KR20140121846A

KR20140121846A - 골 충전 조성물

Info

Publication number: KR20140121846A
Application number: KR1020147022748A
Authority: KR
Inventors: 사드 압둘 마지드 알리
Original assignee: 드파이 인터내셔널 리미티드
Priority date: 2012-01-19
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2014-10-16
Also published as: RU2621151C2; EP3150235B1; JP6184980B2; BR112014017836A8; CN104105509B; US20180110899A1; US20140370100A1; GB201200868D0; CN104105509A; AU2013210877B2; EP2804636B1; AU2013210877A1; ES2616484T3; BR112014017836B1; EP2804636A1; CA2861590C; BR112014017836A2; WO2013108035A1; CA2861590A1; RU2014133859A

Abstract

골 충전 조성물은 액체 성분 및 인산칼슘 기반 분말 성분으로부터 형성된 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와, 미립자 형태의 비스포스포네이트를 포함하는 제형의 혼합물을 포함한다. 비스포스포네이트의 입자는 제형이 임플란트(implant)될 때 재흡수되는 중합체 재료의 입자 중에 매립된다.

Description

골 충전 조성물{BONE FILLER COMPOSITION}

본 발명은 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재(bone filler)와의 혼합용의 비스포스포네이트 제형 및 이 비스포스포네이트 제형을 포함하는 골 충전 조성물에 관한 것이다.

비스포스포네이트는 골다공증 치료에 사용될 수 있음이 공지되어 있다. 비스포스포네이트는 골 표면에 결합함으로써 작용하는데, 이는 골 재흡수 속도를 감소시킨다. 비스포스포네이트는 파골세포 전구체의 골 표면 상으로의 이주를 억제하며, 그 결과 활성 재흡수 파골세포의 골 표면 상에서의 형성을 억제하는 것으로 믿어진다. 또한, 비스포스포네이트는 조골세포 형성의 증가를 야기할 수 있음이 제안되었다 (문헌[Cancer Research, vol. 60, 6001－6007, 2000]에 공개된, 제목이 "Bisphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts"인 레인홀츠 지 지(Reinholz G G) 등의 논문 참조).

국제특허 공개 WO-A-02/062352호에는 골 재흡수 속도를 감소시키기 위한 비스포스포네이트의 전달 기구가 개시되어 있다. 비스포스포네이트는 약물이 환자의 순환계 내로 방출될 수 있는 임플란트가능한 데포제(depot)로서 기능할 수 있는 서방형 투여 형태로 제공된다. 대안적으로, 상기 투여 형태는 원하는 작용 부위와 가까운 부위에 임플란트(implant)될 수 있어서, 약물은 방출될 때 확산에 의해 작용 부위에 도달할 수 있다. 약물은 액체 중에 현탁될 수 있거나 또는 이것은 중합체 매트릭스 내에 통합될 수 있다.

인산칼슘 기반 골 충전 재료는 골다공증 환자의 치료에서의 사용용으로 제안되었다. 상기 재료는 척추체 내에 주사될 수 있으며, 여기서 이것은 경화되어서 상기 척추체가 증대되게 한다. 국제특허 공개 WO-A-02/062351호는 골괴사 치료에 있어서의 비스포스포네이트의 사용에 관한 것이며; 골괴사는 골다공증 골조직의 형성에 이르게 될 수 있다. 상기 문헌에는 유효량의 비스포스포네이트와 배합된 인산삼칼슘, 및 담체 매체로서의 재흡수성 유기 재료를 함유할 수 있는 골 이식편 대체재의 골 표면에의 직접적인 적용이 개시되어 있다.

인산칼슘 기반 골 충전재 내에 비스포스포네이트 입자를 혼입하는 것은 골 충전재의 경화 속도에 영향을 줄 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명은 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형을 제공하는데, 상기 제형은 미립자 형태의 비스포스포네이트를 포함하며, 상기 비스포스포네이트의 입자들은 상기 제형이 임플란트될 때 재흡수되는 중합체 재료의 입자들 중에 매립된다.

본 발명의 제형은 이것이 인산칼슘 기반 골 충전재에 특성들을 부여할 수 있다는 이점을 가지며, 이는 상기 충전재가 골다공증 치료에 사용될 수 있음을 의미한다. 더욱이, 재흡수성 중합체 재료의 입자 중에 매립된 비스포스포네이트 입자의 제공은 경질화 반응으로 반응함에 의한 인산칼슘 골 충전재의 경화 속도에 대한 악영향의 감소를 도울 수 있음이 밝혀졌다. 이것은, 충전재용의 골 충전재 성분들과 봉지된 비스포스포네이트 입자의 혼합으로부터, 이것이 주사될 수 있는 조건에 도달하기까지 걸리는 시간이, 봉지된 비스포스포네이트 입자를 포함하지 않는 충전재가 동일 조건에 도달하기까지 걸리는 상응하는 시간보다 유의하게 더 긴 것이 아님을 의미할 수 있다. 이것은 봉지된 비스포스포네이트 입자를 포함하는 충전재가 주사되거나 또는 달리 조작될 수 있는 지속 시간이 봉지된 비스포스포네이트 입자를 포함하지 않는 충전재의 상응하는 기간보다 유의하게 더 짧은 것이 아님을 의미할 수 있다. 이들은 외과의에 있어서 상당한 실제적인 이점을 나타낸다.

본 발명의 제형은 중합체 중에 매립된 비스포스포네이트를 함유하는 인산칼슘 기반 골 충전 조성물의 기계적 특성들 (예를 들어, 그의 인장 강도, 압축 강도 및 인성 (내파괴성) 중 하나 이상)이 중합체 중에 매립되지 않은 비스포스포네이트를 함유하는 인산칼슘 기반 골 충전 조성물의 상응하는 특성들과 비교하여 개선될 수 있다는 이점을 갖는다. 일부 상황에서, 본 발명의 조성물의 기계적 특성은 비스포스포네이트를 함유하지 않는 인산칼슘 기반 골 충전 조성물의 것과 적어도 비견될 수 있을 것으로 예상된다.

비스포스포네이트류의 약물은 파이로포스페이트 (뼈에 대하여 강한 친화도를 갖는 널리 분포된 천연 인간 대사 산물)의 포스페이트-산소-포스페이트 결합 (P-O-P)을 바탕으로 한다. 산소를 탄소 원자로 대체하면 (P-C-P) 파이로포스페이트를 분해시키는 정상 효소에 의해서는 대사될 수 없는 골-선택적 약물 군이 생성된다 (문헌[Drugs & Aging, vol. 15, pages 285 to 296, 1999]에 공개된, 제목이 "New bisphosphonates in the treatment of bone diseases"인 가티 디(Gatti D) 및 아다미 에스(Adami S)의 논문 참조). 본 발명에서 유용한 비스포스포네이트는 일반적으로 항이화 특성을 갖는다. 비스포스포네이트 화합물의 예는 미국 특허 제6090410호, 미국 특허 제6008207호, 미국 특허 제6008206호, 미국 특허 제5994329호, 미국 특허 제5958908호, 미국 특허 제5854227호, 미국 특허 제5849726호, 미국 특허 제5804570호, 미국 특허 제5681590호, 미국 특허 제5583122호, 미국 특허 제5574024호, 미국 특허 제5431920호, 미국 특허 제5358941호, 미국 특허 제5356887호, 미국 특허 제5344825호, 미국 특허 제5270365호, 미국 특허 제5237094호, 미국 특허 제5227506호, 미국 특허 제5183815호, 미국 특허 제5070108호, 미국 특허 제5041428호, 미국 특허 제4980171호, 미국 특허 제4963681호, 미국 특허 제4942157호, 미국 특허 제4927814호, 미국 특허 제4922007호, 미국 특허 제4876248호, 미국 특허 제4711880호, 미국 특허 제4621077호, 미국 특허 제4267108호 및 미국 특허 제4054598호에 개시되어 있다.

