 형태의 데포 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 또는 바람직하게는 그 초과의 생체적합성 중합체, 바람직하게는 생분해성 중합체와 함께 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 수난용성 염을 포함하는 임플란트에 관한 것이다.
본 발명은 이하에 상세히 기재하는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 데포 제제 또는 수난용성 염 또는 유리 형태(또는 그의 내부 염, 예를 들면 양쪽성 이온 염)의 결정 형태를 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 골 턴오버(bone turnover)가 발견되는 질병 또는 장애의 치료 및 예방 방법, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 데포 제제 또는 수난용성 염 또는 유리 형태(또는 그의 내부 염, 예를 들면 양쪽성 이온 염)의 결정 형태의, 상기 질병 또는 장애의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도 및 그들의 상기 장애 또는 질병의 치료에서의 용도, 뿐만 아니라 상기 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 데포 제제 또는 염 또는 유리 형태(또는 그의 내부 염, 예를 들면 양쪽성 이온 염)의 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태이거나 본 발명에 따르는 데포 제제의 부분인 화학식 (I) 화합물의 수난용성 염은 칼슘, 마그네슘 및 아연 염, 또는 이들 염의 2종 또는 전부의 혼합물, 바람직하게는 1:1 또는 특히 1:2 염(본원에서 언급될 때, (금속 이온): (화학식 I 화합물)의 몰 비, 여기에서 "금속"은 칼슘, 마그네슘 및/또는 (특히 "또는") 아연임)에서 선택된다. 이들 염은 수용해도가 낮으며, 달리 말하면, 수난용성다는 것은 수용해도가 상응하는 나트륨 염의 25％ 이하임을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 데포 제제는 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 [2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 또는 특히 [2-(5-에틸-아미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 만을, 그의 수난용성 염의 형태로, 또는 화학식 (I) 화합물의 결정 형태, 소위 유리 (예를 들면, 특히 양쪽성 이온) 형태의 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산을 활성 성분으로 함유한다.
칼슘 염이 아연 염보다 본 발명에 따르는 조성물에서 더 잘 중합체-캡슐화됨이 발견되었고 - 따라서, 화학식 (I) 화합물의 칼슘 염이, 특히 데포 제제의 경우, 일반적으로 더욱 바람직하다.
또한, 유리 화합물 뿐만 아니라 화학식 (I) 화합물의 염의 양자의 정의된 결정 형태는 각각, 예를 들면 그들의 성분들, 및 수화물과 같은 용매화물이 형성될 경우 용매 분자들 간의 고정된 화학량론적 관계, 마이크로미터 범위의 입자를 생성하기 위한 양호한 제분적성, 양호한 유동성, 및 또한 개선된 보관안정성을 포함하여, 상기 물질을 제약 조성물로 가공하는 것을 용이하게 하는, 무정형 물질에 비하여 결정성인 것의 다른 유리한 성질들과 같은 추가의 장점을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 미세입자는 화학식 (I)의 화합물을 칼슘 염의 형태로, 더 더욱 바람직하게는 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산의 칼슘 염의 형태로 함유한다.
화학식 (I)의 비스포스포네이트는 상기 미세입자 조성물의 데포 건조 중량의 약 1 내지 약 60중량％, 더욱 일반적으로 약 2 내지 약 20중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 비스포스포네이트는 본 발명의 데포 제제로부터, 그리고 본 발명의 조성물로부터 여러 주의 시간에 걸쳐, 예를 들면 약 2 주 내지 18 개월, 예를 들면 3 주 내지 12 개월의 기간에 걸쳐 방출된다.
바람직하게는, 데포 제제를 제조하는 데 사용되는 수난용성 염의 형태인 화학식 (I)의 비스포스포네이트는 약 0.1 마이크로미터 내지 약 15 마이크로미터, 바람직하게는 약 5 마이크로미터 미만, 더 더욱 바람직하게는 약 3 마이크로미터 미만의 입자 크기(예를 들면, 입자의 90중량％, 바람직하게는 98중량％가 그 범위 내에 있는)를 갖는, 임의 유형의 미분화 기술(예, 제트 밀링 또는 고압 균질화)에 의해 제조된 매우 미세한 분말이다. 의약 물질의 미분화가 캡슐화 효능을 개선한다는 것이 밝혀졌다.
하나의 국면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 화합물의 칼슘 염, 특히 하나의 칼슘 및 화학식 (I) 화합물 두 분자의 화학량론(1:2 염)을 갖는, 특히 화합물 A(= Cpd. A = [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산)의 칼슘 염을 제공한다.
또 하나의 국면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 화합물의 아연 염, 특히 하나의 아연 및 화학식 (I) 화합물 두 분자의 화학량론(1:2 염)을 갖는, 또는 하나의 아연 및 화학식 (I) 화합물 두 분자의 화학량론(1:1 염), 특히 화합물 A(= Cpd. A = [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산)의 아연 염을 제공한다.
또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 화합물의 마그네슘 염, 특히 하나의 마그네슘 및 화학식 (I) 화합물 두 분자의 화학량론(1:2 염)을 갖는, 특히 화합물 A(= Cpd. A = [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산)의 마그네슘 염을 제공한다.
더욱이, 유리된 형태(이 용어는 양쪽성 이온 형태와 같은, 내부 염을 항상 포함함)의 화학식 (I) 화합물, 뿐만 아니라 화학식 (I) 화합물의 염이 다형의 형태(다양한 결정 개질물)로 존재할 수 있음이 놀랍게도 발견되었다.
그러므로 본 발명은 추가의 실시양태에서, 화학식 (I) 화합물의 낮은 수용성 염의 신규 결정성 형태 또는 그들의 유리된 (예, 양쪽성 이온) 형태, 특히 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 (이후, Cpd. A), 이들 결정 형태의 제조 방법, 이들 결정 형태를 함유하는 조성물, 및 이들 결정 형태의 온혈 동물, 특히 인체의 진단 방법 또는 치료적 처치에의 용도에 관한 것이다.
각각 결정 형태인, 유리된 형태 뿐만 아니라 염 형태의 양자는 용매 없이 또는 (특히 염의 경우) 용매화물, 예를 들면 수화물 형태, 예를 들면 2수화물로 존재할 수 있다.
결정 형태에 있어서, 본 발명은 첫 번째 국면에서, 화학식 (I) 화합물의 유리 형태 또는 염 형태(특히 수화물 형태의 염)의 하나의 결정 형태를 제공한다.
더욱 각광받는 국면에서, 본 발명은 Cpd. A의 유리된 양쪽성 이온 형태의 결정 형태를 제공하며, 이는 더욱 바람직하게는 굴절각 2 쎄타(θ)에서 다음 피크, 10.5, 13.1, 14.7, 17.2, 23.5, 25.2 및 29.2, 각각 ±0.2, 특히 도 1에 나타낸 것과 같은 것들 중 적어도 하나, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며; 다르게는 유리된 양쪽성 이온 형태의 Cpd. A의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또 하나의 더욱 각광받는 국면에서, 본 발명은 하나의 칼슘 및 두 개 분자의 Cpd. A의 화학량론을 갖는 Cpd. A의 칼슘 염(특히, 2수화물과 같은 수화물 형태인)의 결정 형태를 제공하며, 이는 더욱 바람직하게는 굴절각 2 쎄타(θ)에서 다음 피크, 7.9, 10.6, 12.1, 25.7, 27.4 및 29.2, 각각 ±0.2, 특히 도 2에 나타낸 것과 같은 것들 중 적어도 하나, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며; 다르게는 Cpd. A의 칼슘 1:2 염의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 더욱 각광받는 국면에서, 본 발명은 하나의 아연 및 두 개 분자의 Cpd. A의 화학량론을 갖는 Cpd. A의 아연 염(특히, 2수화물과 같은 수화물 형태인)의 결정 형태를 제공하며, 이는 더욱 바람직하게는 굴절각 2 쎄타(θ)에서 다음 피크, 6.7, 9.5, 12.5, 17.7 및 27.3, 각각 ±0.2, 특히 도 3에 나타낸 것과 같은 것들 중 적어도 하나, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며; 다르게는 Cpd. A의 아연 1:2 염의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 더욱 각광받는 국면에서, 본 발명은 하나의 마그네슘 및 두 개 분자의 Cpd. A의 화학량론을 갖는 Cpd. A의 마그네슘 염(특히, 2수화물과 같은 수화물 형태인)의 결정 형태를 제공하며, 이는 더욱 바람직하게는 굴절각 2 쎄타(θ)에서 다음 피크, 6.7, 12.5, 20.0 및 27.3, 각각 ±0.2, 특히 도 4에 나타낸 것과 같은 것들 중 적어도 하나, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며; 다르게는 Cpd. A의 마그네슘 1:2 염의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
상기 언급된 및 청구항의 X-선 데이터의 복구를 위한 변수 및 장치는 바람직하게는 하기 실시예에 언급된 것들에 따른다.
본 발명의 또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 화합물 또는 그의 수난용성 염, 특히 칼슘 염(칼슘: Cpd. A = 1:2가 특히 바람직하며, 특히 수화물, 예를 들면 2수화물 형태)의, 특히 본 발명의 상기 언급된 각광받는 국면 중 임의의 하나에 기재된 것과 같은 결정 형태, 및 적어도 1종의 제약으로 허용되는, 특히 주사 투여를 위한 비히클을 포함하는 제약 조성물(특히 본원에 기재된 것과 같은 데포 제제)을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 특히 비정상적인 골 턴오버가 발견되는 하나 이상의 질병 또는 장애의 치료에 사용되기 위한 (본 개시에서 치료라는 용어는 예방 및 치료적 (예, 완화 또는 고침) 처리를 둘 다 포함), 화학식 (I) 화합물, 특히 Cpd. A의, 아연, (특히) 마그네슘 및 (더욱 특히) 칼슘 염에서 선택된, 특히 금속 이온 대 화학식 (I) 화합물의 화학량론이 1:2인, 수난용성 염 형태인, 무정형 또는 결정 형태; 또는 특히 유리된(예를 들면 내부 양쪽성 이온) 형태 또는 각각이 수화물 형태, 예를 들면 2수화물 형태인 (특히 1:1 또는 더욱 특히 1:2) 아연, (특히) 마그네슘 또는 (더욱 특히) 칼슘 염의 형태인, 또는 상기 형태의 둘 이상의 혼합물인, 화학식 (I) 화합물의 무정형 또는 결정 형태에 관한 것이다.
