CN105380920A

CN105380920A - 一种利塞膦酸钠缓释制剂及制备方法

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Publication number: CN105380920A
Application number: CN201510936612.6A
Authority: CN
Inventors: 李家伟; 刘建彤; 张云
Original assignee: KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-12-16
Filing date: 2015-12-16
Publication date: 2016-03-09

Abstract

一种利塞膦酸钠缓释制剂，包含利塞膦酸钠为原料药、固体分散剂及缓释材料；制剂是采用二次制粒的方法制成。其制备方法为药品与固体分散剂混合一次制粒，再加入缓释剂及其助剂二次制粒得到最终的缓释制剂；将缓释制剂的按常规方法制为胶囊剂或片剂。本发明的缓释利塞膦酸钠制剂可连续释放利塞膦酸钠12小时或更长时间，以长期维持药物的有效血液水平。本发明的缓释制剂含有每日给药剂量较高的利塞膦酸钠，但它仍具有容易服用的尺寸。由于制剂的制备过程简单，且颗粒的表面粘连显著地降低，因此使得制剂很容易实现产业化生产。本发明技术先进，工艺合理，操作方便，是一种利塞膦酸钠使用效果好、质量高、方便使用的新剂型。

Description

一种利塞膦酸钠缓释制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种利塞膦酸钠的新剂型，具体是一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法。

背景技术

利塞膦酸钠是一种吡啶双膦酸盐抑制骨吸收剂，属于第三代双膦酸盐类药物。具有较强抗骨吸收作用，临床上用于治疗骨质疏松症的治疗，尤其适用于绝经后骨质疏松症而又不宜雌激素治疗者。人群对该药耐耐受性好，无严重不良反应，少部分患者服药后出现消化道不良反应和轻微的低钙血症等，可通过改进控制药物控释速度和减轻和减少不良反应。

药品的速释制剂在给药后即刻可获得它们的药理学活性，而缓释制剂则在较长的时一间内获得它们的药理学活性。对于长期治疗的抗溃疡药物而言，超过一半的患者由于需频繁服用药物而感觉不方便，这成为治疗失败的主要原因。由于市场销售利塞膦酸钠口服制剂不可避免地需要反复给药，因此患者的不方便感会越来越重。

利塞膦酸钠是一种易不溶于冷水，基本上不溶于普通有机溶剂。由于目前可利用的利塞膦酸钠口服制剂在口服给药后迅速崩解，因此患者因迅速吸收药物血液水平升高，从而导致不良副作用的发生，给患者带来了不便。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有部分患者服用利塞膦酸钠现有剂型因迅速吸收药物血液水平升高，从而导致不良副作用的发生，给患者带来了不便等问题，提供一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法的技术方案。

本发明的技术方案：一种利塞膦酸钠缓释制剂，其特征在于，该制剂的总重量中包含0.5%-75%重量的利塞膦酸钠为原料药、1-65%的重量的固体分散剂、1-50%重量的缓释材料；该制剂是采用二次制粒的方法制成。

一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，加热法的具体步骤如下：

（1）按权利要求1备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

（2）加热原料药物和固体分散剂70℃，搅拌原料药物与固体分散剂至混合均匀为1级混合物；

（3）冷却1级混合物，使其温度低于能够使固体分散剂熔融或软化的温度；

（4）按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂和溶胀剂；通过喷雾干燥器、流化床喷雾一次制粒，粒径为100-160目，为初级固态颗粒；

（5）将初级固态颗粒粉碎过10-30目筛，筛下物中加入缓释材料，搅拌均匀为2级混合物；

（6）按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂或溶胀剂，用常规方法将2级混合物二次制粒，粒径为100-160目，得到最终的缓释制剂；将缓释制剂的用常规方法制为胶囊剂或片剂。

一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，溶剂法的具体步骤如下：

（1）按权利要求1备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

（2）在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇搅拌至溶化；

（3）通过喷雾干燥器、流化床喷雾、包衣机或真空蒸发器挥发溶剂，获得初级固态颗粒；

（4）将初级固态颗粒粉碎过过10-30目筛，筛下物中加入缓释材料，搅拌均匀为2级混合物；

（5）按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂或溶胀剂，将2级混合物二次制粒，得到最终的缓释制剂；将缓释制剂的按常规方法制为胶囊剂或片剂。