본 발명의 제형에 유용할 수 있는 비스포스포네이트 화합물의 구체예에는 엘렌드로네이트 (4-아미노-1-하이드록시부틸리덴) 비스포스포네이트 (젠틸리, 머크 샤프 앤드 돔(Gentili, Merck Sharp & Dohme)), 에티드로네이트 (1-하이드록시에틸리덴) 비스포스포네이트 (젠틸리; 프록터 앤드 갬블(Procter & Gamble)), 클로드로네이트 (다이클로로메틸렌) 비스포스포네이트 (아스트라(Astra); 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim); 젠틸리; 레이라스(Leiras); 롱-쁠랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer)), 틸루드로네이트 [[(4-클로로페닐)티오]-메틸렌] 비스포스포네이트 (사노피(Sanofi)), 파미드로네이트 (3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이일) 비스포스포네이트 (시바-가이기(Ciba-Geigy); 가도르(Gador)), 네리드로네이트 (6-아미노-1-하이드록시헥실리덴) 비스포스포네이트 (젠틸리), 시마드로네이트 [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌] 비스포스포네이트 (야마노우치(Yamanouchi)), EB-1053 [1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴] 비스포스포네이트 (레오(Leo)), 올파드로네이트 [3-(다이메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴] 비스포스포네이트 (가도르), 이반드로네이트 [1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노) 프로필리덴] 비스포스포네이트 (뵈링거 만하임), 리세드로네이트 ([1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴] 비스포스포네이트 (프록터 앤드 갬블), YH 529 [1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)-피리딘-3-일 에틸리덴] 비스포스포네이트 (야마노우치), 및 졸레드로네이트 [1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-에틸리덴] 비스포스포네이트 (시바-가이기)가 포함된다.

본 발명의 제형으로부터 이용가능한 이점은, 인산칼슘 재료가 경화될 때 인산칼슘 재료에 대한 비스포스포네이트의 영향을 중합체 재료가 차폐하는 능력에 의해 영향을 받는다. 중합체 재료는 인산칼슘 재료가 경화되는 기간에 걸쳐 수성 매질에 본질적으로 불용성이어야 한다. 중합체 재료는, 용해의 결과로서이든지 다른 기작의 결과로서이든지 기작들의 조합의 결과로서이든지 간에, 중합체 재료가 사라지도록 본 발명의 제형이 임플란트된 후 지속된 기간에 걸쳐 재흡수가 가능하여야 한다. 중합체 재료의 재흡수는 용해를 포함할 수 있다. 중합체 재료의 재흡수는 제형이 임플란트될 때 중합체 재료가 접촉하게 되는 재료들과의 반응을 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 가수분해를 포함한다. 이러한 가수분해는 중합체 재료의 사슬을 절단시킬 수 있다.

중합체 재료는 소수성 특성을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 재료는 90° 이상의 수분 접촉각을 특징으로 한다.

중합체 재료는 소수성 특성들을 갖는 단량체 및 친수성 특성들을 갖는 단량체를 포함할 수 있다. 이러한 재료는 90° 이하의 수분 접촉각을 특징으로 한다.

중합체 재료는 중합체 사슬을 구성하는 반복 단위와는 상이한 사슬 말단화 기를 포함할 수 있다. 사슬 말단화 기는 중합체 재료와 제형의 다른 성분들 사이의 상호작용에 영향을 줄 수 있다. 사슬 말단화 기는 제형이 임플란트되었을 때 제형이 접촉하게 되는 재료와 중합체 재료 사이의 상호작용에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 중합체 사슬을 구성하는 반복 단위가 소수성 특성을 가질 때, 상기 사슬은 더욱 친수성인 특성을 갖는 말단화 기를 포함할 수 있다. 이는 예를 들어 중합체 재료 중에 매립된 비스포스포네이트 입자와 중합체 재료 사이의 상호작용을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 친수성 말단화 기의 예로는 산 기가 있다. 중합체는 소수성 특성을 갖는 기에 의해 말단화될 수 있다. 이러한 말단화 기는 에스테르 기일 수 있다.

중합체 재료는 락티드 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 예를 들어 락티드/글리콜리드 공중합체로서의 공중합체 또는 ε-카프로락톤 또는 δ-발레로락톤을 포함하는 공중합체 중에 락티드 기를 포함할 수 있다. 락티드는 D-거울상 이성체일 수 있다. 락티드는 L-거울상 이성체일 수 있다. 락티드는 D-거울상 이성체 및 L-거울상 이성체를 포함할 수 있다.

중합체 재료는 글리콜리드 중합체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형에 유용할 수 있는 중합체 재료의 구체예에는 글리콜리드/락티드 공중합체 (PGA/PLA), 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리-DL-락티드 (PDLLA), L-락티드/D-락티드 공중합체, L-락티드/DL-락티드 공중합체, 락티드/ε-카프로락톤 공중합체, 및 락티드/δ-발레로락톤 공중합체가 포함된다.

락티드 중합체 또는 락티드/글리콜리드 공중합체를 기재로 하는 중합체 재료는 산 기에 의해 말단화될 수 있다. 이러한 말단화 기는 친수성 특성을 가질 수 있다. 산-말단화된 중합체는 친핵적 치환 반응으로 다른 화학종과 반응할 수 있다. 이는 재흡수 과정에 대한 중합체의 내성을 증가시키는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 산-말단화된 중합체는 에스테르-말단화된 중합체를 형성하기 위하여 알코올과 반응시킬 수 있다. 생성된 말단화 기는 소수성 특성을 가질 수 있다. 재흡수 과정에 대한 중합체의 민감성은 치환기 (예를 들어, 중합체 최종 생성물이 에스테르-말단화된 중합체일 경우 알코올)에 의해 영향을 받을 수 있다. 치환기로 사용되는 알코올이 C₅보다 더 크지 않고, 더 바람직하게는 C₄보다 더 크지 않고, 특히 C₃보다 더 크지 않고 예를 들어 에탄올인 것이 바람직할 수 있다.