본 명세서에 사용될 경우, 약은 특히 "약" 뒤에 언급된 수가 그 절대적인 값의 플러스 10 내지 마이너스 10％만큼 변할 수 있음을 의미한다.
화학식 (I)의 비스포스포네이트의 수난용성 염의 입자 크기 분포는 의약의 방출 윤곽에 영향을 줄 수 있다. 전형적으로, 입자 크기가 작을수록, 분출 및 확산 제1 단계, 예를 들면 처음 20일 동안의 방출은 더 낮다. 바람직하게는, 입자 크기 분포는 예를 들면 x 10 < 2 마이크로미터, 즉 입자의 10％가 2 마이크로미터보다 작고; x 50 < 5 마이크로미터, 즉 입자의 50％가 5 마이크로미터보다 작거나, x 90 < 10 마이크로미터, 즉 입자의 90％가 10 마이크로미터보다 작다.
II. 미세입자
적합한 비히클에 현탁되어 있는, 생체적합성 약리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 생분해성 약리학적으로 허용되는 중합체에 파묻힌 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 낮은 용해성 염을 포함하는 미세입자의 투여는 연장된 기간, 예를 들면 1 주 내지 18 개월, 바람직하게는 약 3 주 내지 약 12 개월에 걸쳐 활성 물질의 방출을 제공한다는 것이 발견되었다.
또 다른 국면에서 본 발명은 다음을 포함하는 본 발명의 미세입자의 제조 방법을 제공한다:
(i) (ia) 중합체(들)를 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고, 임의로 상기 단계 (ia)에서 수득된 용액에 다공도-영향제를 용해/분산시키거나,
- 단계 (ia)에서 수득된 용액에 염기성 염을 가하고,
- 단계 (ia)에서 수득된 용액에 계면활성제를 가하고;
(ib) 단계 (ia)에서 수득된 중합체 용액에 화학식 (I) 화합물의 수난용성 염을 현탁시키거나, 화학식 (I) 화합물의 수난용성 염을 단계 (ia)에 사용된 용매와 혼화성인 용매에 용해시키고 상기 용액을 상기 중합체 용액과 혼합하거나, 상기 화학식 (I) 화합물의 수난용성 염을 상기 중합체 용액에 직접 용해시키는 것을 포함하는 내부 유기 층의 제조;
(ii) (iia) pH를 3.0 내지 8.0, 예를 들면 pH 3.0 내지 5.0으로 조절하도록 완충액; 예를 들면 아세테이트 완충액을 제조하고,
(iib) 단계 (iia)에서 수득된 용액에 안정화제를 용해시키는 것을 포함하는 외부 물 층의 제조;
(iii) 상기 내부 유기 층을 외부 물 층과, 고전단력을 제공하는 장치를 이용하여, 예를 들면 터빈 또는 고정 믹서를 이용하여 혼합하여 에멀션을 형성함; 및
(iv) 용매 증발 또는 용매 추출에 의한 미세입자의 경화, 임의로 또한 상기 미세입자를 예를 들면 물로 세척하고, 미세입자를 수거하고, 예를 들면 동결-건조 또는 진공 하의 건조에 의해 건조함.
중합체를 위해 적합한 유기 용매는 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 이들의 예를 들면 2종 이상의 혼합물을 포함한다.
단계 (iib)를 위한 안정화제의 적합한 예는 다음을 포함한다:
a) 바람직하게는 약 10,000 Da 내지 약 150,000 Da, 예를 들면 약 30,000 Da의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA). 편의상, 상기 폴리비닐 알코올은 20℃에서 4％ 수용액으로 또는 DIN 53015에 의해 측정할 때 약 3 mPa s 내지 약 9 mPa s의 동적 점도를 갖는 낮은 점도를 갖는다. 적합하게는, 상기 폴리비닐 알코올은 폴리비닐 아세테이트를 가수분해함으로써 수득될 수 있다. 바람직하게는, 폴리비닐 아세테이트의 함량은 폴리비닐 알코올의 약 10％ 내지 약 90％이다. 편의상, 가수분해 정도는 약 85％ 내지 약 89％이다.
전형적으로, 잔류 아세틸 함량은 약 10 내지 12％이다. 바람직한 브랜드는 쿠라레이 스페셜리티즈 유럽 게엠베하(Kuraray Specialities Europe, GmbH)로부터 입수가능한 모비올 (Mowiol®) 4-88, 8-88 및 18-88을 포함한다.
바람직하게는 폴리비닐 알코올은 상기 외부 물 층의 부피의 약 0.1 내지 약 5중량％, 예를 들면 약 0.5중량％의 양으로 존재한다;
b) 예를 들면 각각 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드와 셀룰로오스의 반응에 의해 형성된, 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC) 및/또는 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC). HEC 및 HPC는 넓은 범위의 점도 유형으로 입수가능하며; 바람직하게는 그 점도는 중간이다. 바람직한 브랜드는 헤르큘레스 사(Hercules Inc.)의 나트로솔 (Natrosol®), 예를 들면 나트로솔® 250MR 및 헤르큘레스 사의 제품인 클루셀(Klucel®)을 포함한다.
바람직하게는, HEC 및/또는 HPC는 외부 물 층의 부피의 약 0.01 내지 약 5중량％, 예를 들면 약 0.5중량％의 총량으로 존재한다.
c) 예를 들면 적합하게는 약 2,000 Da 내지 20,000 Da 사이의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈. 적합한 예는 약 2,500 Da의 평균 분자량을 갖는 포비돈 (Povidone) K12 F, 약 8,000 Da의 평균 분자량을 갖는 포비돈 K15, 또는 약 10,000 Da의 평균 분자량을 갖는 포비돈 K17과 같이 통상적으로 알려진 것들을 포함한다. 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈은 외부 물 층 부피의 약 0.1 내지 약 50중량％, 예를 들면 10중량％의 양으로 존재한다.
d) 젤라틴, 바람직하게는 돼지 또는 어류 젤라틴. 편의상, 상기 젤라틴은 20℃에서 10％ 용액의 경우 약 25 cps 내지 약 35 cps의 점도를 갖는다. 전형적으로 10％ 용액의 pH는 약 6 내지 약 7이다. 적합한 브랜드는 높은 분자량을 가지며, 예를 들면 노어랜드 프러덕츠 사(Norland Products Inc, Cranbury, New Jersey, USA)로부터 입수가능한 노어랜드 고분자량 어류 젤라틴이다.
바람직하게는, 상기 젤라틴은 외부 물 층의 부피의 약 0.01 내지 약 5중량％, 예를 들면 약 0.5중량％의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 폴리비닐 알코올이 사용된다. 바람직하게는, 젤라틴은 사용되지 않는다. 바람직하게는, 상기 미세입자는 무-젤라틴이다.
수득되는 미세입자는 마이크로미터 이하로부터 수 밀리미터의 직경을 가질 수 있으며; 예를 들면 최대 예를 들면 5 내지 200 마이크로미터, 바람직하게는 5 내지 130 마이크로미터, 더욱 바람직하게는 5 내지 100 마이크로미터의 직경이 주사 바늘을 통한 통과를 용이하게 하기 위해 시도된다. 좁은 입자 크기 분포가 바람직하다. 예를 들어, 입자 크기 분포는 예를 들면 10％ < 20 마이크로미터, 50％ < 50 마이크로미터 또는 90％ < 80 마이크로미터일 수 있다.
미세입자 및 단위 투여량의 함량 균일성은 우수하다. 이론적 투여량의 약 20％ 내지 약 125％, 예를 들면 약 70％ 내지 약 115％, 예를 들면 약 90％ 내지 약 110％, 또는 약 95％ 내지 약 105％에서 변하는 단위 투여량이 생성될 수 있다.
건조 상태의 미세입자는 예를 들면 응집-방지제와 예를 들면 혼합되거나, 예를 들면 피복되거나, 예를 들면 응집-방지제의 층에 의해, 예를 들면 미리충전된 주사기 또는 바이얼에서, 덮일 수 있다.
적합한 응집-방지제는 예를 들면 만니톨, 글루코오스, 덱스트로오스, 자당, 염화 나트륨 또는 수용성 중합체, 예컨대 전술한 성질을 갖는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
바람직하게는, 응집-방지제는 미세입자의 약 0.1 내지 약 10중량％, 예를 들면 약 4중량％의 양으로 존재한다.
투여에 앞서 (통상적으로 s.c. 또는 i.m.), 상기 미세입자를 주사에 적합한 비히클에 현탁시킨다.
따라서, 본 발명은 또한 비히클 중에 본 발명의 미세입자를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 비히클은 임의로 다음의 것을 더 함유할 수 있다:
a) 1종 이상의 습윤제; 및/또는
b) 1종 이상의 등장화제 (tonicity agent); 및/또는
c) 1종 이상의 증점제.
바람직하게는, 비히클은 수성 기재이고, 예를 들면 물, 예컨대 탈이온수, 및 임의로 pH를 7 내지 7.5로 조절하기 위한 완충액, 예를 들면 인산염 완충액, 예컨대 Na2HPO4와 KH2PO4의 혼합물, 및 위에 나타낸 1종 이상의 물질 a), b) 및/또는 c)를 함유할 수 있다.
그러나, 물을 비히클로 사용할 경우, 본 발명의 미세입자는 현탁되지 않을 수도 있고, 물 층의 위에 부유할 수 있다. 본 발명의 미세입자의 수성 매질에 현탁되는 능력을 개선하기 위해, 비히클은 바람직하게는 습윤제 a)를 포함한다. 습윤제는 미세입자의 비히클 중 신속하고 적합한 현탁적성을 가능하게 하도록 선택된다. 바람직하게는, 미세입자는 비히클에 의해 신속하게 적셔지고 그 안에 신속하게 현탁액을 형성한다.
본 발명의 미세입자를 수성-기재 비히클에 현탁시키기 적합한 습윤제는 폴록사머, 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르와 같은 비-이온성 계면활성제를 포함하며, 그 특성은 전술한 바와 같다. 습윤제의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게는 습윤제는 플루로닉 (Pluronic) F68, 트윈 (Tween) 20 및/또는 트윈 80을 포함한다.