一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，制备包衣利塞膦酸钠缓释制剂的具体步骤如下：

（1）按权利要求1备骨架片的原料药物、固体分散剂以及缓释材料，备包衣层的原料；

（2）在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇搅拌至溶化；

（5）按常规方法在2级混合物中加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、稀释剂或溶胀剂，搅拌均匀，将2级混合物二次制粒，颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，压成适合的形状以制备片剂；在扇式包衣机内通过喷雾包衣法，干燥得包衣骨架片。

所述的固体分散剂为以下物质中的至少1种：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精、羟烷基纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯或表面活性剂。

所述的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物；具体是：山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚羟基乙酸化甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁酸盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁酸盐和卵磷脂的混合胶束、糖醋维生素E、聚乙二醇1000、丁二酸醋TPGS以及月桂基硫酸钠中至少一种。

所述的缓释材料为以下物质中的至少1种：聚醋酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乳糖、羟丙基甲基纤维素、脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油、烷基纤维素、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酞基丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及卡波普。

所述的缓释材料包括稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂；所述的稀释剂为微晶纤维；溶胀剂为羧甲基纤维素纳；润滑剂为硬脂酸纳。

所述的缓释制剂包含成膜剂的包衣层。

制备缓释性药品需要根据药品本身的特点，设计特定的制备方法，选择适合的辅料。当将简单骨架片应用于高水溶性药物时，所需要的疏水性释放延迟添加剂的量相对较大，并且片剂尺寸与所述量成比例增加。在这种情况下，人们利用固体分散法进行了多种尝试，以在分子水平对药物表面特征进行修饰。根据固体分散法，可通过加热可熔融性添加剂和药物的混合物，或者通过利用可同时溶解两种物质的溶剂来获得颗粒。就水溶性差的药物而言，通过利用亲水性添加剂如聚乙二醇和聚乙烯醇来增加药物的溶解度，改善药物的润湿性，从而提高生物利用度。就水溶性药物而言，通过使用疏水性添加剂来降低药物的润湿性，从而使药物具有缓释性质。

目前制备药物缓释颗粒的方法主要分为以下两类：在分子水平利用固体分散法赋予药物颗粒缓释性质的方法，以及通过将药物包衣在惰性珠粒上，然后用缓释包衣材料包衣所述珠粒以制备药物缓释颗粒的方法。制备缓释珠粒，首先于惰性珠粒上包衣药物层，然后于药物层上连续地形成缓释包衣层，或者使用蜡状粘合剂制备基质小球，然后在上面形成缓释包衣层。其次，将药物在熔融的疏水性聚合物中的分散体喷雾以制备小球。第三，用熔融的蜡状物质包衣疏水性聚合物和药物的基质颗粒。根据这些方法，药物表面可在分子水平被疏水性物质包围，由于少量疏水性添加剂的存在可使得药物的释放得以有效的延缓。这些方法具有生产工艺简单的优点。然而，由于在熔融制粒法和熔融挤出法中使用的大多数疏水性添加剂具有与蜡相似的特征，因此熔融和冷却后获得的小球颗粒易于粘附到其他物体的表面。相应地，在压片时漏斗中颗粒的流动性被阻滞，冲和模表面的颗粒粘连较为严重，当从压片机上移走片剂时阻力增大，这些均导致了在制剂实际生产中的严重问题。虽然表面粘连可通过加入滑润剂在一定程度上加以克服，但在减少表面粘连上作用有限。因此，疏水性添加剂的使用量受到了限制。基于颗粒的重量，所使用润滑剂的量为约0.1%-5%。当滑润剂过量时，释放速率被延迟，且在压片过程中出现顶裂和裂片现象。同时，当润滑剂的量不足时，则出现毛边和粘冲现象。

利塞膦酸钠的水溶性极低，且每日剂量为100mg或更高。每日给药剂量高达100mg或更高的药物的制剂必须具有易于服用的，且可通过药物的有效缓慢释放在所需时期内连续释放药物。如果利塞膦酸钠应用于普通的缓释骨架，而外部流体渗透进入骨架的量没有达到溶解并释放药物的水平，则药物在通过胃肠道时将不能充分释放。此外，如果缓释材料的使用量较少，则制剂容易因外部因素如胃肠蠕动而发生破裂，因而不能发挥令人满意的缓释功能。