중합체 재료가 이식 후 재흡수되는 능력은 중합체 재료의 결정도에 따라 달라질 수 있다. 중합체 결정도는 시차 주사 열량법을 이용하여 측정될 수 있다. 상대적으로 높은 결정도를 갖는 중합체는 상대적으로 낮은 결정도를 갖는 중합체보다 더욱 서서히 재흡수된다. 본 발명에서 낮은 결정도를 갖는 중합체 재료를 사용하여서, 제형이 임플란트된 후 상기 중합체 재료가 적합하게 짧은 기간에 걸쳐 재흡수될 수 있는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 더욱 높은 결정도를 갖는 중합체 (예를 들어, 적어도 일부 폴리(L-락티드)를 포함함)는 비스포스포네이트가 더욱 긴 기간에 걸쳐 방출되는 응용에서 사용하고자 의도되는 유용한 제형에서 사용될 수 있다.

중합체 재료가 이식 후 재흡수되는 능력은 중합체 재료의 분자량에 따라 달라질 수 있다. 상대적으로 높은 분자량을 갖는 중합체 재료를 기재로 하는 제형은 더욱 낮은 분자량을 갖는 중합체 재료가 사용될 때의 상응하는 기간보다 더 긴 기간에 걸쳐 비스포스포네이트를 방출할 것이다. 중합체 재료는 약 10 kD 이상, 더 바람직하게는 약 15 kD 이상, 특히 약 20 kD 이상의 분자량을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 일부 응용에 있어서 약 25 kD 이상의 분자량을 갖는 것이 일부 응용에 적절할 수 있다. 일반적으로, 중합체 재료는 약 150 kD 이하, 바람직하게는 약 140 kD 이하, 특히 약 130 kD 이하의 분자량을 가질 것이다. 이 문서에서 언급된 분자량 값은 중량 평균 분자량이다.

중합체 재료는 락티드 중합체 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 예를 들어 (D,L) 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리(D,L) 락티드인 것이 바람직할 수 있다. 글리콜산 중합체는 부분적으로 무정형이며 부분적으로 결정성이다 (반결정성). 글리콜산 중합체는 친수성인 경향이 있다. 락티드 산 단일중합체는 반결정성이며 소수성이다. 중합체 재료는 바람직하게는 소수성이어야 한다. 상기 재료는 바람직하게는 무정형 또는 반결정성이어야 한다. 중합체 재료는 바람직하게는 약 15 kD 이상의 분자량을 가져야 한다. 중합체 재료는 바람직하게는 약 200 kD 이하, 더 바람직하게는 약 175 kD 이하, 특히 약 150 kD 이하, 예를 들어 약 140 kD 이하의 분자량을 가져야 한다. 많은 바람직한 재료는 약 130 kD 이하의 분자량을 갖는다.

바람직하게는, 락티드 중합체 또는 락티드/글리콜리드 공중합체인 중합체 재료의 고유 점도 중점은 약 0.10 dl.g^-1 이상, 더 바람직하게는 약 0.15 dl.g^-1 이상이다. 바람직하게는, 락티드 중합체 또는 락티드/글리콜리드 공중합체인 중합체 재료의 고유 점도 중점은 약 6.0 dl.g^-1 이하, 더 바람직하게는 약 4.5 dl.g^-1 이하, 예를 들어 약 3.0 dl.g^-1 이하, 또는 약 1.50 dl.g^-1 이하, 또는 약 1.0 dl.g^-1 이하, 또는 약 0.60 dl.g^-1 이하이다. 고유 점도는 25℃에서 모세관 점도계에서 CHCl₃ 중 중합체의 1.0 g.dl^-1 용액을 사용하여 이들 중합체에 대하여 측정될 수 있다.

본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 중합체 재료는 고유 점도 중점이 약 0.20 dl.g^-1 이상인 산 말단화된 폴리-DL-락티드이다. 이 재료의 예는 씨에스엠 엔 브이(CSM N V)의 퓨락(Purac) 사업부로부터 상표명 퓨라소르브(PURASORB) PDL-02A로 입수가능하다.

본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 중합체 재료는 고유 점도 중점이 약 0.50 dl.g^-1 이상인 에스테르 말단화된 폴리-DL-락티드이다. 이 재료의 예는 씨에스엠 엔 브이의 퓨락 사업부로부터 상표명 퓨라소르브 PDL-05로 입수가능하다.

본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 공중합체는 락티드/글리콜리드 공중합체이다. 바람직하게는, 적합한 공중합체 중 (D,L) 락티드 및 글리콜리드의 몰비 값은 약 0.75 이상, 특히 약 0.9 이상, 예를 들어 약 1.0 이상이다. 바람직하게는, 상기 몰비 값은 약 4.5 이하, 더 바람직하게는 약 4.0 이하, 예를 들어 약 3.5 이하이다.

적합한 산 말단화된 공중합체 재료의 예는 씨에스엠 엔 브이의 퓨락 사업부로부터 상표명 퓨라소르브 PDLG-5002A, PDLG-5004A 및 PDLG-7502A로 입수가능하다. 이들 재료의 특성은 하기 표에 기술되어 있다.

적합한 에스테르 말단화된 공중합체 재료의 예는 씨에스엠 엔 브이의 퓨락 사업부로부터 상표명 퓨라소르브, PDLG-5004, PDLG-5010 및 PDLG-7507로 입수가능하다. 이들 재료의 특성은 하기 표에 기술되어 있다.

공중합체의 락티드 성분과 글리콜리드 성분의 비의 변화를 이용하여 이식 후 중합체가 재흡수되는 속도를 제어할 수 있다.

제형의 중량을 기준으로 한 비율로서 표시되는 비스포스포네이트의 중량 비율은 약 30% 이하, 더 바람직하게는 약 25% 이하, 특히 약 20% 이하, 예를 들어 약 15% 이하인 것이 바람직할 수 있다. 제형의 중량을 기준으로 한 비율로서 표시되는 비스포스포네이트의 중량 비율은 약 0.5% 이상, 더 바람직하게는 약 1.0% 이상, 특히 약 1.5% 이상인 것이 바람직할 수 있다.

