CN1072964C - 结肠特异性释药系统 - Google Patents

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Abstract

由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)与受消化道下部肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)组成的在消化道结肠中特异性地释放药物的系统，以及涉及含有可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和受消化道下部肠内细菌作用可迅速产生有机酸的糖类(c)的组合物被肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。提供利用肠内细菌，依照释放开始机制不产生有害物质，分解速度快，有较高结肠特异性的释药系统和制剂。

Description

结肠特异性释药系统
技术领域
本发明涉及释药系统，特别是在消化道的结肠中特异性地释放药物的系统。更具体地涉及由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)与受消化道下部肠内细菌作用迅速产生有机酸的糖类(c)组成的在消化道结肠中特异性地释放药物的系统，以及涉及含有可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和受消化道下部肠内细菌作用迅速产生有机酸的糖类(c)的组合物被肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。
背景技术
最近10年内，给药(释药)领域内已有迅速的进步，特别是多种药物的给药(释药)系统已被开发，在药物释放的控制上可日益给予影响。
而且，在消化道中的结肠释放药物，对于溃疡性大肠炎等的局部治疗有用，由于药物在局部高浓度集积，不发生小肠吸收，所以全身副作用减少，而治疗效果明显提高。另一方面，考虑全身性药物时，结肠与小肠相比，存在长度短，微绒毛不发达，因而有吸收有效面积小、极性化合物的通透性小等缺点，但即使升结肠的移动时间，年轻人平均为3小时、老年人平均10小时(本乡等，日本平滑肌杂志24,55-60,1988)与小肠的移动时间3或4小时相比，也是在同等以上，吸收有效时间长。另外，考虑将结肠作为肽类、蛋白质类药物的给药部位时，具有无消化酶分泌，与小肠相比大肠粘膜的肽酶活性较低的优点(Kopecek等，Proc.Inc.Symp.Control.Rel.Bioact.Mat.17,130-131(1990))药物在结肠释出，可得到较大的全身性生物利用度。
迄今，以消化道下部、特别是结肠为靶部位的制剂已有众多的报告。这些系统大致可分四类。第一类是相应于pH变化释放药物的所谓缓释型(Delayed Re-lease System)，第二类是在一定时间后释放药物的定时释出型(Timed-Re-lease System)，第三类是利用消化道下部肠内细菌多的系统(Mieroflora En-zyme System)，第四类是利用大肠内特异性的植物血凝素样物质的系统。
第一类缓释型系统是随pH变化而溶解的系统，利用丙烯系或纤维素类肠溶性基质的系统，制剂的制备简单，因而有众多的报告。例如，仅仅使用丙烯系肠溶性基质Eudragits的系统，就有以柏林格公司、曼彻斯特大学和西尔公司为首的众多报告。然而，1993年的美国药学会(AAPS)上曼彻斯特大学的研究组报告他们利用肠溶性基质的单剂量制剂除了pH变化，还由于消化道内制剂的移动而限定了释放时间，结肠特异性低，其它同样的系统也认为达不到在结肠内特异性释放药物。
第二类定时释出型为以藤泽药品工业的定时侵蚀系统(Time ErosionSystme,TES)和R.P.Scherer等的Pulsincap等为代表的系统，它们按消化道内制剂的移动时间规定释放部位，难以确实地在消化道下部释出药物。据报道，消化道内制剂的移动受胃排空时间的影响较大，因此虽也有制成肠溶性的情况，但小肠内的运动个体内、个体间也有差异，而病理状态时差异更大，因此结肠特异性释出药物是困难的。
