CN104288831B - 一种生物活性可降解杂化微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:(1)将粘结剂溶于离子水中,配成粘结剂溶液;(2)将赋形剂溶于离子水中,配成赋形剂溶液;(3)将粘结剂溶液和赋形剂溶液混合,得到粘结剂/赋形剂溶液;(4)在磷酸钙骨水泥中加入可降解高分子微球和硅酸钙粉体,得到混合粉料;(5)将粘结剂/赋形剂溶液和混合粉料充分混和,制得均匀的浆料,将浆料滴到液氮中;对收集到的杂化微球进行养护、真空干燥,得到生物活性可降解杂化微球。本发明还公开了上述杂化微球的应用。本发明的制备方法简单、可实现工业化生产,制得孔隙率高、连通性好、可作为骨缺损填充修复和药物载体材料的生物活性可降解杂化微球材料。
Description
技术领域
本发明涉及骨缺损修复医用材料领域,特别涉及一种生物活性可降解杂化微球的制备方法。
背景技术
因外伤、感染和肿瘤等造成的骨组织缺损是临床上的常见病症,自体骨和异体骨是常用的骨修复材料。但由于自体骨来源有限及会造成二次损伤,异体骨则存在免疫排斥反应及疾病传播的风险,限制了它们的应用。所以如何开发具有良好生物相容性、生物应答特性和能促进新生组织形成的人工骨修复材料受到广泛的关注。
目前常用的骨缺损再生修复材料包括可降解的生物活性无机材料、天然生物高分子和可降解合成高分子材料以及它们的复合材料。骨组织质量的三分之二为无机盐,其中主要是羟基磷灰石。以磷酸钙(包括羟基磷灰石、磷酸三钙等)为主要成分的骨修复材料具有良好的生物相容性和生物活性,能传导成骨,因此是骨修复材料的主体和首选。骨修复材料的应用形式包括致密体、多孔块体、骨水泥、微球等。相比其他形式的骨修复材料,微球具有良好的流动性,填充性好,并且微球堆积所形成的孔隙相互完全连通,有利于新生骨组织的长入,尤其适合空腔型骨缺损(如骨肿瘤刮除后形成的骨缺损)的填充和修复。对于因感染(如感染性关节炎、骨髓炎、关节假体相关性感染等)、肿瘤等造成的骨缺损,除了应用骨替代材料进行填充修复,还需要进行药物治疗;将药物引入到骨填充修复材料中,可以起到药物预防、治疗感染和治疗疾病的作用。骨修复材料负载药物可以兼具骨缺损处的填充修复和局部药物治疗的双重功效。因此,骨修复材料中的药物释放愈加重要。
传统的磷酸钙陶瓷微球需要经高温烧结,不利于负载药物和生物活性成分,而以高分子为基体的微球缺乏生物活性和骨传导性。磷酸钙骨水泥因为具有较好的生物相容性以及生物活性,作为骨组织修复材料广泛应用于临床。其优势主要体现在低温自固化、可填充性、可任意塑形、骨传导性好等,缺点是缺乏大孔,尤其是缺乏连通的大孔,导致新骨替代较慢。以磷酸钙骨水泥为原料制 备微球,可以在制备过程中直接负载药物,但是由于骨水泥有丰富的微孔,微球前期药物突释明显,短时间内药物释放完全,无法达到控制释放和治疗目的;另一方面,磷酸钙骨水泥本身存在降解过慢的问题。硅作为人体一种重要的痕量元素,直接影响成骨的质量。硅酸钙具有良好的生物活性以及成骨诱导性能,并且降解速度较快。因此,本发明旨在通过多组分复合,使磷酸钙骨水泥微球具有更好的生物活性和更适宜的降解速度,并在获得更好的骨修复能力的同时,有利于实现微球释药速度的控制。
Do-Van Tuyen等(Formation and characterization of porous sphericalbiphasic calcium phosphate(BCP)granules using PCL,Do-Van Tuyen,Byong-TaekLee.Ceramics International,2011,37:2043-2049.)制备了双相磷酸钙(BCP)陶瓷微球,为了增加微球中孔隙的含量,通过向微球中引入聚己内酯(PCL),制备出含聚己内酯的双相磷酸钙陶瓷复合微球,将复合微球经过1300℃高温烧结,PCL烧掉之后形成孔隙,制备出具有多孔结构的双相磷酸钙陶瓷微球,但是微球力学强度较低。Jun Sik Son等(Porouscalcium phosphate granules containing drug-loaded polymeric nanoparticles forbone regeneration,Jun Sik Son,Kyu-Bok Lee,et al.Materials Letters,2012,76:243-246.)采用液氮-冷冻干燥法制备了载地塞米松的PLGA纳米球的多孔钙磷复合微球,4周内地塞米松呈现可持续释放,但由于在制备过程中钙磷微球要经1230℃高温烧结3h,而且是在钙磷微球烧结后通过吸附的方式负载高分子载药纳米球,故载药量较低。W.Paul等(Development of porous spherical hydroxyapatite granules:application towardsprotein delivery,W.Paul,C.P.Sharma,et al.Journal of Materials Science:Materials In Medicine,1999,10:383-388.)成型后经过1100℃烧结制备了羟基磷灰石微球,再将微球浸泡在含血清蛋白的溶液中,通过抽真空的方式吸附蛋白,得到负载血清蛋白的多孔羟基磷灰石球形颗粒,但是蛋白的载入量低,未载入蛋白因此产生浪费。为了提高蛋白的载入量以及减缓药物释放速度,Masanobu Kamitakahara等人(Preparation andevaluation of spherical Ca-deficient hydroxyapatite granules with controlledsurface microstructure as drug carriers,Masanobu Kamitakahara,Ryohei Imai,Koji Ioku.Materials Science and Engineering C,2013,33:2446-2450.)对羟基磷灰石微球进行表面处理,将制备的羟基磷灰石微球浸泡在过饱和磷酸钙溶液中,使得以针棒状粒子为主体的微球表面沉淀亚微米级的羟基磷灰石,通过物理吸附作用载入牛血清蛋白得到负载牛血清蛋白的羟基磷灰石微球;但是微球制备过程需经过1200℃烧结10min, 体外释放结果表明,经过表面处理后牛血清蛋白的释放速度有所减缓,但是由于吸附载药,使得药物大量分布在微球表面,初始释放阶段,突释严重。综上所述,目前有关用于骨修复的生物活性微球(如羟基磷灰石微球、磷酸三钙微球)的研究主要集中在高温烧结型的微球,烧结型微球载药方式单一、前期突释明显,且由于经过高温烧结后结晶完善,微球的可降解性较差,而非烧结型微球的抗崩解性较差。具有良好生物活性、可控释药的高分子/硅酸钙/磷酸钙骨水泥杂化微球的研究至尚未见有报道。