비스포스포네이트 입자가 매립된 중합체 재료의 입자는 낮은 종횡비를 가질 수 있다. 낮은 종횡비의 입자는 그의 최대 횡방향 치수와 그의 최소 횡방향 치수 사이의 차이가 작다. 빈번하게는, 중합체 재료의 입자는 거의 구형일 것이다. 구형 입자는 1의 종횡비를 갖는다. 타원형 형상을 갖는 중합체 재료의 입자는 1보다 큰 종횡비를 갖는다. 본 발명의 입자는 약 3 이하, 또는 약 2 이하, 또는 약 1.5 이하의 종횡비를 가질 수 있다. 이러한 입자는 유화 기술을 이용하여 형성될 수 있다. 유화 기술에 관한 정보는 문헌[Nafea et al., Alendronate PLGA microspheres with high loading efficiency for dental applications, Journal of Microencapsulation, 2007, Vol 24(6), pp 525-528]에 포함되어 있다. 적합한 기술은 단일 에멀젼 기술, 예를 들어 고형물-오일-물 기술, 및 이중 에멀젼 기술, 예를 들어 물-오일-오일 기술을 포함한다. 물-오일-오일 기술은 이원(binary) 용매 시스템에 용해된 중합체로 이루어진 유기 상 O₁ 중 약물의 내부 수성 용액의 유화를 포함한다. 일차 W/O₁ 에멀젼은 유화제를 함유하는 비수성 프로세싱 매질 O₂ 내로 유화시켜서 W-O₁-O₂ 에멀젼을 형성하였다. 에멀젼을 하룻밤 교반하면서 용매를 증발에 의해 제거하였다. 다양한 부피비의 W-O₁-O₂ 상들을 이용하였다. 사용한 중합체 용액 농도는 6.25% (w/v)였다. 물-오일-오일 기술의 이용은 중합체 중에 수용성 약물을 봉지하는 것이 요구될 때 이점을 가질 수 있으며, 그 이유는 약물이 상기 입자 중에 포획되는 효율을 이것이 증가시킬 수 있기 때문이다.

본 발명의 제형은 중합체가 유체 상 중에 있는 동안 약물을 중합체와 혼합하는 용융 가공 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 이 공정은 중합체의 입자와 약물의 입자를 열에 노출시켜 중합체가 용융되게 하는 것에 의해 실시될 수 있다. 이 공정은 중합체가 용융되게 한 후 중합체에 약물의 입자를 첨가함으로써 실시될 수 있다. 그 후, 중합체 및 약물 입자의 혼합물을 경질화시킨다. 본 방법은 중합체 및 약물 입자의 혼합물의 성형 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이는 중합체 및 약물 입자의 혼합물을 압출함으로써 행해질 수 있다. 이 기술은 가늘고 긴 중합체 재료의 입자 - 예를 들어 섬유의 형태 - 를 생성하는 데 사용될 수 있다. 압출에 의해 생성된 섬유는 바람직하게는 섬유를 가열하면서, 예를 들어 신장, 방사와 같은 후속 가공 단계에 의해 변경될 수 있다. 가늘고 긴 입자는 본 발명의 제형이 혼합된 골 충전 재료를 보강하는 것을 이것이 도울 수 있다는 이점을 가질 수 있다. 가늘고 긴 입자의 횡방향 치수는 약 0.1 mm 이상, 더 바람직하게는 약 0.5 mm 이상, 예를 들어 약 1.0 mm 이상인 것이 바람직할 수 있다. 가늘고 긴 입자의 횡방향 치수는 약 5.0 mm 이하, 예를 들어 약 3.0 mm 이하인 것이 바람직할 수 있다. 가늘고 긴 입자의 길이는 약 1.0 mm 이상, 더 바람직하게는 약 2.0 mm 이상, 예를 들어 약 3.0 mm 이상인 것이 바람직할 수 있다. 가늘고 긴 입자의 길이는 약 25 mm 이하, 더 바람직하게는 약 15 mm 이하, 특히 약 10 mm 이하, 예를 들어 약 7 mm 이하인 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 중합체 재료의 입자는 섬유의 형태로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 일반적으로 섬유는 그 길이를 따라 일정한 단면을 갖는다. 빈번하게는 섬유는 평균 횡방향 치수 (이는 그 단면이 원형일 때의 섬유의 치수일 것임)의 2배 이상인 길이를 가질 것이다. 일부 응용에 있어서 섬유의 평균 횡방향 치수에 대한 섬유의 길이의 비의 값은 약 1.5 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 예를 들어 약 3.0 이상인 것이 바람직할 수 있다.

중합체 입자의 크기의 선택에 영향을 주는 요인은 중합체 입자로부터의 약물의 방출 속도 및 중합체 입자의 물리적 특성에 대한 영향을 포함한다. 약물이 중합체 입자로부터 방출될 수 있는 기간은 더욱 큰 입자의 사용에 의해 증가될 수 있으며, 그 이유는 약물이 체액에 덜 접근가능하기 때문이다.

용융 가공 기술을 이용하여 입자를 형성하는 것은 입자로부터의 약물의 방출 속도가 에멀젼으로 만들어진 입자와 비교될 수 있다는 이점을 갖는다. 이는 더욱 낮은 다공도 때문일 수 있다.

중합체 재료의 입자 중에 매립된 비스포스포네이트의 입자 중 90 중량%는 약 50 μm 이하, 더 바람직하게는 약 30 μm 이하, 특히 약 25 μm 이하의 입자 크기 (D90)를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 작은 비스포스포네이트 입자의 사용은 중합체 재료에 의한 약물 입자의 봉지를 용이하게 할 수 있다.

비스포스포네이트 입자가 매립된 중합체 재료의 입자 중 90 중량%는 약 100 μm 이하, 더 바람직하게는 약 85 μm 이하, 특히 약 70 μm 이하의 입자 크기 (D90)를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는 중합체 재료의 입자 중 90 중량%는 일반적으로 약 50 μm 이상의 입자 크기 (D90)를 가질 것이다.

제형은 인산칼슘 분말과 함께 사용되는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 인산칼슘 분말 입자 중 90 중량%는 약 75 μm 이하, 바람직하게는 약 50 μm 이하, 더 바람직하게는 약 30 μm 이하, 특히 약 25 μm 이하인 입자 크기 (D90)를 갖는다. 입자 크기가 작은 인산칼슘 분말의 사용은 바람직한 기계적 특성을 갖는 경화 골 충전재를 제공하는 것을 도울 수 있다.

제형은 인산칼슘 분말과 함께 사용되는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서, 중합체 재료의 입자의 D90 입자 크기에 대한 인산칼슘 분말의 D90 입자 크기의 비는 약 0.1 이상, 바람직하게는 약 0.2 이상, 더 바람직하게는 약 0.3 이상, 예를 들어 약 0.4 이상이다. 제형은 인산칼슘 분말과 함께 사용되는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서, 중합체 재료의 입자의 D90 입자 크기에 대한 인산칼슘 분말의 D90 입자 크기의 비는 약 1.5 이하, 바람직하게는 약 1.1 이하이다. 중합체 재료의 입자 크기와 유사한 입자 크기를 갖는 인산칼슘 분말의 사용은 바람직한 기계적 특성을 갖는 경화 골 충전재를 제공하는 것을 도울 수 있다.

인산칼슘과의 접촉을 위하여 노출되는 비스포스포네이트 입자의 표면적이 작아지도록 그리고 비스포스포네이트 입자가 중합체 재료 중에 거의 또는 실제로 완전히 봉지되도록 비스포스포네이트 입자가 중합체 재료 중에 매립되는 것이 바람직하다. 일부 실시 형태에서, 중합체 입자의 표면 상에 노출되는 그리고 그에 따라 중합체/비스포스포네이트 입자가 인산칼슘 분말과 혼합될 때 인산칼슘과 접촉할 수 있는 일부 비스포스포네이트가 존재할 수 있는 것으로 예상된다.

