CN105056298B - 一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料、制备方法及应用 - Google Patents

一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，包括以下步骤：将多糖胶溶于去离子水中，制成多糖胶溶液；(2)将增稠剂溶于去离子水中，制成增稠剂溶液；(3)将多糖胶溶液和增稠剂溶液混合，得到多糖胶/增稠剂溶液；(4)将磷酸钙骨水泥粉料和多糖胶/增稠剂溶液混合，得到磷酸钙骨水泥浆体；(5)将磷酸钙骨水泥浆体高速搅拌后经超声处理；将浆体滴加到液氮中；对冷冻的微球进行养护、真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。本发明还公开了具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料及其应用。本发明的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料，具有表面大孔、孔隙率高、孔隙连通性好，具有良好的抗崩解性能。

Description

一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及属于骨缺损修复医用领域，特别涉及一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料、制备方法及应用。
背景技术
临床上替代骨缺损部位的人工骨材料主要是磷酸钙类材料，包括羟基磷灰石陶瓷、β-磷酸三钙陶瓷、双相磷酸钙、磷酸钙骨水泥、生物活性玻璃以及各种磷酸钙基复合材料。一般来说，磷酸钙类材料在骨修复领域的应用形式按其结构划分主要有致密和多孔两种类型。致密型骨修复材料，其孔隙率过低，不利于组织和细胞长入以及血管生成，影响材料的生物学性能。而材料中存在连通的孔隙可为血液输送、营养物质与代谢物质之间的相互交换、血管和组织的长入等提供通道。有学者认为，尺寸在100μm以上的大孔有利于组织的长入，所以开发具有较高孔隙率的磷酸钙骨修复材料至关重要。
已有研究报道多孔磷酸钙材料的制备方法主要有：可溶粒子沥滤法、冷冻干燥法、气体发泡法、快速原型法(也称3D打印)、添加造孔剂法等。然而，通过改变造孔剂或可溶粒子的尺寸如甘露醇、可降解高分子微球、氯化钠等方法虽然可以调控磷酸钙材料内部的孔径大小，但所形成的孔隙之间连通性较差，并且以闭口孔为主，多数孔隙与外部不连通。相比于多孔块状材料，微球之间的紧密堆积即可形成相互连通的三维孔隙，有利于血管和骨组织的长入；其次，微球具有良好的流动性，可实现在不规则骨缺损部位的任意填充。磷酸钙骨水泥具有自固化性，可在体温或室温下发生固化反应，与需要经高温烧结的磷酸钙陶瓷相比，更利于生物活性物质和药物的负载。但是作为骨修复填充材料，磷酸钙骨水泥微球本身虽富含微孔但缺乏大孔、孔隙之间的连通性差，不利于血管和骨组织向材料内部生长；此外，其降解速度缓慢，无法匹配新骨的生长速度。材料中的孔隙率、孔隙尺寸及其分布、孔隙之间的连通性对于骨修复材料在临床上的应用具有重要影响，大孔有利于新骨生长以及血管的生成，微孔有利于蛋白的粘附和营养物质的传输。因此，具有连通多孔结构的磷酸钙微球作为骨修复材料具有良好的实用价值。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，无需经过高温烧结处理，可得到具有表面大孔、孔隙率高、孔隙连通性好的磷酸钙微球。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将多糖胶溶于25～80℃去离子水中，制成浓度为2％～20％w/v的多糖胶溶液；
(2)将增稠剂溶于25～80℃去离子水中，制成浓度为0.1％～5％w/v的增稠剂溶液；
(3)将步骤(1)得到的多糖胶溶液和步骤(2)得到的增稠剂溶液混合，得到多糖胶/增稠剂混合溶液，作为磷酸钙骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的多糖胶/增稠剂混合溶液与磷酸钙骨水泥粉料按液固比2～5mL/g充分混合、以速度为400～1200r/min搅拌，搅拌时间为20～40min，制得富含气泡的磷酸钙骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的磷酸钙骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为16～40kHz，超声时间为5～30min；
(6)用针头内径为0.5～1.5mm的注射器将步骤(5)中的磷酸钙骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于25～60℃、相对湿度为90％～100％的环境中养护水化1～7天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球；所述大孔的孔径为20～85μm。
步骤(1)所述的多糖胶为变性淀粉、明胶、黄原胶、可溶性壳聚糖、羟乙基纤维素、糊精、阿拉伯胶、卡拉胶、瓜尔豆胶中的至少一种。
步骤(2)所述的增稠剂为改性淀粉、氧化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯醇、果胶、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
步骤(4)所述的磷酸钙骨水泥为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥或“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥中的任意一种。
所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法制备得到的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料，所述多孔磷酸钙微球孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为100～160μm。
所述具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料作为医用骨缺损填充材料或作为药物载体材料。
所述作为医用骨缺损填充材料应用时，具体为：根据骨缺损部位的大小，选择适当粒径的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球填充到骨缺损部位，对伤口进行缝合处理。
所述具有表面大孔的多孔磷酸钙微球为载药微球。
所述载药微球，具体制备方法为：将制好的微球浸泡于药物溶液中，通过液相吸附的形式载入药物。
