EA009333B1

EA009333B1 - Фармацевтическая композиция алендроновой кислоты, ее солей или сложных эфиров и способ ее получения

Info

Publication number: EA009333B1
Application number: EA200501221A
Authority: EA
Inventors: Миха Томаз Яклиц; Власта Хумар; Хелена Сукье-Дебеляк; Юдита Сирца; Милойка Мохар
Original assignee: Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-26
Publication date: 2007-12-28
Also published as: EA200501221A1; WO2004075828A3; DE602004026689D1; EP1599191B1; CA2517372A1; EP1599191A2; PL377706A1; WO2004075828A2; ATE464884T1; CA2517372C; SI21403A

Abstract

В изобретении описаны пероральная фармацевтическая композиция с алендроновой кислотой, ее солями или сложными эфирами и способ ее получения.

Description

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и касается фармацевтической композиции для перорального введения алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, которая уменьшает степень раздражения и эрозии слизистой ткани и боль в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и обеспечивает относительно хорошую абсорбцию действующего вещества в желудочно-кишечном тракте.

Предпосылки создания изобретения

Пероральному введению алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров сопутствуют раздражение и эрозия пищевода. Алендроновая кислота очень слабо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, абсорбция начинается в желудке и продолжается в тонкой кишке. Таким образом, для перорального введения алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров пригодны особые лекарственные формы, которые обеспечивают направленное высвобождение действующего вещества в желудке. Следовательно, для фармацевтических композиций, содержащих алендроновую кислоту, ее соли или эфиры не пригодны пленочные покрытия, которые распадаются в кишечнике. Более того, пленочные покрытия, включающие гидроксипропилметилцеллюлозу, после длительного периода хранения могут затвердевать и задерживать высвобождение действующего вещества из ядра таблетки.

Приему таблеток внутрь может способствовать прерывистый восковой глянец, который не влияет на скорость высвобождения действующего вещества из ядра таблетки в желудке. Однако такое покрытие не полностью предотвращает высвобождение действующего вещества в пищеводе и контакт действующего вещества со слизистой оболочкой пищевода.

В случае фармацевтических композиций, которые задерживаются в одном участке желудка, может возникать высокая местная концентрация действующего вещества, что может вызвать повреждение слизистой оболочки желудка и боль.

Уровень техники

Бисфосфоновые кислоты, их соли и эфиры являются ингибиторами костной резорбции. Они пригодны для предупреждения и лечения болезней костей и кальциевого обмена, таких, например, как остеопороз, болезнь Педжета, злокачественная гиперкальциемия (Н. Иещсй, Βίφΐιοφίιοηαΐα ίη Вопе Э|5Са5С. Ггош 111е 1аЬога!огу ίο 111е раНеп!. третье издание, 1997). Группа бисфосфонатов включает алендронат, цимадронат, этидронат, ибандронат, клодронат, медронат, неридронат, оксидронат, олпадронат, паминдронат, пиридронат, ризедронат, тилудронат и золедронат.

Алендронат слабо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении. Абсорбция уменьшается при приеме алендроната во время еды, особенно в присутствии ионов кальция, например, при потреблении молока или молочных продуктов. Алендронат может также вызывать определенные неблагоприятные последствия в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, особенно раздражение и эрозию пищевода. Поэтому больным рекомендуется принимать алендронат на пустой желудок и запивать стаканом воды, им следует воздерживаться от пищи и сохранять вертикальное положение по крайней мере в течение 30 мин после введения. Появление таких неблагоприятных последствий, повидимому, более распространено у пациентов, которые не следуют инструкциям по применению.

Известны различные твердые фармацевтические композиции для перорального введения алендроновой кислоты и/или ее солей или сложных эфиров.

В АО 94/12200 описываются фармацевтические композиции для перорального введения бисфосфонатов, приготовленные прямым таблетированием. Фармацевтическая композиция содержит безводную лактозу в качестве разбавителя, сухое связующее вещество, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество, и необязательно дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, например вкусовые добавки и подсластители.

В АО 95/29679 описывается способ влажной грануляции для приготовления таблеток той же самой композиции, что и в вышеупомянутом примере.

АО 02/03963 относится к таблеткам алендроната, полученным прямым таблетированием, которые включают два наполнителя, выбранные из микрокристаллической целлюлозы или порошкообразной целлюлозы, кальция фосфорнокислого двузамещенного, маннита, модифицированных крахмалов и фосфатов или двузамещенных фосфатов щелочных или щелочно-земельных металлов. Таблетки могут также включать дезинтегрирующий агент, сухое связующее вещество и смазывающее вещество.

