ES2616484T3 - Composición de relleno óseo - Google Patents

Composición de relleno óseo Download PDF

Info

Publication number
ES2616484T3
ES2616484T3 ES13702091.3T ES13702091T ES2616484T3 ES 2616484 T3 ES2616484 T3 ES 2616484T3 ES 13702091 T ES13702091 T ES 13702091T ES 2616484 T3 ES2616484 T3 ES 2616484T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
particles
polymeric material
bisphosphonate
weight
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13702091.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Saad Abdul Majeed Ali
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DePuy International Ltd
Original Assignee
DePuy International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DePuy International Ltd filed Critical DePuy International Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2616484T3 publication Critical patent/ES2616484T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Una composición de relleno óseo que comprende una mezcla de un relleno óseo a base de fosfato de calcio curable que se forma a partir de un componente líquido y un componente de polvo a base de fosfato de calcio, y una formulación que comprende un bisfosfonato en forma de partículas, estando las partículas de bisfosfonato incluidas en partículas de un material polimérico que se reabsorbe cuando se implanta la formulación.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Composicion de relleno oseo DESCRIPCION
La presente invencion se refiere a un relleno oseo a base de fosfato de calcio curable que incluye una formulacion de bisfosfonato.
El documento WO-A-02/080933 da a conocer un material de injerto oseo que puede basarse en una hidroxiapatita de calcio o fosfato tricalcico y que puede incluir al menos un bisfosfonato.
Se sabe que los bisfosfonatos se pueden utilizar en el tratamiento de la osteoporosis. Los bifosfonatos actuan mediante la union a la superficie de un hueso que da lugar a una reduccion en la tasa de resorcion osea. Se cree que los bisfosfonatos suprimen la migracion de los precursores de osteoclastos a la superficie de un hueso y, por lo tanto, la formacion en la superficie del hueso de los osteoclastos de resorcion activos. Tambien se ha sugerido que los bisfosfonatos pueden causar un aumento de la formacion de los osteoblastos (vease el artlculo de Reinholz G G et al titulado "Bisphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts" publicado en Cancer Research, vol. 60, 6001-6007, 2000).
En el documento WO-A-02/062352 se divulga un dispositivo para la administration de un bisfosfonato con el proposito de reducir la tasa de resorcion osea. El bisfosfonato se proporciona en una forma de farmaceutica de liberacion sostenida que puede funcionar como un deposito implantable del que el farmaco puede liberarse en la circulation del paciente. Como alternativa, la forma farmaceutica puede implementarse en un sitio que esta cerca del sitio de action deseado de modo que el farmaco, cuando se libera, puede alcanzar el sitio de action por difusion. El farmaco puede suspenderse en un llquido o puede integrarse en una matriz de pollmero.
Se han propuesto materiales de relleno oseo basados en fosfato de calcio para su uso en el tratamiento de pacientes con osteoporosis. Los materiales pueden inyectarse en un cuerpo vertebral en el que se endurecen, de modo que el cuerpo se ve aumentado. El documento WO-A-02/062351 se refiere al uso de bisfosfonatos en el tratamiento de la osteonecrosis; la osteonecrosis puede conducir a la formacion de tejido oseo osteoporotico. El documento da a conocer la aplicacion directa a las superficies oseas de un sustituto de injerto oseo que puede contener fosfato tricalcico en combination con una cantidad eficaz de un bisfosfonato y un material organico reabsorbible como un medio de vehlculo.
Se ha encontrado que la incorporation de parflculas de bisfosfonatos en un relleno oseo a base de fosfato de calcio puede afectar a la velocidad de curado del material de relleno oseo.
La presente invencion proporciona una composicion de relleno oseo que comprende una mezcla de un relleno oseo a base de fosfato de calcio curable que se forma a partir de un componente llquido y un componente de polvo a base de fosfato de calcio, y una formulacion que comprende un bisfosfonato en forma de partlculas, estando las partlculas de bisfosfonato incluidas en partlculas de un material polimerico que se reabsorbe cuando se implanta la formulacion.
La formulacion de bisfosfonato puede conferir propiedades en un relleno oseo a base de fosfato de calcio que significa que el material de carga se puede utilizar en el tratamiento de la osteoporosis. Ademas, se ha encontrado que la disposition de las partlculas de bisfosfonatos incluidas en partlculas de un material polimerico reabsorbible puede ayudar a reducir los efectos adversos sobre la tasa de un relleno oseo de fosfato de calcio a medida que cura mediante reaction en una reaction de endurecimiento. Puede significar que el tiempo de la mezcla de los componentes de relleno oseo para que el relleno, con las partlculas de bisfosfonatos encapsuladas, alcance una condition en la que se pueda inyectar no es significativamente mas largo que el tiempo correspondiente necesario para que un relleno sin las partlculas de bisfosfonatos encapsulados llegue a la misma condicion. Se puede decir que la duration del perlodo en el que el relleno con las partlculas de bisfosfonato encapsuladas se puede inyectar o, de otro modo, manipularse no es significativamente mas corto que el periodo correspondiente para un relleno sin las partlculas de bisfosfonato encapsuladas. Estas representan ventajas practicas significativas para un cirujano.
Las propiedades mecanicas de una composicion de relleno oseo a base de fosfato de calcio (por ejemplo, uno o mas de su resistencia a la traction, resistencia a la compresion, y tenacidad (resistencia a la fractura)) que contiene un bisfosfonato que esta incluido en el pollmero se puede mejorar en comparacion con las propiedades correspondientes de una composicion de relleno oseo a base de fosfato de calcio que contiene un bisfosfonato que no esta incluido en un pollmero. En algunas circunstancias, se espera que las propiedades mecanicas de la composicion de la invencion puedan ser al menos comparables con las de una composicion de relleno oseo a base de fosfato de calcio que no contiene bisfosfonato.
La clase de bisfosfonatos de farmacos se basa en el enlace fosfato-oxlgeno-fosfato (P-O-P) de pirofosfato (un metabolito natural humano ampliamente distribuido que tiene una fuerte afinidad por el hueso). La sustitucion del oxlgeno por un atomo de carbono (P-C-P) produce un grupo de farmacos selectivos para los huesos que no pueden ser metabolizados por las enzimas normales que descomponen los pirofosfatos (vease el artlculo de Gatti D y Adami
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S titulado "New bisphosphonates in the treatment of bone diseases", publicado en Drugs & Aging, vol. 15, paginas 285 a 296, 1999). Los bisfosfonatos que son utiles en la presente invencion generalmente tienen caracterlsticas anti- catabolicas. Ejemplos de compuestos de bisfosfonato se describen en los documentos US-6090410, US-6008207,
US-6008206, US-5994329, US-5958908, US-5854227, US-5849726, US-5804570, US-5681590, US-5583122,
US-5574024, US-5431920, US-5358941, US-5356887, US-5344825, US-5270365, US-5237094, US-5227506,
US-5183815, US-5070108, US-5041428, US-4980171, US-4963681, US-4942157, US-4927814, US-4922007,
US-4876248, US-4711880, US-4621077, US-4267108 y US-4054598.
Los ejemplos especlficos de compuestos de bisfosfonatos que podrlan ser utiles en la invencion incluyen alendronato (4-amino-1-hidroxibutilideno) bisfosfonato (Gentili, Merck Sharp & Dohme), etidronato (1- hidroxietilideno) bisfosfonato (Gentili; Procter & Gamble), clodronato (diclorometileno) bisfosfonato (Astra; Boehringer Mannheim; Gentili; Leiras; Rhone-Poulenc Rorer), tiludronato [[(4-clorofenil)tio]-metileno] bisfosfonato (Sanofi), pamidronato (3-amino-1-hidroxipropand-1,1-diil) bisfosfonato (Ciba-Geigy; Gador), neridronato (6-amino-1- hodroxohexoliden) bisfosfonato (Gentili), cimadronato [(cicloheptilamino)-metileno] bisfosfonato (Yamanouchi), EB- 1053 [1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno] bisfosfonato (Leo), olpadronato [3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden] bisfosfonato (Gador), ibandronato [1-hidroxi-3-(metilpentilamino) propilideno] bisfosfonato (Boehringer Mannheim), risedronato ([1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilideno] bisfosfonato (Procter & Gamble), YH 529 [1-hidroxi-2-imidazo- (1,2-a)-piridin-3-il etilideno] bisfosfonato (Yamanouchi) y zoledronato [1-hidroxi-2-(1 H-imidazol-1 -il)-etiliden] bisfosfonato (Ciba-Geigy).