发明内容
为了克服现有磷酸钙基微球强度较差、降解速度较慢以及作为药物载体缺乏缓释和控释特性的不足,本发明的目的在于提供一种生物活性可降解杂化微球的制备方法,高分子颗粒和硅酸钙颗粒均匀分布在磷酸钙基体中,杂化微球具有生物活性好、力学强度较高、降解速度较快、可实现载药方式和药物类型的多样化、药物释放规律可控等优点,可实现骨缺损填充修复和药物治疗的双重功能。
本发明的目的通过以下技术方案实现:
一种生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将粘结剂溶于25~60℃离子水中,配成浓度为2.5%~30%(w/v)的粘结剂溶液;
(2)将赋形剂溶于25~60℃离子水中,配成2.5%~15%(w/v)的赋形剂溶液;
(3)将步骤(1)得到的粘结剂溶液和步骤(2)得到的赋形剂溶液混合,得到粘结剂/赋形剂溶液;
(4)在磷酸钙骨水泥中加入质量为磷酸钙骨水泥质量的5%~30%的可降解高分子微球和质量为磷酸钙骨水泥质量的5%~30%的硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的粘结剂/赋形剂溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比1.5~3.5mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再将浆料用针头内径为0.5~1.5mm的注射器滴到液氮中;将收集到的杂化微球置于35~50℃、相对湿度为90%~100%的环境中养护1~7天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到高分子颗粒/硅酸钙/磷酸钙骨水泥杂化微球。
所述粘结剂为海藻酸钠、明胶、琼脂、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素中的 一种。
所述赋形剂为氧化淀粉、羧甲基纤维素、黄原胶、甲基纤维素或糊精中的至少一种。
所述高分子微球为聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚乳酸微球、可溶性壳聚糖微球、明胶微球中的至少一种。
所述钙骨水泥为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥或“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥中的一种。
所述硅酸钙为偏硅酸钙、硅酸二钙中的一种。
步骤(4)所述高分子微球为载有药物的高分子微球或为载有活性物质的高分子微球。
步骤(4)所述高分子微球为空白微球。
步骤(4)中还可在磷酸钙骨水泥中加入药物或是活性物质。
上述的制备方法制备得到的生物活性可降解杂化微球用于作为骨缺损修复医用材料。
本发明制备的生物活性可降解杂化微球,可降解高分子和硅酸钙颗粒均匀分布在磷酸钙骨水泥微球基体中,可降解高分子颗粒的加入使磷酸钙骨水泥微球的内部结构和表面形貌发生变化,杂化微球的表面均匀分布裸露的高分子颗粒,呈微小的乳突状;可降解高分子颗粒的加入提高了微球的可降解性;硅酸钙的加入提高了微球的力学强度;通过将高分子颗粒、硅酸钙、磷酸钙骨水泥三者复合制备出的杂化微球可降解性和力学强度得到明显的提高。杂化微球的粒径为0.3~3.0mm。体外抗崩解性实验中,杂化微球保持不发生崩解可达10天以上。杂化微球作为药物载体,可实现多种药物载入方式:(1)磷酸钙骨水泥基体中混合药物;(2)高分子微球中负载药物;(3)同时在高分子微球和磷酸钙骨水泥中分别负载药物;(4)制备成杂化微球以后将微球浸泡在药物溶液中通过物理作用吸附药物。同一药物通过不同的载入方式可实现药物释放量及释放速率的控制;通过不同的载入方式同时载入多种类型药物,如抗炎药物(如万古霉素、阿司匹林、布洛芬等)、抗肿瘤药物(如甲氨蝶呤、紫杉醇、阿霉素等)、活性物质(如骨形态发生蛋白、生长因子等)等,可实现多功能化治疗。
本发明的制备的生物活性可降解杂化微球,可作为规则或是不规则的骨缺损部位、骨组织感染区的填充修复材料以及药物载体材料,应用方法为:
(1)对于规则或是不规则的骨缺损部位,高分子颗粒/硅酸钙/磷酸钙骨水泥杂化微球可以根据缺损部位尺寸,选择粒径相近或是选择大球与小球按一定的体积比搭配使用,填充至骨缺损部位,最后进行缝合处理;也可与具有良好生物相容性的医用胶粘剂混合填充到骨缺损部位;
(2)首先,高分子微球制备过程中可加入药物或是活性物质;其次,在制备含高分子颗粒的骨水泥调和浆料过程中可以直接加入药物或是活性物质。上述两种制备过程中可分别载入一定剂量的相同药物或者不同药物,通过加入不同剂量的药物,实现药物释放速度的控制,例如通过骨水泥中所负载药物的突释作用来调节药物的初始释放量,以达到初始所需的药物浓度,而通过微球内部可降解高分子颗粒所负载药物的缓释实现药物的长效作用;在骨水泥和可降解高分子颗粒中分别负载不同药物,如抗炎药物和抗肿瘤药物,实现多功能治疗,如通过抗炎药物的突释实现前期抗炎,而通过抗癌药物的缓释实现癌症的长效治疗。此载药体系可同时实现骨缺损填充修复和药物释放治疗的双重功效。
与现有技术相比,本发明具有以下优点和有益效果:
(1)本发明首次采用液滴冷凝法将硅酸钙和高分子颗粒与磷酸钙骨水泥微球复合,该方法操作简便,微球产率高、球形度好、可大量制备。硅酸钙和高分子颗粒的引入,不影响磷酸钙骨水泥微球基体的水化和自固化。