АО 97/44017 направлен на получение шипучих фармацевтических составов бисфосфонатов, включающих кислоту, карбонат, связующее вещество и смазывающее вещество, и необязательно вкусовые агенты, красители и подсластители.

Фармацевтические пероральные лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием для высвобождения в кишечнике бисфосфонатов, являющихся действующими веществами, описаны в заявках на патенты АО 93/09785, АО 95/08331 и АО 01/82903.

В АО 98/56360 раскрываются овальные формы пероральных фармацевтических лекарственных форм для высвобождения в желудке. Дозированные лекарственные формы включают пленочное покрытие, которое облегчает быстрое продвижение по пищеводу, предохраняя при этом от раздражения рот,

- 1 009333 ротовую полость, глотку и пищевод. Пленочное покрытие выбрано из следующих покрытий: гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, акриловых смол, поливинилпирролидона и желатина или их смеси.

XVО 01/01991 относится к таблеткам бисфосфонатов, покрытых прерывистым восковым глянцем, облегчающим глотание таблеток благодаря тому, что поверхность вощеных глянцевых таблеток является более гладкой, чем поверхность таблеток без покрытия.

В νθ 02/00204 описывается фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением бисфосфонатов в желудке. Упомянутая фармацевтическая композиция, которая набухает при контакте с желудочным соком, содержит негидратированный гидрогель, супердезинтегрирующий агент и дубильную кислоту.

νθ 00/45794, которая включается здесь в качестве ссылки, раскрывает пленочные покрытия для пероральных фармацевтических композиций, которые существенно не замедляют скорость высвобождения в желудке действующего вещества из ядра таблетки. Состав пленочного покрытия включает микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан, и укрепляющий полимер и/или пластификатор, а также может включать другие ингредиенты, такие как наполнители, поверхностно-активные вещества, красители и усилители глянца.

Целью настоящего изобретения является безопасная и эффективная доставка алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров к месту абсорбции в желудочнокишечном тракте.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, пригодной для введения алендроновой кислоты, ее солей или сложных эфиров. Композиция настоящего изобретения содержит быстро распадающееся ядро таблетки и пленочное покрытие, включающее микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан. Пленочное покрытие, предлагаемое в настоящем изобретении, облегчает прием внутрь и предотвращает раздражение и эрозию слизистой верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, сохраняя при этом биодоступность действующего вещества.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения предлагаемой в нем фармацевтической композиции, включающему формирование быстро распадающегося ядра таблетки методом прямого прессования, сухой грануляции или влажной грануляции и нанесение на быстро распадающиеся ядра таблеток пленочного покрытия, включающего микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан.

В методе сухой грануляции используются процессы комкования или сжатия.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения действующего вещества, которое представляет собой алендроновую кислоту (4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту) и ее фармацевтически приемлемые соли или эфиры.

Фармацевтически приемлемые соли можно выбирать из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или солей аммония, предпочтительно соли выбирают из группы, состоящей из солей натрия, калия, кальция и магния.

Наиболее предпочтительно, когда алендроновая кислота представлена в форме тригидрата мононатриевой соли, которая в данной области известна под названиями алендронат, алендронат натрия или тригидрат алендроната натрия.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от примерно 5 до примерно 280 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит быстро распадающееся ядро таблетки и пленочное покрытие, содержащее микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан. Новая фармацевтическая композиция обеспечивает быструю и направленную доставку действующего вещества в желудок. Пленочное покрытие облегчает прием внутрь и предотвращает раздражение и эрозию ротовой полости, глотки и пищевода и в то же самое время не задерживает высвобождение действующего вещества в желудке, поддерживая тем самым биодоступность действующего вещества. В желудке быстро разрушающееся ядро таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, распадается на крошечные частицы, которые распределяются по всему желудку, уменьшая, таким образом, локальное раздражение слизистой оболочки желудка. Из ядра таблетки, разложившегося на крошечные частицы, действующее вещество быстро высвобождается, обеспечивая тем самым оптимальные условия для относительно хорошей абсорбции действующего вещества в желудочно-кишечном тракте.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является удобной дозированной лекарственной формой для больного. Пленочное покрытие препятствует контакту действующего вещества со слизистой оболочкой ротовой полости, глотки и пищевода, таким образом, предотвращая эрозию слизистой оболочки, которая может происходить при всасывании фармацевтических композиций, содержащих алендроновую кислоту, ее соли или эфиры. Пленочное покрытие, содержащее микро