所述载药微球，具体制备方法为：在步骤(3)中的磷酸钙骨水泥液相中加入目标药物；或者在步骤(4)中的磷酸钙骨水泥浆体中加入目标药物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明的微球不仅具有规则的球形，且尺寸分布均匀；微球除富含微孔以外，其表面和内部均含有大量大孔，内部孔隙之间有良好的连通性，这样的结构不仅有利于血管和新生骨组织的长入；其次，微球具有较高的比表面积，增加了材料与组织液之间的接触面积，还可促进骨水泥的降解速度；再次，具有多孔结构的磷酸钙微球可实现高载药量和包封率。
(2)本发明首次利用搅拌中心所形成的负压以及超声空化作用，使液体内局部出现拉应力形成负压，在较低的压强下，溶于液体中的气体由于过饱和而从液体中逸出，从而在液体中形成许多小气泡。
(3)本发明利用高速搅拌过程中的剪切作用，通过控制搅拌速度调控浆体中的气泡大小，从而控制磷酸钙微球中孔隙的数量和大小。
(4)本发明制备的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球解决了现有磷酸钙微球的表面缺乏大孔、孔隙连通性差的缺点，所制备的多孔磷酸钙微球表面和内部均分布着大量微孔和大孔，具有较高的孔隙率和孔隙连通性，并且孔隙分布较均匀。
(5)本发明制备的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球具有多级孔，其功能多样化，表面大孔可为组织和细胞向材料的内部长入提供粘附和切入位点，内部大孔可为组织和细胞在材料内部生长提供空间，表面和内部微孔可作为营养物质和细胞代谢产物的交换或运输的通道。
(6)本发明所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球制备方法简单，具有更优良的生物医学性能，可取得更好的临床应用效果，应用前景广阔。
附图说明
图1是实施例1制备的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球表面形貌的扫描电子显微镜照片。
图2是实施例1制备的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球断面形貌的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
应用明胶为多糖胶、改性淀粉为增稠剂、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将明胶以6g/100mL的比例溶于30℃去离子水中，制成浓度为6％(w/v)的明胶溶液；
(2)将改性淀粉以2g/100mL的比例溶于25℃去离子水中，制成浓度为2％(w/v)的改性淀粉溶液；
(3)将步骤(1)得到的明胶溶液和步骤(2)得到的改性淀粉溶液混合，得到明胶/改性淀粉混合溶液，作为“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的明胶/改性淀粉混合溶液与“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥粉料按液固比4mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为400r/min，搅拌时间为20min，制得富含气泡的“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为30kHz，超声时间为5min；
(6)用针头内径为1.2mm的注射器将步骤(5)中的“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于37℃、相对湿度为98％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化2天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
微球的形貌如图1所示：微球粒径为2.2mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为30～50μm，微球内部结构形貌如图2所示，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为120～160μm，孔隙率为74.24％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡15天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为16.24％。
实施例2
应用变性淀粉为多糖胶、海藻酸钠为增稠剂、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将变性淀粉以12g/100mL的比例溶于35℃去离子水中，制成浓度为12％(w/v)的变性淀粉溶液；
(2)将海藻酸钠以2g/100mL的比例溶于30℃去离子水中，制成浓度为2％(w/v)的海藻酸钠溶液；
(3)将步骤(1)得到的变性淀粉溶液和步骤(2)得到的海藻酸钠溶液混合，得到变性淀粉/海藻酸钠混合溶液，作为“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的变性淀粉/海藻酸钠混合溶液与“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥粉料按液固比5mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为600r/min，搅拌时间为28min，制得富含气泡的“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为16kHz，超声时间为10min；
(6)用针头内径为1.5mm的注射器将步骤(5)中的“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于25℃、相对湿度为96％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化3天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
微球粒径为2.6mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为40～70μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为110～170μm，孔隙率为76.16％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡18天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为18.08％。
实施例3
应用黄原胶为多糖胶、羟丙基纤维素钠为增稠剂、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将黄原胶以8g/100mL的比例溶于40℃去离子水中，制成浓度为8％(w/v)的黄原胶溶液；