습윤제(들)는 투여되는 조성물 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 1중량％, 바람직하게는 0.01 내지 0.5중량％로 존재하며 비히클의 약 0.01 내지 5 mg/mL, 예를 들면 약 2 mg/mL로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 상기 비히클은 만니톨, 염화 나트륨, 글루코오스, 덱스트로오스, 자당 또는 글리세린과 같은 등장화제 b)를 더 포함한다. 바람직하게는, 상기 등장화제는 만니톨이다.
등장화제의 양은 투여되는 조성물의 등장성을 조절하기 위해 선택된다. 예를 들면 상기 언급된 것과 같이 응집을 감소시키기 위해, 등장화제가 미세입자에 함유되는 경우, 등장화제의 양은 양자의 합으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 만니톨은 바람직하게는 투여되는 조성물 중량의 약 1％ 내지 약 5％, 바람직하게는 약 4.5％일 수 있다.
바람직하게는, 상기 비히클은 증점제 c)를 더 포함한다. 적합한 증점제는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 (CMC-Na), 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 또는 알루미늄 모노스테아레이트를 포함한다.
낮은 점도를 갖는 CMC-Na가 편리하게 사용될 수 있다. 실시양태는 전술한 것과 같을 수 있다. 전형적으로, 낮은 분자량을 갖는 CMC-Na가 사용된다. 점도는 스핀들 1을 갖는 브룩필드 (Brookfield) LVT 점도계에서 60 rpm, 25℃에서 1％ (w/v) 수용액으로 측정할 때, 약 1 mPa s 내지 약 30 mPa s, 예를 들면 약 10 mPa s 내지 약 15 mPa s, 또는 0.1 내지 1％ 수용액으로 NaCMC 7LF(낮은 분자량)의 용액에 대하여 1 내지 15 mPa*s의 점도일 수 있다.
전술한 성질을 갖는 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다.
증점제, 예를 들면 CMC-Na는 비히클(부피)의 약 0.1％ 내지 약 2％, 예를 들면 약 0.7％ 내지 약 1.75％의 양으로, 예를 들면 비히클 중 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 예를 들면 약 7 mg/mL 또는 약 17.5 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은 본 발명의 미세입자 및 본 발명의 비히클을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들면, 키트는 예를 들면 후술하는 것과 같은 정확한 양의 투여될 본 발명 화합물을 포함하는 미세입자, 및 약 1 mL 내지 약 5 mL, 예를 들면 약 2 mL의 본 발명의 비히클을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 임의로 응집-방지제와의 혼가물인, 건조 미세입자를 예를 들면 바이얼이나 주사기와 같은 용기 내에 채우고 , 예를 들면 감마선-조사를 이용하여 멸균할 수 있다. 투여에 앞서 (통상적으로 s.c. 또는 i.m.), 적합한 비히클, 예를 들면 전술한 비히클을 가하여 상기 미세입자를 용기 내에서 현탁시킬 수 있다. 예를 들면, 임의로 응집-방지제, 증점제 및/또는 등장화제와의 혼가물인 미세입자, 및 현탁액을 위한 비히클은 이중 쳄버 주사기에 별도로 수납될 수 있다. 응집-방지제 및/또는 증점제 및/또는 등장화제와 미세입자의 혼합물이 또한 본 발명의 부분을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 멸균 조건 하에, 임의로 응집-방지제와의 혼가물인, 건조한 멸균 미세입자를 적합한 비히클, 예를 들면 전술한 비히클에 현탁시키고, 예를 들면 바이얼이나 주사기와 같은 용기 내에 채운다. 다음, 비히클의 용매, 예를 들면 물을, 예를 들면 동결-건조 또는 진공 하의 증발에 의해 제거하면, 미세입자와 비히클의 고체 성분의 혼합물이 용기 내에 남는다. 투여에 앞서, 상기 미세입자와 비히클의 고체 성분을 적합한 비히클, 예를 들면 물, 예컨대 주입용 물, 또는 바람직하게는 낮은 몰 농도의 인산염 완충 용액을 가하여 용기 내에서 현탁시킬 수 있다. 예를 들면, 미세입자의 혼합물, 임의로 응집-방지제, 및 비히클의 고체 성분 및 현탁용 비히클, 예를 들면 물의 혼합물은 이중 쳄버 주사기에 별도로 수납될 수 있다.
III. 임플란트
생체적합성 약리학적으로 허용되는 중합체에 파묻힌 화학식 (I)의 비스포스포네이트의 난용성 염을 포함하는 임플란트의 투여는 예를 들면 1 주 내지 18 개월, 특히 약 3 주 내지 약 12 개월, 예를 들면 3 개월 내지 약 12 개월의 연장된 기간에 걸쳐 활성 물질의 전부 또는 실질적으로 전부를 방출한다는 것이 밝혀졌다. 그러므로 본 개시에서 "데포 제제"라는 용어는 이러한 임플란트를 의미한다.
또 다른 국면에서 본 발명은
(i) 수난용성 DS 및 생분해성 중합체의 분말 혼합물을, 양 성분의 액체 질소를 이용한 저온-제분 및/또는 과립화 단계를 위한 유기 용매를 사용하고 그 용매를 건조 공정에 의해 다시 제거함으로써 제조하고;
(ii) 상기 분말 혼합물로 RAM 압출기를 채우고 (다르게는 나사 또는 이중-나사 압출기를 사용);
(iii) 상기 압출기 벽을 50 내지 120℃ 범위의 온도로, 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 중합체 매트릭스로 사용할 경우 바람직하게는 60 내지 90℃로 가열하고;
(iv) 상기 용융된 분말 혼합물을 낮은 속도로 1 내지 4 mm 직경의 핀홀을 통해, 바람직하게는 5 mm/분의 속도로 1.5 mm 핀홀을 통해 밀어넣고;
(v) 수득되는 막대를 예상되는 투여량에 따라 더 짧은 길이로, 예를 들면 20 mm로 절단하는 것을 포함하는, 본 발명의 임플란트의 제조 방법을 제공한다.
적용을 위해, 상기 임플란트를 도포기 또는 투관침에 넣고, 알루미늄 포일로 봉하고, 25 kGy의 최소 투여량으로 감마선-조사를 이용하여 멸균한다. 이들 도포기는 예를 들면 렉삼 파르마 (Rexam Pharma), 쉬드도이체 파인메카니크 게엠베하 (Sueddeutsche Feinmechanik GmbH (SFM)) 또는 벡톤 디커슨(Becton Dickerson)으로부터 시판된다.
IV. 생체적합성 중합체
데포 제제의 중합체 매트릭스는 합성 또는 천연의 중합체일 수 있다. 중합체는 생분해성 또는 비-생분해성 또는 생분해성 및 비-생분해성 중합체의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 생분해성이다.
"중합체"란 단독중합체 또는 공중합체를 의미한다.
적합한 중합체는 다음을 포함한다:
(a) 폴리올 잔기, 예를 들면 글루코오스, 예를 들면 폴리에스테르, 예컨대 D-, L- 또는 라세믹 폴리젖산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬렌 옥살레이트, 크렙스 (Kreb's) 회로, 예를 들면 시트르산 회로 중 산의 폴리알킬렌 글리콜, 등 또는 이들의 조합으로부터 발생되는 직쇄 사슬인 직쇄 또는 분지쇄 폴리에스테르,
(b) 유기 에테르, 산무수물, 아미드 및 오르토에스테르의, 다른 공단량체, 예를 들면 폴리산무수물과의 공중합체, 예컨대 1,3-비스-(p-카르복시페녹시)-프로판과 디산, 예를 들면 세바스산의 공중합체, 또는 에루스산 이량체와 세바스산의 공중합체를 포함하는 중합체 또는 공중합체; 오르토-에스테르와 트리올, 예를 들면 1,2,6-헥산트리올 또는 디케텐 아세탈, 예를 들면 3,9-디에틸리덴-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5,5]-운-데칸과 디올, 예를 들면 1,6-디헥산디올, 트리에틸렌글리콜 또는 1,10-데칸디올의 반응으로부터 수득되는 폴리오르토 에스테르; 또는 아미드-디올 단량체, 예를 들면 1,2-디(히드록시아세트아미도)-에탄 또는 1,10-디-(히드록시아세트아미도)데칸을 이용하여 수득된 폴리에스테르 아미드; 또는
(c) 폴리비닐알코올.
상기 중합체는 통상적으로 5％ 이하, 전형적으로 1％ 미만이 가교되거나 가교되지 않은 것일 수 있다.
바람직한 것은 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA라고도 함)이다.
표 II는 본 발명의 중합체의 예를 나열한다:
<표 II>
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 바람직한 중합체는 직쇄 폴리에스테르 및 분지쇄 폴리에스테르이다. 직쇄 폴리에스테르는 α-히드록시 카르복실산, 예를 들면 젖산 및/또는 글리콜산으로부터 락톤 이량체의 축합에 의해 제조될 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄 (별모양) 중합체에서 바람직한 폴리에스테르 사슬은 α-카르복실산 잔기, 젖산 및 글리콜산의 공중합체, 또는 락톤 이량체의 공중합체이며, 본원에서 PLGA라고도 한다. 직쇄 또는 분지쇄 폴리에스테르에서 폴리락티드-코-글리콜리드 중 락티드: 글리콜리드의 몰 비는 바람직하게는 약 100:0 내지 40:60, 더욱 바람직하게는 95:5 내지 50:50, 가장 바람직하게는 95:5 내지 55:45이다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 직쇄 폴리에스테르, 예를 들면 직쇄 폴리락티드-코-글리콜리드는 약 10,000 Da 내지 약 500,000 Da 사이, 예를 들면 약 50,000 Da의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는다. 그러한 중합체는 예를 들면 1.2 내지 2 사이의 폴리분산성 Mw/Mn을 갖는다. 적합한 예는 예를 들면, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 직쇄 (D,L-락티드) 및 직쇄-폴리(D,L-락티드) 유리 카르복실산 말단 기, 예를 들면 화학식 -[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n-(x, y 및 n은 각각 총 합이 상기 나타낸 Mws를 제공하도록 하는 값을 가짐)을 갖는 것, 예를 들면 뵈링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim)의 제품인 레소머®, 두렉트(Durect)의 제품인 락텔(Lactel®), 푸락의 제품인 푸라소브(Purasorb®) 및 레이크쇼어(Lakeshore)의 제품인 메디소브(Medisorb®)와 같이 시판되는 것들을 포함한다.
