SI21403A

SI21403A - Farmacevtska oblika z alendronsko kislino, njenimi solmi ali estri ter postopek za njeno pripravo

Info

Publication number: SI21403A
Application number: SI200300052A
Authority: SI
Inventors: Miha Toma� Jakli�; Vlasta Humar; Debeljak Helena �uklje; Judita �irca; Milojka Mohar
Original assignee: LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2004-08-31
Also published as: EA200501221A1; DE602004026689D1; CA2517372A1; EA009333B1; WO2004075828A3; CA2517372C; PL377706A1; ATE464884T1; EP1599191B1; EP1599191A2; WO2004075828A2

Abstract

Izum opisuje oralno farmacevtsko obliko z alendronsko kislino, njenimi solmi ali estri in postopek za njeno pripravo.ŕ

Description

Področje izuma

Izum spada v področje farmacevtske tehnologije in se nanaša na farmacevtsko obliko za oralno odmerjanje alendronske kisline, njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov, ki zmanjšuje možnost draženja in poškodb sluznice ter bolečin v zgornjem delu prebavnega trakta in omogoča relativno dobro absorpcijo učinkovine v prebavnem traktu.

Prikaz problema

Alendronat povzroča pri oralni aplikaciji draženje in poškodbe požiralnika. Absorpcija alendronata v prebavnem traktu je zelo slaba, začne se v želodcu in nadaljuje v tankem črevesu. Zaradi tega so za odmerjanje alendronata primerne farmacevtske oblike, ki omogočajo ciljno sproščanje učinkovine v želodcu. Zato obloge, ki se razgradijo šele v črevesju, za farmacevtske oblike alendronata niso primerne. Tudi obloge, ki vsebujejo hidroksimetilpropilcelulozo, lahko pri daljšem hranjenju postanejo trdne in upočasnijo sproščanje učinkovine iz jedra.

Požiranje tablet lahko olajša nekontinuirana obloga iz voska, ki ne vpliva na hitrost sproščanja učinkovine iz jedra v želodcu, vendar pa taka obloga popolnoma ne prepreči sproščanja učinkovine v požiralniku in stika učinkovine s sluznico požiralnika.

Pri farmacevtskih oblikah, ki pri raztapljanju v želodcu ostanejo v enem kosu, lahko pride do visoke lokalne koncentracije učinkovine, kar lahko povzroči tudi poškodbe sluznice in bolečine v želodcu.

Stanje tehnike

Bisfosfonske kisline in njihove soli so inhibitorji resorpcije kosti. Uporabljajo se za preprečevanje in zdravljenje bolezni presnove kosti in kalcija, kot so npr. osteoporoza, Pagetova bolezen, maligna hiperkalcemija. (H. Fleisch, Bisphosphonates in Bone Disease, from the laboratory to the patient, third edition, 1997). V skupino bisfosfonatov spadajo alendronat, cimadronat, etidronat, ibandronat, klodronat, medronat, neridronat, oksidronat, olpadronat, pamindronat, piridronat, risedronat, tiludronat in zolendronat.

Alendronat se pri oralnem odmerjanju v prebavnem traktu slabo absorbira. Absorpcija se poslabša pri jemanju alendronata med obroki, še posebej v prisotnosti kalcijevih ionov, npr. pri uživanju mleka in mlečnih izdelkov. Alendronat tudi povzroča stranske učinke v zgornjem delu prebavnega trakta, predvsem draženje in poškodbe sluzice požiralnika. Zaradi navedenega je priporočljivo, da pacienti vzamejo alendronat na prazen želodec z velikim kozarcem vode in ostanejo v pokončnem položaju vsaj 30 minut. Pri pacientih, ki ne upoštevajo navodil za jemanje, se stranski učinki pojavljajo pogosteje.

Znane so različne trdne farmacevtske oblike za oralno odmerjanje alendronske kisline in/ali njenih soli ali estrov.

W0 94/12200 opisuje farmacevtske oblike za oralno odmerjanje bisfosfonatov, pripravljene z direktnim tabletiranjem. Farmacevtsko obliko sestavljajo brezvodna laktoza kot polnilo, suho vezivo, razgrajevalec in mazivo, vsebujejo lahko še druge farmacevtsko sprejemljive dodatke, npr. arome in sladila.

V WO 95/29679 je opisan postopek mokre granulacije za pripravo tablet z enako sestavo kot v zgornjem primeru.