(2)将羟丙基纤维素钠以4g/100mL的比例溶于60℃去离子水中，制成浓度为4％(w/v)的羟丙基纤维素钠溶液；
(3)将步骤(1)得到的黄原胶溶液和步骤(2)得到的羟丙基纤维素钠溶液混合，得到黄原胶/羟丙基纤维素钠混合溶液，作为“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的黄原胶/羟丙基纤维素钠混合溶液与“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥粉料按液固比2mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为1200r/min，搅拌时间为36min，制得富含气泡的“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为40kHz，超声时间为12min；
(6)用针头内径为0.8mm的注射器将步骤(5)中的“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于35℃、相对湿度为100％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化1天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
微球粒径为2.1mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为30～60μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为100～160μm，孔隙率为68.16％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡21天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为14.52％。
实施例4
应用糊精为多糖胶、聚乙烯醇为增稠剂、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将糊精以20g/100mL的比例溶于25℃去离子水中，制成浓度为20％(w/v)的糊精溶液；
(2)将聚乙烯醇以0.1g/100mL的比例溶于45℃去离子水中，制成浓度为0.1％(w/v)的聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)得到的糊精溶液和步骤(2)得到的聚乙烯醇溶液混合，得到糊精/聚乙烯醇混合溶液，作为“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的糊精/聚乙烯醇混合溶液与“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥料按液固比3mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为1000r/min，搅拌时间为40min，制得富含气泡的“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为28kHz，超声时间为18min；
(6)用针头内径为0.5mm的注射器将步骤(5)中的“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于60℃、相对湿度为90％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化4天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
微球粒径为1.8mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为20～60μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为100～140μm，孔隙率为67.46％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡17天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为12.36％。
实施例5
应用可溶性壳聚糖为多糖胶、果胶为增稠剂、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将可溶性壳聚糖以16g/100mL的比例溶于80℃去离子水中，制成浓度为16％(w/v)的可溶性壳聚糖溶液；
(2)将果胶以0.2g/100mL的比例溶于30℃去离子水中，制成浓度为0.2％(w/v)的果胶溶液；
(3)将步骤(1)得到的可溶性壳聚糖溶液和步骤(2)得到的果胶溶液混合，得到可溶性壳聚糖/果胶混合溶液，作为“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的可溶性壳聚糖/果胶混合溶液与“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥粉料按液固比4mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为1200r/min，搅拌时间为36min，制得富含气泡的“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为40kHz，超声时间为30min；
(6)用针头内径为1.0mm的注射器将步骤(5)中的“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于45℃、相对湿度为95％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化5天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
微球粒径为2.3mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为40～80μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为120～160μm，孔隙率为72.52％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡20天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为15.42％。
实施例6
应用瓜尔豆胶为多糖胶、羟丙基甲基纤维素为增稠剂、“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将瓜尔豆胶以2g/100mL的比例溶于30℃去离子水中，制成浓度为2％(w/v)的瓜尔豆胶溶液；
(2)将羟丙基甲基纤维素以5g/100mL的比例溶于80℃去离子水中，制成浓度为5％(w/v)的羟丙基甲基纤维素溶液；