Las ventajas que estan disponibles a partir de la composicion de la invencion se ven afectadas por la capacidad del material polimerico para enmascarar el efecto del bisfosfonato sobre el material de fosfato de calcio a medida que cura. El material polimerico debe ser esencialmente insoluble en medios acuosos durante el perlodo en el que el material de fosfato de calcio cura. El material polimerico debe ser capaz de resorcion durante un perlodo sostenido despues de que la composicion de la invencion se ha implantado de manera que el material polimerico desaparece, ya sea como resultado de la disolucion o como resultado de otro mecanismo o como resultado de una combinacion de mecanismos. La reabsorcion del material polimerico puede implicar la disolucion. La reabsorcion del material polimerico puede implicar una reaccion con materiales con los que entra en contacto cuando se implanta la formulacion, por ejemplo que implica hidrolisis. Tal hidrolisis puede dar lugar a la escision de las cadenas del material polimerico.
Puede preferirse que el material polimerico tenga caracterlsticas hidrofobas. Tales materiales se caracterizan por un angulo de contacto con el agua de al menos 90°.
El material polimerico puede comprender un monomero que tiene propiedades hidrofobicas y un monomero que tiene propiedades hidrofilas. Tales materiales se caracterizan por un angulo de contacto con el agua de no mas de 90°.
El material polimerico puede incluir grupos de terminacion de la cadena que son diferentes de las unidades de repeticion de la que las cadenas de pollmero se componen. Los grupos de terminacion de la cadena pueden afectar a las interacciones entre el material polimerico y otros componentes de la formulacion. Los grupos de terminacion de cadena pueden afectar a las interacciones entre el material polimerico y materiales con los que la formulacion entra en contacto cuando la formulacion se ha implantado. Por ejemplo, cuando las unidades de repeticion de las que estan compuestas las cadenas de pollmero tienen caracterlsticas hidrofobicas, las cadenas pueden incluir grupos de terminacion que tienen un caracter mas hidrofilo. Esto puede usarse, por ejemplo, para mejorar las interacciones entre las partlculas de material polimerico y bisfosfonatos que estan incluidas en el material polimerico. Un ejemplo de un grupo de terminacion hidrofilo es un grupo acido. El pollmero puede estar terminado por un grupo que tiene caracter hidrofobo. Tal grupo de terminacion puede ser un grupo ester.
El material polimerico puede incluir un pollmero lactida. El pollmero puede incluir grupos de lactida en un copollmero, por ejemplo como un copollmero de lactida / glicolido o con £-caprolactona o 5-valerolactona. La lactida puede ser el D-enantiomero. La lactida puede ser el L-enantiomero. La lactida puede incluir el D-enantiomero y el L- enantiomero.
El material polimerico puede incluir un pollmero glicolido.
Ejemplos especlficos de materiales polimericos que pueden ser utiles en la formulacion de bisfosfonato incluyen copollmeros de glicolido/ lactida (PGA / PLA), poli-L-lactida (PLLA), poli-D-lactida (PDLA), poli-DL-lactida (PDlLa), copollmeros de L-lactida / D-lactida, copollmeros de L-lactida / DL-lactida, copollmeros de lactida / £-caprolactona, y copollmeros de lactida / 5-valerolactona.
Un material polimerico que se basa en un pollmero de lactida o un copollmero de lactida / glicolido puede terminarse con grupos acidos. Tales grupos de terminacion pueden tener caracter hidrofilo. Los pollmeros terminados en acido se pueden hacer reaccionar con otra especie en una reaccion de sustitucion nucleofila. Esto puede ayudar a aumentar la resistencia del pollmero a los procesos de resorcion. Por ejemplo, un pollmero terminado en acido se puede hacer reaccionar con un alcohol con el fin de formar un pollmero terminado en ester. Tales grupos de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
termination resultantes pueden tener caracter hidrofobo. La susceptibilidad del pollmero a los procesos de resorcion puede verse afectada por el peso molecular del grupo de sustitucion (por ejemplo, el alcohol cuando el producto final polimerico es un pollmero terminado en ester). Puede ser preferible que un alcohol que se utiliza como el grupo sustituyente no sea mas grande que C5, mas preferentemente no mayor que C4, Sobre todo, no mayor que C3, por ejemplo etanol.
La capacidad del material polimerico para reabsorberse despues de la implantation puede depender de la cristalinidad del material polimerico. La cristalinidad del pollmero se puede medir usando calorimetrla diferencial de barrido. Los pollmeros con una cristalinidad relativamente alta se reabsorben mas lentamente que los pollmeros con una cristalinidad relativamente baja. Puede ser preferible en la presente invention el uso de materiales polimericos que tienen una cristalinidad baja, de modo que puedan ser reabsorbidos durante un periodo adecuadamente corto despues de que la formulation se ha implantado. Sin embargo, los pollmeros que tienen una cristalinidad mas alta (por ejemplo, incluyendo al menos algunas poli (L-lactidas)) se pueden utilizar en formulaciones utiles cuyo uso se pretende en aplicaciones en las que el bisfosfonato se libera durante un periodo mas largo.
La capacidad del material polimerico para reabsorberse despues de la implantation puede depender del peso molecular del material polimerico. Una formulation que se basa en un material polimerico con un peso molecular relativamente alto liberara bisfosfonato durante un periodo que es mas largo que el periodo correspondiente cuando se utiliza un material polimerico con un peso molecular inferior. Puede ser preferido que el material polimerico tenga un peso molecular de al menos aproximadamente 10 kD, mas preferentemente al menos aproximadamente 15 kD, especialmente al menos aproximadamente 20 kD. Puede ser apropiado que algunas aplicaciones tengan un peso molecular de al menos aproximadamente 25 kD para algunas aplicaciones. Generalmente, el material polimerico tendra un peso molecular de no mas de aproximadamente 150 kD, preferentemente no mas de aproximadamente 140 kD, especialmente no mas de aproximadamente 130 kD. Los valores de peso molecular a los que se hace referencia en este documento son pesos moleculares promedio en peso.
Puede ser preferible que el material polimerico sea un pollmero de lactida o un copollmero de lactida / glicolido, por ejemplo un (copollmero de (D,L) lactida / glicolido, o un poli (D, L) lactida. Los pollmeros de acido glicolico son parcialmente amorfos y parcialmente cristalinos (semicristalinos). Tienden a ser hidrofilos. Los homopollmeros de acido de lactida son semicristalinos e hidrofobos. El material polimerico debe ser, preferentemente, hidrofobo. El material debe ser, preferentemente, amorfo o semicristalino. El material polimerico debe tener, preferentemente, un peso molecular de al menos aproximadamente 15 kD. El material polimerico debe tener, preferentemente, un peso molecular de no mas de aproximadamente 200 kD, mas preferentemente de no mas de aproximadamente 175 kD, en especial de no mas de aproximadamente 150 kD, por ejemplo de no mas de aproximadamente 140 kD. Muchos materiales preferidos tienen un peso molecular de no mas de aproximadamente 130 kD.
Preferentemente, el punto medio de la viscosidad inherente de un material polimerico que es un pollmero de lactida o un copollmero de lactida / glicolido es de al menos aproximadamente 0,10 dl.g-1, mas preferentemente de al menos alrededor de 0,15 dl.g-1. Preferentemente, el punto medio de la viscosidad inherente de un material polimerico que es un pollmero de lactida o un copollmero de lactida / glicolido es de no mas de aproximadamente
6.0 dl.g-1, mas preferentemente no mas de aproximadamente 4,5 dl.g-1, por ejemplo no mas de aproximadamente
3.0 dl.g-1, o no mas de aproximadamente 1,50 dl.g-1, o no mas de aproximadamente 1,0 dl.g-1, o no mas de aproximadamente 0,60 dl.g-1. La viscosidad inherente se puede medir para estos pollmeros usando una solution de
1.0 g.dl-1 del pollmero en CHCb en un viscoslmetro capilar a 25 °C.