本发明是利用固体分散剂来实施初次制粒，再通过干法或湿法制粒，用缓释材料使所述颗粒进一步二次制粒实现颗粒化，从而药物的分子状态及颗粒状态通过这两个步骤得以修饰。本发明可显著地降低添加剂即固体分散剂和缓释材料的使用量。在一次制粒冷却所得混合物容易形成固体结块，本发明设计了粉碎，过筛等步骤，需要将其粉碎以获得所需大小的小球。在制备过程中各原料的加入顺序也很重要，分别加入与一次加入大为不同，分别加入能起到缓释和控释作用，缓释材料通过物理方法结合配方，将能达到更好效果。本发明是通过改善水溶性差的药物的润湿性来促进对药物释放的控制。本发明通过使赋予缓释性质的缓释材料的加入最小化来减少每日剂量高的药物制剂的总重量。最终的目的是为了减少给药频率以及提高给药的便利性。由于药物的表面特征可通过固体分散法在分子水平进行修饰，因此可以使用最小量的添加剂来实现最大的效果。尤其是制剂的生产过程较为简单，使得制剂能够以有效的方式进行实际的生产。

本发明的缓释利塞膦酸钠制剂可连续释放利塞膦酸钠12小时或更长时间，可以长期维持药物的有效血液水平。本发明的缓释制剂含有每日给药剂量较高的利塞膦酸钠，但它仍具有容易服用的尺寸，为患者的使用提供了方便。另外，由于制剂的制备过程简单，且颗粒的表面粘连显著地降低，因此使得制剂很容易实现产业化生产。本发明技术先进，工艺合理，操作方便，是一种利塞膦酸钠使用效果好、质量高、方便使用的新剂型。

下面将通过具体实施方法及其试验方法进一步说明本发明的技术方案及其效果。

具体实施方法

（1）、含利塞膦酸钠的骨架片的制备实施例1-3

加热法的具体步骤如下：

（1）按表1备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

（4）按常规方法在1级混合物中加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂和溶胀剂，搅拌均匀；通过喷雾干燥器、流化床喷雾一次制粒，粒径为100-160目，为初级固态颗粒；

（6）按常规方法在2级混合物中加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂或溶胀剂，搅拌均匀，用常规方法将2级混合物二次制粒，粒径为100-160目，得到最终的缓释制剂；可以根据需要将缓释制剂的用常规方法制为胶囊剂或片剂。

比较例1：将正在销售的商品名为SucralfateSuspensoidGel（5ml：1g）。利塞膦酸钠片剂用作比较例1。

比较例2：在加热至70℃直到山嵛酸甘油酯熔融或软化的条件下，使山嵛酸甘油酯与利塞膦酸钠混和。冷却混合物至室温会形成固体结块。然后粉碎固体结块并通过20目筛。将已过筛的颗粒与表1所示的添加剂混合，然后压制成适当尺寸制得到片剂。

比较例3：将山嵛酸甘油酯与利塞膦酸钠的混合物与表1所示的添加剂混合，而不形成固体分散体，并将所得混合物经湿法制粒。按照与实施例1相同的过程来制备片剂。骨架片含有如表1所示的组分。

表1：骨架片的组分

1、表面粘连试验

根据相同过程，采用同样量的固体分散剂，制备的片剂制备固体分散体。由于从实施的片剂所制得的固体分散剂可通过二次制粒来阻滞初级颗粒的表面粘连，因此在压片过程中未观察到粘连至片冲或片模表面的现象。因此可实现正常片剂的生产。

2、溶出试验

采用美国药典溶出测定仪，对实施中所制备的骨架片的释放特性进行观察。在pH6.8、磷酸盐缓冲液、浆法、50rpm/900mL的条件下，测量药物随时间从片剂中溶出的百分比。结果如表2所示。

表2:不同时间的溶出度（%）

从比较例1和实施例1-3片剂的溶出结果可知，通过二次制粒，药物可缓慢释放24小时或更长的时间。比较例3和实施例3片剂的溶出试验结果证实，药物的表面特征经固体分散法改变，导致有效的释放延迟。此外，结果还表明，由于通过使用少量固体分散剂或缓释材料即可获得相当的释放延迟效果，因此，可以在不增加任何制剂总重量的情况下实现药物的延迟释放。另一方面，通过二次制粒，固体分散体可以阻滞表面粘连，从而使得片剂的制备更加容易。从对实施例1-3中所制备片剂的溶出试验结果可见，药物的释放速率可通过控制固体分散剂的量来进行控制。

药物从实施例1-3中制备的片剂中的释放水平在24小时后减少至低于90%，表明了有效的缓慢释放。然而，由于托毗酯溶解度低，使得药物在此期间不能充分从骨架内释放出来。