본 발명에서 또한 사용되는 분지쇄 폴리에스테르, 예를 들면 분지쇄 폴리락티드-코-글리콜리드는 폴리히드록시 화합물, 예를 들면 폴리올, 예를 들면 글루코오스 또는 만니톨을 개시제로 사용하여 제조될 수 있다. 이들 폴리올의 에스테르는 공지되어 있고 예를 들면 GB 2,145,422 B에 기재되어 있으며, 그 내용은 여기에 참고문헌으로 도입된다. 상기 폴리올은 적어도 3 개의 히드록시 기를 함유하고 20,000 Da 이하의 분자량을 가지며, 상기 폴리올의 적어도 1 개, 바람직하게는 적어도 2 개, 예를 들면 평균 3 개의 히드록시 기는 폴리-락티드 또는 코-폴리-락티드 사슬을 함유하는 에스테르 기의 형태이다. 전형적으로 0.2％의 글루코오스가 중합을 개시하기 위해 사용된다. 분지쇄 폴리에스테르(Glu-PLG)는 직쇄 폴리락티드 사슬의 분지를 갖는 중심 글루코오스 잔기를 가지며, 예를 들면 이들은 별 모양의 구조를 갖는다.
직쇄 폴리락티드-코-글리콜리드 사슬(Glu-PLG)의 분지를 갖는 중심 글루코오스 잔기를 갖는 분지쇄 폴리에스테르는 폴리올과 락티드, 및 바람직하게는 또한 글리콜리드를 상승된 온도에서, 개환 중합을 용이하게 하는 촉매의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
직쇄 폴리락티드-코-글리콜리드 사슬(Glu-PLG)의 분지를 갖는 중심 글루코오스 잔기를 갖는 분지쇄 폴리에스테르는 바람직하게는 약 10,000 내지 200,000, 바람직하게는 25,000 내지 100,000, 특히 35,000 내지 60,000의 범위, 예를 들면 약 50,000 Da의 중량 평균 분자량 Mw, 및 예를 들면 1.7 내지 3.0, 예컨대 2.0 내지 2.5의 폴리분산성을 갖는다. Mw 35,000 또는 Mw 60,000의 별모양 중합체의 고유 점도는 클로로포름 중에서 각각 0.36 dL/g 또는 0.51 dL/g이다. Mw 52,000을 갖는 별모양 중합체는 클로로포름에서 0.475 dl/g의 점도를 갖는다.
중합체의 원하는 분해 속도 및 본 발명 화합물에 대한 원하는 방출 윤곽은 단량체의 종류, 단독- 또는 공중합체 여부 또는 중합체의 혼합물이 사용되는지 여부에 따라 변할 수 있다.
V. 치료 방법
본 발명의 용도 및 방법은, 비정상적인 (특히 비정상적으로 증가된) 골 턴오버가 발견되는 질병 또는 장애, 또한 골 전이 또는 과도한 골 흡수의 진행을 예방 또는 저해하도록 비스포스포네이트가 사용되는 악성 질병, 및 또한 특히 류머티즘성 관절염 및 골관절염의 치료를 포함하는 각종 질병의 기존 치료법에 대한 개선을 나타낸다. 새로-형성된 혈관에 색전을 일으키도록 비스포스포네이트를 사용하는 것은 종양, 특히 고형 종양 및 전이, 예를 들면 골 전이의 억제, 및 적절한 치료 기간 후에, 심지어 종양, 예를 들면 고형 종양 및 전이, 예를 들면 골 전이의 크기를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 비스포스포네이트 치료 후 새로-형성된 혈관은 사라지지만, 정상의 혈관은 그대로 유지된다는 것이 혈관조영술을 이용하여 관찰되었다. 또한, 색전을 일으킨 혈관은 비스포스포네이트 치료의 중지에 따라 회복되지 않음이 관찰되었다. 또한, 골 전이, 류머티즘성 관절염 및 골관절염 환자는 비스포스포네이트 치료에 따라 통증의 감소를 경험하는 것이 관찰되었다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는, 비정상적인, 예를 들면 비정상적으로 증가된 골 턴오버의 상태는 (예를 들면 골격) 암 관련된 비정상적인 골 턴오버의 치료, 폐경후 골다공증의 치료, 예를 들면 골다공증 골절 위험의 감소; 폐경 후 골다공증의 예방, 예를 들면 폐경 후 골 소실의 예방; 남성 골다공증의 치료 및 예방; 코르티코스테로이드-유도된 골다공증, 및 예를 들면 디페닐히단토일, 갑상선 호르몬 대체 요법과 같은 약물의 이차적인 또는 그 약물로 인한 다른 형태의 골 소실의 치료 또는 예방; 부동화 및 우주 비행과 관련된 골 소실의 치료 또는 예방; 류머티즘성 관절염, 불완전 골생성증, 갑상샘기능항진증, 신경성 식욕부진, 장기 이식, 관절 보형물 헐거워짐과 관련된 골 손실의 치료 또는 예방, 및 기타 의학적 상태를 포함한다. 예를 들면, 그러한 여타 의학적 상태는 류머티즘성 관절염에서 관절주위 골격 미란의 치료 또는 예방; 골-내부 압력의 감소에 의한 골관절염의 치료, 예를 들면 연골밑 골경화증, 연골밑 골 낭종, 골증식 형성, 및 골관절염 통증의 예방/치료; 부갑상샘기능항진증, 갑상샘중독증, 사코이드증 또는 과비타민D증, 치과 흡수성 괴사에 이차적인 과도한 골 흡수로부터 결과되는 고칼슘혈증, 상기 상태 중 임의의 것과 관련된 통증, 특히 골감소증, 파제트 병, 골다공증, 류머티즘성 관절염, 골관절염의 치료 및 예방을 포함한다.
뼈와 관절의 질병과 관련된 비정상적인 골 턴오버를 수반하는 하나 이상의 질병(이 용어는 상태나 장애를 포함함), 예를 들면
- 골다공증, 골감소증, 골수염, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 골수 부종, 뼈 통증, 반사교감신경이상증, 강직척추염 (aka Morbus Bechterev), 뼈의 파제트 병 또는 치주병과 같은 양성 상태,
- 악성의 고칼슘혈증, 고형 종양 및 혈액암과 관련된 골 전이와 같은 악성 상태,
- 보철물 헐거워짐, 보철물 이동, 임플란트 고정, 임플란트 피복, 골절 치료, 당김뼈 형성, 척추 유합, 무혈관 뼈괴사, 골격 이식, 골격 대용품과 같은 정형외과적 상태,
또는 그러한 상태의 둘 이상의 임의 조합을 치료하는 데 특히 유용하다 (인체 및 수의과적 사용).
본 발명의 데포 제제의 적절한 투여량은 물론, 치료되어야 할 상태 (예를 들면, 질병 유형 또는 내성), 사용되는 의약, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 변할 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따르는 데포 제제를 이용할 경우, 1 개월 당 주사 당 약 0.2 mg 내지 약 100 mg, 예를 들면 0.2 mg 내지 약 35 mg, 바람직하게는 약 3 mg 내지 약 100 mg, 또는 1 개월 당 동물 체중 1 kg 당 약 0.03 mg 내지 약 1.2 mg, 예를 들면 0.03 내지 0.3 mg 정도의 본 발명의 화학식 (I) 화합물 (유리된 형태를 기준으로 계산) 투여량에서 예를 들면 주사 투여로 투여 시 만족스런 결과가 수득된다. 따라서 환자에 대한 적합한 1 개월 투여량은 화학식 (I) 화합물 약 0.3 mg 내지 약 100 mg 정도(유리된 형태로 계산함, 또한 여기에서 이는 염 및/또는 결정의 형태로 사용됨)이다.
화학식 (I)의 화합물을 유리된 (예, 양쪽성 이온) 형태 또는 화학식 (I) 화합물의 난용성 염의 결정 형태 또는 전술 및 후술하는 바와 같은 상기 염(상기 염의 용매화물, 예를 들면 수화물, 특히 2수화물을 포함)의 결정 형태로 함유하는 더욱 일반적인 형태의 제약 조성물은 온혈 동물에 경구와 같은 장용, 또는 직장 및 주사 투여를 위한 것들이며, 약리학적 활성 성분은 단독으로 또는 제약으로 적합한 비히클와 함께 존재한다.
이들 추가의 신규 제약 조성물은 약 0.0001 내지 80％, 바람직하게는 약 0.001 내지 10％의 활성 성분을 포함한다. 장용 또는 주사용 제제를 위한 제약 조성물은 예를 들면 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약, 뿐만 아니라 앰풀, 바이얼, 미리-채운 주사기와 같은 투여 단위 형태의 것들이다. 이들 제약 조성물은 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당 조제, 용해 또는 동결건조 방법에 의해, 그 자체 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들면, 경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고체 비히클와 조합하고, 수득된 혼합물을 임의로 과립화하고, 바람직하거나 필요하다면 적합한 부형제를 정제 또는 당의정 코어에 가한 후, 상기 혼합물 또는 과립을 가공함으로써 수득될 수 있다.
적합한 비히클은 특히, 당, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산 칼슘, 예를 들면 인산 3칼슘 또는 이인산 칼슘과 같은 충전제, 및 또한 전분 페이스트, 예를 들면 옥수수, 콘, 쌀 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및/또는, 바람직하다면, 상기 언급된 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 이들의 염과 같은 붕해제이다. 부형제는 특히 활제 및 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 같은 이들의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는, 특히, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐리폴리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 쉘락(shellac) 용액을 함유할 수 있는 진한 당 용액, 또는 위액에 견디는 피복의 제조를 위한, 아세틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제제의 용액을 이용하여, 위액에 견딜 수 있는 적합한 피복을 구비한다. 정제 또는 당의정 피복에, 예를 들면 활성 성분의 다양한 투여량을 확인 또는 표시하기 위해 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 추가의 제약 조성물은 젤라틴 또는 히프로멜로오스로 만들어진 건조-충전된 캡슐 및 또한 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨 같은 가소제로 이루어진 연질 봉합된 캡슐이다. 건조-충전된 캡슐은 활성 성분을, 예를 들면 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크나 마그네슘 스테아레이트 같은 활제, 및 임의로 안정화제와의 혼가물인, 과립 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁되며, 거기에 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은 예를 들면 활성 성분과 좌약 기재의 조합으로 이루어진 좌약이다. 적합한 좌약 기재의 예는 천연 또는 합성의 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 및 고급 알칸올이다. 활성 성분과 기재 물질의 조합을 함유하는 젤라틴 좌약 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 적합한 기재 물질은 예를 들면 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소이다.