WO 02/03963 se nanaša na tablete alendronata, izdelane z direktnim tabletiranjem, ki vsebujejo dve polnili izbrani izmed mikrokristalne ali pulverizirane celuloze, kalcijevega hidrogenfosfata, manitola, modificiranih škrobov in fosfatov ali hidrogen fosfatov alkalijskih in zemljoalkalijskih kovin. Tablete lahko vsebujejo tudi razgrajevalec, suho vezivo, in mazivo.

WO 97/44107 se nanaša na efervescentne farmacevtske oblike bisfosfonatov, ki so sestavljene iz kisline, karbonata, veziva in maziva, vsebuje pa lahko še arome, barvila in sladila.

Farmacevtske oblike za oralno odmerjanje bisfosfonatov z enterično oblogo za sproščanje učinkovine v črevesju opisujejo patentne prijave WO 93/09785, WO 95/08331 in WO 01/82903.

WO 98/56360 opisuje oralne farmacevtske oblike ovalne oblike za sproščanje v želodcu. Formulacije imajo filmsko oblogo, ki omogoča hitro požiranje in preprečuje draženje ust, ustne votline, žrela in požiralnika. Filmska obloga je izbrana iz skupine naslednjih oblog: hidroksipropilmetiiceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluioza, metilceluloza, etilceluloza, akrilne smole, polivinilpirolidon ter želatina ali njihovih zmesi.

W0 01/01991 se nanaša na tablete bisfosfonatov, ki so prevlečene z nekontinuirano plastjo voska, ki omogoča lažje požiranje, saj imajo povoščene tablete bolj gladko površino kat neobložene tablete.

WO 02/00204 opisuje farmacevtsko obliko za kontrolirano sproščanje bisfosfonatov v želodcu. Farmacevtska oblika, ki v stiku s prebavnimi sokovi nabrekne, je sestavljena iz nehidratiziranega hidrogela, superazgrajevalca in taninske kisline.

WO 00/45794 opisuje obloge za oralne farmacevtske oblike, ki ne vplivajo bistveno na hitrost sproščanja učinkovine iz jedra v želodcu. Obloga je sestavljena iz mikrokristalne celuloze in karagena ter polimera za povečanje jakosti filma in/ali mehčalca, vsebuje lahko še druge pomožne snovi kot so polnila, površinsko aktivne snovi, barvila, snovi za povečanje leska.

Naloga tega izuma je varna in učinkovita dostava alendronske kisline, njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov na mesto absorpcije v prebavnem traktu.

OPIS IZUMA

Izum se nanaša na farmacevtsko obliko za oralno odmerjanje alendronske kisline (4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonska kislina), njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov. Prednostno je učinkovina mononatrijeva sol alendronske kisline trihidrat, za katero se na tem področju tehnike uporabljajo imena alendronat, natrijev alendronat ali natrijev alendronat trihidrat. Farmacevtska oblika, ki je predmet izuma, vsebuje približno od okoli 5 do okoli 280 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.

Farmacevtska oblika, ki je predmet izuma, obsega hitro razpadljivo jedro in filmsko oblogo. Nova farmacevtska oblika omogoča hitro in ciljano dostavo učinkovine v želodec. Filmska obloga olajša požiranje ter preprečuje draženje in poškodbe ustne votline, žrela in požiralnika, hkrati pa ne vpliva bistveno na hitrost sproščanja učinkovine v želodcu. Jedro v želodčnem soku hitro razpade na majhne delce, ki se porazdelijo po želodcu, kar zmanjša lokalno draženje želodčne sluznice. Iz jedra, razpadlega na manjše delce, se učinkovina hitro sprosti, s čimer je omogočena relativno dobra absorpcija učinkovine v prebavnem traktu.

Farmacevtska oblika, ki je predmet izuma, je pacientu prijazna oblika. Filmska obloga preprečuje stik učinkovine s sluznico ust, žrela in požiralnika, ter tako preprečuje poškodbe, ki lahko nastanejo pri požiranju farmacevtskih oblik, ki vsebujejo alendronsko kislino, njene soli ali estre. Filmska obloga, ki obsega mikrokristalno celulozo in karagen, se zaradi kemijsko-fizikalnih lastnosti karagena ob stiku z vodo hidratira in postane spolzka, kar omogoča lažje požiranje ter hitro in zanesljivo potovanje tablete po požiralniku do želodca. Krajši čas potovanja farmacevtske oblike skozi požiralnik še dodatno zmanjša možnost poškodb. Spolzka obloga tudi zmanjša možnost, da bi se farmacevtska oblika v požiralniku ustavila. Pri sproščanju učinkovine v požiralniku bi namreč prišlo do visoke lokalne koncentracije učinkovine, kar bi lahko povzročilo draženje in tudi poškodbe sluznice požiralnika. Zaradi filmske obloge ostane farmacevtska oblika ob stiku z vodo v enem kosu približno 60 sekund, kar je dovolj, da prispe do želodca in ne razpade že v požiralniku.