(3)将步骤(1)得到的瓜尔豆胶溶液和步骤(2)得到的羟丙基甲基纤维素溶液混合，得到瓜尔豆胶/羟丙基甲基纤维素混合溶液，作为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的瓜尔豆胶/羟丙基甲基纤维素混合溶液与“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥粉料按液固比5mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为600r/min，搅拌时间为20min，制得富含气泡的“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为24kHz，超声时间为16min；
(6)用针头内径为0.6mm的注射器将步骤(5)中的“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于55℃、相对湿度为99％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化7天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
微球粒径为2.2mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为35～80μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为105～150μm，孔隙率为71.18％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡18天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为14.37％。
实施例7
应用阿拉伯胶为多糖胶、羧甲基纤维素钠为增稠剂、“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将阿拉伯胶以18g/100mL的比例溶于65℃去离子水中，制成浓度为18％(w/v)的阿拉伯胶溶液；
(2)将羧甲基纤维素钠以0.4g/100mL的比例溶于55℃去离子水中，制成浓度为0.4％(w/v)的羧甲基纤维素钠溶液；
(3)将步骤(1)得到的阿拉伯胶溶液和步骤(2)得到的羧甲基纤维素钠溶液混合，得到阿拉伯胶/羧甲基纤维素钠混合溶液，作为“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的阿拉伯胶/羧甲基纤维素钠混合溶液与“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥粉料按液固比4.5mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为1100r/min，搅拌时间为35min，制得富含气泡的“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为20kHz，超声时间为24min；
(6)用针头内径为1.2mm的注射器将步骤(5)中的“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于35℃、相对湿度为94％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化6天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
(7)将步骤(6)中得到的多孔磷酸钙微球于20℃在骨宁注射液中浸泡30min，真空干燥，得到负载骨宁注射液的多孔磷酸钙药物微球。
(8)将步骤(7)中得到的负载骨宁注射液的多孔磷酸钙药物微球植入到兔子的股骨缺损处，逐层缝合手术切口，术后观察手术切口的愈合情况。
微球粒径为3.0mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为30～75μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为100～140μm，孔隙率为73.56％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡16天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为13.24％。多孔磷酸钙载药微球中药物的包封率为92％；术后6周组织学观察结果显示，新生的骨组织能够长入到微球堆积所形成的间隙以及多孔微球内部，骨修复效果良好。
实施例8
应用羟乙基纤维素为多糖胶、氧化淀粉为增稠剂、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将羟乙基纤维素以10g/100mL的比例溶于25℃去离子水中，制成浓度为10％(w/v)的羟乙基纤维素溶液；
(2)将氧化淀粉以3g/100mL的比例溶于60℃去离子水中，制成浓度为3％(w/v)的氧化淀粉溶液；
(3)将步骤(1)得到的羟乙基纤维素溶液和步骤(2)得到的氧化淀粉溶液混合，得到羟乙基纤维素/氧化淀粉混合溶液，作为“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的羟乙基纤维素/氧化淀粉混合溶液与“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥粉料按液固比5mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为900r/min，搅拌时间为25min，制得富含气泡的“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为18kHz，超声时间为12min；
(6)用针头内径为1.0mm的注射器将步骤(5)中的“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于37℃、相对湿度为96％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化3天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球。
(7)将步骤(6)中得到的多孔磷酸钙微球于20℃在注射用骨肽中浸泡30min，真空干燥，得到负载注射用骨肽的多孔磷酸钙药物微球。
(8)将步骤(7)中得到的负载注射用骨肽的多孔磷酸钙药物微球植入到兔子的股骨缺损处，逐层缝合手术切口，术后观察手术切口的愈合情况。