第三类利用肠内细菌的系统近年来数量剧增。它们大致区分为：俄亥俄大学的研究组(M.Saffran et al.Science 233:1081(1986))和犹他大学的研究组(J.Kopecek et al.Pharmaceutical Research 9(12)1540-1545(1992))报告的偶氮芳族聚合物，是利用肠内细菌的偶氮还原酶分解的系统；及ヘブライ大学(特表平5-508631)，弗赖堡大学(K.H.Bauer et al.Parmaceutical Research10(10)S218(1993)的研究组报告的多糖，是利用肠内细菌的β-半乳糖苷酶分解的系统。其它的有帝国制药利用壳聚糖被壳聚糖酶分解的系统(特开平4-217924,225922)。在这些系统中，利用偶氮芳族聚合物的系统，肠内细菌的分解速度慢(J.Kopecek etal.Pharmaceutical Research 9(12)1540-1545(1992))，且有产生来自偶氮键的有害物质的可能性，长期使用可能不能耐受。实际上，配制含胰岛素的制剂，给小猎兔犬服用，其效果较低(M.Saffran et al.Biochemi-cal Society Transactions.18(5)752-754(1990))。关于利用多糖的系统，考虑到因为是利用原来作为食物纤维摄取的物质，安全性是没问题的，但诺丁汉大学的研究组从果胶被肠内细菌分解的速度慢，在人工肠液中释出药物早(W.G.Cook et al.Pharmaceutical Research 10(10)S223(1993))这一事实，认为它不能称为结肠特异性释药系统。同样，ヘブライ大学的报告也认为人工肠液中的药物释出不能控制。
第四类，利用大肠内存在的植物血凝素样物质的系统是由犹他大学的Kopecek等报告的(J.Kopecek et al.Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mat.17,130-131(1990))。该技术是利用豚鼠大肠中特异性存在的识别岩藻糖的植物血凝素样物质，将高分子中的岩藻糖与药物形成偶氮键而成的高分子药物，在控制结肠内移动的同时，由偶氮还原酶释出药物。然而，这种识别岩藻糖的植物血凝素目前是豚鼠体内特有的物质，在大鼠体内不存在，实际上不能直接适用于人。
如上所述，消化道结肠中的释药系统虽然进行了各种研究，但均不充分。
本发明者们着眼于上述第三类利用肠内细菌的系统，进行了研究。
人体内存在的细菌，以口腔内为多，胃内酸度大，故几乎不存在细菌，小肠上部也几乎不存在细菌。然而，从回肠进入盲肠、结肠的过程中细菌飞跃地增加。因此，据报告，从盲肠到升结肠中，未消化的糖类由肠内细菌分解，形成弱酸性(pH5左右)(S.S.Davis,Novel Drug Delivery and its Therapeutic Applica-tion,p.89-101,edited by L.F.Prescott,W.S.Nimmo printed by JOHNWILEY&SONS.NEW YORK)。EVANS的报告(Gut,29,p.1035-1041,1988)中说，小肠中部的pH为平均6.6，盲肠部的pH为平均6.4，变化非常小。而其它文献中姑且不论EVANS盲肠的pH从4.5到7.5，报告了盲肠的pH因个体差异而变动很大。其它研究者的报告中也有盲肠内pH不降低的报告，认为实验动物按某种程度的喂饲可控制盲肠内的pH，而人却不能控制。
因而，个体间、膳食摄取等不影响盲肠附近的pH，结肠中药物的释放有待于非时间控制的部位特异性释药系统的开发。
发明的揭示
本发明者们试探研究结肠特异性释药系统，认为如果能利用肠内细菌产生有机酸，用可溶于有机酸的被膜保护的药物的释出就有可能，它不受盲肠附近pH的影响，而且，结肠中药物的释放不依靠时间控制，结肠部位特异性释药系统是可能的。作为被肠内细菌分解而产生有机酸的物质，首推碳水化合物，特别是糖类。但注意到作为制剂成分迄今所用的糖类会被消化道内的消化酶分解，或从消化道直接吸收，而迄今几乎不用作制剂成分的糖类中存在不被消化酶分解且不能从消化道直接吸收的糖类。这样的糖类有乳果糖(lactulose)、棉子糖、纤维二糖、水苏糖、果糖低聚糖。
于是，本发明者们先研究了乳果糖是否被消化道下部存在的肠内细菌分解。结果，意外地发现它被迅速分解而产生有机酸。接着，本发明者们发现，一旦将用可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)送到消化道下部，同时将乳果糖送到消化道下部，则乳果糖被肠内细菌分解，迅速产生有机酸，由产生的有机酸使高分子物质(a)溶解，药物(b)在结肠特异性地释出，从而完成了本发明。
而且，本发明者们研究的结果发现，即使是可被消化酶分解而从消化道直接吸收的物质，用肠溶性即在胃内不溶解而在小肠内溶解的高分子物质(d)将该物质被覆，也容易使该物质到达消化道下部，如果是可被肠内细菌分解容易产生有机酸的物质，可与乳果糖同样地被利用。这种情况下，先用可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆该物质后，再用肠溶性高分子物质(d)被覆为较好，使该物质较有效地到达消化道下部。