(2)本发明通过添加硅酸钙颗粒,使磷酸钙骨水泥微球基体的强度得到明显的提高,并且高分子颗粒和硅酸钙的降解速度比磷酸钙骨水泥基体快,而且高分子颗粒降解后原位形成的较大孔隙可促进磷酸钙骨水泥的降解,从而使杂化微球具有较高的降解速度,有利于新生骨组织向材料内部长入。
(3)本发明通过引入赋形剂,克服了硅酸钙和高分子颗粒在浆料中易产生沉降而导致硅酸钙和高分子颗粒在磷酸钙骨水泥基体中分布严重不均匀的缺点。
(4)本发明制备的生物活性可降解杂化微球,表面具有乳突形貌,有利于药物的可持续释放;杂化微球可以载入多种类型的药物或活性物质以及实现载药方式多样化,即高分子颗粒负载药物、在浆料配制过程中添加药物、微球成型后液相吸附药物。
(5)本发明的制备方法简单,具有更优良的生物医学性能,可取得更好的临床应用效果,应用前景更加广阔。
附图说明
图1是本发明的实施例1制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸钙/磷酸钙骨水泥杂化微球表面形貌的扫描电子显微镜照片。
图2是本发明的实施例1制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸钙/磷酸钙骨水泥杂化微球断面形貌的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明作进一步地详细说明,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例应用海藻酸钠作为粘结剂、氧化淀粉作为赋形剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为3万、单体比例25/75)微球、硅酸二钙加入量为10%制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将海藻酸钠溶于45℃的去离子水中,制成4%(w/v)的海藻酸钠溶液;
(2)将氧化淀粉溶于30℃的去离子水中,制成2.5%(w/v)的氧化淀粉溶液;
(3)将步骤(1)得到的海藻酸钠溶液和步骤(2)得到的氧化淀粉溶液混合,得到海藻酸钠/氧化淀粉混合溶液;
(4)在一定量的无定形磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥中加入10%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球(药物为甲氨蝶呤,药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量比为5%的浓度,微球参考文献Fabrication of covered porous PLGAmicrospheres using hydrogen peroxide forcontrolled drug delivery andregenerative medicine,Soon Eon Bae,et al.Journal of Controlled Release,2009,133:37-43.介绍的方法制备),10%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)硅酸二钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的海藻酸钠/氧化淀粉混合溶液与步骤(4)中的混合粉料按液固比2.5mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料;用针头内径为1.0mm的注射器将浆料滴到液氮中;杂化微球放入37℃、相对湿度为97%的恒温恒湿箱中养护3天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施制备的生物活性可降解杂化微球的形貌如图1~2所示:裸露的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结 构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;杂化微球的粒径范围为1.54~2.36mm,孔隙率为65.2%;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为8.02±0.26MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)11天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生崩解。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为4.6%。
实施例2
本实施例应用琼脂作为粘结剂、羧甲基纤维素作为赋形剂、明胶微球、偏硅酸钙加入量为5%制备明胶/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将琼脂溶于60℃的去离子水中,制成8%(w/v)的琼脂溶液;
(2)将羧甲基纤维素溶于35℃的去离子水中,制成4%(w/v)的羧甲基纤维素溶液;
(3)将步骤(1)得到的琼脂溶液和步骤(2)得到的羧甲基纤维素溶液混合,得到琼脂/羧甲基纤维素混合溶液;