Un material polimerico adecuado para su uso en la formulation de bisfosfonato es un poli-DL-lactida terminado en acido con un punto medio de la viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0,20 dl.g-1. Un ejemplo de este material esta disponible en la division Purac de CSM N V con la marca PURASORB PDL-02A.
Un material polimerico adecuado para su uso en la formulation es un poli-DL-lactida terminado en ester con un punto medio de la viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0,50 dl.g-1. Un ejemplo de este material esta disponible en la division Purac de CSM N V con la marca PURASORB PDL-05.
Copollmeros adecuados para uso en la formulation son los copollmeros de lactida / glicolido. Preferentemente, el valor de la relation molar de (D, L) lactida y glicolido en copollmeros adecuados es de al menos aproximadamente 0,75, especialmente al menos aproximadamente 0,9, por ejemplo de al menos aproximadamente 1,0. Preferentemente, el valor de la relation molar es no superior a aproximadamente 4,5, mas preferentemente no superior a aproximadamente 4,0, por ejemplo no superior a aproximadamente 3,5.
Los ejemplos de materiales de copollmero terminados en acido adecuados estan disponibles en la division Purac de CSM N V con las marcas comerciales PURASORB PDLG-5002A, 5004A y PDLG-PDLG-7502A. Las caracterlsticas de estos materiales se exponen en la siguiente tabla.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
PDLG- 5002A PDLG- 5004A PDLG- 7502A PDL- 02A
Contenido de DL- lactida (% mol)
47-53 47-53 72-78 100
Contenido de glicolido (% mol)
53-47 53-47 28-22 0
Viscosidad inherente (dl.gr1)
0,16-0,24 0,32-0,48 0,16-0,24 0,16 0,24
Los ejemplos de materiales de copollmeros terminados en ester adecuados estan disponibles en la division Purac de CSM N V con la marcas PURASORB, PDLG-5004, PDLG-5010 y PDLG-7507. Las caracterlsticas de estos materiales se exponen en la siguiente tabla.
PDLG- 5004 PDLG- 5010 PDLG- 7507 PDL- 05
Contenido de DL- lactida (% mol)
47-53 47-53 72-78 100
Contenido de glicolido (% mol)
53-47 53-47 28-22 0
Viscosidad inherente (dl.g-1)
0,32 0,48 0,84 1,24 0,61 0,91 0,4 0,6
La variacion de la relacion de los componentes lactida y glicolido de un copollmero se puede utilizar para proporcionar control sobre la velocidad a la que se reabsorbe el pollmero despues de la implantacion.
Puede ser preferible que la proportion en peso del bisfosfonato expresado como una proportion del peso de la formulation no es mas de aproximadamente 30 %, mas preferentemente no mas de aproximadamente 25 %, especialmente no mas de aproximadamente 20 %, por ejemplo no mas de aproximadamente el 15 %. Puede ser preferible que la proporcion en peso del bisfosfonato expresado como una proporcion del peso de la formulacion es de al menos aproximadamente 0,5 %, mas preferentemente al menos aproximadamente 1,0 %, especialmente al menos aproximadamente 1,5 %.
Las partlculas del material polimerico en el que estan incluidas las partlculas de bisfosfonatos pueden tener una baja relacion de aspecto. Las partlculas de relacion de aspecto baja tienen una pequena diferencia entre sus dimensiones transversales mas grandes y mas pequenas. Con frecuencia, las partlculas del material polimerico seran aproximadamente esfericas. Las partlculas esfericas tienen una relacion de aspecto de uno. Las partlculas de material polimerico que tienen una forma ellptica tienen una relacion de aspecto que es mayor que uno. Las partlculas de la formulacion de bisfosfonato pueden tener una relacion de aspecto que es no superior a aproximadamente 3, o no superior a aproximadamente 2 o no superior a aproximadamente 1,5. Tales partlculas se pueden formar usando tecnicas de emulsification. La information relativa a las tecnicas de emulsificacion se incluye en el artlculo de Nafea et al, Alendronate PLGA microspheres with high loading efficiency for dental applications (Journal of Microencapsulation, 2007, Vol 24(6), pag. 525-528). Las tecnicas adecuadas incluyen tecnicas de emulsion individuales, tales como tecnicas de solido-agua-aceite y tecnicas de emulsion doble, tales como tecnicas de agua-aceite-aceite. Una tecnica de agua-aceite-aceite implica la emulsificacion de una solution acuosa interna del farmaco en una fase organica Ac1 que consiste en el pollmero disuelto en un sistema de disolvente binario. La emulsion A / Ac1 se emulsiono en un medio de procesamiento no acuoso de Ac2 que contiene un emulsionante para formar una emulsion de A-Ac1-Ac2. Los disolventes se retiraron mediante evaporation con agitation de la emulsion durante la noche. Se uso una relacion en volumen variable de las fases A-Ac1-Ac2. La concentration de la solucion polimerica utilizada fue 6,25 % a / v. El uso de tecnicas de agua-aceite-aceite puede tener ventajas cuando se desea encapsular un farmaco soluble en agua en un pollmero, ya que puede aumentar la eficiencia con la que se atrapa el farmaco en las partlculas.
La formulacion de bisfosfonato se puede hacer usando una tecnica de procesamiento en masa fundida en la que el farmaco se mezcla con el pollmero, mientras el pollmero esta en una fase fluida. Este proceso se puede realizar mediante la exposition de una mezcla de partlculas del pollmero y partlculas del farmaco a calor para hacer que el pollmero se funda. El proceso se puede realizar mediante la adicion de partlculas de farmaco al pollmero despues de que se ha hecho que el pollmero se funda. Se deja que la mezcla del pollmero y las partlculas de farmaco se endurezcan. El metodo puede incluir una etapa de conformation de la mezcla del pollmero y las partlculas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaco. Por ejemplo, esto podrla hacerse mediante la extrusion de la mezcla del pollmero y las partlcuias de farmaco. Esta tecnica se puede utilizar para crear partlculas de material polimerico que son alargadas, por ejemplo en forma de fibras. Las fibras producidas mediante extrusion pueden modificarse mediante posteriores etapas de procesamiento, tales como, por ejemplo estiramiento, centrifugacion, preferentemente con calentamiento de las fibras. Las partlculas alargadas pueden tener la ventaja de que pueden ayudar a reforzar un material de relleno oseo en el que se mezcla la formulacion de bisfosfonato. Puede ser preferible que la dimension transversal de las partlculas alargadas sea de al menos aproximadamente 0,1 mm, mas preferentemente al menos aproximadamente 0,5 mm, por ejemplo al menos aproximadamente 1,0 mm. Puede ser preferible que la dimension transversal de las partlculas alargadas no sea mas de aproximadamente 5,0 mm, por ejemplo no mas de aproximadamente 3,0 mm. Puede ser preferible que la longitud de las partlculas alargadas sea al menos aproximadamente 1,0 mm, mas preferentemente al menos aproximadamente 2,0 mm, por ejemplo al menos aproximadamente 3,0 mm. Puede ser preferible que la longitud de las partlculas alargadas no sea mas de aproximadamente 25 mm, mas preferentemente no mas de aproximadamente 15 mm, especialmente no mas de aproximadamente 10 mm, por ejemplo no mas de aproximadamente 7 mm.