비스포스포네이트 입자가 중합체 재료에 의해 적어도 부분적으로 덮이도록 비스포스포네이트 입자가 중합체 재료 중에 매립되는 것이 바람직하다. 비스포스포네이트 입자는, 비스포스포네이트 입자가 중합체 재료에 의해 적어도 부분적으로 덮이도록 비스포스포네이트 입자에 적용된 중합체 재료 코팅을 가질 수 있음이 예상된다. 이들 실시 형태에서, 비스포스포네이트 입자의 크기는 비스포스포네이트 입자가 매립된 중합체 재료의 입자보다 단지 약간 더 작을 수 있다.

비스포스포네이트 입자 중 적어도 일부는 중합체 재료의 입자 중에 완전히 매립되어서 상기 비스포스포네이트 입자는 중합체 재료에 의해 완전히 덮이게 되는 것이 바람직하다.

비스포스포네이트 입자는 중합체 재료 중에 매립될 수 있으며, 이때 중합체 재료의 입자들 각각 중 다수의 비스포스포네이트 입자 및 중합체 재료의 임의의 입자 중 비스포스포네이트 입자 각각은 중합체 재료에 의해 적어도 부분적으로 덮이며, 바람직하게는 완전히 덮인다. 이는 빈번하게는 비스포스포네이트 입자의 크기가 중합체 재료의 입자 크기보다 유의하게 더 작은 경우, 예를 들어 비스포스포네이트 입자가, 90 중량%가 약 25 μm 이하인 입자 크기를 갖도록 제조되고 중합체 입자의 크기가 약 50 μm 이상인 경우에 그러할 것이다. 비스포스포네이트 입자의 샘플은 90 중량% 이상이 약 25 μm 이하인 입자 크기를 갖도록 제조되고, 상기 샘플은 크기가 30 μm보다 유의하게 더 작은 큰 비율의 입자를 포함할 것임이 이해될 것이다. 예를 들어, D90 입자 크기가 25 μm 이하인 비스포스포네이트 입자의 샘플은 하기 크기 분포를 가질 수 있다:

따라서, 중합체 입자는 중합체 재료에 의해 완전히 덮인 하나 이상의 비스포스포네이트 입자 및 중합체 재료에 의해 부분적으로 덮인 하나 이상의 비스포스포네이트 입자를 포함할 수 있다.

인산칼슘 기반 골 충전재는 시스템 Ca₃(PO₄)₂-H₃PO₄-H₂O를 기재로 하며, 이는 액체 또는 페이스트 상태를 고체 상태로 변환시키는데, 여기서 상기 반응의 최종 생성물은 인산칼슘이다. 상기 시스템은 일반적으로 하나 이상의 인산칼슘 분말 및 물 또는 하나 이상의 수성 용액의 농축된 혼합물을 포함한다.

인산칼슘 최종 생성물은 상기 재료가 임플란트될 때 재흡수가 가능하여야 한다. 적합한 인산칼슘 최종 생성물은 브루샤이트(brushite)로 칭해지는 인산이칼슘 2수화물이다. 이는 출발 포스페이트가 β-인산삼칼슘일 때 형성될 수 있다. 반응 생성물로서의 브루샤이트의 형성은 반응 동안 산성 조건의 이용에 의해 제어될 수 있다.

브루샤이트가 β-인산삼칼슘 출발 생성물로부터 형성되는 반응의 예로는 하기가 있다:

β-Ca₃(PO₄)₂ + H₃PO₄ + 6H₂O → 3CaHPO₄.2H₂O

바람직하게는, 인산칼슘 기반 골 충전재를 형성시키는 분말 성분은, 골 충전재의 분말 성분의 총 중량을 기준으로, β-인산삼칼슘을 약 85 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 90 중량% 이상, 특히 약 97.5 중량%의 양으로 함유한다. 상기 분말 성분은 예를 들어 파이로인산나트륨 및 하이드록시아파타이트 (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)와 같은 다른 재료를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 경화 골 충전 재료 중 브루샤이트 함량은, 골 충전 재료의 총 중량을 기준으로 한 비율로서 표시될 경우 (비스포스포네이트 로딩된 중합체 입자는 포함하지 않음) 약 50 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 60 중량% 이상, 특히 약 70 중량% 이상이다.

다른 태양에서, 본 발명은 액체 성분 및 인산칼슘 기반 분말 성분으로부터 형성된 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와, 상기에 논의된 제형의 혼합물을 포함하는 골 충전 조성물을 포함한다.

골 충전재의 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시할 경우, 골 충전재의 분말 성분은 50 중량% 이상의 β-인산삼칼슘을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자는, 골 충전재의 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시될 경우, 약 60 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 50 중량% 이하, 예를 들어 45 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.

골 충전재의 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시될 경우, 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자들은 약 10 중량% 이상의 양으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 조성물 중 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료의 양이 약 10% 이상인 것은 상기 입자가 유화 기술에 의해 제조될 때 특히 적절할 수 있다.

골 충전 조성물 중 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자는, 골 충전재의 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시될 경우 약 25 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 20 중량% 이하, 예를 들어 15 중량% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 25% 이하 (또는 상기에 언급된 하한치 이하)의 상기 조성물 중 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료의 양은, 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자 중 비스포스포네이트의 양이 용매 중 비스포스포네이트의 용해도에 의해 제한되지 않을 경우 용융 가공 기술에 의해 입자가 제조될 때 특히 적절할 수 있다.

비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자는 골 충전재의 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시될 경우, 골 충전 조성물 중에 약 1 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 3 중량% 이상, 예를 들어 약 5 중량% 이상의 양으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.

조성물의 중량을 기준으로 한 비율로서 표시되는 비스포스포네이트의 중량 비율은 약 6% 이하, 더 바람직하게는 약 5 이하, 예를 들어 약 4% 이하인 것이 바람직할 수 있다. 제형의 중량을 기준으로 한 비율로서 표시되는 비스포스포네이트의 중량 비율은 약 0.01% 이상, 더 바람직하게는 약 0.05% 이상, 특히 약 1.0% 이상, 예를 들어 약 1.5% 이상인 것이 바람직할 수 있다. 조성물 중 비스포스포네이트의 양이 6% 이하 (또는 상기에 언급된 하한치 이하)인 것은 상기 입자가 유화 기술에 의해 제조될 때 특히 적절할 수 있다.

실시예 1 - 고형물-오일-물 에멀젼에 대한 방법

입자의 제조

하기 재료들을 사용하여 입자를 제조하였다:

퓨락에 의해 공급된 산 말단화된 락티드/글리콜리드 공중합체 퓨라소르브 PDLG-5004A (IV=0.41 dl.g^-1; Mw=53 kD).

퓨락에 의해 공급된 산 말단화된 락티드/글리콜리드 공중합체 퓨라소르브 PDLG-5002A (IV=0.21 dl.g^-1; Mw=20 kD).

퓨락에 의해 공급된 산 말단화된 락티드/글리콜리드 공중합체 퓨라소르브 PDLG-7502A (IV=0.18 dl.g^-1; Mw=17 kD).