(4)在磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙骨水泥中加入5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)明胶载药微球(药物为庆大霉素,药物与明胶质量比为6%的浓度,微球参考文献Gelatin microspheres:influence ofpreparation parameters and thermaltreatmenton chemico-physical andbiopharmaceutical properties,Elisabetta Esposito,etal.Biomaterials,1996,17:2009-2020.介绍的方法制备),5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的偏硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的琼脂/羧甲基纤维素混合溶液与步骤(4)中的混合粉料按液固比1.5mL/g充分混合、搅拌,得到均匀的浆料,再用针头内径为0.5mm的注射器将浆料滴到液氮中;杂化微球放入39℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为90%的环境中养护4天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到明胶/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施制备的生物活性可降解杂化微球粒径范围为1.62~2.47mm,孔隙率为68.3%;裸露的明胶微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为7.05±0.21MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中 振动)10天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为12%。
实施例3
本实施例应用明胶作为粘结剂、糊精作为赋形剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为1万、单体比例50/50)微球、偏硅酸钙加入量为7.5%制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将明胶溶于25℃的去离子水中,制成4%(w/v)的明胶溶液;
(2)将糊精溶于45℃的去离子水中,制成5%(w/v)的糊精溶液;
(3)将步骤(1)得到的明胶溶液和步骤(2)得到的糊精溶液混合,得到明胶/糊精混合溶液;
(4)在磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙骨水泥中加入5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球(药物为庆大霉素,药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量比为8%的浓度,微球参考文献Fabrication of covered porous PLGAmicrospheres using hydrogen peroxide for controlled drug delivery andregenerative medicine,Soon Eon Bae,et al.Journal of Controlled Release,2009,133:37-43.介绍的方法制备)和7.5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的偏硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)步骤(3)中配制的明胶/糊精混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比2.0mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,用针头内径为1.2mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入45℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为95%的环境中养护6天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例制备的杂化微球的粒径范围为1.07~2.04mm,孔隙率为70.2%;裸露的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为8.06±0.34MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)14天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为9.6%。
实施例4
本实施例应用聚乙烯醇作为粘结剂、甲基纤维素作为赋形剂、聚乳酸微球、硅酸二钙加入量为5%制备聚乳酸/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇溶于45℃的去离子水中,制成20%(w/v)的聚乙烯醇溶液;
(2)将甲基纤维素溶于60℃的去离子水中,制成4%(w/v)的甲基纤维素溶液;将黄原胶溶于60℃的去离子水中,制成3%(w/v)的黄原胶溶液;混合此两种溶液,得到甲基纤维素-黄原胶溶液;
(3)将步骤(1)得到的聚乙烯醇溶液和步骤(2)得到的甲基纤维素-黄原胶溶液混合,得到聚乙烯醇/甲基纤维素-黄原胶混合溶液;