En consecuencia, puede ser preferible que las partlculas del material polimerico estan en forma de fibras. Las fibras tienen una seccion transversal generalmente constante a lo largo de su longitud. Con frecuencia, las fibras tendran una longitud que es al menos dos veces la dimension transversal promedio (que sera el diametro de las fibras cuando su seccion transversal es circular). Puede ser preferible para algunas aplicaciones que el valor de la relacion de la longitud de las fibras con su dimension transversal promedio sea de al menos aproximadamente 1,5 o al menos aproximadamente 2,0, o al menos aproximadamente 2,5, por ejemplo, al menos aproximadamente 3,0.
Los factores que afectan a la eleccion del tamano de las partlculas de pollmero incluyen la velocidad de liberacion del farmaco desde las partlculas de pollmero y el efecto sobre las propiedades flsicas de las partlculas de pollmero. El perlodo durante el cual el farmaco podrla liberarse de las partlculas de pollmero se puede aumentar mediante el uso de partlculas de mayor tamano, ya que el farmaco es menos accesible a los fluidos corporales.
El uso de una tecnica de procesamiento en masa fundida para formar las partlculas tiene la ventaja de que la velocidad de liberacion del farmaco desde las partlculas se puede comparar con las partlculas que estan hechas de una emulsion. Esto puede deberse a una porosidad mas baja.
Puede ser preferido que el 90 % en peso de las partlculas del bisfosfonato que estan incluidas en las partlculas del material polimerico tenga un tamano de partlcula (D90) de no mas de aproximadamente 50 pm, mas preferentemente no mas de aproximadamente 30 pm, especialmente no mas de aproximadamente 25 pm. El uso de partlculas pequenas de bisfosfonato puede facilitar la encapsulacion de las partlculas de farmaco por el material polimerico.
Puede ser preferido que el 90 % en peso de las partlculas del material polimerico en las que estan incluidas las partlculas de bisfosfonato tenga un tamano de partlcula (D90) de no mas de aproximadamente 100 pm, mas preferentemente no mas de aproximadamente 85 pm, especialmente no mas de aproximadamente 70 pm. Preferentemente, el 90 % en peso de las partlculas del material polimerico tiene, por lo general, un tamano de partlcula (D90) de al menos aproximadamente 50 pm.
Puede ser preferible que la formulacion se use con un polvo de fosfato de calcio en el que el 90 % en peso de las partlculas del polvo de fosfato de calcio tenga un tamano de partlcula (D90), que es no mas de aproximadamente 75 pm, preferentemente no mas de aproximadamente 50 pm, mas preferentemente no mas de aproximadamente 30 pm, especialmente no mas de aproximadamente 25 pm. El uso de polvo de fosfato de calcio con un tamano de partlcula pequeno puede ayudar a proporcionar un relleno oseo curado con propiedades mecanicas deseables.
Puede ser preferible que la formulacion se use con un polvo de fosfato de calcio en el que la relacion del tamano de partlcula D90 del polvo de fosfato de calcio con el tamano de partlcula D90 de las partlculas del material polimerico es de al menos aproximadamente 0,1, preferentemente al menos aproximadamente 0,2, mas preferentemente al menos aproximadamente 0,3, por ejemplo al menos aproximadamente 0,4. Puede ser preferible que la formulacion se use con un polvo de fosfato de calcio en el que la relacion del tamano de partlcula D90 del polvo de fosfato de calcio con el tamano de partlcula D90 de las partlculas del material polimerico no sea de mas de aproximadamente 1,5, preferentemente no mas de aproximadamente 1,1. El uso de polvo de fosfato de calcio con un tamano de partlcula que es similar al de las partlculas de material polimerico puede ayudar a proporcionar un relleno oseo curado con propiedades mecanicas deseables.
Se prefiere que las partlculas de bisfosfonatos esten incluidas en el material polimerico de manera que el area de superficie de las partlculas de bisfosfonato que esta expuesta para el contacto con el fosfato de calcio es pequena y las partlculas de bisfosfonatos estan casi o realmente completamente encapsuladas en el material polimerico. Cabe esperar que, en algunas realizaciones, pueda haber algunos bisfosfonatos expuestos en la superficie de las partlculas de pollmero y que, por lo tanto, podrlan entrar en contacto con el fosfato de calcio cuando las partlculas de pollmero / bisfosfonato se mezclan con el polvo de fosfato de calcio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se prefiere que las partlcuias de bisfosfonato esten incluidas en el material polimerico de modo que las partlcuias de bisfosfonatos esten, al menos parcialmente, cubiertas por el material polimerico. Se preve que las partlculas de bisfosfonatos puedan tener un recubrimiento del material polimerico aplicado a ellas para que esten, al menos parcialmente cubiertas, por el material polimerico. En estas realizaciones, el tamano de las partlculas de bisfosfonato podrla ser solo ligeramente mas pequeno que el de las partlculas del material polimerico en las que se incluyen las partlculas de bisfosfonato.
Se prefiere que al menos algunas de las partlculas de bisfosfonato esten completamente incluidas en las partlculas del material polimerico de modo que dichas partlculas de bisfosfonatos esten completamente cubiertas por el material polimerico.
Las partlculas de bisfosfonatos pueden estar incluidas en el material polimerico con multiples partlculas del bisfosfonato en cada una de las partlculas del material polimerico y con cada una de las partlculas de bisfosfonato en cualquier partlcula del material polimerico al menos parcialmente cubierta, preferentemente totalmente cubierta, por el material polimerico. Con frecuencia, este sera el caso cuando el tamano de las partlculas de bisfosfonato es significativamente mas pequeno que el tamano de las partlculas del material polimerico, por ejemplo, cuando las partlculas de bisfosfonato se preparan de manera que el 90 % en peso tiene un tamano de partlcula que es no mas de aproximadamente 25 pm y el tamano de las partlculas de pollmero es al menos aproximadamente 50 pm. Se entendera que una muestra de partlculas de bisfosfonato se prepara de manera que el 90 % en peso tiene un tamano de partlcula que es no mas de aproximadamente 25 pm, la muestra incluira una gran proporcion de partlculas cuyo tamano es significativamente menor que 30 pm. Por ejemplo, una muestra de partlculas de bisfosfonato con un tamano de partlcula D90 de no mas de 25 pm podrla tener la siguiente distribucion de tamanos:
Tamano maximo de partlcula (pm)
Proporcion en peso (%)
0,39
10
7,37
50
24,56
90
Por consiguiente, una partlcula de pollmero puede incluir una o mas partlculas de bisfosfonato que estan completamente cubiertas por el material polimerico y una o mas partlculas de bisfosfonato que estan cubiertas en parte por el material polimerico.
El relleno oseo a base de fosfato de calcio se basa en el sistema Ca3(PO4)2-H3PO4-H2O, que se transforma de un estado llquido o pastoso a un estado solido, cuando el producto final de la reaccion es un fosfato de calcio. El sistema incluye generalmente una mezcla concentrada de uno o mas polvos de fosfato de calcio y agua o una o mas soluciones acuosas.
El producto final de fosfato de calcio debe ser capaz de resorcion cuando se implanta el material. Un producto final de fosfato de calcio adecuado es el fosfato dicalcico dihidrato, al se hace referencia como brushita. Esta se puede formar cuando el fosfato de partida es fosfato p-tricalcico. La formacion de brucita como el producto de reaccion puede controlarse mediante el uso de condiciones acidas durante la reaccion.
Un ejemplo de una reaccion en la que se forma brushita partir de un producto de partida fosfato p-tricalcico es: P-Ca3(PO4)2 + H3PO4 + 6H2O ^ 3CaHPO4,2H2O
Preferentemente, el componente en polvo a partir del cual se forma el relleno oseo a base de fosfato de calcio contiene fosfato p-tricalcico en una cantidad de al menos aproximadamente 85 % en peso basado en el peso total del componente de polvo del relleno oseo, mas preferentemente al menos aproximadamente 90 %, especialmente al menos aproximadamente 97,5 %. El componente en polvo puede incluir otros materiales, tales como, por ejemplo, pirofosfato de sodio e hidroxiapatita (Cai0(PO4)6(OH)2).