Jedro farmacevtske oblike obsega eno ali več polnil, prednostno eno samo polnilo, ter eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo razgrajevalci, drsljivci in maziva ter ostale farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi poznane na tem področju tehnike, npr. sladila in arome.

Izbira primerne kombinacije polnila in razgrajevalca omogoča hiter razpad farmacevtske oblike v želodčnem soku. Ugotovili smo, da potem, ko voda skozi oblogo pride do jedra, le to že v približno 20 sekundah razpade na majhne delce, ki se porazdelijo po želodcu. Tako je lokalno draženje želodčne sluznice zelo zmanjšano v primerjavi s farmacevtskimi oblikami, ki ostanejo v želodcu v enem kosu ter tako povzročajo močno lokalno draženje, kar lahko povzroči tudi poškodbe sluznice in bolečine v želodcu. Farmacevtska oblika, ki je predmet izuma, zmanjša nevarnost stranskih učinkov tudi v primeru pacientov, ki ne upoštevajo natančno navodil za jemanje alendronata.

Hiter razpad jedra na manjše delce omogoča hitro raztapljanje učinkovine v želodcu. Tako je zagotovljena dovolj velika koncentracija alendronata, ki je potrebna za relativno dobro absorpcijo v želodcu in malem črevesu.

Ugotovili smo, da se iz farmacevtske oblike, ki je predmet izuma, po 15 minutih raztopi že okoli 90% alendronata. Hitro raztapljanje učinkovine omogoča hitrejši začetek absorpcije in hitrejši prehod učinkovine iz želodca v dvanajsternik in tanko črevo. S tem je tudi zmanjšan negativni vpliv zaužitja hrane in/ali pijače na biorazpoložljivost učinkovine, še posebej če pacienti upoštevajo navodila, da 30 minut po odmerjanju farmacevtske oblike z alendronsko kislino, njenimi solmi ali estri ne zaužijejo nobene hrane in/ali pijače.

Ugotovili smo, da farmacevtska oblika, ki je predmet izuma, zmanjšuje nevarnost stranskih učinkov pri oralnem odmerjanju alendronske kisline, njenih soli ali estrov. Hkrati pa omogoča željeno učinkovitost zdravljenja, saj hitro raztapljanje učinkovine v želodcu zagotovlja primerno biorazpoložljivost učinkovine.

Polnilo za pripravo jedra v obsegu tega izuma je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokristalna celuloza, silicificirana mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza, manitol, sorbitol, kalcijev fosfat in kalcijev hidrogen fosfat.

Prednostno je polnilo mikrokristalna celuloza ali silicificirana mikrokristalna celuloza. Jedro vsebuje od okoli 40 do okoli 99 utežnih procentov polnila.

Razgrajevalec za pripravo jedra v obsegu tega izuma je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva kroskarmeloza, škrob, preželatiniran škrob, natrijev karboksimetilni škrob, kalcijeva karboksimetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, nizko substituirana hidroksipropilceluloza, alginska kislina, pektinska kislina, polivinilpirolidon, premrežen polivinilpirolidon, visoko dispergirani silicijev dioksid in natrijev alginat. Prednostno je razgrajevalec natrijeva kroskarmeloza ali natrijev karboksimetilni škrob. Jedro vsebuje od okoli 0 do okoli 10 utežnih procentov razgrajevalca.

Drsljivec za pripravo jedra v obsegu tega izuma je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo visokodispergirani silicijev dioksid, smukec, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, palmitinska kislina, stearinska kislina, stearol, cetanol in polietilenglikol. Prednostno je drsljivec silicijev dioksid. Jedro vsebuje od okoli 0 do okoli 5 utežnih procentov drsljivca.