(4)在无定形磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥中加入30%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的聚乳酸载药微球(药物为万古霉素,药物与聚乳酸质量比为7.5%的浓度,微球参考文献Factors affecting the degradation and drug-release mechanism ofpoly(lacticacid)and poly[(lactic acid)-co-(glycolic acid)],Alexis F,et al.PolymInt.2005,54:36-46.介绍的方法制备)和5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的硅酸二钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的聚乙烯醇/甲基纤维素-黄原胶混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比3.5mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再用针头内径为1.5mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入40℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为97%的环境中养护3天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例制备的杂化微球的粒径范围为1.56~2.28mm,孔隙率为65.3%;裸露的聚乳酸微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;
微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为7.52±0.41MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)10天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为14.2%。
实施例5
本实施例应用明胶作为粘结剂、羧甲基纤维素作为赋形剂、可溶性壳聚糖微球、偏硅酸钙加入量为15%制备可溶性壳聚糖/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将明胶溶于60℃的去离子水中,制成25%(w/v)的明胶溶液;
(2)将羧甲基纤维素溶于50℃的去离子水中,制成10%(w/v)的羧甲基纤维素溶液;
(3)将步骤(1)得到的明胶溶液和步骤(2)得到的羧甲基纤维素溶液混合,得到明胶/羧甲基纤维素混合溶液;
(4)在磷酸四钙-磷酸氢钙骨水泥中加入12%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)可溶性壳聚糖载药微球(药物为万古霉素,药物与可溶性壳聚糖质量比为10%的浓度,微球参考文献Predictive modeling of insulin release profile from cross-linkedchitosan microspheres,S.Jose,et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2013,60:249-253.介绍的方法制备)和15%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的偏硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的明胶/羧甲基纤维素混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比1.8mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再用针头内径为1.5mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入50℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为96%的环境中养护1天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到可溶性壳聚糖/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例制备的杂化微球的粒径范围为1.67~2.81mm,孔隙率为59.8%;裸露的可溶性壳聚糖微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得复合微球的抗压强度为7.2±0.31MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)12天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为13.8%。
实施例6
本实施例应用羟丙基甲基纤维素作为粘结剂、黄原胶作为赋形剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为10万、单体比例75/25)微球、偏硅酸钙加入量为8%制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将羟丙基甲基纤维素溶于25℃的去离子水中,制成30%(w/v)的羟丙 基甲基纤维素溶液;
(2)将黄原胶溶于25℃的去离子水中,制成15%(w/v)的黄原胶溶液;将氧化淀粉溶于25℃的去离子水中,制成12%(w/v)的氧化淀粉溶液;混合此两种溶液,得到黄原胶-氧化淀粉溶液;
(3)将步骤(1)得到的羟丙基甲基纤维素溶液和步骤(2)得到的黄原胶-氧化淀粉溶液混合,得到羟丙基甲基纤维素/黄原胶-氧化淀粉混合溶液;