Preferentemente, el contenido de brushita en el relleno oseo curado es de al menos aproximadamente 50 % en peso, expresado como una proporcion del peso total del relleno oseo (sin incluir las partlculas de pollmero cargados con bisfosfonato), mas preferentemente al menos aproximadamente 60 %, especialmente al menos aproximadamente 70 %.
Puede ser preferible que el componente en polvo del relleno oseo comprende al menos 50 % en peso de fosfato p- tricalcico, expresado como un porcentaje del peso total del componente en polvo del relleno oseo.
Puede ser preferible que las partlculas de material polimerico cargadas con bisfosfonato esten presentes en una cantidad de no mas de aproximadamente 60 % en peso, mas preferentemente no mas de aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo no mas de 45 %, o no mas de 40 %, expresado como un porcentaje del peso total del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
componente en polvo del relleno oseo.
Puede ser preferible que las particulas de material polimerico cargadas con bisfosfonatos esten presentes en una cantidad de al menos aproximadamente 10 % en peso, expresado como porcentaje del peso total del componente en polvo del relleno oseo. Una cantidad del material polimerico cargado con bisfosfonato en la composicion de al menos aproximadamente 10 % puede ser especialmente adecuada cuando las particulas se preparan mediante una tecnica de emulsificacion.
Puede ser preferible que las particulas de material polimerico cargadas con bisfosfonato en la composicion de relleno oseo esten presentes en una cantidad de no mas de aproximadamente 25 % en peso, mas preferentemente no mas de aproximadamente 20 % en peso, por ejemplo no mas de 15 % en peso, expresado como un porcentaje del peso total del componente en polvo del relleno oseo. Una cantidad del material polimerico cargado con bisfosfonato en la composicion de no mas de 25 % (o no mas de un limite inferior mencionado anteriormente) puede ser especialmente adecuada cuando las particulas se preparan mediante una tecnica de procesamiento en fusion cuando la cantidad del bisfosfonato en las particulas de material polimerico cargadas con bisfosfonatos no esta limitada por la solubilidad del bisfosfonato en un disolvente.
Puede ser preferible que las particulas de material polimerico cargadas con bisfosfonato en la composicion de relleno oseo esten presentes en la composicion de relleno oseo, una cantidad de al menos aproximadamente 1 % en peso, mas preferentemente al menos aproximadamente 3 % en peso, por ejemplo al menos aproximadamente 5 %, expresado como un porcentaje del peso total del componente en polvo del relleno oseo.
Puede ser preferible que la proportion en peso del bisfosfonato expresado como una proportion del peso de la composicion no es mas de aproximadamente 6 %, mas preferentemente no mas de aproximadamente 5 %, por ejemplo no mas de aproximadamente el 4 %. Puede ser preferible que la proporcion en peso del bisfosfonato expresado como una proporcion del peso de la formulation es de al menos aproximadamente 0,01 %, mas preferentemente al menos aproximadamente 0,05 %, especialmente al menos aproximadamente 1,0 %, por ejemplo al menos aproximadamente 1,5 %. Una cantidad del bisfosfonato en la composicion de no mas de 6 % (o no mas de un limite inferior mencionado anteriormente) puede ser especialmente adecuada cuando las particulas se preparan mediante una tecnica de emulsificacion.
EJEMPLO 1 - Metodo de emulsion de solido-aceite-agua
Preparation de particulas
Los siguientes materiales se utilizan para la fabrication de particulas:
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en acido Purasorb PDLG-5004A (IV = 0,41 dl.g-1; Pm = 53 kD)
suministrado por Purac.
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en acido Purasorb PDLG-5.002A (IV = 0,21 dl.g-1; Pm = 20 kD)
suministrado por Purac.
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en acido Purasorb PDLG-7.502A (IV = 0,18 dl.g-1; Pm = 17 kD)
suministrado por Purac.
• Polo-DL-lactida terminada en acido Purasorb PDL-02A (IV = 0,21 dl.g-1; Pm = 22 kD) suministrado por
Purac.
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en ester Purasorb PDLG-5004 (IV = 0,41 dl.g-1; Pm = 42 kD)
suministrado por Purac.
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en ester Purasorb PDLG-5010 (IV = 1,04 dl.g-1; Pm = 128 kD)
suministrado por Purac.
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en ester Purasorb PDLG-7507 (IV = 0,76 dl.g-1; Pm = 101 kD)
suministrado por Purac.
• Poli-DL-lactida terminada en ester Purasorb PDL-05 (IV = 0,50 dl.g-1; Pm = 62 kD) suministrado por Purac.
• Alendronato sodico, suministrado por Polpharma S A, molido hasta un tamano de particula D90 de menos de
25 pm.
• Poli (alcohol vinilico), suministrado por Sigma Aldrich, 87 a 89 % hidrolizado con un peso molecular de 13 a
124 kD (codigo de producto 363170).
• Diclorometano, calidad de HPLC, suministrado por BDH Prolabo VWR.
• Cloruro de sodio, calidad de Farmacopea Europea, suministrado por BDH Prolabo VWR.
• agua desionizada, purificada usando un purificador disponible en Veolia Water Solutions & Technologies S A
con la marca ElGa PURELAB Option Q DV25.
Estos materiales se utilizaron para preparar particulas de polimero con alendronato encapsulado con un contenido de farmaco objetivo de 9 % usando un metodo de emulsion de solido-aceite-agua, de la siguiente manera.
Se disolvio 1,00 g de polimero en 4 ml de diclorometano (DCM). A la solution se anadieron 100 mg de alendronato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de sodio. La suspension se homogeneizo con un mezclador de vortice a la maxima velocidad hasta que el pollmero se disolvio.
La suspension resultante se inyecto lentamente desde una jeringa de vidrio de 10 ml en una solucion al 0,1 % p / p de poli(alcohol vinllico) (PVA) y 4 % p / p de cloruro de sodio mientras se agitaba con un agitador magnetico.
A continuacion, la suspension de partlculas de pollmero en agua se homogeneizo usando un homogeneizador rotor- estator IKA T25 a 6.400 rpm y se agito adicionalmente con un agitador magnetico en condiciones en las que el disolvente DCM podrla evaporarse.
Las partlculas de pollmero se separaron de la fase llquida mediante centrifugacion y filtracion, y despues se lavaron con agua desionizada. A continuacion, se liofilizaron las partlculas de pollmero.
Las etapas del metodo de solido-aceite-agua se representan graficamente en la Figura 1.
La eficiencia de encapsulacion de farmacos y el tamano de partlcula de las partlculas de pollmero se evaluaron de la siguiente manera:
Medicion de la eficiencia de encapsulacion de farmacos HPLC
El analisis cromatografico se lleva a cabo en un sistema de HPLC Agilent 1200 (Agilent) con detector de aerosol cargado Corona (ESA) para medir el contenido de alendronato sodico encapsulado en las partlculas de pollmero. Las fases moviles usadas son 5 % de acetonitrilo (BDH Prolabo VWR) en agua desionizada (ELGA, Purelab Opcion Q DV25) como fase movil A, y 5 % de acetonitrilo en agua desionizada con 0,03 % de acido trifluoroacetico (Sigma Aldrich) como fase movil B. El gradiente se incremento linealmente desde 30 % de B a 100 % de B en 5 minutos con un tiempo de retencion de 2 minutos. El caudal es de 0,5 ml.min-1 con un volumen de inyeccion de 10 pl. La separacion se lleva a cabo en una columna de medicion de 3,2 x 50 mm, espesor de 5 pm, suministrada por Sielc Technologies con la marca comercial Primesep SB. La temperatura de la columna se mantiene a 40 °C. Los patrones se prepararon por duplicado a una concentracion de 0,5 mg.ml-1 de alendronato de sodio (Polpharma SA) en el diluyente (fase movil A). Las muestras se preparan mediante sonicacion de las partlculas de pollmero con diclorometano (BDH Prolabo VWR) para disolver el pollmero. A continuacion se anade agua desionizada para disolver el alendronato sodico. El alendronato de sodio no es soluble en DCM y el agua y el DCM no son miscibles, lo que hace que se formen dos capas de la muestra, en las que la capa superior contiene agua y alendronato sodico. Una muestra de la capa superior se centrifuga a 3.500 rpm durante 5 minutos (Clifton) y el sobrenadante se filtro en viales de HPLC para su analisis.