而由肠内细菌作用产生有机酸的物质，在结构上可考虑碳水化合物，特别是糖类和糖醇等衍生物，又，在有机酸的迅速产生上，考虑到肠内细菌存在于消化道下部的状态，认为有水溶性的问题存在，因此作了各种探讨。结果，糖类中，水溶性中等的乳糖和水溶性低的核糖在透过可溶于有机酸的高分子物质(a)的被膜的少量水分中几乎不溶解，因此未发现有机酸的快速产生。相反，发现溶解度高的蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麦芽糖、半乳糖，与乳果糖同样快速产生有机酸。另一方面，糖醇中，不仅水溶性中等的甘露糖醇和溶解度低的麦芽醇，即使溶解度高的山梨糖醇、木糖醇，也没有看到有机酸的快速产生。因此，发现水溶性高的糖类作为快速产生有机酸的物质，特别能恰当地使用。
即，本发明涉及在消化道结肠中的特异性释药系统。更具体地涉及由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)与在消化道下部经细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)形成的在消化道结肠中特异性释药的系统。
又，本发明的系统为使被该高分子物质(a)被覆的药物(b)和产生有机酸的糖类(c)到达消化道下部，将它们用肠溶性高分子物质(d)被覆为宜。具体地有将药物(b)和糖类(c)制成各别的组合物和同一组合物的以下两种情况：
1)制成各别的组合物的情况
用可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)再以肠溶性高分子物质(d)被覆的组合物(1)，及在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)根据需要以肠溶性高分子物质(d)被覆的组合物(2)，由(1)和(2)组成的在消化道结肠中特异性释药的系统。
此处，这种情况的具体形式有将组合物(1)和组合物(2)作为一个制剂给药和分别作为制剂给药的情况。
2)制成同一组合物的情况
由含有以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)的组合物再被肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的在消化道结肠中特异性释药的系统。
此处，糖类(c)的使用有与药物(b)共同使用的情况和作为药物(b)的被覆物使用的情况两种形式。后者还有：将以高分子物质(a)被覆的药物(b)用糖类(c)被覆的情况，将以糖类(c)被覆的药物(b)用高分子物质(a)被覆的情况，以及用糖类(c)和高分子物质(a)被覆药物的情况。
本发明还涉及结肠特异性释药的口服组合物。更具体地涉及由含有以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)的组合物被肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。此处，糖类(c)的使用有与药物(b)共同使用的情况和作为药物(b)的被覆物使用的情况两种形式。后者还有：将以高分子物质(a)被覆的药物(b)用糖类(c)被覆的情况，将以糖类(c)被覆的药物(b)用高分子物质(a)被覆的情况，以及用糖类(c)和高分子物质(a)被覆药物(b)的情况。
具体地，涉及以下组合物。
1)药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。
2)可溶子有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)以在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。
3)在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)被覆的药物(b)以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。
4)以可溶于有机酸的高分子物质(a)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)被覆的药物(b)再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成的结肠特异性释药的口服组合物。
本发明还涉及上述系统中将各个组合物作为一个制剂给药的组合物。更具体地涉及，以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)，与按需要以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)形成的组合物，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而制成的结肠特异性释药的口服组合物。