(4)在磷酸四钙-α-磷酸三钙骨水泥中加入20%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球(药物为甲氨蝶呤,药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量比为6%的浓度,微球参考文献Fabrication of covered porous PLGA microspheresusing hydrogen peroxide forcontrolled drug delivery and regenerativemedicine,Soon Eon Bae,et al.Journal of Controlled Release,2009,133:37-43.介绍的方法制备)和20%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的偏硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的羟丙基甲基纤维素/黄原胶-氧化淀粉混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比2.4mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再用针头内径为1.3mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入35℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为100%的环境中养护4天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的杂化微球的粒径范围为1.32~2.48mm,孔隙率为69.5%;裸露的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为8.12±0.46MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)13天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为8.7%。
实施例7
本实施例应用聚乙烯醇作为粘结剂、甲基纤维素作为赋形剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为3万、单体比例15/85)微球、硅酸二钙加入量为20%制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇溶于40℃的去离子水中,制成5%(w/v)的聚乙烯醇溶液;
(2)将甲基纤维素溶于35℃的去离子水中,制成7.5%(w/v)的甲基纤维素溶液;将糊精溶于35℃的去离子水中,制成10%(w/v)的糊精溶液;混合此两种溶液,得到甲基纤维素-糊精溶液;
(3)将步骤(1)得到的聚乙烯醇溶液和步骤(2)得到的甲基纤维素-糊精溶液混合,得到聚乙烯醇/甲基纤维素-糊精混合溶液;
(4)在磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢骨水泥中加入5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球(药物为生长因子,药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量比为9%的浓度,微球参考文献Fabrication of covered porous PLGAmicrospheres using hydrogen peroxide forcontrolled drug delivery andregenerative medicine,Soon Eon Bae,et al.Journal of Controlled Release,2009,133:37-43.介绍的方法制备)和30%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的硅酸二钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的聚乙烯醇/甲基纤维素-糊精混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比1.6mL/g充分混合、搅拌,制得均匀浆料,再用针头内径为0.8mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入45℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为98%的环境中养护7天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
杂化微球的粒径范围为1.68~2.52mm,孔隙率为73.5%;裸露的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为8.21±0.46MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)12天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为7.3%。
实施例8
本实施例应用琼脂作为粘结剂、氧化淀粉作为赋形剂、明胶微球、偏硅酸钙加入量为12%制备琼脂/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将琼脂溶于48℃的去离子水中,制成2.5%(w/v)的琼脂溶液;
(2)将氧化淀粉溶于45℃的去离子水中,制成10%(w/v)的氧化淀粉溶液;
(3)将步骤(1)得到的琼脂溶液和步骤(2)得到的氧化淀粉溶液混合,得到琼脂/氧化淀粉混合溶液;