Espectrofotometrfa UV/visible
Se prepara una solucion de alendronato sodico (10625 mg.ml-1) utilizando 162,5 mg de alendronato sodico que se pesan en un matraz aforado de 100 ml. El matraz se llena aproximadamente a la mitad con agua desionizada y la solucion se calienta en un bano de agua a 40 °C hasta que todo el alendronato se ha disuelto (aproximadamente 5 a 10 minutos). La solucion se completa hasta el volumen con agua desionizada y se enfrla a temperatura ambiente. Una vez enfriada, la solucion se rellena hasta el volumen con agua desionizada si y cuando sea necesario.
Se prepara un reactivo de derivatizacion (CuSO4 5,5 mM, HNO3 3 mM) mediante 0,8778 g de CuSO4 y 0,19 ml de acido nltrico al 70 %, formado usando agua desionizada en un matraz aforado de 1.000 ml.
Las soluciones de calibracion se realizan mediante la transferencia de allcuotas de 1,0, 3,0, 5,0 y 10,0 ml de la solucion de alendronato en matraces aforados de 100 ml. Se anaden 50 ml de reactivo de derivatizacion a los matraces y se completa el volumen de las soluciones con agua desionizada. Las concentraciones finales de las soluciones de calibracion seran 0,0,01625, 0,04875, 0,08125 y 0,1625 mg.ml-1. Una solucion de calibracion en blanco se prepara de la misma manera, utilizando la solucion de derivatizacion y agua.
Una muestra de 55 mg de partlculas de alendronato / pollmero para analizar se somete a sonicacion con 4,0 ml de diclorometano durante 15 minutos. Se sometio a ultrasonidos durante 5 minutos despues de la adicion de 10 ml de agua desionizada. Se extrae una muestra de 5,0 ml de la capa superior de agua y se transfiere a un tubo de centrifuga, y, a continuacion, se centrifuga a 3.500 rpm durante cinco minutos. Una muestra de 2,0 ml del sobrenadante se transfiere a un vial y se hace reaccionar con 2,0 ml del agente de derivatizacion.
Se creo una curva de calibracion mediante la medicion de la absorbancia a 235 nm. La concentracion de alendronato en la muestra se deriva a partir de la curva de calibracion.
Medicion del tamano de particula del farmaco encapsulado en partlculas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El tamano de las partlculas se midio usando el analizador del tamano de partlculas por difraccion laser HELOS y RODOS (Sympatec GmbH) (PSA). Las partlculas se colocaron en el VIBRI y se analizaron con el metodo de dispersion en seco RODOS. Cada ensayo se repite tres veces. El material en la parte frontal del disparo se transporta en el embudo de dispersion con una velocidad de alimentacion de 30 % y una presion de 0,25 MPa (2,5 bares). Se llevo a cabo una medicion del flujo de aire como referencia antes de cada analisis. El resultado de las mediciones se analizo utilizando la ecuacion de Frauenhofer mediante el analizador de tamano de la partlcula para calcular el tamano de las partlculas.
Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla.
Pollmero
Eficiencia de la encapsulacion (%) Tamano de partlcula D50 (pm)
PDLG-5004A
70 35
PDLG-5002A
57 64
PDLG-7502A
41 30
PDL-02A
69 42
Las partlculas de control se prepararon usando el mismo metodo pero omitiendo el alendronato sodico.
Preparacion de cemento de fosfato de calcio
Se prepararon cuatro mezclas en polvo del siguiente modo:
I: Control (cemento de fosfato de calcio sin farmaco y sin pollmero): Se mezclaron 9,75 g de polvo de fosfato p- tricalcico (suministrado por Plasma Biotal Ltd.) con un tamano de partlcula D90 inferior a 25 pm con 0,25 g de pirofosfato de sodio (suministrados por Alfa Aesar GmbH) usando un mezclador de polvo. El mezclador de polvo se hizo funcionar durante un perlodo de entre 10 y 90 minutos, a una velocidad de mezcla de entre 35 y 90 rpm, hasta que los polvos se mezclaron completamente. Las condiciones de mezcla dependen de la masa total de la mezcla de polvo.
II: Cemento de fosfato de calcio con farmaco: Se mezclaron 9,7 g de polvo de fosfato p-tricalcico con un tamano de partlcula D90 de menos de 25 pm con 0,25 g de pirofosfato de sodio y 0,05 g de alendronato de sodio (suministrado por Polpharma SA), utilizando el mezclador de polvos.
III: Control (cemento de fosfato de calcio con partlculas de pollmero sin farmaco): Se mezclaron 8,587 g de polvo de fosfato p-tricalcico con un tamano de partlcula D90 de menos de 25 pm con 0,25 g de pirofosfato de sodio y 1.163 g de partlculas blanco de pollmero sin farmaco utilizando el mezclador de polvos.
IV: Cemento de fosfato de calcio con partlculas de pollmero con farmaco encapsulado: Se mezclaron 8,587 g de polvo de fosfato p-tricalcico con un tamano de partlcula D90 de menos de 25 pm con 0,25 g de pirofosfato de sodio y 1.163 g de partlculas con alendronato encapsulado utilizando el mezclador de polvos.
Las mezclas de polvo se mezclaron con solucion acuosa de acido ortofosforico 4M (Sigma-Aldrich) y acido sulfurico 0,1 M (Sigma-Aldrich). Los detalles de este metodo se divulgan en el documento US-6018095. El producto es un fosfato de calcio reabsorbible, fosfato dicalcico dihidratado (brushita). La relacion de la relacion de llquido a polvo era de 0,5 ml.g-1 y la mezcla se mezclo con una espatula durante de 30 a 60 segundos para permitir que la mezcla se transformara de una forma lechosa a una pasta. Una porcion de la pasta se coloco en una jeringa de 10 ml y el resto se retuvo para la medicion del tiempo de fraguado final.
Los tiempos de fraguado se midieron de acuerdo con la norma ASTM C66-99 usando un aparato de aguja Gillmore (suministrado por Labquip Projects Ltd) para determinar los tiempos de fraguado inicial y final (ti y tf). El aparato consiste en una aguja ligera de masa 113,4 ± 0,5 g y un diametro de la punta de la aguja de 2,12 ± 0,05 mm para la determinacion de ti y una aguja pesada de masa 453,6 ± 0,5 g y un diametro de la punta de la aguja de de 1,06 ± 0,05 mm para la determinacion de tf.
Un lote de 10 g de polvo se mezclo con 5 ml de llquido durante 1 minuto. Se dejo un maximo de 4 minutos para la aplicacion manual en moldes de PTFE que poseen tres cilindros de especlmenes de altura de 6 mm y un diametro y 12 mm. El molde se coloco en un horno a 37 °C para representar el entorno cllnico. El especimen de cemento se analizo cada minuto mediante la colocacion de las agujas sobre la superficie de cemento. El tiempo de fraguado inicial se define como el momento en el que el especimen de cemento soportara el peso de la aguja mas ligera sin indentacion apreciable. El tiempo de fraguado final es cuando el especimen soporta el peso de la aguja mas pesada sin indentacion apreciable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El cemento se extruyo desde la jeringa a un bloque de vidrio a intervalos fijos de 15 a 45 segundos, dependiendo de la etapa actual de las caracterlsticas totales de manipulation. El inicio del perlodo de tiempo de trabajo se registro una vez que el cemento mostro una consistencia similar a la pasta de dientes y el tiempo antes de esta etapa se denomina el tiempo de mezcla y espera. El perlodo de tiempo de trabajo de un material de cemento se inicia materiales cuando la consistencia del material es tal que el material no fluye libremente y en gran medida se autosoporta cuando se extruye sobre la superficie del vidrio en una cantidad de aproximadamente 0,3 a 0,5 ml. El final del perlodo de tiempo de trabajo se alcanza cuando la consistencia del cemento es tal que ya no es posible extruir el cemento manualmente desde una jeringa a traves de una canula que tiene un diametro de aproximadamente 2 mm. Esto marca el comienzo del perlodo de tiempo de fraguado, como se muestra en la figura 4.