本发明还涉及含有可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)及按需要以水不溶性控释物质(e)被覆的在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)的组合物，以水不溶性控释物质(e)，按需要，以在其上致孔的物质(f)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆，而制成的结肠特异性释药的口服组合物。本组合物是在根据需要而设的肠溶性高分子物质(d)被覆的内层设置水通透性的控释物质(e)被膜(根据需要共存致孔物质(f))，从而有效地进行由肠内细菌作用产生有机酸、高分子物质(a)溶解和药物(b)释出的组合物。这样在被膜(d)的内层设置被膜(e)，对于全部本发明组合物都是可行的。
本发明还涉及在消化道结肠中特异性释放药物的方法。更具体地涉及由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)组成的组合物，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而成，在消化道结肠中特异性地释放药物的方法。
以下对发明作进一步说明。
首先，图解说明本发明结肠特异性释药系统的基本概念(参照图1)。
本发明系统由①产生有机酸的糖类(c)的构成单位和②有机酸可溶性聚合物材料(a)被覆的药物(b)，再以肠溶性即在胃内不溶解而在小肠内溶解的高分子物质(d)被覆的构成单位所组成。这时根据需要，以肠内细菌分解产生有机酸的糖类(c)也可用肠溶性高分子物质被覆。在将这两个构成单位同时给人或哺乳动物经口投与的情况下，因胃内的pH一般在pH6以下，所以两个构成单位几乎不发生变化而通过胃向小肠移动。小肠内pH为6-7，因此外层在pH6以上溶解的膜，即以肠溶性高分子物质(a)被覆的被膜发生溶解。这里含有药物(b)的②构成单位内层在pH6以下溶解的膜、即可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的被膜所保护，在小肠内不发生药物释放。另一方面，作为①构成单位的经肠内细菌分解产生有机酸的糖类(c)在小肠内溶出。溶出的糖类由回肠经盲肠、结肠移行，被飞跃增加的肠内细菌分解，产生有机酸。在此处由于产生的有机酸，含有药物(b)的构成单位，因其在pH6以下溶解的膜，即可溶于有机酸的高分子物质(a)发生溶解，而使药物(b)在结肠中特异性地释出。
即，本发明为结肠特异性释药系统，其特征在于：由在消化道下部经肠内细菌分解产生有机酸的糖类(c)、可溶于有机酸即在pH6以下溶解的高分子物质(a)、肠溶性即在pH6以上溶解的高分子物质(d)和药物(b)组合而成，能在结肠中特异性地快速释出药物。
作为用于本发明中的在消化道下部经肠内细菌分解产生有机酸的糖类(c)，只要是被肠内细菌快速分解产生有机酸的糖类，不论单糖、多糖均无限制。较好的为不被消化道内的消化酶分解或不从消化道直接吸收的二糖类以上的糖。而作为快速产生有机酸的糖类，以快速溶解、分解、产生有机酸的为佳。因而，该糖类以水溶性高的为佳，具体地可举出为使该糖类1克溶解所必需的水量少于5毫升，即超过20W/V％的糖。具体说，被肠内细菌分解速度快的合成二糖为乳果糖、棉子糖、纤维二糖、水苏糖或果糖低聚糖等。果糖低聚糖较好的可为乳糖果糖，如乳果低聚糖LS-55p(林原商事(株))。
即便是可被消化酶分解，或从消化道直接吸收的糖类，也可用肠溶性即在胃内不溶而在小肠内溶解的高分子物质(d)被覆，与上述乳果糖等同样地使用。
这些糖类以先用可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆后，再用肠溶性高分子物质(d)被覆为较佳。使该糖类较有效地到达消化道下部。具体地为蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麦芽糖、半乳糖等。
如前所述，人体内存在的细菌以口腔内为多，胃内因酸度大而几乎无细菌存在。小肠上部也几乎无细菌存在。然而，从回肠起沿盲肠、结肠向后，细菌飞跃地增加。特别明显的特征是厌氧菌增加。在人，类杆菌(Bacteroidaceae)科，双歧杆菌(Bifidobaeterium sp.)属、真杆菌(Eubacterium sp.)属、梭状芽孢杆菌(Clostridium sp.)属和消化球菌(Peptococcaceae)科构成主要菌群，其次，可检出肠杆菌科(Enterobacteriaceae sp.)、链球菌(Streptococus sp.)属、乳芽孢杆菌(Lactobacillus sp.)属、韦荣氏球菌(Veillonella sp.)属。肠内菌群如果在健康个体的话，个体内的变动少，而个体间在应激、饮食、疾病时可见变动。然而，变动限于特定的菌群，不是有助于糖类分解的菌群完全不能检出这类大的变动。细菌吸收糖类进行代谢的过程中产生各种有机酸。产生的有机酸因糖而异，而主要是乙酸、丙酸、丁酸，它们从肠道吸收，成为人或动物的能源。