- 2 009333 кристаллическую целлюлозу и каррагенан, гидратирует при контакте с водой и становится скользким благодаря химическим и физическим свойствам каррагенана, облегчая, таким образом, глотание и быстрое и надежное продвижение таблетки по пищеводу к желудку. Более короткое время продвижения фармацевтической композиции по пищеводу к желудку дополнительно уменьшает потенциальный риск эрозии. Возможность того, что фармацевтическая композиция задержится в пищеводе, уменьшается благодаря скользящему покрытию. То есть, если бы действующее вещество высвободилось в пищеводе, создались бы высокие местные концентрации, которые могли бы вызвать раздражение и эрозию слизистой оболочки пищевода. Благодаря пленочному покрытию фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, остается целой и невредимой приблизительно в течение 60 с после ее контакта с водой, что является достаточным для того, чтобы она попала в желудок и не разложилась в пищеводе.

Быстро распадающееся ядро таблетки фармацевтической композиции настоящего изобретения может включать один или несколько наполнителей, предпочтительно только один наполнитель, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые можно выбрать из группы, состоящей из дезинтегрирующих агентов, скользящих веществ и смазывающих веществ, а также других фармацевтически приемлемых эксципиентов, известных в области фармацевтических композиций, например подсластителей и вкусовых агентов.

Подбор подходящей комбинации наполнителя и дезинтегрирующего агента обеспечивает быстрое распадание фармацевтической композиции в желудочном соке. Нами обнаружено, что быстро распадающееся ядро таблетки разрушается в течение 20 с после проникновения воды в пленочное покрытие. Быстро распадающееся ядро таблетки распадается на крошечные частицы, которые (благодаря быстрому разрушению) распределяются по всему желудку. Таким образом, минимизируется местное раздражение слизистой желудка по сравнению с фармацевтическими композициями, которые более медленно распадаются в желудке и соответственно вызывают сильное местное раздражение, которое также может стать причиной эрозии слизистой оболочки и боли в желудке. Предлагаемая в настоящем изобретении фармацевтическая композиция также уменьшает вероятность появления последствий неблагоприятных эффектов у больных, которые не точно придерживаются инструкций по применению таблеток алендроната.

Быстрый распад ядра таблетки на крошечные частицы обеспечивает быстрое растворение действующего вещества в желудке. Таким образом, обеспечивается достаточно высокая концентрация действующего вещества, которая необходима для оптимальной абсорбции в желудке и тонкой кишке.

Нами обнаружено, что в течение 15 мин из предлагаемой в настоящем изобретении фармацевтической композиции растворяется уже примерно 90% действующего вещества. Быстрое растворение действующего вещества обеспечивает более быстрое начало абсорбции и более быстрое прохождение действующего вещества из желудка в двенадцатиперстную кишку и тонкую кишку.

Наполнитель быстро распадающегося ядра таблетки согласно настоящему изобретению может быть выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, окремненной микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, лактозы, маннита, сорбита, фосфата кальция и двузамеценного фосфата кальция. Предпочтительно, когда наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или окремненную микрокристаллическую целлюлозу. Быстро распадающееся ядро таблетки содержит от примерно 40 до примерно 99 мас.% наполнителя.

Дезинтегрирующий агент предлагаемого в настоящем изобретении быстро распадающегося ядра таблетки может быть выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, крахмала, пептизированного крахмала, натриевой соли карбоксиметилкрахмала, кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, пектиновой кислоты, поливинилпирролидона, поливинилпирролидона с поперечными сшивками, высокодисперсного диоксида кремния и альгината натрия. Предпочтительный дезинтегрирующий агент представляет собой кроскармеллозу натрия или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Быстро распадающееся ядро таблетки содержит от примерно 0 до примерно 10 мас.% дезинтегрирующего агента.

Скользящее вещество быстро распадающегося ядра таблетки согласно настоящему изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из высокодисперсного диоксида кремния, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, стеарола, цетанола и полиэтиленгликоля. Предпочтительно, когда скользящее вещество является диоксидом кремния. Быстро распадающееся ядро таблетки содержит от примерно 0 до примерно 5 мас.% скользящего вещества.