Mazivo za pripravo jedra v obsegu tega izuma je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, cinkov stearat, natrijev lavril sulfat, natrijev stearil fumarat, smukec, silikonizirani smukec, hidrogenirana rastlinska olja in polietilenglikoli. Prednostno je mazivo magnezijev stearat ali natrijev stearil fumarat. Jedro vsebuje od okoli 0 do okoli 5 utežnih procentov maziva.

Jedra farmacevtske oblike pripravimo po postopkih, ki so poznani v farmacevtski tehnologiji. To je z direktnim tabletiranjem zmesi prahov ali tabletiranjem granulata, ki ga pripravimo s suhim ali vlažnim granuliranjem. Pri suhem granuliranju uporabimo npr. postopek briketiranja ali kompaktiranja. Prednostno izdelamo jedra z direktnim stiskanjem ali tabletiranjem granulata, ki ga pripravimo po postopku briketiranja.

Filmska obloga obsega mikrokristalno celulozo, karagen, vsaj enega ali več polimerov za povečanje jakosti filma in/ali vsaj enega ali več mehčalcev. Prednostno je karagen jota karagen.

Razmerje med mikrokristalno celulozo in karagenom v oblogi je okoli 90 : 10 do okoli 60 : 40, prednostno okoli 70 : 30.

Filmska obloga vsebuje od okoli 43 do okoli 75 utežnih procentov zmesi mikrokristalne celuloze in karagena glede na suho maso filmske obloge, prednostno od okoli 45 do okoli 60 utežnih procentov glede na suho maso filmske obloge.

Polimer za povečanje jakosti filma je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksietilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, etilceluloza, metilceluloza in polivinilpirolidon, prednostno hidroksietilceluloza, in se uporabi v količinah od okoli 0,5 do okoli 30 utežnih procentov glede na suho maso filmske obloge.

Mehčalec je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo polietilenglikoli z visoko molsko maso, triacetin, dibutilsebacat, propilenglikol, sorbitol, glicerin ter trietilcitrat, in se uporabi v količinah od okoli 18 do okoli 36 utežnih procentov glede na suho maso filmske obloge, prednostno od okoli 31 do okoli 35 utežnih procentov glede na suho maso obloge.

Filmska obloga lahko vsebuje tudi druge pomožne snovi kot so različna polnila, površinsko aktivne snovi, barvila, snovi za povečanje leska. Polnilo je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat, maltodekstrin in manitol. Površinsko aktivna snov je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo natrijev lavril sulfat in polisorbati. Barvilo je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo aluminijeve lake, netopne pigmente, vodotopne barve, titanov dioksid in smukec. Snovi za povečanje leska je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo stearinska kislina oz. njene soli ali estri in propilenglikol alginat.

Zmes za filmsko oblogo lahko pripravimo sami, lahko pa uporabimo primerno komercialno filmsko oblogo, npr. Lustre Clear™. Lustre Clear™ je trgovsko ime za filmsko oblogo v obliki praška proizvajalca FMC BioPolymer. Disperzijo za oblaganje pripravimo tako, da Lustre Clear™ dispergiramo v vodi.

Filmsko oblogo nanesemo na jedra po postopkih, ki so v farmacevtski tehnologiji običajni. Prednostno nanesemo filmsko oblogo z razprševanjem disperzije za oblaganje. Disperzijo za oblaganje pripravimo z dispergiranjem zmesi za tvorbo filma v vodi.

Izum pojasnjujejo, vendar nikakor ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:

Primer 1:

Sestava 10 mg filmsko obložene tablete:

Jedro
	Sestava/tbl.
Natrijev alendronat trihidrat	13,050 mg
Mikrokristalna celuloza	183,450 mg
Natrijev karboksimetilni škrob	0,500 mg
Silicijev dioksid	2,000 mg
Magnezijev stearat	1,000 mg
Obloga
Lustre Clear^{1 M} LC103	4,000 mg
De mineraliziran a voda	40,500 mg

-1010

Postopek priprave:

Natrijev alendronat trihidrat (ekvivalent 10 mg alendronske kisline), mikrokristalno celulozo, natrijev karboksimetilni škrob in silicijev dioksid smo združili in kratko mešali. Zmes smo presejali skozi sito in mešali. Osnovni zmesi smo dodali presejan magnezijev stearat in mešali kratek čas. Zmes smo tabletirali v tablete z maso 200 mg.

Lustre Clear™ LC103 smo dispergirali v vodi pri temperaturi 85°C in med ohlajanjem mešali od 60 do 120 min. Disperzijo smo nato razpršili na jedra v bobnu za oblaganje.