本系统在十二指肠附近肠溶性(即在pH6以上溶解)高分子物质(d)溶解，由于和水一起进入制剂内部的肠内细菌而产生有机酸的糖类(c)溶解，肠内细菌分解此糖类产生有机酸，引起pH降低，使可溶于有机酸(即在pH6以下溶解)的高分子物质(a)溶解。在水浸入的同时，糖类(c)向外浸出，被肠内细菌分解。这时，不仅肠溶性高分子物质(d)而且产生有机酸的糖类(c)也溶解，一旦扩散，可能达不到充分的效果。因此，将含有产生有机酸的糖类(c)和药物(b)的组合物用溶于有机酸的高分子物质(a)被覆，或也可将以该高分子物质(a)被覆的药物(b)和产生有机酸的糖类(c)组成的组合物用水通透性控释膜(e)被覆。水透过不充分的情况下，糖的溶解变得不充分，因此有机酸的产生慢，可能发挥不了充分的效果。因此，在促进糖类溶解的意义上，也可在水通透性控释膜(e)上含有致孔剂(f)，在溶于有机酸的高分子物质(a)上，也可含有比该高分子物质(a)水通透性好的物质，即使水通过的物质(e)。在溶于有机酸的高分子物质(a)形成的被覆层和肠溶性高分子物质(d)形成的被覆层之间含有产生有机酸的糖类(c)的情况下，例如，产生有机酸的糖类(c)在可溶于有机酸的高分子物质(a)形成的被覆层上再被覆，根据需要，可被覆水通透性控释物质(e)，又，将含有产生有机酸的糖类(c)和可溶于有机酸的高分子物质(a)的制剂被覆，可列举为本发明的制剂的实施方案之一。
本发明所用的糖类，例如合成二糖乳果糖，在消化道下部结肠处主要被双岐杆菌属、乳芽孢杆菌属、链球菌属等肠内细菌分解，产生乳酸、乙酸等，糖尿病患者双岐杆菌属和链球菌属略为减少，乳芽孢杆菌属未见变化，故认为乳果糖的分解未受大的影响。棉子糖、纤维二糖、水苏糖、麦芽糖或果糖低聚糖，起分解作用的肠内细菌仅略为不同，与乳果糖同样地被结肠内的主要菌群快速分解，因此认为菌群的略为变动并不明显降低它们的分解性。蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麦芽糖、半乳糖等也是如此。
由肠内细菌作用产生的有机酸，人为地降低pH，使内侧高分子物质(a)形成的被膜溶解，同时有利于改善药物的吸收。
本发明所用的被肠内细菌分解产生有机酸的糖类的添加量为作为通常制剂化的赋形剂所用的量，并无特殊限制。具体地为1％-99.9％，较好地为5％-99.9％，更好为10％-99.9％。
本发明所用的可溶于有机酸的高分子物质(a)为药学上允许的物质，并无特殊限制。较好的为在pH6以下溶解的高分子物质，特别好的是在pH5.5以下溶解的高分子物质。具体的高分子物质可列举甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯共聚物(商品名Eudragit E)、聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯(商品名AEA(三共))、壳聚糖等。根据需要，也可含有水通透性控释物质(e)。水通透性控释物质为药学上允许的物质，并无特殊限制，可列举诸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯的共聚物(商品名：EudragitRS,ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、乙基纤维素(商品名：エトセル,ダウケミカルズ公司制)、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(商品名：TC-5，信越化学公司制)、羟丙基纤维素(商品名：HPC，日本曾达社制)、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮等。它们可单独使用或适当混合使用。根据需要，也可含有增塑剂。增塑剂为药学上允许的物质，并无限制，例如可用甘油三醋酸酯、聚乙二醇400、枸橼酸三乙酯、吐温80、蓖麻油等。
水不溶性、水通透性的控释物质(e)可用作保护膜，以控制从含产生有机酸的糖类(c)的片剂或颗粒中释出糖类或防止存在于膜内的片剂、颗粒剂的分散。这种情况下，也可用于由可溶于有机酸的高分子物质(a)形成的被膜和由肠溶性高分子物质(d)形成的被膜之间。