EJEMPLO 2 - Metodo de emulsion de agua-aceite-aceite Preparation de particulas
Los siguientes materiales se utilizan para la fabrication de particulas:
• Copolimero de lactida/glicolido terminado en ester Purasorb PDLG-5004 (IV = 0,41 dl.g-1; Pm = 42 kD) suministrado por Purac.
• Alendronato sodico, suministrado por Polpharma S A, molido hasta un tamano de particula D90 de menos de 25 pm.
• Parafina liquida, suministrada por Merck.
• Tensioactivo de trioleato de sorbitan, suministrado por Sigma-Aldrich como la marca comercial Span 85.
• n-hexano, suministrado por Fisher Scientific.
• Diclorometano, calidad de HPLC, suministrado por BDH Prolabo VWR.
• Acetonitrilo, suministrado por Acros Organics.
Se pensaron 50 mg de alendronato sodico en un vial de vidrio pequeno. Se anadio una cantidad de agua desionizada (vease la tabla siguiente) al vial de vidrio y se agito suavemente. Se anadio 0,4 % p/v de poli(alcohol vinilico) como emulsionante a la fase acuosa para la formation de la emulsion primaria. La solution de alendronato se calento a 40-50 °C para disolver el alendronato. Se pensaron 250 mg de copolimero de PLGA (PDLG 5004) en una jeringa de vidrio (con la tapa puesta) y se disolvieron en una mezcla 1:1 de diclorometano y acrilonitrilo. La jeringa se agita suavemente para disolver el polimero. La solucion acuosa de alendronato se anadio a la jeringa que contenia la solucion de polimero y se homogeneizo a 1750 g (14.400 rpm) durante un minuto para formar la emulsion primaria de A-Ac1.
La emulsion primaria de A-Ac1 se anadio a una mezcla de parafina y tensioactivo de trioleato de sorbitan (96:4 p / p), que proporciono la segunda fase (segunda fase no acuosa (Ac2) y se homogeneizo dos veces para formar la emulsion secundaria (A-Ac1-Ac2). Despues de 30 minutos, la emulsion resultante se agito en un agitador magnetico para permitir la evaporation de disolventes. Despues de agitar, se centrifugo la emulsion. El precipitado se lavo ocho veces con porciones de 15 ml de n-hexano cada vez y se centrifugo a una velocidad designada para eliminar la parafina mediante lavado El precipitado resultante se disperso en 2 ml de n-hexano y se evaporo al aire durante la noche para obtener las microparticulas.
Las etapas del metodo de agua-aceite-aceite se representan graficamente en la figura 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Condiciones del proceso
Lote
2a emulsion 1a homogeneizacion 2a emulsion 1a homogeneizacion Tiempo de evaporacion Relacion en volumen (A ; Ac1 : O2) Lavado por centrifugacion
AAcAc1
10.800 rpm 2 min 1.400 rpm 30 min 24 min 0,5 : 4 : 50 Parafina:2.400 rpm Hexano: 2.400 rpm
AAcAc2
1.600 rpm 2 min 1.500 rpm 30 min 24 min 0,7 : 4 : 50 Parafina: 5.000 rpm Hexano: 3.500 rpm
AAcAc3
10.800 rpm 2 min 1.400 rpm 30 min 27 min 1:4:50 Parafina: 5.000 rpm Hexano: 3.500 rpm
Propiedades de la particula
Lote
Eficiencia de la encapsulacion (%) Tamano de particula (pm)
AAcAc1
72 x10 —1,65 x50 -18,35 x90 -141,79
AAcAc2
57 x10 -2.095 x50 -60.245 x90 -159,6
AAcAc3
89 x10 -3,44 x50 -29.335 x90 -110,07
EJEMPLO 3 - Procesamiento en fusion Preparacion de particulas
Los siguientes materiales se utilizan para la fabricacion de particulas:
• Copollmero de L-lactida/DL-lactida terminada en ester (70:30) Resomer LR706 (IV=4,0 dl.g-1 (3,3 a 4,2 dl.g-1)) suministrado por Boehringer Ingelheim.
• Poli(£-caprolactona) Resomer C (IV=1,0 dl.g-1) suministrada por Boehringer Ingelheim.
• Copollmero de lactida/glicolido terminado en acido Purasorb PDLG-5004A (IV = 0,41 dl.g-1; Pm = 53 kD) suministrado por Purac.
• Alendronato sodico, suministrado por Polpharma S A, molido hasta un tamano de particula D90 de menos de 25 pm.
Las fibras que contenian farmaco se fabricaron usando un extrusor de doble husillo (Leistritz ZSE tipo 18 HP-40D) con diametro de la matriz de 3 mm. Los husillos tienen un diametro de 18 mm y la relacion de longitud / diametro del husillo es 40. El farmaco se anadio al polimero en una proporcion en peso de 1:4 de farmaco:polimero. Las muestras se fabricaron a partir de cada uno de los polimeros mencionados anteriormente. Las temperaturas de extrusion para los tres polimeros fueron de 170 a 175, de 70 a 75, y de 100 a 110 °C, respectivamente.
Las mezclas de farmaco en el polimero se homogeneizaron en un agitador (RETSCH, AS 200 basic) y se secaron en un horno de vacio (<5 mbares) a 40 °C durante 24 horas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Las fibras se producen mediante el uso del diametro de la matriz requerido o mediante extraccion de la fibra extruida de la matriz. Se puede usar hilado en fusion para producir fibras mas finas.
Las etapas del metodo de procesamiento en fusion se representan graficamente en la Figura 3.
Propiedades de la partfcula
Las concentraciones de alendronato en las partlculas se determinaron usando el metodo de espectrofotometrla UV- visible, de la siguiente manera:
Lote
Eficiencia de la encapsulacion (%)
Poli(L-DL)lactida
78
Poli(caprolactona)
69
PLGA
55

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion de relleno oseo que comprende una mezcla de un relleno oseo a base de fosfato de calcio curable que se forma a partir de un componente llquido y un componente de polvo a base de fosfato de calcio, y una formulacion que comprende un bisfosfonato en forma de partlculas, estando las partlculas de bisfosfonato incluidas en partlculas de un material polimerico que se reabsorbe cuando se implanta la formulacion.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el componente en polvo comprende al menos 50 % en peso de fosfato p-tricalcico, expresado como un porcentaje del peso total de la componente en polvo del relleno oseo.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que las partlculas de material polimerico cargadas con bisfosfonato estan presentes en una cantidad de no mas de aproximadamente 50 % en peso, expresado como porcentaje del peso total de componente en polvo del relleno oseo.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que las partlculas de material polimerico cargadas con bisfosfonato estan presentes en una cantidad de al menos aproximadamente 1 % en peso, expresado como porcentaje del peso total de componente en polvo del relleno oseo.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el 90 % en peso de las partlculas del material polimerico tiene un tamano de partlcula de no mas de aproximadamente 100 pm.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporcion en peso del bisfosfonato expresado como una proporcion del peso de la formulacion es de no mas de aproximadamente 30 %.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la proporcion en peso del bisfosfonato expresado como una proporcion del peso de la formulacion es de al menos aproximadamente 0,5 %.
  8. 8. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que las partlculas de bisfosfonato que estan incluidas en las partlculas del material polimerico tienen un tamano de partlcula de no mas de aproximadamente 70 pm.
  9. 9. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el material polimerico es hidrofobo.
  10. 10. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el material polimerico comprende un monomero que tiene propiedades hidrofobicas y un monomero que tiene propiedades hidrofllicas.
  11. 11. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1 a 10, en la que las cadenas de material polimerico estan terminadas con especies hidrofilas.
  12. 12. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1 a 11, en la que el material polimerico es semicristalino y / o es amorfo.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1 a 12, en la que el material incluye un pollmero de lactida o un copollmero de lactida glicolido.