주사 투여(이것이 특히 바람직함)를 위해 특히 적합한 투여 형태는, 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염의 형태인 활성 성분의 수용액이다. 상기 용액은 무기 또는 유기 산 또는 염기를 이용하여 약 pH 4 내지 9, 또는 가장 바람직하게는 약 5.5 내지 7.5의 생리적으로 허용되는 pH 값으로 조절될 수 있다. 상기 용액은 또한 염화 나트륨 같은 무기 염, 또는 당, 당 알코올 또는 아미노 산 같은 유기 화합물, 가장 바람직하게는 만니톨 또는 글리세롤을 이용하여 등장성으로 만들어질 수 있다. 적합한 조성물은 또한, 이를 위해 지방 오일, 예를 들면 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 적합한 친지질성 용매 또는 비히클이 사용되는, 상응하는 오일성 주사 현탁액, 또는 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 임의로 또한 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액과 같은, 활성 성분의 현탁액이다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 염증성 상태, 주로 칼슘 대사의 손상과 관련된 질병, 예를 들면 류머티즘성 질병, 특히 골다공증에 대한 치료를 위한, 화학식 (I) 화합물의 형태(염, 결정 형태, 및/또는 데포 제제를 포함)에 관한 것이다.
체중 1 kg 당 0.1 μg 미만의 주사 투여량은 경질 조직 대사에 단지 미미하게 작용할 뿐이다. 체중 1 kg 당 1000 μg을 초과하는 투여량에서는 장기 독성 부작용이 일어날 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 (I) 화합물의 형태는 등장 또는 고장 용액으로, 경구, 뿐만 아니라 피하로, 근육 내로 또는 정맥 내로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우 바람직한 1일 투여량은 약 1 내지 100 mg/kg의 범위, 정맥 내, 피하 및 근육 내 투여의 경우 약 20 내지 500 μg/kg의 범위이다.
그러나 (화학식 (I) 화합물 그 자체의 중량을 기준으로) 화학식 (I) 화합물의 형태의 투여량은 변동가능하며, 치료 도중 병증의 성질 및 정도와 같은 각각의 상태에, 그리고 각각의 화합물에 의존한다. 예를 들면 정맥 내와 같은 주사 투여의 경우 투여 단위 형태는 체중 1 kg 당 10 내지 300 μg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 15 내지 150 μg을 함유하며; 경구 투여 단위 형태는 예를 들면 체중 1 kg 당 0.1 내지 5 mg, 바람직하게는 0.15 내지 3 mg을 함유한다. 경구 투여를 위한 바람직한 단일 투여량은 10 내지 200 mg이고, 정맥 내 투여의 경우 1 내지 10 mg이다. 제한된 흡수를 고려할 때 경구 투여의 경우 더 높은 투여량이 필요하다. 지속되는 치료에서, 원하는 효과를 유지하기 위해 초기에 보다 높은 투여량 이후, 투여량은 통상적으로 더 낮은 수준으로 감소될 수 있다. 주사(예를 들면 정맥 내 또는 피하) 투여량은 연간 1 내지 52 회 사이에서 규칙적인 시간 간격을 가지고 간헐적으로 투여될 수 있다. 경구 투여량은 1일, 1주, 1 개월 또는 4분기 투여 계획에 따라 규칙적으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 데포 제제의 경우, 상기 언급된 투약이 바람직하다.
본 발명의 데포 제제, 염, 결정 형태 및 제약 조성물의 성질은 예를 들면 다음과 같은 표준 동물 시험 또는 임상적 시도에서 시험할 수 있다.
(특히 이하에 언급된 분석 또는 방법의 기재에 관하여, 각각이 본원에 참고문헌으로 도입된) 이하의 간행물은 화학식 (I) 화합물의 유리한 생물학적 윤곽을 확인하는 데 사용될 수 있는 다양한 분석 및 방법을 기재한다:
(1) 골 턴오버의 생화학적 표지 및 대퇴골 무기질 밀도 (BMD)의 일시적 변화를 밝히고, (2) 정적 및 동적인 조직형태계측 변수, 뼈 미세구조 및 기계적 강도의 변화를 측정하며, (3) 화학식 (I) 화합물을 이용한 만성 치료의, 이들 변수에 대한 예방 효과를 평가하기 위해, 폐경후 골다공증에 대한 모델로, 난소절제된 (OVX) 성체 쥐에 대한 1회 정맥 내 투여의 효과는 문헌[Calcif. Tissue Int. (2003) 72, 519-527]에 기재된 것과 같이 나타날 수 있다. 여기에서 높은 활성이 발견될 수 있다.
콜라겐-유도된 관절염(CIA)의 효과기 단계 도중 쥐에서 활액 염증, 구조적 관절 손상, 및 골격 대사에 대한 화학식 (I) 화합물의 효과(가능한 생물학적 분석의 이하 기재의 설명에서 이는 여기에 기재된 염 형태 및 결정 형태 중 하나 또는 양자를 포함함)는 문헌[ARTHRITIS & RHEUMATISM (2004), 50(7), 2338-2346]에 나타난 바와 같이 보여질 수 있다.
화학식 (I) 화합물의 골격 내증식에 대한 효과는 문헌[J. Bone Joint Surg. (2005), 87-B, 416-420]에 기재된 것과 같이 개의 척골 내에 좌우양측으로 다공성 탄탈룸 임플란트가 배치된 동물 모델에서 시험할 수 있다.
생쥐 모델에서 골격 종양 성장의 저해는 문헌[J. Natl. Cancer. Inst. (2007), 99, 322-30]에 기재된 방법에 따라 보여질 수 있다.
파네실 피로포스페이트 합성효소에 결합된 경우 화학식 (I) 화합물의 x-선 구조가 문헌[Chem. Med. Chem. (2006), 1, 267 - 273]에 기재된 방법에 의해 또는 그와 유사하게 수득될 수 있다. 41-kDa 아단위로 된 동종이합체 효소인 인체 FPPS는 C5 이소프레노이드 디메틸알릴 피로포스페이트 (DMAPP) 및 이소펜테닐 피로포스페이트로부터 C15 대사물 파네실 피로포스페이트(FPP)의 2-단계 합성을 촉매한다. FPP는 Ras 및 Rho와 같은 필수 GTPase 신호 단백질의 번역 후 프레닐화에 필요하며, 콜레스테롤, 돌리콜 및 우비퀴논 합성을 위한 전구체이다.
예를 들면, 무-세포 생체 외 분석에서, 화학식 (I)의 화합물의 이미 공지된 화합물에 대한 우월성이 나타날 수 있다. 요약하면, 화학식 (I)의 효소 및 저해제의 존재 하에 반응이 진행되며, 반응 생성물(파네실 피로포스페이트)은 LC/MS/MS로 정량된다.
상세하게는, 상기 저해제 및 효소는 기질을 가하기 전에 미리-항온처리된다.
분석은 LC/MS/MS에 기초한 파네실 피로포스페이트 합성효소(FPPS)에 대한 무-표지 분석이다. 이 방법은 생체 외 무표지의 파네실 피로포스페이트(FPP)를 정량하며, FPPS의 저해제를 찾기 위한 고처리량 스크린 (HTS) 및 후보 화합물의 IC50 값의 결정에 적합하다. 분석 시간은 2.0 분이고, 총 순환 시간은 2.5 분이다. 상기 분석은 384-웰 플레이트를 위해 구성될 수 있으며, 플레이트 당 16 시간의 분석 시간을 초래한다.
시약:
펜탄올, 메탄올 및 이소프로필 알코올은 HPLC 등급이고 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터 입수된다. DMIPA는 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich) 제품이다. 물은 구내 밀리-큐(Milli-Q) 시스템의 것이다. 분석 완충액(20 mM HEPES, 5 mM MgCl2 및 1 mM CaCl2)은 시그마-알드리치로부터 수득된 1 mM 저장 용액으로부터 희석에 의해 제조된다. 제라닐 피로포스페이트 (GPP), 이소프레닐 피로포스페이트 (FPP), 및 파네실 S-티올로피로포스페이트 (FSPP)의 표준은 에켈론 바이오사이언스(Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT))의 제품이다. 인체 파네실 피로포스페이트 합성효소(FPPS, Swissprot ID: P14324)(13.8 mg/mL)는 문헌[Rondeau et al., ChemMedChem 2006, 1, 267-273]에 기재된 대로 제조된다.
분석:
LC/MS/MS 분석은 아질런트 (Agilent) 1100 이중 LC 펌프(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA)에 인터페이스된 마이크로매스 쿼트로 마이크로 탠덤 사중극자 질량 분석기(Micromass Quattro Micro tandem quadrupole mass analyser)(Waters Corp., Milford, MA, USA) 상에서 수행된다. 주입은 2.5 μL의 주입 루프 크기를 사용하여 CTC 어낼리틱스 오토샘플러 (Analytics autosampler)(Leap Technologies Inc., Carrboro, NC, USA)를 이용하여 수행된다. 크로마토그래피는 보호 컬럼 홀더(P/N 186000262)에 담긴 워터즈 2.1 x 20 mm 엑스테라 (Xterra) MS C18 5 μm 보호 컬럼(P/N 186000652) (Waters Corp., Milford MA, USA) 상에서 0.1％ DMIPA/메탄올을 용매 A로 및 0.1％ DMIPA/물을 용매 B로 이용하여 수행된다 (DMIPA는 디메틸이소프로필아민임). 구배는 0.00에서 0.30 분까지 5％ A, 0.31 분에 50％ A, 1.00 분에 80％ A, 및 1.01에서 2.00 분까지 5％ A이다. 유량은 0.3 mL/분이고, 유동은 0.00에서 0.50 분까지, 및 다시 1.20에서 2.00 분까지 폐액으로 전환된다.