致孔物质(f)是用于将促进水浸透或使肠内细菌能充分通过的孔设置在控释膜上，作为致孔物质而层迭时，可以用具有肠内细菌的大小(约4μm)以上粒径的水溶性物质，虽无限制，但较好为在NaCl等盐类或葡萄糖等水中易溶的糖类。
用于本发明的溶于被肠内细菌分解而产生的有机酸中的高分子物质(a)的被覆量为通常制剂化高分子物质的被覆量，并无特殊限制，具体地为1％-50％，较好为2.5％-40％。
用于本发明的肠溶性即在胃内不溶解而在小肠内溶解的高分子物质(d)，为药学上允许的物质，无特殊限制。较好的为在pH6以上溶解的高分子物质。具体的高分子物质可列举诸如甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名：Eudragit L,ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的2∶1的共聚物(商品名：Eudragit S,ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名：Eudragit LD-55,ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)、羟丙基甲基纤维素(JPXII)、纤维素醋酸苯二甲酸酯(JPXII)、虫胶(JPXII)等。它们可单独使用或适当混合使用。必要时，还可再添加增塑剂。增塑剂可为甘油三醋酸酯、聚乙二醇400、枸橼酸三乙酯、吐温80、蓖麻油等。
本发明的“消化道下部”指从回肠到结肠的部分。而“结肠”指从盲肠到直肠的大肠部分。盲肠为大肠起始部，是从回肠的一侧开口的盲囊。
本发明的“消化道上部”指从胃到十二指肠、空肠的部分。
本发明中所用的药物(b)无特殊限制。
作为代表性的药物，在消化道上部易分解而在消化道下部被吸收能显示药理活性的各种多肽、蛋白质及其衍生物等可有效地用作本发明主药的药物，可列举诸如胰岛素、降钙素、血管紧张素、加压素、去氨加压素、LH-RH(黄体生成素释放激素)、生长抑素、高血糖素、催产素、促胃液素、环孢素、生长介素、胰泌素、h-ANP(人心房性钠利尿肽)、ACTH(促肾上腺皮质激素)、MSH(促黑素细胞激素)、β-内啡肽、胞壁酰二肽、脑啡肽、神经加压素、蛙皮素(bombesin)、VIP(血管活性肠肽)、CCK-8(缩胆囊素-8)、PTH(甲状旁腺激素)、CGRP(降钙素基因相关肽)、TRH(促甲状腺素释放激素)、内皮素(endothelin)、hGH(人生长激素)，以及，白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等细胞素类，以及它们的衍生物等。
上述肽、蛋白质不仅含天然来源的物质，也含具药理活性的衍生物及其类似物。例如，作为本发明对象的降钙素中，不仅包含鲑降钙素、人降钙素、猪降钙素、鳗降钙素和鸡降钙素等天然存在的产物，也包含[Asul,7]-鳗降钙素(elcatonin)之类类似物。又，在胰岛素中，不仅包含人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素，也包含它们的基因重组体等类似物。
另外，对克罗思病、溃疡性大肠炎、过敏性大肠炎、结肠癌等消化道下部疾病有效的药物也可用于本发明，例如，柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、醋酸可的松、去炎松、地塞米松、布地奈德(budesonide)、喃氟啶、氟尿嘧啶及其衍生物等。
作为在消化道下部高效吸收的药物，在上述生理活性物质以外，还有各种生理活性物质可用作本发明的主药，例如，镇咳祛痰剂茶碱等，血管扩张剂盐酸尼卡地平和硝苯啶等，冠脉扩张剂亚硝酸异山梨酯等，解热镇痛药醋氨酚、消炎痛、氢可的松、布洛芬、柳氮磺胺吡啶等。
为使这些药物在结肠中也易于吸收，也可添加一种或几种药学上允许的添加剂。这样的添加剂可列举诸如蔗糖脂肪酸酯(蔗糖酯L1695：三菱化学フ-ズ公司制等)、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯硬化蓖麻油(HCO-60等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐高级脂肪酸酯(吐温80等)等表面活性剂，甘胆酸钠、鹅脱氧胆酸等胆酸类及其盐，枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、癸酸等有机酸及其盐，β-环糊精等助溶剂，枸橼酸钠、葡甲胺、MgO等pH调节剂，胰蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫司他、抑肽酶等酶抑制剂，水杨酸、阿司匹林、双氯芬酸钠等抗炎剂，薄菏油等芳香剂，杆菌肽、两性霉素B等抗生素。