Смазывающее вещество быстро распадающегося ядра таблетки в контексте настоящего изобретения может быть выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, стеарата цинка, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, талька, силиконизированного талька, гидрогенизированного растительного масла и полиэтиленгликолей. Предпочтительно, когда смазывающее вещество является стеаратом магния или стеарилфумаратом натрия. Быстро распадающееся ядро таблетки содержит от примерно 0 до примерно 5 мас.% смазывающего вещества.

Пленочное покрытие, предлагаемое в настоящем изобретении, включает микрокристаллическую целлюлозу, каррагенан и по меньшей мере один укрепляющий полимер и/или пластификатор. Предпочтительно, когда каррагенан представляет собой измельченный каррагенан.

- 3 009333

Смесь для предлагаемого в настоящем изобретении пленочного покрытия можно приготовить или можно использовать подходящую имеющуюся в продаже сухую смесь для пленочного покрытия, например продукт Ьийге С1еаг™. Ьийге С1еаг™ является торговым наименованием покрывающей системы в виде сухого порошка, изготовленной фирмой ЕМС ВюРо1ушег. Покрывающую дисперсию готовят путем диспергирования ЬиЧге С1еаг™ в воде.

Подходящее для образования пленки количество каррагенана, как правило, находится в пределах от примерно 9 до примерно 25 мас.%, предпочтительно в пределах от примерно 10 до примерно 20 мас.% в расчете на массу сухой смеси для пленочного покрытия.

Соотношение микрокристаллической целлюлозы к каррагенану в сухой смеси для пленочного покрытия составляет от примерно 90:10 (мас./мас.) до примерно 60:40 (мас./мас.), предпочтительно примерно 70:30 (мас./мас.).

Укрепляющий полимер может быть выбран из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и поливинилпирролидона, предпочтительно гидроксиэтилцеллюлозы, и используется в количествах от примерно 0,5 до примерно 30 мас.% в расчете на массу сухой смеси для пленочного покрытия.

Пластификатор может быть выбран из группы, состоящей из высокомолекулярных полиэтиленгликолей, триацетина, дибутилсебацината, пропиленгликоля, сорбита, глицерина и триэтилцитрата, и используется в количествах от примерно 18 до примерно 36 мас.% от сухой смеси для пленочного покрытия, предпочтительно от примерно 31 до примерно 35 мас.% в расчете на массу сухой смеси для пленочного покрытия.

Пленочное покрытие может также содержать другие ингредиенты, такие как различные разбавители, поверхностно-активные вещества, усилители глянца.

Разбавитель можно выбрать из группы, состоящей из карбоната кальция, двухкальциевого фосфата, крахмала, мальтодекстрина, лактозы и маннита.

Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, гидроксилированного соевого лецитина, эфиров полиоксиэтиленовой жирной кислоты и блоксополимеров пропиленоксида и этиленоксида.

Краситель можно выбрать из группы, состоящей из алюминиевых лаков, нерастворимых пигментов, растворимых в воде красителей, диоксида титана и талька.

Усилители глянца могут быть выбраны из группы, состоящей из стеариновой кислоты или ее солей, или эфиров и альгината пропиленгликоля.

Настоящее изобретение также относится к способу получения предлагаемой в нем фармацевтической композиции. Способ включает формирование быстро распадающегося ядра таблетки и покрытие быстро распадающегося ядра таблетки пленочным покрытием, включающим микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан.

Предлагаемые в настоящем изобретении быстро распадающиеся ядра таблеток можно изготавливать известными в фармацевтической технологии способами. А именно, путем прямого таблетирования смеси порошков или путем таблетирования гранулята, полученного сухой или влажной грануляцией. В сухой грануляции используются, например, процессы комкования или прессования. Предпочтительно, когда быстро распадающиеся ядра таблеток изготавливают путем прямого прессования или таблетирования гранулята, который получают способом комкования зерен или сжатия.

Пленочное покрытие можно наносить на предлагаемые в настоящем изобретении быстро распадающиеся ядра таблеток известными в фармацевтической технологии методами. Предпочтительно, когда пленочное покрытие наносят путем разбрызгивания дисперсии для пленочного покрытия. Дисперсию для пленочного покрытия готовят диспергированием сухой смеси для пленочного покрытия в воде.