모니터링된 다중 반응 모니터링 (MRM) 전이는, 22 eV의 충돌 에너지 및 2.1 x 10-3 mbar의 Ar의 충돌 셀 압력에서, FPP의 경우 381->79-이고, FSPP의 경우 397->159-이다. 전이 당 체류 시간은 0.4 Da의 간격으로 400 msec였다. 채널-간 지연 및 스캔간 지연은 모두 0.02 초였다. 다른 질량 분광계 작동 변수는 다음과 같다: 모세관, 2.0 kV; 원뿔, 35 V; 추출기, 2.0 V, 원천(source) 온도, 100℃; 탈용매화 기체 온도, 250℃; 탈용매화 기체 유량, 650 L/hr; 원뿔 기체 유량, 25 L/hr; 배율기, 650 V.
시료 당 총 순환 시간은 2.5 분이다. 분석이 384-웰 플레이트를 위해 구성되었으므로, 플레이트는 16 시간 내에 분석된다. 크로마토그램은 퀀링스 (Quanlynx) 소프트웨어를 이용하여 진행되었는데, 이는 개개의 FPP 피크의 면적을 FSPP 피크(내부 표준)의 면적으로 나눈다. 수득되는 값을 해당 시료 웰에 대한 상대적 반응으로 보고한다.
FPPS 분석 과정
384-웰 플레이트의 각 웰 내에, 20％ DMSO/물 중 5 μL의 화합물을 넣는다. 10 μL의 FPPS(분석 완충액을 이용하여 1/80000으로 희석)를 각 웰에 가하고 그 화합물과 함께 5 분 동안 미리-항온처리한다. 이 때, 25 μL의 GPP/IPP(분석 완충액 중 각 5 μM)를 가하여 반응을 개시한다. 30 분 후, 2％ DMIPA/IPA 중 2 μM FSPP 10 μL를 가하여 반응을 중지한다. 다음 소용돌이치는 혼합을 이용하여 반응 혼합물을 50 μL의 n-펜탄올로 추출한다. 상 분리 후, 25 μL의 상부 (n-펜탄올) 층을 새로운 384-웰 플레이트로 옮기고 펜탄올을 진공 원심분리를 이용하여 증발시킨다. 건조된 잔류물을 LC/MS/MS 방법에 의한 분석을 위해 50 μL의 0.1％ DMIPA/물에 재구성한다.
FSPP를 질량 스펙트럼용 내부 표준으로 사용한다. 포스페이트 잔기는 스펙트럼에서 기본 피크로 (M-H)- 이온을 생성한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 상기 시험 계에서, 0.8 내지 10 nM, 바람직한 것은 바람직하게는 0.9 내지 3.3 nM 범위의 (예를 들면, 2.4 내지 3.1 nM 범위의 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산으로 시험할 경우) IC50을 갖는다. 특히, 이들, 예를 들면 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산은 선행 기술의 화합물에 비하여 경이적인 우수함을 나타낸다. IC50 결정을 위한 분석의 사용은 FPPS의 공지된 비스포스포네이트 저해제인 졸레드론산을 이용하여 입증된다.
본 발명의 데포 제제, 염 및 결정 형태, 뿐만 아니라 조성물은 내성이 양호하다 (well-tolerated).
본 발명은 또한 청구항, 특히 종속항에 주어진 실시양태에 관한 것이며 (따라서 상기 청구항들은 본원에 참고로 도입됨), 뿐만 아니라 특히 이하의 실시예에 제공된 본 발명의 실시양태에 관한 것이다.
또한 요약서가 본원에 참고로 도입되며, 또한 본 발명의 실시양태를 개시한다.
화학식 (I) 화합물의 일반적 제조:
화학식 (I)의 화합물은 다양한 화합물에 대하여, 당 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 적어도 수득되는 신규 생성물 및/또는 사용되는 신규 유리체를 기반으로, 하기 화학식 (II)의 카르복실산 화합물을 옥시할로겐화 인과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고,
바람직하게는, 화학식 (I)의 수득가능한 유리된 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 (I) 화합물의 수득가능한 염을 유리된 화합물로 전환시키고/거나 화학식 (I) 화합물의 수득가능한 염을 그의 다양한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 신규 방법이 바람직하다.
<화학식 II>
Figure pct00005
(식 중, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 것과 같음).
옥시할로겐화 인으로, 옥시염화 인(POCl3)이 특히 바람직하다. 상기 반응은 통상의 용매 또는 용매 혼합물에서, 예를 들면 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소에서, 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들면 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위, 예를 들면 (약) 80 내지 (약) 120℃에서 바람직하게 수행된다.
화학식 (II)의 출발 물질은 예를 들면 하기 화학식 (III)의 화합물을, 적절한 산, 예를 들면 염산과 같은 할로겐화수소산의 존재 하에, 바람직하게는 수성 용매, 예컨대 물의 존재 하에, 바람직하게는 상승된 온도에서, 예를 들면 (약) 50 내지 (약) 100℃, 예를 들면 80 내지 100℃ 범위에서 비누화하여 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 수득함으로써 바람직하게 수득될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00006
(식 중, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 것과 같고, R은 비치환 또는 치환된 알킬, 특히 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬임).
화학식 (III)의 화합물은 예를 들면 바람직하게는 하기 화학식 (IV)의 이미다졸 화합물을 하기 식 (V)의 에스테르와, 바람직하게는 알칼리 금속 알코올레이트, 특히 포타슘 tert-부틸레이트와 같은 강 염기의 존재 하에, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 고리형 에테르에서, 바람직하게는 (약) -10 내지 (약) 80℃, 예를 들면 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00007
(식 중, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 것과 같음).
<화학식 V>
Figure pct00008
(식 중, R은 화학식 (III)의 화합물에 대하여 정의된 것과 같고, X는 할로겐, 특히 플루오로, 클로로, 요오도 또는 특히 브로모, 저급-알칸설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시임).
필요하다면, 화학식 (III)의 화합물의 수득되는 혼합물(하나의 화합물에서 R1은 C2-C5-알킬이고 R2는 수소이며, 다른 화합물에서 R2는 C2-C5-알킬이고 R1은 수소임)은 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분별 결정 등에 의해 분리될 수 있다.
화학식 (IV) 및 (V)의 출발 물질, 뿐만 아니라 이제까지 기재되지 않은 사용되는 임의의 다른 출발 물질들은 당 분야에 공지된 방법 또는 그와 유사하게 수득될 수 있고/거나, 시판되고/거나 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
화학식 (I)의 하기 화합물들이 이하의 참고 실시예에 기재된 것과 같이 수득되었다.
달리 언급되지 않는 한, 온도는 섭씨 도(℃)로 주어진다. 온도가 언급되지 않은 경우, 반응 또는 다른 방법 단계는 실온에서 수행된다.
약어:
Ac. 아세틸
aq. 수성
DMSO 디메틸 설폭시드
Et 에틸
h 시간(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 포타슘 tert-부틸레이트
Me 메틸
ml 밀리리터(들)
NMR 핵 자기 공명
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
4- 및 5-에틸이미다졸 및 모든 다른 이미다졸 유도체는 문헌[D. Horne et al., Heterocycles, 1994, Vol. 39, No. 1, p. 139-153]에 따라서 제조하였다.
참고- 실시예 1: [2-(4-에틸- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산 (이후 화합물 A 또는 Cpd. A라고도 명명함)
650 mg(3.38 mmol)의 (4-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산을 질소 하에 실온에서 15 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 852 mg(3 mmol)의 H3PO3를 가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 0.936 ml(3 mmol)의 POCl3를 적가하였다. 수득되는 혼합물을 120℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 용매를 가만히 따라 내고, 15 ml의 6N HCl을 가한 다음, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다.
수득되는 담황색 용액을 진공 하에 농축하였다. 아세톤(25 ml)으로 희석한 후, 회색 고체가 형성될 때까지 혼합물을 아세톤(5 x 25 ml)과 함께 격렬하게 교반하였다. 회색 고체를 고 진공하에 건조시키고 EtOH/물로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00009
합성 개요:
Figure pct00010
HPLC-MS 조건:
컬럼: 엑스테라 (XTerra) (Waters Corp., Milford, MA, USA) 3x30 mm, 2.5μm, C18
용매 A: 물, 5％ 아세토니트릴, 1％ HCOOH
용매 B: 아세토니트릴, 1％ HCOOH
구배: 분 ％ B
0.0 01
0.5 01
2.5 30
3.5 95
4.5 95
4.9 01
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: (4-에틸- 이미다졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (5-에틸- 이미다 졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
5.02 g(50 mmol)의 4-에틸이미다졸을 질소 하에 실온에서 100 ml THF에 용해시켰다. 5.9 g(52 mmol)의 KOtBu를 가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 6.3 ml(55 mmol)의 에틸 브로모아세테이트를 30 분의 시간에 걸쳐 적가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 20 ml의 H2O 및 130 ml의 AcOEt를 가하고, 유기 층을 분리하여, 물 층을 다시 100 ml AcOEt로 다시 2회 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 반응을 플래시-크로마토그래피(실리카겔, MeOH/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 (4-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (5-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 각각 수득한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
단계 2: (4-에틸- 이미다졸 -1-일)-아세트산
1.7 g(9.5 mmol)의 (4-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 47 ml(190 mmol)의 4N HCl에 용해시키고, 혼합물을 환류하도록 가열하였다. 2 시간 후 혼합물을 실온까지 식히고 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득되는 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00013
참고- 실시예 2: [2-(5-에틸- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
실시예 1의 단계 1의 두 번째 생성물인 상응하는 (5-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 위에 개괄된 합성에 따라 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산을 합성하였다.
Figure pct00014
전술한 과정과 유사하게 다음 화합물들을 제조하였다:
참고- 실시예 3: [2-(4-프로필- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
Figure pct00015
참고- 실시예 4: [2-(5-프로필- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
Figure pct00016
참고- 실시예 5: [2-(4-부틸- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
Figure pct00017
참고- 실시예 6: [2-(5-부틸- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
Figure pct00018
참고- 실시예 7: [1-히드록시-2-(4-이소프로필- 이미다졸 -1-일)-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
Figure pct00019
참고- 실시예 8: [1-히드록시-2-(5-이소프로필- 이미다졸 -1-일)-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산
Figure pct00020
참고- 실시예 9: [{2-[4-(1-에틸-프로필)- 이미다졸 -1-일]-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸}포스폰산
Figure pct00021
참고- 실시예 10: {2-[5-(1-에틸-프로필)- 이미다졸 -1-일]-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸}-포스폰산
Figure pct00022
실시예 1: Ca -[2-(5-에틸- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산 염(1:2)의 제조 방법
3.5 g(11.67 mmol)의 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산을 90℃에서 540 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 상기 용액에, 1 분 이내에 667 mg(5.83 mmol) 염화 칼슘의 10 ml 물 중 90℃의 뜨거운 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 14 시간에 걸쳐 20℃까지 식히고 현탁액을 여과하였다. 고체를 2 x 50 ml의 얼음물로 세척하고, 60℃ 및 5 mbar에서 건조시켰다. 칼슘-[2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 염(1:2)이 수득되었다.