（二）含利塞膦酸钠的骨架片的制备实施例4-7

加热法的具体步骤如下：

（1）按表3备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

（3）冷却1级混合物，至室温，1级混合物形成固体结块，粉碎固体结块，过20目筛，取筛下物；

（4）按常规方法在过筛的1级混合物中加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂和溶胀剂，搅拌均匀；通过喷雾干燥器或流化床喷雾一次制粒，粒径为100-160目，为初级固态颗粒；

表3：骨架片的组分

溶出试验：按照与实验例2相同的过程，测定药物随时间从实施例4-7中制备的骨架片中的溶出百分比。

表4：不同时间的溶出百分比（%）

很明显从对实施例4-7中制备的片剂的溶出试验结果可知，利塞膦酸钠的释放速率可通过二次制粒过程中缓释材料的量来进行控制。对实施例4--7中制备的片剂的溶出试验结果表明，由于亲水性粘合剂在骨架中充当了药物释放孔的作用，因此药物释放随亲水性粘合剂含量的增加而增加。

（三）含利塞膦酸钠的包衣骨架片的制备实施例8

具体步骤如下：

（1）按表5备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

（2）在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇搅拌至溶化；

（5）按常规方法加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、稀释剂或溶胀剂，将2级混合物二次制粒，颗粒中加入硬脂酸镁，混合，然后压成适合的形状以制备片剂。在扇式包衣机内通过喷雾包衣法，于骨架片上包衣含有如表5中所示组分的包衣液，然后干燥得包衣骨架片。

包衣层可包含常规的增塑剂、着色剂、抗氧化剂、滑石粉、二氧化钦、矫味剂等。增塑剂可以为至少一种选自以下组中的物质：蓖麻油、脂肪酸、甘油三酯和甘油酯、柠檬酸三乙酯、以及聚乙二醇（分子量350-30000）以及它们的衍生物。

表5：骨架片和包衣液的组分

在本实施例配方中无水乙醇的使用，是充分利用其挥发性能和吸附性能，使混合物料更加便于聚集，在添加过程中能更好的实现物料的混合和制粒，使成分更加分散平衡，均匀。最后挥发。纯化水，是能将物料搅拌至一定湿度和一定颗粒，便于制颗粒。不然后期无法压片。

溶出试验：按照与实验例2相同的程序，测量药物随时间从实施例8制备的骨架片中溶出的百分比。结果如表6中所示。

表6：不同时间的溶出百分比（%）

从实施例8中制备的片剂的溶出试验结果可证实，利塞膦酸钠连续释放了24小时或更长时间。

（四）含利塞膦酸钠的骨架片的制备实施例9-13

制备方法同实施例8，原料见表7，在本实施例中，另外加入月桂基硫酸钠或梭甲基纤维素钠。经干燥的初级颗粒通过20目筛。将已过筛的颗粒与如表7所示的添加剂一起混合，然后使每种混合物经干法制粒，即二次制粒。于颗粒中加入硬脂酸镁，混合，然后压成适合的形状制得相应的片剂。

表7:骨架片组分

溶出试验：按照与实验例2相同的程序，测量在实施例9-13中制备的骨架片的药物随时间的溶出百分比。结果如表8中所示。

表8:不同时间的溶出百分比（%）

从实施例9和10制备的片剂的溶出试验结果可见，药物释放速率可通过控制二次制粒中缓释材料的含量来进行控制。此外，在实施例11和12中所制备片剂的溶出试验结果表明，表面活性剂的存在增加了包含在缓释材料中的托毗酯的溶出速率，从而增加了药物的释放速率。根据实施例11和实施例13所制备片剂的溶出速率结果之间的比较，可证实于缓释材料中加入溶胀剂可增加药物通过药物骨架的扩散释放速率。

（五）含利塞膦酸钠的骨架片包衣液的制备实施例14-15

按常规方法制包衣液，原料见表9，在扇式包衣机中通过喷雾包衣法，于实施例13中所制备的骨架片上包衣含有如表9中所示各组分的包衣液，然后干燥以制备包衣骨架片。

表9:包衣液组分

溶出试验：按照与实验例2相同的方法，测量实施例14和15中所制备骨架片的药物随时间的溶出百分比。结果如表10中所示。

表10:不同时间的溶出百分比（%）

实施例14和15片剂的溶出试验结果证实了引入包衣层可延缓药物的初始释放速率。

（六）含利塞膦酸钠的骨架片的制备实施例16-17

在实施例16中，将托毗酯、乳糖、聚乙烯毗咯烷酮、月桂基硫酸钠和交联聚乙烯毗咯烷酮在无水乙醇中均匀混合，然后蒸发溶剂以形成初级颗粒。在实施例17中，将利塞膦酸钠、共聚维酮和微晶纤维素在无水乙醇中混合以形成初级颗粒。使干燥的初级颗粒通过20目筛。将己过筛的颗粒与如表11中所示的添加剂一起混合，然后使每种混合物经干法制粒，即二次制粒。于颗粒中加入硬脂酸镁，混合，然后压制成适合的形状来制备相应的片剂。