(4)在磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙骨水泥中加入6%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)明胶载药微球(药物为庆大霉素,药物与明胶质量比为6%的浓度,微球参考文献Gelatin microspheres:influence ofpreparation parameters and thermaltreatmenton chemico-physical andbiopharmaceutical properties,Elisabetta Esposito,etal.Biomaterials,1996,17:2009-2020.介绍的方法制备)和30%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的偏硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的琼脂/氧化淀粉混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比2.2mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再用针头内径为1.0mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入42℃、相对湿度为95%的恒温恒湿箱中养护水化3天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到琼脂/偏硅酸钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例制备得到的杂化微球的粒径范围为1.38~2.64mm,孔隙率为61.3%;裸露的明胶微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为7.24±0.48MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)11天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,药物累积释放百分数为14.9%。
实施例9
本实施例应用聚乙烯醇作为粘结剂、黄原胶作为赋形剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为1万、单体比例85/15)和明胶微球、硅酸二钙加入量为16%制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物/明胶/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇溶于45℃的去离子水中,制成12%(w/v)的聚乙烯醇溶液;
(2)将黄原胶溶于54℃的去离子水中,制成12%(w/v)的黄原胶溶液;
(3)将步骤(1)得到的聚乙烯醇溶液和步骤(2)得到的黄原胶溶液混合,得到聚乙烯醇/黄原胶混合溶液;
(4)在无定形磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥中加入7.5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球(药物为庆大霉素,药物与聚乳酸- 羟基乙酸共聚物质量比为10%的浓度,微球参考文献Fabrication of covered porous PLGAmicrospheres using hydrogen peroxide forcontrolled drug delivery andregenerative medicine,Soon Eon Bae,et al.Journal of Controlled Release,2009,133:37-43.介绍的方法制备)、7.5%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的明胶载药微球(药物为万古霉素,药物与明胶质量比为10%的浓度)和16%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的硅酸二钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的聚乙烯醇/黄原胶混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比2.1mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再用针头内径为1.2mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入37℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为98%的环境中养护2天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物/明胶/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例制备得到的杂化微球的粒径范围为1.46~2.85mm,孔隙率为74.5%;裸露的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和明胶微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为8.26±0.72MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)14天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。体外释药结果表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡24h,庆大霉素累积释放百分数为9.2%,万古霉素累积释放百分数为12.4%。
实施例10
本实施例应用聚乙烯醇作为粘结剂、甲基纤维素作为赋形剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为1万、单体比例50/50)微球、硅酸二钙加入量为10%制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例的生物活性可降解杂化微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇溶于45℃的去离子水中,制成10%(w/v)的聚乙烯醇溶液;