Способ получения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может включать следующие стадии:

а) приготовление смеси действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из алендроновой кислоты, ее сложных эфиров или солей, одного или нескольких наполнителей и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из дезинтегрирующих агентов, скользящих веществ и других фармацевтически приемлемых эксципиентов,

б) смешивание смеси со смазывающим веществом,

в) прессование таблеток из полученной смеси с использованием метода прямого таблетирования,

г) нанесение на таблетки пленочного покрытия, содержащего микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан.

- 4 009333

в) прессование из полученной смеси компактов,

г) перемалывание компактов в гранулят,

д) приготовление смеси гранулята и смазывающего вещества,

е) прессование получаемой смеси в таблетки,

ж) нанесение на таблетки пленочного покрытия, содержащего микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан.

б) приготовление гранулята методом влажной грануляции,

в) приготовление смеси гранулята и смазывающего вещества,

г) прессование получаемой смеси в таблетки,

д) нанесение на таблетки пленочного покрытия, содержащего микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, содержащая алендроновую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли или эфиры, пригодна для профилактики и лечения болезней костей и кальциевого обмена, таких как остеопороз, болезнь Педжета, злокачественная гиперкальциемия.

Изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами: Пример 1. Состав таблетки с пленочным покрытием (филм-таблетки) массой 10 мг: ______

	Состав/таблетку
Ядро таблетки
Тригидрат алендроната натрия	13,050 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	183,450 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала	0,500 мг
Диоксид кремния	2,000 мг
Стеарат магния	1,000 мг
Пленочное покрытие
Ьиз1ге С1еаг^ГМ ЬСЮЗ	4,000 мг
Деминерализованная вода	40,500 мг

Процесс приготовления:

Тригидрат алендроната натрия (эквивалент 10 мг алендроновой кислоты), микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль карбоксиметилкрахмала и диоксид кремния перемешивают в течение короткого отрезка времени. Полученную смесь пропускают через сито и перемешивают. Стеарат магния пропускают через сито, добавляют к базовой смеси и недолгое время перемешивают. Из получаемой смеси прессуют таблетки массой 200 мг каждая.

Ьи81ге С1еаг^тм ЬС103 диспергируют в воде при температуре 85°С и перемешивают при охлаждении в течение 60-120 мин. Полученную суспензию разбрызгивают на ядра таблеток в установке для нанесения покрытия.

Пример 2. Состав филм-таблетки массой 35 мг:

	Состав/таблетку
Ядро таблетки
Тригидрат алендроната натрия	45,675 мг
Окремненная микрокристаллическая целлюлоза	150,525 мг
Кроскармеллоза натрия	0,300 мг
Диоксид кремния	2,000 мг
Стеарилфумарат натрия	1,750 мг
Пленочное покрытие
Ьи81ге С1еаг™ ЬСЮЗ	4,000 мг
Деминерализованная вода	40,500 мг

Процесс приготовления:

Тригидрат алендроната натрия (эквивалент 35 мг алендроновой кислоты), окремненную микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния перемешивают в течение короткого отрезка времени. Полученную смесь пропускают через сито и перемешивают. Стеарилфумарат магния пропускают через сито, добавляют к базовой смеси и перемешивают в течение короткого отрезка време

- 5 009333 ни. Из полученной смеси прессуют таблетки массой 200 мг каждая.

Ьизйе С1еаг^тм ЬС103 диспергируют в воде при температуре 85°С и перемешивают при охлаждении в течение 60-120 мин. Полученную суспензию разбрызгивают на ядра таблеток в установке для нанесения покрытия.

Пример 3. Состав филм-таблетки массой 70 мг:__

	Состав/таблетку
Ядро таблетки
Тригидрат алендроната натрия	91,350 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	261,995 мг
иятптла	0,530 мг
Диоксид кремния	3,500 мг
Стеарат магния	2,625 мг
Пленочное покрытие
Ьи81ге С1еаг^1М ЬСЮЗ	7,000 мг
Деминерализованная вода	70,800 мг

Процесс приготовления:

Тригидрат алендроната натрия (эквивалент 70 мг алендроновой кислоты), микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния перемешивают в течение короткого отрезка времени. Полученную смесь пропускают через сито и перемешивают. Стеарат магния пропускают через сито, добавляют к базовой смеси и недолгое время перемешивают. Из полученной смеси прессуют таблетки массой 360 мг каждая.