Primer 2:

Sestava 35 mg filmsko obložene tablete:

Jedro
	Sestava/tbl.
Natrijev alendronat trihidrat	45,675 mg
Silicificirana mikrokristalna celuloza	150,525 mg
Natrijeva kroskarmeloza	0,300 mg
Silicijev dioksid	2,000 mg
Natrijev stearil fumarat	1,750 mg
Obloga
Lustre Clear^{1 M} LC103	4,000 mg
Demineralizirana voda	40,500 mg

Postopek priprave:

Natrijev alendronat trihidrat (ekvivalent 35 mg alendronske kisline), silicificirano mikrokristalno celulozo, natrijevo kroskarmelozo in silicijev dioksid smo združili in kratko mešali. Zmes smo presejali skozi sito in mešali. Osnovni zmesi smo dodali presejan natrijev stearil fumarat in mešali kratek čas. Zmes smo tabletirali v tablete z maso 200 mg.

-1111

Primer 3:

Sestava 70 mg filmsko obložene tablete:

Jedro
	Sestava/tbl.
Natrijev alendronat trihidrat	91,350 mg
Mikrokristalna celuloza	261,995 mg
Natrijeva kroskarmeloza	0,530 mg
Silicijev dioksid	3,500 mg
Magnezijev stearat	2,625 mg
Obloga
Lustre Clear'^M LC103	7,000 mg
Demineralizirana voda	70,800 mg

Postopek priprave:

Natrijev alendronat trihidrat (ekvivalent 70 mg alendronske kisline), mikrokristalno celulozo, natrijevo kroskarmelozo in silicijev dioksid smo združili in kratko mešali. Zmes smo presejali skozi sito in mešali. Osnovni zmesi smo dodali presejan magnezijev stearat in mešali kratek čas. Zmes smo tableti ral i v tablete z maso 360 mg.

Primer 4:

Sestava 70 mg filmsko obložene tablete:

-1212

Jedro
	Šesta va/tbl.
Natrijev alendronat trihidrat	91,350 mg
Mikrokristalna celuloza	261,995 mg
Natrijeva kroskarmeloza	0,530 mg
Silicijev dioksid	3,500 mg
Magnezijev stearat	2,625 mg
Obloga
Lustre Clear^IM LC103	5,000 mg
Demineralizirana voda	50,600 mg

Postopek priprave:

Natrijev alendronat trihidrat (ekvivalent 70 mg alendronske kisline), mikrokristalno celulozo, natrijevo kroskarmelozo in silicijev dioksid smo združili in kratko mešali. Zmes smo presejali skozi sito in mešali. Osnovni zmesi smo dodali presejan magnezijev stearat in mešali kratek čas. Zmes smo tabletirali v tablete z maso 360 mg.

Primer 5:

Sestava 70 mg filmsko obložene tablete:

Jedro
	Sestava/tbl.
Natrijev alendronat trihidrat	91,350 mg
Mikrokristalna celuloza	261,995 mg
Natrijeva kroskarmeloza	0,530 mg
Silicijev dioksid	3,500 mg
Magnezijev stearat	2,625 mg
Obloga
Lustre Clear^{1 M} LC103	9,000 mg
Demineralizirana voda	91,000 mg

-1313

Postopek priprave:

Primer 6:

Sestava 70 mg filmsko obložene tablete:

Jedro
	Sestava/tbl.
Natrijev alendronat trihidrat	91,350 mg
Mikrokristalna celuloza	261,995 mg
Natrijeva kroskarmeloza	0,530 mg
Silicijev dioksid	3,500 mg
Magnezijev stearat	2,625 mg
Obloga
Lustre Clear'^M LC103	7,000 mg
De mineraliziran a voda	70,800 mg

Postopek priprave:

Natrijev alendronat trihidrat (ekvivalent 70 mg alendronske kisline), mikrokristalno celulozo, natrijevo kroskarmelozo in silicijev dioksid smo združili in mešali. Zmes smo presejali skozi sito in dodali polovico presejanega magnezijevega stearata. Zmes smo kratek čas mešali, stisnili komprimate, ki smo jih nato zmleli v mlinu s kladivi. Granulatu smo dodali preostalo polovico presejanega magnezijevega stearata in mešali kratek čas. Tako pripravljen granulat smo tabletirali v tablete z maso 360 mg.