微球粒径为2.8mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为40～85μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为110～150μm，孔隙率为68.34％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡15天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙微球的失重率为11.26％。多孔磷酸钙载药微球中药物的包封率为87％；术后4周组织学观察结果显示，新生的骨组织能够长入到微球堆积所形成的间隙以及多孔微球内部，骨修复效果良好。
实施例9
应用卡拉胶为多糖胶、聚乙烯醇为增稠剂、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备具有表面大孔的多孔磷酸钙微球的步骤包括：
(1)将卡拉胶以15g/100mL的比例溶于40℃去离子水中，制成浓度为15％(w/v)的卡拉胶溶液；
(2)将聚乙烯醇以2g/100mL的比例溶于60℃去离子水中，制成浓度为2％(w/v)的聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)得到的卡拉胶溶液和步骤(2)得到的聚乙烯醇溶液混合，得到卡拉胶/聚乙烯醇混合溶液，作为“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥的液相；
(4)将万古霉素以10mg/mL比例添加到步骤(3)得到的卡拉胶/聚乙烯醇混合溶液中，得到万古霉素-卡拉胶/聚乙烯醇混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的万古霉素-卡拉胶/聚乙烯醇混合溶液与步骤(4)的“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥粉料按液固比3.5mL/g充分混合、高速搅拌，搅拌速度为1100r/min，搅拌时间为36min，制得富含气泡的万古霉素-“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体；
(6)将步骤(5)中得到的富含气泡的万古霉素-“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为32kHz，超声时间为26min；
(7)用针头内径为0.8mm的注射器将步骤(5)中的万古霉素-“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥载药微球；将冷冻骨水泥载药微球置于50℃、相对湿度为90％(空气中水蒸气的百分比)环境中养护水化2天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙载药微球。
载药微球粒径为1.8mm，微球表面分布有大量大孔，且大孔尺寸为25～85μm，内部含有大量孔隙，孔隙之间相互连通，内部孔尺寸为100～140μm，孔隙率为66.48％；体外抗崩解实验表明，将具有表面大孔的多孔磷酸钙微球放入磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡16天后观察，微球未发生崩解。体外降解3周以后，多孔磷酸钙载药微球的失重率为12.68％。多孔磷酸钙载药微球的包封率为96％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将多糖胶溶于25～80℃去离子水中，制成浓度为2％～20％w/v的多糖胶溶液；
(2)将增稠剂溶于25～80℃去离子水中，制成浓度为0.1％～5％w/v的增稠剂溶液；
(3)将步骤(1)得到的多糖胶溶液和步骤(2)得到的增稠剂溶液混合，得到多糖胶/增稠剂混合溶液，作为磷酸钙骨水泥的液相；
(4)将步骤(3)得到的多糖胶/增稠剂混合溶液与磷酸钙骨水泥粉料按液固比2～5mL/g充分混合、以速度为400～1200r/min搅拌，搅拌时间为20～40min，制得富含气泡的磷酸钙骨水泥浆体；
(5)将步骤(4)中得到的富含气泡的磷酸钙骨水泥浆体置于超声波振荡器中，超声频率为16～40kHz，超声时间为5～30min；
(6)用针头内径为0.5～1.5mm的注射器将步骤(5)中的磷酸钙骨水泥浆体滴加到液氮中，得到冷冻骨水泥微球；将冷冻骨水泥微球置于25～60℃、相对湿度为90％～100％的环境中养护水化1～7天，真空干燥，得到具有表面大孔的多孔磷酸钙微球；所述大孔的孔径为20～85μm。
2.根据权利要求1所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的多糖胶为变性淀粉、明胶、黄原胶、可溶性壳聚糖、羟乙基纤维素、糊精、阿拉伯胶、卡拉胶、瓜尔豆胶中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的增稠剂为改性淀粉、氧化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯醇、果胶、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的磷酸钙骨水泥为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”骨水泥或“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥中的任意一种。
5.权利要求1～4任一项所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的制备方法制备得到的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料，其特征在于，所述多孔磷酸钙微球的表面和内部分布着大量微孔和大孔，孔隙之间相互连通，内部大孔尺寸为100-160μm。
6.权利要求5所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的应用，其特征在于，所述具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料作为药物载体材料。
7.根据权利要求6所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的应用，其特征在于，所述具有表面大孔的多孔磷酸钙微球为载药微球。
8.根据权利要求7所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的应用，其特征在于，所述载药微球，具体制备方法为：将制好的微球浸泡于药物溶液中，通过液相吸附的形式载入药物。
9.根据权利要求7所述的具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料的应用，其特征在于，所述载药微球，具体制备方法为：在权利要求1的步骤(3)中的磷酸钙骨水泥液相中加入目标药物；或者在权利要求1的步骤(4)中的磷酸钙骨水泥粉料中加入目标药物。
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