퓨락에 의해 공급된 산 말단화된 폴리-DL-락티드 퓨라소르브 PDL-02A (IV=0.21 dl.g^-1; Mw=22 kD).

퓨락에 의해 공급된 에스테르 말단화된 락티드/글리콜리드 공중합체 퓨라소르브 PDLG-5004 (IV=0.41 dl.g^-1; Mw=42 kD).

퓨락에 의해 공급된 에스테르 말단화된 락티드/글리콜리드 공중합체 퓨라소르브 PDLG-5010 (IV=1.04 dl.g^-1; Mw=128 kD).

퓨락에 의해 공급된 에스테르 말단화된 락티드/글리콜리드 공중합체 퓨라소르브 PDLG-7507 (IV=0.76 dl.g^-1; Mw=101 kD).

퓨락에 의해 공급된 에스테르 말단화된 폴리-DL-락티드 퓨라소르브 PDL-05 (IV=0.50 dl.g^-1; Mw=62 kD).

폴파르마 에스 에이(Polpharma S A)에 의해 공급되고, 25 μm 미만의 D90 입자 크기로 분쇄된 소듐 알렌드로네이트.

시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에 의해 공급되고, 87 내지 89% 가수분해되고, 분자량이 13 내지 124 kD인 폴리(비닐 알코올) (제품 코드 363170).

비디에이치 프로라보 브이더블유알(BDH Prolabo VWR)에 의해 공급된 다이클로로메탄, HPLC 등급.

비디에이치 프로라보 브이더블유알에 의해 공급된 염화나트륨, 유럽 약전 등급.

베올리아 워터 솔루션즈 앤드 테크놀로지즈 에스 에이(Veolia Water Solutions & Technologies S A)로부터 상표명 ELGA 퓨어랩 옵션(Purelab Option) Q DV25로 입수가능한 정수기를 사용하여 정수한 탈이온수.

하기와 같이, 고형물-오일-물 에멀젼에 대한 방법을 이용하여 표적화 약물 함량을 9%로 하여, 이들 재료를 사용하여 알렌드로네이트 봉지된 중합체 입자를 제조하였다.

1.00 g의 중합체를 4 ml의 다이클로로메탄 (DCM)에 용해시켰다. 100 mg의 소듐 알렌드로네이트를 상기 용액에 첨가하였다. 중합체가 용해될 때까지 상기 현탁물을 최고 속도의 볼텍스 믹서(vortex mixer)를 이용하여 균질화하였다.

생성된 현탁물을 자기 교반기를 이용하여 교반하면서 10 ml 유리 시린지로부터 0.1% (w/w) 폴리(비닐 알코올) (PVA) 및 4% (w/w) 염화나트륨의 용액 내에 서서히 주입하였다.

그 후, 물 중 중합체 입자의 현탁물을 IKA T25 회전자-고정자 균질화기를 이용하여 6400 rpm에서 균질화하고, DCM 용매가 증발될 수 있는 조건 하에서 자기 교반기를 이용하여 추가로 교반시켰다.

중합체 입자를 원심분리 및 여과에 의해 액체 상으로부터 분리하고, 그 후 탈이온수로 세척하였다. 그 후, 중합체 입자를 동결건조시켰다.

고형물-오일-물에 대한 방법의 단계들이 도 1에 도식적으로 도시되어 있다.

중합체 입자의 입자 크기 및 약물 봉지 효율을 하기와 같이 평가하였다:

약물 봉지 효율의 측정

HPLC

코로나 하전 에어로졸 검출기(Corona Charged Aerosol Detector; 이에스에이(ESA))를 갖춘 애질런트(Agilent) 1200 HPLC 시스템 (애질런트)에서 크로마토그래피 분석을 수행하여 중합체 입자 내에 봉지된 소듐 알렌드로네이트 함량을 측정한다. 사용한 이동상들은 이동상 A로서 탈이온수 (ELGA, 퓨어랩 옵션 Q DV25) 중 5% 아세토니트릴 (비디에이치 프로라보 브이더블유알), 및 이동상 B로서 0.03% 트라이플루오로아세트산 (시그마 알드리치)을 포함하는 탈이온수 중 5% 아세토니트릴이다. 구배는 5분 내에 30% B로부터 100% B까지 선형으로 증가하였으며, 이때 유지 시간은 2분이었다. 유량은 0.5 ml.min^-1이며, 이때 주입 부피는 10 μl이다. 분리는 에스아이이엘씨 테크놀로지즈(Sielc Technologies)로부터 상표명 프라임셉(Primesep) SB로 공급되는, 두께 5 μm, 3.2 × 50 mm로 측정되는 컬럼에서 수행한다. 컬럼 온도를 40℃로 유지한다. 표준물을 이중으로 희석제 (이동상 A) 중 0.5 mg.ml^-1 소듐 알렌드로네이트 (폴파르마 에스에이)의 농도로 만든다. 중합체 입자를 다이클로로메탄 (비디에이치 프로라보 브이더블유알)을 이용하여 초음파 처리하여 중합체를 용해시킴으로써 샘플을 제조한다. 그 후, 탈이온수를 첨가하여 소듐 알렌드로네이트를 용해시킨다. 소듐 알렌드로네이트는 DCM에 용해성이지 않으며, 물과 DCM은 혼화가능하지 않은데, 이는 두 샘플 층이 형성되게 하고, 여기서 상부 층은 물 및 소듐 알렌드로네이트를 함유한다. 상부 층으로부터의 샘플을 3500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 (클리프톤(Clifton)), 상청액을 분석을 위하여 HPLC 바이알 내로 여과시킨다.

UV/가시광 분광 광도법

소듐 알렌드로네이트 용액 (10625 mg.ml^-1)은 100 ml 메스 플라스크 내에 칭량하여 넣은 162.5 mg의 알렌드로네이트 소듐을 이용하여 제조한다. 상기 플라스크의 대략 절반을 탈이온수로 충전시키고, 상기 용액을 모든 알렌드로네이트가 용해될 때까지 (대략 5 내지 10분) 40℃로 설정한 수조에서 가열한다. 상기 용액을 탈이온수로 소정 부피까지 만들고, 실온으로 냉각시킨다. 일단 냉각되면, 필요할 경우 그리고 마치 필요한 것처럼 상기 용액 위에 탈이온수를 소정 부피까지 추가한다.

유도체화 시약 (5.5 mM CuSO₄, 3 mM HNO₃)은 0.8778 g의 CuSO₄ 및 0.19 ml의 70% 질산을 이용하여 제조하는데, 상기 질산은 1000 ml 메스 플라스크에서 탈이온수를 이용하여 형성한다.

보정 용액은 1.0, 3.0, 5.0 및 10.0 ml의 알렌드로네이트 용액의 분취물을 100 ml 메스 플라스크 내로 옮김으로써 제조한다. 50 ml의 유도체화 시약을 상기 플라스크에 첨가하고, 용액들 위에 탈이온수를 소정 부피까지 넣는다. 보정 용액들의 최종 농도는 0.01625, 0.04875, 0.08125 및 0.1625 mg.ml^-1일 것이다. 유도체화 용액 및 물을 이용하여 동일한 방식으로 블랭크(blank) 보정 용액을 제조한다.