-1414

Primer 7

Test raztapljanja

Jedra brez timske obloge in jedra s filmsko oblogo, ki smo jih pripravili po postopku priprave opisanem v Primeru 3, smo raztapljali po metodi USP v 900 mL vode, Aparat 2, pri 50 rpm.

Tabela 1: Procent raztapljanja alendronata (povprečna vrednost)

t(min)	Procent raztapljanja (x ± SD (RSD))
	Jedra brez obloge	Jedra z oblogo po izumu
5	82.5 ±10.0 (12.1)	83.3 ±9.8 (11.8)
15	91.4 + 6.3 (6.9)	91.9 ±6.3 (6.9)
30	97.6 ± 4.7(4.8)	95.4 ±4.9 (5.1)

Iz Tabele 1 je razvidno, da ni bistvenih razlik v hitrosti raztapljanja alendronata iz jedra brez obloge in iz filmsko obloženega jedra. Raztapljanje učinkovine je hitro, saj se v 30 minutah raztopi že okoli 95% učinkovine.

Claims

Patentni zahtevki

1. Farmacevtska oblika za oralno odmerjanje alendronske kisline, njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov, ki obsega:

- hitro razpadljivo jedro, ki obsega učinkovino in

- filmsko oblogo, ki obsega mikrokristalno celulozo in karagen.
2. Farmacevtska oblika po zahtevku 1, označena s tem, da je farmacevtsko sprejemljiva sol alendronske kisline mononatrijeva sol alendronske kisline trihidrat.
3. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 2, označena s tem, da vsebuje od okoli 5 do okoli 280 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
4. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 5 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
5. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 10 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
6. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 35 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
7. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 40 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.

-1616
8. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 70 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
9. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 140 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
10. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, označena s tem, da vsebuje okoli 280 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov.
11. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 10, označena s tem, da jedro razen učinkovine obsega še eno ali več polnil in eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo razgrajevale!, drsljivci, maziva in druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi.
12. Farmacevtska oblika po zahtevku 11, označena s tem, da jedro obsega samo eno polnilo.
13. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 11 do 12, označena s tem, da je polnilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokristalna celuloza, silicificirana mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza, manitol, sorbitol, kalcijev fosfat in kalcijev hidrogen fosfat.
14. Farmacevtska oblika po zahtevku 13, označena s tem, da je polnilo mikrokristalna celuloza.

-1717
15. Farmacevtska oblika po zahtevku 13, označena s tem, da je polnilo silicificirana mikrokristalna celuloza.
16. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 11 do 15, označena s tem, da je razgrajevalec izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva kroskarmeioza, škrob, preželatiniran škrob, natrijev karboksimetilni škrob, kalcijeva karboksimetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, nizko substituirana hidroksipropilceluloza, alginska kislina, pektinska kislina, polivinilpirolidon, premrežen polivinilpirolidon, visoko dispergirani silicijev dioksid in natrijev alginat.
17. Farmacevtska oblika po zahtevku 16, označena s tem, da je razgrajevalec natrijeva kroskarmeioza.
18. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 11 do 17, označena s tem, da je drsljivec izbran iz skupine, ki jo sestavljajo visokodispergirani silicijev dioksid, smukec, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, palmitinska kislina, stearinska kislina, stearol, cetanol in polietilenglikol.
19. Farmacevtska oblika po zahtevku 18, označena s tem, da je drsljivec silicijev dioksid.
20. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 11 do 19, označena s tem, da je mazivo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, cinkov stearat, natrijev lavril sulfat, natrijev stearil fumarat, smukec, silikonizirani smukec, hidrogenirana rastlinska olja in polietilenglikoli.
21. Farmacevtska oblika po zahtevku 20, označena s tem, da je mazivo magnezijev stearat.

-1818
22. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 21, označena s tem, da filmska obloga razen mikrokristalne celuloze in karagena obsega tudi eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo polimeri za povečanje jakosti filma, mehčalci, polnila, površinsko aktivne snovi, barvila in snovi za povečanje leska.
23. Farmacevtska oblika po zahtevku 22, označena s tem, da je mehčalec polietilenglikol.
24. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 23, označena s tem, da je jedro izdelano s postopkom direktnega stiskanja.
25. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 23, označena s tem, da je jedro izdelano s postopkom tabletiranja granulata.
26. Farmacevtska oblika po zahtevku 25, označena s tem, da je granulat pripravljen po postopku suhega granuliranja.
27. Farmacevtska oblika po zahtevku 25, označena s tem, da je granulat pripravljen po postopku vlažnega granuliranja.
28. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 27, označena s tem, da je filmska obloga nanesena na jedro z razprševanjem disperzije za oblaganje.
29. Uporaba alendronske kisline, njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 1 do 28 za preprečevanje in zdravljenje bolezni presnove kosti in kalcija.