表11：骨架片组分

溶出试验：采用美国药典溶出测试仪来观察实施例16和17中所制备的骨架片的释放特性。在pH6.8,磷酸盐缓冲液、浆法和75rpm/900m1条件下，测量药物随时间从片剂中的溶出百分比。

表12:不同时间的溶出百分比（%）

从表12所示数据可知，托毗酯自实施例16和实施例17所制备片剂中的释放速率分别表现为释放时一间的一级函数和零级函数。在实施例16和17中，溶出百分比和溶出时间之间的关系可分别按下列公式表示。各公式的相关系数（R一平方值）分别被确定为98.4%和95.5%。

（1）实施例16中托毗酯的溶出百分比（%）

=8.054＋12.53×（溶出时间）（hr）－0.4379×（溶出时间）²（hr²）

（2）实施例17中托毗酯的溶出百分比（%）

=3.859+5.375×（溶出时间）（hr）。

在实施例1-17中的所述的固体分散剂还可以为以下物质中的至少1种：聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精、羟烷基纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯或表面活性剂。

在实施例1-17中的所述的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物；具体是：聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚羟基乙酸化甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁酸盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁酸盐和卵磷脂的混合胶束、糖醋维生素E(聚乙二醇1000)丁二酸醋（TPGS）以及月桂基硫酸钠中至少一种。

在实施例1-17中所述的缓释材料还可以为以下物质中的至少1种：羟丙基甲基纤维素、脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油、烷基纤维素、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酞基丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及卡波普。

在实施例1-17中所述的缓释材料包括常规的稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂；所述的稀释剂为微晶纤维；溶胀剂为羧甲基纤维素纳；润滑剂为硬脂酸纳。

五、工业产业化

本技术的缓释利塞膦酸钠制剂可连续释放利塞膦酸钠12小时或更长时间，以长期维持药物的有效血液水平。此外，虽然本技术缓释制剂含有每日给药剂量较高的利塞膦酸钠，但它仍具有容易服用的尺寸，为患者的使用提供了方便。另外，由于制剂的制备过程简单，且颗粒的表面粘连显著地降低，因此使得制剂很容易实现产业化生产。

Claims

1.一种利塞膦酸钠缓释制剂，其特征在于，该制剂的总重量中包含0.5%-75%重量的利塞膦酸钠为原料药、1-65%的重量的固体分散剂、1-50%重量的缓释材料；该制剂是采用二次制粒的方法制成。

2.如权利要求1所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，加热法的具体步骤如下：

（1）按权利要求1备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

3.如权利要求1所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，溶剂法的具体步骤如下：

（1）按权利要求1备原料药物、固体分散剂以及缓释材料；

（2）在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇搅拌至溶化；

4.如权利要求1所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，制备包衣利塞膦酸钠缓释制剂的具体步骤如下：

（2）在原料药物、固体分散剂中加入无水乙醇搅拌至溶化；

（5）按常规方法在2级混合物中加入药物学可接受的稀释剂、粘合剂、稀释剂或溶胀剂，搅拌均匀，将2级混合物二次制粒，颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，压成适合的形状以制备片剂；在扇式包衣机内用包衣液通过喷雾包衣法对片剂包衣，干燥得包衣骨架片。

5.如权利要求2、3或4所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述的固体分散剂为以下物质中的至少1种：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精、羟烷基纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯或表面活性剂。

6.如权利要求5所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂，其特征在于，所述的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物；具体是：山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚羟基乙酸化甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁酸盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁酸盐和卵磷脂的混合胶束、糖醋维生素E、聚乙二醇1000、丁二酸醋TPGS以及月桂基硫酸钠中至少一种。

7.如权利要求2、3或4所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂，其特征在于，所述的缓释材料为以下物质中的至少1种：聚醋酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乳糖、羟丙基甲基纤维素、脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油、烷基纤维素、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酞基丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及卡波普。

8.如权利要求2、3或4所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂，其特征在于，所述的缓释材料包括稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂；所述的稀释剂为微晶纤维；溶胀剂为羧甲基纤维素纳；润滑剂为硬脂酸纳。

9.如权利要求4所述的一种利塞膦酸钠缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂包含成膜剂的包衣层。