분석할 알렌드로네이트/중합체 입자의 샘플 55 mg을 4.0 ml의 다이클로로메탄을 이용하여 15분 동안 초음파 처리한다. 10 ml의 탈이온수의 첨가 후 추가로 5분 동안 이것을 초음파 처리한다. 상부 수층 샘플 5.0 ml을 빼내고, 원심분리 튜브로 옮기고, 그 후, 3500 rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액 샘플 2.0 ml를 바이알로 옮기고, 2.0 ml의 유도체화제와 반응시킨다.

235 nm에서의 흡광도의 측정에 의해 보정 곡선을 생성한다. 샘플 중 알렌드로네이트 농도를 보정 곡선으로부터 유도한다.

약물 봉지된 입자의 입자 크기 측정

입자 크기를 헬로스 앤드 로도스(HELOS & RODOS) (심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH)) 레이저 회절 입자 크기 분석기(particle size analyser; PSA)를 사용하여 측정하였다. 입자를 비브리 슈트(VIBRI shoot)에 놓고, 로도스 건식 분산법을 이용하여 분석하였다. 모든 시험을 3회 반복한다. 상기 슈트의 전면 상의 재료를 30%의 공급 속도 및 0.25 MPa (2.5 바)의 압력을 이용하여 분산로 내로 수송한다. 각각의 분석 전에 공기 유동량 측정을 기준으로서 수행한다. 측정 결과를 입자 크기 분석기에 의해 프라우엔호퍼식(Frauenhofer equation)을 이용하여 분석하여 입자 크기를 계산하였다.

소듐 알렌드로네이트를 제외한 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여 대조 입자를 제조하였다.

인산칼슘 시멘트의 제조

4가지의 분말 블렌드들을 하기와 같이 제조하였다:

I: 대조군 (약물이 없고 중합체가 없는 인산칼슘 시멘트): 입자 크기 D90이 25 μm 미만인 9.75 g의 β-인산삼칼슘 분말 (플라즈마 바이오탈 리미티드(Plasma Biotal Ltd)에 의해 공급됨)을 분말 블렌더를 이용하여 0.25 g의 파이로인산나트륨 (알파 에이사 게엠베하(Alfa Aesar GmbH))과 블렌딩하였다. 분말이 완전히 혼합될 때까지 분말 블렌더를 10 내지 90분의 기간 동안 35 내지 90 rpm의 블렌딩 속도로 작동시켰다. 혼합 조건은 분말 혼합물의 총 질량에 따라 달라진다.

II: 약물을 포함하는 인산칼슘 시멘트: 입자 크기 D90이 25 μm 미만인 9.7 g의 β-인산삼칼슘 분말을 분말 블렌더를 사용하여 0.25 g의 파이로인산나트륨 및 0.05 g의 소듐 알렌드로네이트 (폴파르마 에스에이에 의해 공급됨)와 블렌딩하였다.

III: 대조군 (약물-무함유 중합체 입자를 포함하는 인산칼슘 시멘트): 입자 크기 D90이 25 μm 미만인 8.587 g의 β-인산삼칼슘 분말을 분말 블렌더를 사용하여 0.25 g의 파이로인산나트륨 및 1.163 g의 블랭크 약물-무함유 중합체 입자와 블렌딩하였다.

IV: 약물 봉지된 중합체 입자를 포함하는 인산칼슘 시멘트: 입자 크기 D90이 25 μm 미만인 8.587 g의 β-인산삼칼슘 분말을 분말 블렌더를 사용하여 0.25 g의 파이로인산나트륨 및 1.163 g의 알렌드로네이트 봉지 입자와 블렌딩하였다.

분말 블렌드들을 0.1 M 황산 (시그마-알드리치) 및 4 M 오르토인산 (시그마-알드리치)의 수성 용액과 혼합하였다. 이 접근법에 대한 상세 사항은 미국 특허 제6018095호에 개시되어 있다. 생성물은 재흡수성 인산칼슘, 인산이칼슘 2수화물 (브루샤이트)이다. 분말에 대한 액체의 비는 0.5 ml.g^-1이었으며, 블렌더를 스패튤라(spatula)를 사용하여 30 내지 60초 동안 혼합하여 혼합물이 밀키(milky) 형태로부터 페이스트로 변환되게 하였다. 페이스트의 일부분을 10 ml 시린지 내에 넣고, 나머지를 최종 경화 시간의 측정을 위하여 보유하였다.

길모어 니들 장치(Gillmore Needle Apparatus; 랩큅 프로젝츠 리미티드(Labquip Projects Ltd)에 의해 공급됨)를 사용하여 ASTM C66-99에 따라 경화 시간을 측정하여 초기 및 최종 경화 시간 (t_i 및 t_f)을 결정하였다. 상기 장치는 t_i 측정을 위한 113.4 ± 0.5 g의 질량의 가벼운 니들 및 2.12 ± 0.05 mm의 니들 팁(tip) 직경과, t_f 측정을 위한 453.6 ± 0.5 g의 질량의 무거운 니들 및 1.06 ± 0.05 mm의 니들 팁 직경으로 이루어진다.

10 g의 분말 배치를 5 ml의 액체와 1분 동안 혼합하였다. 높이가 6 mm이고 직경이 12 mm인 3개의 시편용 실린더들을 보유하는 PTFE 금형 내로의 수동 적용에 최대 4분을 허용하였다. 금형을 임상 환경을 대표하도록 3℃의 오븐 내에 넣었다. 시멘트 시편은 니들들을 시멘트 표면 상에 둠으로써 매분 검사하였다. 초기 경화 시간은 시멘트 시편이 인지가능한 압입 없이 더욱 가벼운 니들의 중량을 견딜 때의 시간으로 정의된다. 최종 경화 시간은 시편이 인지가능한 압입 없이 더욱 무거운 니들의 중량을 견딜 때이다.

시멘트를 현재 상태의 전체 취급 특성에 따라 15 내지 45초의 설정 간격으로 시린지로부터 유리 블록 상으로 압출시켰다. 일단 시멘트가 크림형 치약(toothpaste)과 유사한 주도를 나타내면 작동 시간 시작을 기록하였으며, 이 시기 전의 시간은 혼합하고 기다리는 시간으로 칭한다. 시멘트 물질의 주도가, 이 물질이 자유롭게 흐르지 않도록 되고 약 0.3 내지 0.5 ml의 양으로 유리 표면 상에 압출될 경우 대체로 자기-지지성이 되도록 하는 때에 시멘트 물질의 작동 시간이 시작된다. 시멘트의 주도가, 시멘트를 직경이 약 2 mm인 캐뉼라(cannula)를 통하여 시린지로부터 수동으로 압출하는 것이 더 이상 가능하지 않도록 되는 때에 작동 시간의 마지막이 도달된다. 이는 도 4에 나타낸 바와 같이 경화 기간의 시작을 표시한다.