  14. 14. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el peso molecular del material polimerico es de al menos aproximadamente 15 kD y / o no mas de aproximadamente 200 kD.
  15. 15. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que las partlculas del material polimerico se encuentran en forma de fibras, que opcionalmente se forman mediante extrusion.
ES13702091.3T 2012-01-19 2013-01-18 Composición de relleno óseo Active ES2616484T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201200868A GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-01-19 Bone filler composition
GB201200868 2012-01-19
PCT/GB2013/050107 WO2013108035A1 (en) 2012-01-19 2013-01-18 Bone filler composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2616484T3 true ES2616484T3 (es) 2017-06-13

Family

ID=45814216

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13702091.3T Active ES2616484T3 (es) 2012-01-19 2013-01-18 Composición de relleno óseo
ES16195130.6T Active ES2687117T3 (es) 2012-01-19 2013-01-18 Composición de relleno óseo

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16195130.6T Active ES2687117T3 (es) 2012-01-19 2013-01-18 Composición de relleno óseo

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20140370100A1 (es)
EP (2) EP2804636B1 (es)
JP (1) JP6184980B2 (es)
KR (1) KR102145734B1 (es)
CN (1) CN104105509B (es)
AU (1) AU2013210877B2 (es)
BR (1) BR112014017836B1 (es)
CA (1) CA2861590C (es)
ES (2) ES2616484T3 (es)
GB (1) GB201200868D0 (es)
RU (1) RU2621151C2 (es)
WO (1) WO2013108035A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105056298B (zh) * 2015-08-25 2018-01-02 华南理工大学 一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料、制备方法及应用
US10888636B2 (en) 2015-10-08 2021-01-12 Zimmer Knee Creations, Inc. Curable calcium phosphate compositions for use with porous structures and methods of using the same
JP2018019944A (ja) * 2016-08-04 2018-02-08 国立大学法人 名古屋工業大学 生分解性繊維からなる骨再生用材料、及び骨再生用材料を製造するための方法
RU2755895C2 (ru) * 2016-09-08 2021-09-22 КАРЛ ЛЯЙБИНГЕР МЕДИЦИНТЕХНИК ГМБХ И Ко. КГ Имплантат, содержащий композитную пудру с микроструктурированными частицами соли кальция
RU2702520C1 (ru) * 2019-04-17 2019-10-08 Анна Владимировна Алабут Способ эндопротезирования коленного сустава у пациентов с остеопорозом
CN113116858A (zh) * 2021-03-26 2021-07-16 张皓轩 一种载伊班膦酸钠plga微球及采用该微球的复合组织工程骨的制备方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4639338A (en) 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4963681A (en) 1987-07-06 1990-10-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates
IL86951A (en) 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
FR2629716B1 (fr) 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
US4922007A (en) 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5227506A (en) 1989-09-06 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
FI83657C (fi) 1989-09-08 1991-08-12 Huhtamaeki Oy Foerfarande foer framstaellning av metylenbisfosfonsyror.
US5356887A (en) 1990-01-31 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids
US5070108A (en) 1990-10-12 1991-12-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal
US5183815A (en) 1991-01-22 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Bone acting agents
US5270365A (en) 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
TW237386B (es) 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5431920A (en) 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US6008206A (en) 1994-09-21 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Sodium alendronate preparation for local administration
JP3411690B2 (ja) 1994-09-21 2003-06-03 帝人株式会社 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤
KR19980702210A (ko) 1995-02-17 1998-07-15 폴락 돈나 엘 비척추골 골절의 위험률을 감소시키는 방법
AU5973496A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
ATE289199T1 (de) 1995-06-06 2005-03-15 Merck & Co Inc Formulierungen mit dem wasserfreien mononatriumsalz von alendronat und deren verwendung zur behandlung von knochenkrankheiten
FR2749756B1 (fr) 1996-06-14 1998-09-11 Bioland Procede de preparation d'un materiau composite implantable, materiau obtenu, implant comprenant ce materiau et kit de mise en oeuvre
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6008207A (en) 1998-08-13 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
US6677320B2 (en) * 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
AU2002221339B2 (en) 2001-02-06 2006-04-27 The Sydney Children's Hospitals Network (Randwick And Westmead) (Incorporating The Royal Alexandra Hospital For Children) A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis
US20020151876A1 (en) * 2001-02-07 2002-10-17 Tai-Wah Chan Devices and methods for management of bone density
WO2002080933A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for use in bone grafting
US8029755B2 (en) * 2003-08-06 2011-10-04 Angstrom Medica Tricalcium phosphates, their composites, implants incorporating them, and method for their production
ES2507552T3 (es) * 2005-10-27 2014-10-15 Nexilis Ag Implante que contiene amino-bisfosfonatos y procedimiento para su producción
US20080182823A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Hidesmasa Katsumi Polymer-linked-biophosphonate inhalant formulations and methods for using the same
EP1958649A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 Graftys Injectable calcium-phosphate cement releasing a bone resorption inhibitor
KR20110005837A (ko) * 2008-04-04 2011-01-19 노파르티스 아게 비스포스포네이트를 갖는 제약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN104105509A (zh) 2014-10-15
WO2013108035A1 (en) 2013-07-25
RU2014133859A (ru) 2016-03-20
JP6184980B2 (ja) 2017-08-23
KR102145734B1 (ko) 2020-08-19
AU2013210877B2 (en) 2016-01-07
CA2861590C (en) 2020-04-21
BR112014017836B1 (pt) 2019-10-22
CA2861590A1 (en) 2013-07-25
AU2013210877A1 (en) 2014-07-10
ES2687117T3 (es) 2018-10-23
BR112014017836A8 (pt) 2017-07-11
EP3150235B1 (en) 2018-08-01
US20140370100A1 (en) 2014-12-18
KR20140121846A (ko) 2014-10-16
EP2804636A1 (en) 2014-11-26
GB201200868D0 (en) 2012-02-29
RU2621151C2 (ru) 2017-05-31
US20180110899A1 (en) 2018-04-26
BR112014017836A2 (es) 2017-06-20
JP2015509018A (ja) 2015-03-26
CN104105509B (zh) 2016-08-24
EP3150235A1 (en) 2017-04-05
EP2804636B1 (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2616484T3 (es) Composición de relleno óseo
Fahimipour et al. 3D printed TCP-based scaffold incorporating VEGF-loaded PLGA microspheres for craniofacial tissue engineering
Kolmas et al. Synthetic hydroxyapatite in pharmaceutical applications
Loca et al. Calcium phosphate bone cements for local vancomycin delivery
US10682442B2 (en) Small molecule drug release from in situ forming degradable scaffolds incorporating hydrogels and bioceramic microparticles
US20140128990A1 (en) Bone putty
Wan et al. Investigating a new drug delivery nano composite membrane system based on PVA/PCL and PVA/HA (PEG) for the controlled release of biopharmaceuticals for bone infections
WO2013163705A1 (pt) Material injetável biorreabsorvível bioativo e processos de preparação de material injetável biorreabsorvível bioativo
US10603403B2 (en) Acrylic cements for bone augmentation
Baek et al. Incorporation of calcium sulfate dihydrate into hydroxyapatite microspheres to improve the release of bone morphogenetic protein-2 and accelerate bone regeneration
Klara et al. How efficient are alendronate-nano/biomaterial combinations for anti-osteoporosis therapy? An evidence-based review of the literature
JP2015509018A5 (es)
TWI667046B (zh) 用於形成三維支架的生物可再吸收陶瓷組成物
Zegre et al. Research progress on biodegradable polymeric platforms for targeting antibiotics to the bone
Tappa et al. Formulation and evaluation of nanoenhanced anti-bacterial calcium phosphate bone cements
Chauhan et al. Engineered polymeric materials/nanomaterials for growth factor/drug delivery in bone tissue engineering applications
이세호 Injectable bone substitute composed of biodegradable polymer/hydroxyapatite composite microspheres containing antibiotics