(2)将甲基纤维素溶于50℃的去离子水中,制成12%(w/v)的甲基纤维素溶液;
(3)将步骤(1)得到的聚乙烯醇溶液和步骤(2)得到的甲基纤维素溶液混合,得到聚乙烯醇/甲基纤维素混合溶液;
(4)在无定形磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥中加入15%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球(微球参考文献Fabrication of covered porous PLGAmicrospheres using hydrogen peroxide forcontrolled drug delivery andregenerative medicine,Soon Eon Bae,et al.Journal of Controlled Release,2009,133:37-43.介绍的方法制备)和10%(以磷酸钙骨水泥的质量为基准)的硅酸二钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;
(5)将步骤(3)中配制的聚乙烯醇/甲基纤维素混合溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比2.0mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再用针头内径为1.2mm的注射器将浆料滴到液氮中;将杂化微球放入37℃、相对湿度(空气中水蒸气的百分比)为98%的环境中养护3天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物/硅酸二钙/磷酸钙杂化微球。
本实施例制备得到的杂化微球的粒径范围为1.43~2.82mm,孔隙率为76%;裸露的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和明胶微球在杂化微球表面呈现镶嵌分布,并形成了微小的乳突结构;微球与微球以及与磷酸钙骨水泥基体之间构成“凹槽”体系;微球具有一定的力学强度,用万能力学试验仪测得杂化微球的抗压强度为8.06±0.24MPa;抗崩解实验表明,杂化微球在PBS溶液中浸泡(置于37℃,120r/min的摇床中振动)12天后观察,杂化微球仍能保持完整,未发生破碎。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制,如本发明的赋形剂还可为氧化淀粉、羧甲基纤维素、黄原胶、甲基纤维素或糊精中两种以上的混合;高分子微球还可为聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚乳酸微球、可溶性壳聚糖微球、明胶微球中的两种以上的混合;其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种生物活性可降解杂化微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将粘结剂溶于25~60℃离子水中,配成浓度为2.5%~30%(w/v)的粘结剂溶液;所述粘结剂为海藻酸钠、明胶、琼脂、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素中的一种;
(2)将赋形剂溶于25~60℃离子水中,配成2.5%~15%(w/v)的赋形剂溶液;所述赋形剂为氧化淀粉、羧甲基纤维素、黄原胶、甲基纤维素或糊精中的至少一种;
(3)将步骤(1)得到的粘结剂溶液和步骤(2)得到的赋形剂溶液混合,得到粘结剂/赋形剂溶液;
(4)在磷酸钙骨水泥中加入质量为磷酸钙骨水泥质量的5%~30%的可降解高分子微球和质量为磷酸钙骨水泥质量的5%~30%的硅酸钙粉体,均匀混合,得到混合粉料;所述高分子微球为聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚乳酸微球、可溶性壳聚糖微球、明胶微球中的至少一种;
(5)将步骤(3)中配制的粘结剂/赋形剂溶液和步骤(4)中的混合粉料按液固比1.5~3.5mL/g充分混合、搅拌,制得均匀的浆料,再将浆料用针头内径为0.5~1.5mm的注射器滴到液氮中;将收集到的杂化微球置于35~50℃、相对湿度为90%~100%的环境中养护1~7天,将养护后的湿微球置于真空干燥装置中真空干燥,得到高分子颗粒/硅酸钙/磷酸钙骨水泥杂化微球。
2.根据权利要求1所述的生物活性可降解杂化微球的制备方法,其特征在于,所述磷酸钙骨水泥为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”系统骨水泥、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥或“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”系统骨水泥中的一种。
3.根据权利要求1所述的生物活性可降解杂化微球的制备方法,其特征在于,所述硅酸钙为偏硅酸钙、硅酸二钙中的一种。
4.根据权利要求1所述的生物活性可降解杂化微球的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述高分子微球为载有药物的高分子微球或为载有活性物质的高分子微球。
5.根据权利要求1所述的生物活性可降解杂化微球的制备方法,其特征在于,步骤(4)中还在磷酸钙骨水泥中加入药物或是活性物质。
6.根据权利要求1所述的生物活性可降解杂化微球的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述高分子微球为空白微球。
7.权利要求1~6任一项所述的制备方法制备得到的生物活性可降解杂化微球用于作为骨缺损修复医用材料。
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