-1919
30. Uporaba alendronske kisline, njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 1 do 28 za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze.
31. Postopek za pripravo farmacevtske oblike, ki obsega naslednje stopnje:

a) priprava zmesi aktivne učinkovine, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo alendronska kislina, njene soli ter estri, enega ali več polnil in ene ali večih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo razgrajevalci, drsljivci in druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi,

b) mešanje zmesi in maziva,

c) stiskanje dobljene zmesi v tablete z metodo direktnega tabletiranja,

d) oblaganje tablete s filmsko oblogo, ki obsega mikrokristalno celulozo in karagen.
32. Postopek za pripravo farmacevtske oblike, ki obsega naslednje stopnje:

a) priprava zmesi aktivne učinkovine, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo alendronska kislina, njene soli ter estri, enega ali več polnil in ene ali večih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo razgrajevalci, drsljivci in druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi,

b) mešanje zmesi in maziva,

c) stiskanje dobljene zmesi v komprimate,

d) mletje komprimatov v granulat,

e) priprava zmesi granulata in maziva,

f) stiskanje dobljene zmesi v tablete,

g) oblaganje tablete s filmsko oblogo, ki obsega mikrokristalno celulozo in karagen.
33. Postopek za pripravo farmacevtske oblike, ki obsega naslednje stopnje:

-2020

a) priprava zmesi aktivne učinkovine, ki je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo alendronska kislina, njene soli ter estri, enega ali več polnil in ene ali večih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo razgrajevalci, drsljivci in druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi,

b) mešanje zmesi in maziva,

c) priprava granulata z metodo vlažnega granuliranja,

d) priprava zmesi granulata in maziva,

e) stiskanje dobljene zmesi v tablete,

f) oblaganje tablete s filmsko oblogo, ki obsega mikrokristaino celulozo in karagen.
34. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do

33, označen s tem, da farmacevtska oblika vsebuje od okoli 5 do okoli 280 mg alendronske kisline v prosti obliki ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli.
35. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do

34, označen s tem, da jedro farmacevtske oblike obsega samo eno polnilo.
36. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do

35, označen s tem, da je polnilo izbrano, iz skupine, ki jo sestavljajo mikrokristalna celuloza, silicificirana mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza, manitol, sorbitol, kalcijev fosfat in kalcijev hidrogen fosfat.
37. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 36, označen s tem, da je polnilo mikrokristalna celuloza.
38. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 36, označen s tem, da je polnilo silicificirana mikrokristalna celuloza.

-2121
39. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do 38, označen s tem, da je razgrajevalec izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijeva kroskarmeloza, škrob, preželatiniran škrob, natrijev karboksimetilni škrob, kalcijeva karboksimetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, nizko substituirana hidroksipropilceluloza, alginska kislina, pektinska kislina, polivinilpirolidon, premrežen polivinilpirolidon, visoko dispergirani silicijev dioksid in natrijev alginat.
40. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 39, označen s tem, da je razgrajevalec natrijeva kroskarmeloza.
41. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do 40, označen s tem, da je drsljivec izbran iz skupine, ki jo sestavljajo visokodispergirani silicijev dioksid, smukec, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, palmitinska kislina, stearinska kislina, stearol, cetanol in polietilenglikol.
42. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 41, označen s tem, da je drsljivec silicijev dioksid.
43. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do 42, označen s tem, da je mazivo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, cinkov stearat, natrijev lavril sulfat, natrijev stearil fumarat, smukec, siiikonizirani smukec, hidrogenirana rastlinska olja in polietilenglikoli.
44. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 43, označen s tem, da je mazivo magnezijev stearat.

-2222
45. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po kateremkoli zahtevku od 31 do 44, označen s tem, da filmska obloga razen mikrokristalne celuloze in karagena obsega tudi eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki so izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo polimeri za povečanje jakosti filma, mehčalci, polnila, površinsko aktivne snovi, barvila in snovi za povečanje leska.