실시예 2: Zn -[2-(5-에틸- 이미다졸 -1-일)-1-히드록시-1- 포스포노 -에틸]-포스폰산 염(1:2)의 제조 방법
3.5 g(11.67 mmol)의 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산을 90℃에서 540 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 상기 용액에, 1 분 이내에 811 mg(5.83 mmol) 염화 아연의 10 ml 물 중 90℃의 뜨거운 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 식히고 60℃에서 건조시켜 아연-[2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 염(1:2)을 수득하였다.
실시예 3: 실시예 1 및 2에서 수득된 염의 미분화 및 상기 미분화된 염을 이용하여 본 발명에 따르는 미세입자의 제조
a) 미분화
(i) 제분
실시예 1의 건조 칼슘-염 및 실시예 2의 건조 아연-염을 세라믹 에어-제트밀(5 bar의 제분 기체압) 상에서 제분하였다.
( ii ) 수득되는 입자
칼슘 염의 제분에 앞서, 입자는 약 150 μm 이하의 크기를 가졌다. 제분 후, 입자는 현미경에 의하면 10 μm보다 작은 크기를 가졌다.
아연 염의 경우, 제분 이전 입자는 약 100 μm 이하의 크기를 가졌다. 제분 후, 입자는 5 μm 미만의 크기를 나타냈다.
b) 미세입자의 제조
0.38 dL/g의 고유 점도를 갖는 3.1 g의 PLGA 50:50(Lactel®)을 15.5 mL의 디클로로메탄에 용해시켜 투명한 20％ (m/V) PLGA 용액을 형성하였다. 실시예 1에서 수득된 0.9 g의 Ca-[2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 (1:2) 염(유리 산의 분석 89.0％)을 고전단력 믹서(Ultra Turrax, S25N-10G)를 이용하여 20,000 rpm에서 4 분 동안 얼음-물 욕에서 냉각 하에 상기 PLGA 용액 내에 분산시켰다. 수득되는 현탁액을 유기 층이라 한다.
25 g의 폴리비닐 알코올 18-88 (이후 PVA), 11.3 g의 소듐 아세테이트 3수화물 및 25.0 g의 빙초산을 5 L의 물에 용해시켰다. pH 4인 상기 0.5％ PVA - 100 mM 아세테이트 완충 용액을 물 층이라 한다.
유량 비 30:600 mL/분 및 3800 rpm에서 2 개의 유입류와 하나의 유출류를 갖는 인-라인 고전단력 장치를 통해 상기 유기 층을 물 층과 혼합하였다. 수득되는 에멀션을, 400 rpm의 프로펠러 교반기로 교반 하에 170 mL 출발 부피의 물 층을 이미 갖는 이중 벽 반응기에 수거하였다.
디클로로메탄을 증발에 의해 제거하였는데, 이는 상기 배치를 400 rpm으로 계속 교반하고, 그 배치를 5 시간 내에 50℃로 서서히 가열하고, 상기 온도를 2 시간 동안 더 유지함으로써 용이하게 되었다. 이 모든 시간 동안, 에멀션의 표면 근처의 기체 상은 진공을 이용하여 교환되었다.
다시 실온까지 식힌 후, 형성된 미세입자를 12 시간 동안 침강시켰다. 상청액의 대부분을 제거하였다. 미세입자를 남아있는 상청액에 다시 재현탁시키고 5 μm 상에서 여과에 의해 단리하였다. 상기 미세입자를 약 50 mL의 물로 4회 세척하고 진공 하에 3일 동안 건조시켰다. 최종적으로, 건조된 미세입자를 140 μm 메쉬 크기를 통해 체질함으로써 응집해체하였다. 2.32 g의 미세입자가 미세한 백색 분말로 수득되었다. 전자 현미경 사진은 매끈한 표면의 완전히 구형인 입자를 나타냈다. 미세입자 크기 분포는 다음과 같이 레이저 광 회절에 의해 밝혀졌다: x10: 15.6 μm, x50: 35.8 μm, x90: 53.7 μm. 74％의 캡슐화 효능에 해당하는 14.7％의 의약 물질 분석이 HPLC에 의해 밝혀졌다. 24 시간 후, pH 7.4의 완충액 중 37℃에서의 생체 외 방출 시험에서 단지 1.9％의 의약 물질이 방출되었으며, 이는 상기 조성물이 너무 이른 방출을 유리하게 방지하였음을 보여준다.
하기 표는 실시예 1의 주요 조성, 방법 및 분석 데이터, 및 또한 실시예 1과 유사하게 제조된 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산 염(조성은 표 참조)의 실시예 2 - 4를 요약한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
DS는 의약 물질을 나타내고, L:G는 공단량체 중 젖산 대 글리콜리드의 몰 비를 나타낸다. 실시예 1 및 3에서는 락텔(Lactel®)이 PLGA로 사용되고, 실시예 2 및 4에서는 레소머(Resomer®) RG 753 S가 사용된다 (상기 표 II 참조).
이는 상기 경우, 실시예 3A의 Ca-염 미세입자 조성물이 제1일에 단지 매우 낮은 방출, 및 제21일까지 화학식 (I) 화합물의 60％ 미만의 방출을 갖는 가장 유리한 방출 동역학을 나타내는 것을 매우 분명하게 보여준다.
주사 전자 현미경 사진(시료를 금-팔라듐으로 스퍼터링하고 실시예 3A, 3B, 3C 및 3D의 미세입자의 주사 전자 현미경에 의해 조사된)을 이용하면, Zn-염 입자의 경우 (실시예 3C 및 3D) 의약 물질이 분명히 전혀 캡슐화 되지 않거나 또는 단지 적은 양만 캡슐화되었음이 분명해지며: 의약 물질 입자는 입자의 표면 위에서 관찰될 수 있지만, 단면에서 중합체 매트릭스 중 의약 물질을 찾아볼 수 없다. 표면을 나타내기 위해, 미세입자를 적합한 물체 홀더로 옮기고, 20 nm의 금으로 스퍼터링하고 주사 전자 현미경(Camscan CS 24/EO, Id. G 16 MIK S008)으로 조사하였다. 단면을 보기 위해, 입자를 아랄다이트 (Araldite) F(Ciba Specialty Chemicals, Basle, Switzerland; epoxy resin)에 파묻고, 적당히 얇은 부분(두께 대략 1 μm)을 절단함으로써 단면을 제조하였다. 상기 부분을 금으로 스퍼터링하고 또한 SEM으로 조사하였다.
반대로, Ca 염 미세입자의 사진(실시예 3A, 3B)은 Zn 염에 비하여 더 효율적인 캡슐화를 나타낸다. 그러나, 여전히 일부 의약 물질 입자를 PLGA 75:25 조성물(실시예 3B)의 표면에서 찾아볼 수 있는데, 이는 높은 분출 효과(처음 24 시간에 높은 방출)를 설명한다. 반대로, PLGA 50:50을 갖는 Ca 염 조성물은 표면에서 의약 물질을 전혀 나타내지 않는다. 입자의 단면에서 상기 의약 물질 입자가 관찰될 수 있다.
실시예 4: s.c. 투여 후 쥐에서 Cpd . A 미세입자의 칼슘-염의 내성 연구
실시예 3A의 미세입자를 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, D-만니톨, 플루로닉스 (Pluronics) F68® (폴록사머 188, 에틸렌옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, BASF AG, Ludwigshafen, Germany) 및 주사용 물을 함유하는 비히클에 현탁시켰다. 상기 현탁액 200 마이크로리터를 8주령의 암컷 동정 위스타 (Wistar) 쥐(체중 대략 220 g)의 왼쪽 등 부분의 면도한 피부에 피하 주사하였다. 이러한 방식으로 1 mg 투여량 (동물 당)의 칼슘 -Cpd.A 미세입자(실시예 3A) 및 2 mg 투여량(동물 당)을 6 마리의 동물 군에 적용하였다. 피부 두께는 주사 면 및 반대 측부의 주사되지 않은 면에서 마이크로-캘리퍼에 의해 측정된다. 참고로, 캡슐화되지 않은 의약 물질의 현탁액을 60 마이크로그램의 투여량으로 주사하였다. 뿐만 아니라, PLGA 50:50으로부터 제조된 플라시보 미세입자를 대조로 또한 주사하였다.
본 발명에 따르는 미세입자 조성물에 의해 자극이 초래되지 않았는지 여부를 알 수 있다.
실시예 5: Cpd . A- 칼슘 염을 갖는 임플란트의 제조
1.5 g의 미분화된 Cpd. A의 칼슘 염(1:2 염) 및 10.7 g의 PLGA 50:50(IV 0.65 dL/g)을 액체 질소에서 저온-제분을 통해 충분히 혼합하였다. 수득되는 미세 분말을 5 mm/분의 속도로 램(ram) 압출기를 통해 90℃에서 압출하였다. 1.5 mm 직경의 임플란트를 2 cm 길이로 절단하였다. 상기 임플란트를 도포기에 넣고, 알루미늄 포일로 봉하고, 마지막으로 30 kGy 투여량을 갖는 감마선-조사를 이용하여 멸균하였다.
이하의 실시예에서, X-선 분말 회절 패턴은 브루커 (Bruker) D8 어드밴스 시리즈 (Advanced Series) 2 회절측정기, 검출기: Cu Kα(1.54Å) 방사선을 이용하는 PSD 반텍(Vantec)-1 상에서 측정되었다. 변수들은 실시예에 각각 기재된 것과 같다.