Пример 4. Состав филм-таблетки массой 70 мг ______

	Состав/таблетку
Ядро таблетки
Тригидрат алендроната натрия	91,350 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	261,995 мг
υαηττΊΤ/τα	0,530 м г
Диоксид кремния	3,500 мг
Стеарат магния	2,625 мг
Пленочное покрытие
ЬизХге С1еаг^1М ЬСЮЗ	5,000 мг
Деминерализованная вода	50,600 мг

Процесс приготовления:

Пример 5. Состав филм-таблетки массой 70 мг__

	Состав/таблетку
Ядро таблетки
Тригидрат алендроната натрия	91,350 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	261,995 мг
Кроскармеллоза натрия	0,530 мг
Диоксид кремния	3,500 мг
Стеарат магния	2,625 мг
Пленочное покрытие
Ьиз1ге С1еаг™ ЬСЮЗ	9,000 мг
Деминерализованная вода	91,000 мг

Процесс приготовления:

Тригидрат алендроната натрия (эквивалент 70 мг алендроновой кислоты), микрокристаллическую

- 6 009333 целлюлозу, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния перемешивают в течение короткого отрезка времени. Полученную смесь пропускают через сито и перемешивают. Стеарат магния пропускают через сито, добавляют к базовой смеси и недолгое время перемешивают. Из полученной смеси прессуют таблетки массой 360 мг каждая.

Ьи81ге С1еаг™ БС103 диспергируют в воде при температуре 85°С и перемешивают при охлаждении в течение 60-120 мин. Полученную суспензию разбрызгивают на ядра таблеток в установке для нанесения покрытия.

Пример 6. Состав филм-таблетки массой 70 мг__

	Состав/таблетку
Ядро таблетки
Тригидрат алендроната натрия	91,350 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	261,250 мг
Кроскармеллоза натрия	1,280 мг
Диоксид кремния	3,500 мг
Стеарат магния	2,620 мг
Пленочное покрытие
БизИе С1еаг^1М БС103	7,000 мг
Деминерализованная вода	70,800 мг

Процесс приготовления:

Тригидрат алендроната натрия (эквивалент 70 мг алендроновой кислоты), микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния перемешивают в течение короткого отрезка времени. Полученную смесь пропускают через сито и перемешивают, добавляют 1/2 просеянного стеарата магния. Эту смесь недолгое время перемешивают, прессуют из смеси компакты, которые затем перемалывают в молотковой мельнице. Добавляют к грануляту оставшуюся 1/2 часть просеянного стеарата магния и недолгое время перемешивают. Из полученной смеси прессуют таблетки массой 360 мг каждая.

Пример 7. Исследование растворения

Ядра таблеток без пленочного покрытия и ядра таблеток с пленочным покрытием, приготовленные в соответствии с методикой, описанной в примере 3, растворяют, используя прибор 2 ϋ8Ρ, 50 об./мин, 900 мл воды.

Процент растворения алендроната (среднее значение)

1(мин)	Процент растворения (х ± среднее квадратичное отклонение (Κ,δϋ))
	Ядра таблеток без пленочного покрытия	Ядра филм-таблеток, описанных в изобретении
5	82,5 ± 10,0 (12,1)	83,3 ±9,8 (11,8)
15	91,4 ±6,3 (6,9)	91,9 ± 6,3 (6,9)
30	97,6 ±4,7(4,8)	95,4 ±4,9 (5,1)

Как видно из таблицы, не отмечается значимой разницы в скорости растворения алендроната из ядра таблетки без пленочного покрытия и ядра филм-таблетки. Растворение действующего вещества является быстрым, поскольку уже через 30 мин растворяется примерно 95% действующего вещества.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, которая содержит:

а) быстро распадающееся ядро таблетки, включающее действующее вещество и

б) пленочное покрытие, включающее микрокристаллическую целлюлозу и каррагенан.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль алендроновой кислоты представляет собой тригидрат мононатриевой соли алендроновой кислоты.

3. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 или 2, содержащая от примерно 5 до примерно 280 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 5 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 10 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

- 7 009333

6. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 35 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

7. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 40 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

8. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 70 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

9. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 140 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

10. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая примерно 280 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли или сложного эфира в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

11. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-10, в которой быстро распадающееся ядро таблетки, в добавление к действующему веществу, содержит один или несколько наполнителей и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей дезинтегрирующие агенты, скользящие вещества, смазывающие вещества и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой быстро распадающееся ядро таблетки включает только один наполнитель.

13. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11 или 12, в которой наполнитель выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, окремненную микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, лактозу, маннит, сорбит, фосфат кальция и гидрофосфат кальция.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой наполнитель представляет собой окремненную микрокристаллическую целлюлозу.

16. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-15, в которой дезинтегрирующий агент выбран из группы, включающей кроскармеллозу натрия, крахмал, пептизированный крахмал, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альгиновую кислоту, пектиновую кислоту, поливинилпирролидон, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, высокодисперсный диоксид кремния и альгинат натрия.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой дезинтегрирующий агент представляет собой кроскармеллозу натрия.

18. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-17, в которой скользящее вещество выбрано из группы, включающей высокодисперсный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, стеарол, цетанол и полиэтиленгликоль.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой скользящее вещество представляет собой диоксид кремния.

20. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-19, в которой смазывающее вещество выбрано из группы, включающей стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеарат цинка, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк, силиконизированный тальк, гидрогенизированное растительное масло и полиэтиленгликоль.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

22. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-21, в которой пленочное покрытие, в добавление к микрокристаллической целлюлозе и каррагенану, содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей укрепляющие полимеры, пластификаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители и усилители глянца.

23. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-22, отличающаяся тем, что быстро распадающееся ядро таблетки получают с использованием метода прямого прессования.

24. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-22, отличающаяся тем, что быстро распадающееся ядро таблетки получают с использованием метода таблетирования гранулята.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что гранулят получают методом сухой грануляции.

26. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что гранулят получают методом влажной грануляции.

27. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-26, отличающаяся тем, что пленочное покры

- 8 009333 тие наносят на быстро распадающееся ядро таблетки разбрызгиванием покрывающей дисперсии.

28. Применение алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров для получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-27, пригодной для профилактики и лечения болезней костей и кальциевого обмена.

29. Применение алендроновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров для получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-27, пригодной для профилактики и лечения остеопороза.

30. Способ получения фармацевтической композиции, включающий в себя следующие стадии:

а) приготовление смеси действующего вещества, выбранного из группы, включающей алендроновую кислоту, ее сложные эфиры или соли, одного или нескольких наполнителей и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей дезинтегрирующие агенты, скользящие вещества и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты,

31. Способ получения фармацевтической композиции, включающий в себя следующие стадии:

в) прессование компактов из полученной смеси,

г) перемалывание компактов в гранулят,

е) прессование таблеток из полученной смеси,

32. Способ получения фармацевтической композиции, который включает в себя следующие стадии:

г) прессование таблеток из полученной смеси,

33. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.30-32, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 до примерно 280 мг алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров в расчете на действующую массу алендроновой кислоты.

34. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.30-33, отличающийся тем, что быстро распадающееся ядро таблетки фармацевтической композиции содержит только один наполнитель.

35. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.30-34, отличающийся тем, что наполнитель выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, окремненную микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, лактозу, маннит, сорбит, фосфат кальция и гидрофосфат кальция.

36. Способ получения фармацевтической композиции по п.35, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

37. Способ получения фармацевтической композиции по п.35, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой окремненную микрокристаллическую целлюлозу.

38. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.30-37, отличающийся тем, что дезинтегрирующий агент выбран из группы, включающей кроскармеллозу натрия, крахмал, пептизированный крахмал, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альгиновую кислоту, пектиновую кислоту, поливинилпирролидон, высокодисперсный диоксид кремния и альгинат натрия.

39. Способ получения фармацевтической композиции по п.38, отличающийся тем, что дезинтегрирующий агент представляет собой кроскармеллозу натрия.

40. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.30-39, отличающийся тем,

- 9 009333 что скользящее вещество выбрано из группы, включающей высокодисперсный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, стеарол, цетанол и полиэтиленгликоль.

41. Способ получения фармацевтической композиции по п.40, отличающийся тем, что скользящее вещество представляет собой диоксид кремния.

42. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.30-41, отличающийся тем, что смазывающее вещество выбрано из группы, включающей стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеарат цинка, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк, силиконизированный тальк, гидрогенизированное растительное масло и полиэтиленгликоль.

43. Способ получения фармацевтической композиции по п.42, отличающийся тем, что смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

44. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.30-43, отличающийся тем, что пленочное покрытие, в добавление к микрокристаллической целлюлозе и каррагенану, включает один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей укрепляющие полимеры, пластификаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители и усилители глянца.