실시예 2 - 물-오일-오일 에멀젼에 대한 방법

입자의 제조

하기 재료들을 사용하여 입자를 제조하였다:

폴파르마 에스 에이에 의해 공급되고, 25 μm 미만의 D90 입자 크기로 분쇄된 소듐 알렌드로네이트.

머크(Merck)에 의해 공급된 액체 파라핀.

시그마알드리치에 의해 상표명 스팬(Span) 85로 공급된 소르비탄 트라이올레에이트 계면활성제.

피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)에 의해 공급된 n-헥산.

비디에이치 프로라보 브이더블유알에 의해 공급된 다이클로로메탄, HPLC 등급.

아크로스 오가닉스(Acros Organics)에 의해 공급된 아세토니트릴.

50 mg의 알렌드로네이트 소듐을 작은 유리 바이알 내에 칭량하여 넣었다. 소정량의 탈이온수 (하기 표 참조)를 상기 유리 바이알에 첨가하고, 부드럽게 교반시켰다. 유화제로서 0.4% (w/v) 폴리(비닐 알코올)을 일차 에멀젼 형성을 위하여 수상에 첨가하였다. 알렌드로네이트 용액을 40 내지 50℃로 가열하여 알렌드로네이트를 용해시켰다. 250 mg의 PLGA 공중합체 (PDLG 5004)를 유리 시린지 (뚜껑이 위에 있음) 내에 칭량하여 넣고, 다이클로로메탄과 아크릴로니트릴의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 시린지를 부드럽게 교반시켜 중합체를 용해시켰다. 수성 알렌드로네이트 용액을 중합체 용액을 포함하는 시린지에 첨가하고, 1750 g (14400 rpm)에서 1분 동안 균질화하여 일차 W-O₁ 에멀젼을 형성하였다.

일차 에멀젼 W-O₁을 파라핀과 소르비탄 트라이올레에이트 계면활성제의 혼합물 (96:4 (w/w))에 첨가하고 - 이는 제2 비수성 상 (O₂)을 제공함 -, 2회 균질화하여 이차 에멀젼 (W-O₁-O₂)을 형성하였다. 30분 후, 생성된 에멀젼을 자기 교반기에서 교반시켜 용매를 증발시켰다. 교반 후, 에멀젼을 원심분리하였다. 침전물을 매번 15 ml의 n-헥산 부분으로 8회 세척하고, 표기된 속도에서 원심분리하여 파라핀을 세척 제거하였다. 생성된 침전물을 2 ml의 n-헥산에 분산시키고, 공기 중에서 하룻밤 증발시켜 미세입자를 수득하였다.

물-오일-오일에 대한 방법의 단계들이 도 2에 도식적으로 도시되어 있다.

실시예 3 - 용융 가공

입자의 제조

하기 재료들을 사용하여 입자를 제조하였다:

뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)에 의해 공급된, 에스테르 말단화된 L-락티드/DL-락티드 공중합체 (70:30) 레소머(Resomer) LR706 (IV=4.0 dl.g^-1 (3.3 내지 4.2 dl.g^-1)).

뵈링거 잉겔하임에 의해 공급된 폴리(ε-카프로락톤) 레소머 C (IV=1.0 dl.g^-1).

약물 함유 섬유를 다이 직경이 3 mm인 이축 압출기 (레스트리츠(Leistritz) 타입 ZSE 18 HP-40D)를 이용하여 제조하였다. 스크류들은 18 mm의 직경을 가지며, 스크류 길이/직경 비는 40이다. 약물을 1:4의 약물:중합체의 중량 비율로 중합체에 첨가하였다. 샘플들을 상기에 언급된 중합체들 각각으로부터 제조하였다. 3가지 중합체의 압출 온도는 각각 170 내지 175℃, 70 내지 75℃, 및 100 내지 110℃였다.

중합체 약물 혼합물들을 진탕기 (레트슈(RETSCH), AS 200 기본형)에서 균질화하고, 진공 오븐 (<500 Pa (5 mbar))에서 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다.

필요한 다이 직경을 이용함으로써 또는 압출된 섬유의 다이로부터의 연신(drawing)을 통하여 섬유를 생성한다. 용융 방사를 이용하여 더욱 얇은 섬유를 생성할 수 있다.

용융 가공 방법의 단계들이 도 3에 도식적으로 도시되어 있다.

입자 특성

입자 중 알렌드로네이트 농도를 하기와 같이 UV-가시광 분광 광도법을 이용하여 측정하였다:

Claims

경화성 인산칼슘 기반 골 충전재(bone filler)와의 혼합용의 제형으로서, 상기 제형은 미립자 형태의 비스포스포네이트를 포함하며, 상기 비스포스포네이트의 입자들은, 상기 제형이 임플란트(implant)될 때 재흡수되는 중합체 재료의 입자들 중에 매립된, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항에 있어서, 상기 비스포스포네이트의 상기 입자들은 용융 가공 기술(melt processing technique)을 이용하여 상기 중합체 재료 중에 매립된, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체 재료의 상기 입자들 중 90 중량%는 약 100 μm 이하의 입자 크기를 갖는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 중량을 기준으로 한 비율로서 표시되는 상기 비스포스포네이트의 중량 비율은 약 30% 이하인, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 중량을 기준으로 한 비율로서 표시되는 상기 비스포스포네이트의 중량 비율은 약 0.5% 이상인, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료의 상기 입자들 중에 매립된 상기 비스포스포네이트의 상기 입자들은 약 70 μm 이하의 입자 크기를 갖는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 소수성인, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 소수성 특성들을 갖는 단량체 및 친수성 특성들을 갖는 단량체를 포함하는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료 사슬들은 친수성 화학종들로 말단화된(terminated), 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 반결정성인, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 무정형인, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 락티드 중합체를 포함하는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 락티드 글리콜라이드 공중합체인, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 약 15 kD 이상의 분자량을 갖는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료는 약 200 kD 이하의 분자량을 갖는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 재료의 상기 입자들은 섬유들의 형태로 존재하는, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
제16항에 있어서, 상기 섬유들은 압출에 의해 형성된, 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와의 혼합용의 제형.
액체 성분 및 인산칼슘 기반 분말 성분으로부터 형성된 경화성 인산칼슘 기반 골 충전재와, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 청구된 제형의 혼합물을 포함하는, 골 충전 조성물.
제18항에 있어서, 상기 골 충전재의 상기 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시할 경우, 상기 분말 성분은 50 중량% 이상의 β-인산삼칼슘을 포함하는, 골 충전 조성물.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 골 충전재의 상기 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시할 경우, 상기 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자들은 약 50 중량% 이하의 양으로 존재하는, 골 충전 조성물.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골 충전재의 상기 분말 성분의 총 중량을 기준으로 한 백분율로서 표시할 경우, 상기 비스포스포네이트 로딩된 중합체 재료 입자들은 약 1 중량% 이상의 양으로 존재하는, 골 충전 조성물.