실시예 6: 유리된 형태의 Cpd . A의 결정 (내부 양쪽성 이온 염 형태):
Cpd. A(참고-실시예 1에서와 같이 수득가능함)의 양쪽성 이온 염의 X-선 회절도를 수득하고 (원소 분석 C 27.9％ (28.0), H 4.6％ (4.7), N 9.4％ (9.3％), P 20.5％ (20.6％)(괄호 안은 이론치)), 다음 피크를 얻었다 (도 1을 또한 참조):
<표 a>
Figure pct00025
유형: 2Th 고정 - 출발: 2.000° - 종료: 40.030°-단계: 0.017°-단계 시간: 107.s - 온도: 25℃ (실온) - 출발 시간: 0 s - 2-쎄타: 2.000°.
양쪽성 이온 형태의 융점(m.p.)은 237℃이다.
실시예 7: Ca -염(1:2) 형태에서 Cpd . A의 결정:
a) Cpd . A의 1:2 칼슘 염(1 당량 Ca : 2 당량 Cpd . A)의 결정 형태의 제조 방법
기계적 교반기를 갖는 1000 mL 들이 3-구 플라스크에, 3.5 g의 Cpd. A 및 540 mL의 물을 가하였다. 상기 혼합물을 모든 것이 용해될 때까지 약 90℃로 가열하였다. 상기 투명 용액에 10 mL 물에 용해된 염화 칼슘 2수화물 667 mg의 용액을 가하였다. 백색 침전물이 나타나면, 그 혼합물을 실온까지 식히고 밤새 교반하였다. 침전된 Ca 염을 여과에 의해 단리하고, 찬물로 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 2수화물에 해당하는 m.p. >230℃인 조성물의 Ca염이다. 염의 Ca-함량은 5.8％(이론치 5.9％)였다.
여기에서 Cpd. A의 칼슘 염은 하나의 칼슘 및 2 개의 Cpd. A 분자의 화학량론을 갖는다.
b) a)에서 수득가능한 Cpd . A의 Ca -염의 X- 선 회절도는 다음 피크를 나타낸다 (또한 도 2 참조):
<표 b>
Figure pct00026
유형: 2Th 고정 - 출발: 2.000° - 종료: 40.030°-단계: 0.017°-단계 시간: 107.s - 온도: 25℃ (실온) - 출발 시간: 0 s - 2-쎄타: 2.000°.
실시예 8: Zn -염(1:2) 형태에서 Cpd . A의 결정:
a) Cpd . A의 1:2 아연 염(1 당량 Zn : 2 당량 Cpd . A)의 결정 형태의 제조 방법
기계적 교반기를 갖는 1000 mL 들이 3-구 플라스크에, 3.5 g의 Cpd. A 및 540 mL의 물을 가하였다. 상기 혼합물을 모든 것이 용해될 때까지 약 90℃로 가열하였다. 상기 투명 용액에 10 mL 물에 용해된 염화 아연 811 mg의 용액을 가하였다. 백색 침전물이 나타나면, 그 혼합물을 실온까지 식히고 밤새 교반하였다. 침전된 Zn 염을 여과에 의해 단리하고, 찬물로 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 2수화물에 해당하는 조성물과의 Zn 염이다. m.p. >230℃. 상기 염의 Zn-함량은 약 9.0％(이론치 9.3％)이다.
여기에서 Cpd. A의 아연 염은 하나의 아연 및 2 개의 Cpd. A 분자의 화학량론을 갖는다.
b) a)에서 수득가능한 Cpd . A의 Zn -염의 X- 선 회절도는 다음 피크를 나타낸다 (또한 도 3 참조):
<표 c>
Figure pct00027
유형: 2Th 고정 - 출발: 2.000° - 종료: 40.030°-단계: 0.017°-단계 시간: 107.s - 온도: 25℃ (실온) - 출발 시간: 0 s - 2-쎄타: 2.000°.
실시예 9: Mg -염(1:2) 형태인 Cpd . A의 결정:
a) Cpd . A의 1:2 마그네슘 염(1 당량 Mg : 2 당량 Cpd . A)의 결정 형태의 제조 방법
기계적 교반기를 갖는 20 mL 들이 바이얼에, 74.20 mg의 Cpd. A 및 15 mL의 물을 가하였다. 상기 혼합물을 모든 것이 용해될 때까지 약 90℃로 가열하였다. 상기 투명 용액에 24 mL 물에 용해된 염화 마그네슘 11.8 mg의 용액을 가하였다. 백색 침전물이 나타나면, 그 혼합물을 실온까지 식히고 밤새 교반하였다. 침전된 Mg 염을 원심분리에 의해 단리하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 2수화물에 해당하는 조성물의 Mg 염을 제공하였다; m.p. >230℃. 상기 염의 Mg-함량은 약 3.4％(이론치 3.7％)였다.
여기에서 Cpd. A의 마그네슘 염은 하나의 마그네슘 및 2 개의 Cpd. A 분자의 화학량론을 갖는다.
b) a)에서 수득가능한 Cpd . A의 Mg -염의 X- 선 회절도는 다음 피크를 나타낸다 (또한 도 4 참조):
<표 d>
Figure pct00028
유형: 오직 2Th - 출발: 2.000° - 종료: 40.030°-단계: 0.017°-단계 시간: 0.3 s - 온도: 25℃ (실온) - 출발 시간: 0 s - 2-쎄타: 2.000°

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 비스포스포네이트 화합물의 수난용성 염, 및 중합체 매트릭스를 포함하는 데포 제제 (이 용어는 임플란트를 포함함).
    <화학식 I>
    Figure pct00029

    [상기 식 중, R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수난용성 염의 형태로 분지를 갖거나 갖지 않는 C1-C5-알킬(바람직하게는 C2-C5알킬)임].
  2. 제1항에 있어서, 미세입자의 형태인 데포 제제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산인 데포 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수난용성 염이 아연, 마그네슘 또는 특히 칼슘 염인 데포 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 직쇄 또는 분지쇄 폴리락티드-코-글리콜리드를 포함하는 것인 데포 제제.
  6. 제5항에 있어서, 계면활성제, 다공도 영향제 및/또는 염기성 염을 더 포함하는 데포 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 데포 제제, 및 습윤제, 특히 폴록사머 및/또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르를 포함하는 수성-기재 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 비히클이 등장화제를 포함하는 것인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 비히클이 증점제를 포함하는 것인 조성물.
  10. 제1항에 따른 데포 제제 및 수성-기재 비히클을 포함하는 키트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 언급된 것과 같은 미세입자.
  12. 하기 화학식 (I) 화합물의 수난용성 염, 특히 유리 또는 용매화물 형태의 아연, 마그네슘 또는 더욱 특히 칼슘 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00030

    [상기 식 중, R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수난용성 염의 형태인 분지를 갖거나 갖지 않는 C1-C5-알킬(바람직하게는 C2-C5알킬)임].
  13. 제12항에 있어서, 칼슘 염, 특히 Ca:화학식 (I)의 화합물의 화학량론적 양이 1:2인 화학식 (I)의 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산의 염.
  14. 유리 형태 또는 수난용성 염, 특히 유리 또는 용매화물 형태의 아연, 마그네슘 또는 더욱 특히 칼슘 염의 형태의 하기 화학식 (I) 화합물의 결정 형태,
    더욱 특히
    특히 도 1에 나타낸 것과 같은 10.5, 13.1, 14.7, 17.2, 23.5, 25.2, 34.4(각각 ±0.2)의 굴절각 2 쎄타(θ)에서 적어도 1 개, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모든 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산의 유리 양쪽성 이온 형태의 결정 형태 (다르게는 유리 양쪽성 이온 형태의 Cpd. A의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄);
    더욱 바람직하게는 특히 도 2에 나타낸 것과 같은 7.9, 10.6, 12.1, 25.7, 27.4, 29.2(각각 ±0.2)의 굴절각 2 쎄타(θ)에서 적어도 1 개, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모든 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 칼슘 1 개 분자 및 Cpd. A 2 개 분자의 화학량론을 갖는 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산(특히, 수화물 형태, 예컨대 2수화물)의 칼슘 염의 결정 형태 (다르게는 Cpd. A의 칼슘 1:2 염의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄);
    더욱 바람직하게는 특히 도 3에 나타낸 것과 같은 6.7, 9.5, 12.5, 17.7, 27.3 (각각 ±0.2)의 굴절각 2 쎄타(θ)에서 적어도 1 개, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모든 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 아연 1 개 분자 및 Cpd. A 2 개 분자의 화학량론을 갖는 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산(특히, 수화물 형태, 예컨대 2수화물)의 아연 염의 결정 형태 (다르게는 Cpd. A의 아연 1:2 염의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄); 및
    더욱 바람직하게는 특히 도 4에 나타낸 것과 같은 6.7, 12.5, 20.0, 27.3(각각 ±0.2)의 굴절각 2 쎄타(θ)에서 적어도 1 개, 바람직하게는 2 개, 더욱 바람직하게는 3 개, 가장 바람직하게는 모든 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 마그네슘 1 개 분자 및 Cpd. A 2 개 분자의 화학량론을 갖는 [2-(5-에틸-이미다졸-1-일)-1-히드록시-1-포스포노-에틸]-포스폰산(특히, 수화물 형태, 예컨대 2수화물)의 마그네슘 염의 결정 형태 (다르게는 Cpd. A의 마그네슘 1:2 염의 적어도 80 중량％가 상기 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄)
    로 정의된 결정 형태의 군에서 선택되는 결정 형태.
    <화학식 I>
    Figure pct00031

    [상기 식 중, R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 분지를 갖거나 갖지 않는 C1-C5-알킬(바람직하게는 C2-C5알킬)임].
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 데포 제제, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 제10항에 따른 키트, 제12항 또는 제13항에 따른 미세입자, 또는 제14항에 따른 결정 형태를 비정상적인 골 턴오버(bone turnover)가 발견되는 질병 또는 장애의 치료 및 예방이 필요한 환자에게 치료적 유효 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 골 턴오버가 발견되는 질병 또는 장애의 치료 및 예방 방법; 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 데포 제제, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 제10항에 따른 키트, 제12항 또는 제13항에 따른 미세입자, 또는 제14항에 따른 결정 형태의, 상기 질병 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도; 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 데포 제제, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 제10항에 따른 키트, 제12항 또는 제13항에 따른 미세입자, 또는 제14항에 따른 결정 형태를 포함하는 제약 제제; 또는 상기 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 데포 제제, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 제10항에 따른 키트, 제12항 또는 제13항에 따른 미세입자, 또는 제14항에 따른 결정 형태.
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