药物不限于酸性物质或碱性物质，用有机酸和碱性物质，可调节片剂溶解时的pH。有机酸为诸如枸橼酸、酒石酸，碱性物质为诸如固体碱(MgO等)、碱性氨基糖(葡甲胺等)、碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸等)。
药物在pH6以下溶解性低的情况可添加助溶剂。助溶剂为药学上允许的物质，并无限制，例如，非离子型表面活性剂(蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(三油酸山梨糖醇酐)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯烷基基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷硫基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚体、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺、氧化烷基胺等)，胆汁酸及其盐(鹅脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸及其盐；以及它们的甘氨酸或牛磺酸结合物等)，离子型表面活性剂(十二烷基硫酸钠、脂肪酸肥皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、酸性磷酸酚(或醇)酯盐、碱性氨基酸的脂肪酸盐、三乙醇胺肥皂、烷基季铵盐等)，两性表面活性剂(甜菜碱、氨基羧酸盐等)。
为了控制药物从素片释出，也可添加水溶性高分子，如聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
另外，也可添加稳定剂、增量剂(extender)等药学上可容许的赋形剂。
而且，这些添加剂的种类还可根据目的药物作适当的变动。
本发明的结肠特异性释药系统是将被肠内细菌分解产生有机酸的糖类(c)、可溶于该糖类被肠内细菌分解产生的有机酸中的高分子物质(a)及肠溶性高分子物质(d)作为基本成分的制剂，剂型可为片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、胶囊剂等任一种。
下面根据附图对本发明的结构作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。
图2A所示的制剂为：在含药物(b)的片剂或颗粒剂上包以可溶于产生的有机酸的高分子物质(在pH6以下溶解的高分子物质)(a)，在含糖类(c)的片剂或颗粒剂上包以肠溶性(即在胃内不溶解而在小肠内溶解)高分子物质(在pH6以上溶解的高分子物质)(d)，将它们与赋形剂一起，形成片剂或充填胶囊。在此片剂或胶囊上再包以肠溶性高分子物质(d)。
图2B所示制剂为：在含药物(b)的片剂或颗粒剂上包以可溶于有机酸的高分子物质(在pH6以下溶解的高分子物质)(a)，在含糖类(c)的片剂或颗粒剂上包以水不溶性控释物质(e)，将它们与赋形剂一起，形成片剂或充填胶囊。在此片剂或胶囊上包以水不溶性控释膜(e)和使其形成孔物质(f)后，包以肠溶性高分子物质(在pH6以上溶解的膜)(d)。
图2C所示制剂为：在含药物(b)的片剂或颗粒剂上包以可溶于有机酸的高分子物质(在pH6以下溶解的膜)(a)，再用糖类(c)和适当的添加剂包衣，在上面加上水不溶性控释膜(e)后，包以肠溶性高分子物质(在pH6以上溶解的高分子膜)(d)。
以上对基于本发明的系统的原理所作制剂加以了说明，下面再对于本发明系统的应用，根据附图说明其结构。
图2D所示制剂被认为是制造工艺简单、生产率高、较适于工业化的制剂。即，在含药物(b)和被肠内细菌分解产生有机酸的糖类(c)的组合物(如片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂等)上先用可溶于由肠内细菌分解糖类产生的有机酸的高分子物质(a)被覆，再用肠溶性、即在胃内不溶而在小肠内溶解的高分子物质(d)被覆。这时，也可形成在可溶于有机酸的高分子物质(a)中含有透水性物质的层合膜，或在肠溶性高分子物质(在pH6以上溶解的膜)(d)和可溶于所产生的有机酸的高分子物质(在pH6以下溶解的膜)(a)之间层合透水性物质，夹入水溶性膜。这种片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂等的制剂直接，或再充填在水溶性胶囊中，给人或哺乳动物投用后，因胃内的pH一般在pH6以下，制剂几乎不发生变化，而向小肠移动。在水溶性胶囊的情况下，胶囊溶解，充填的制剂几乎不变化而向小肠移动。小肠内pH为6-7，因此外层的在pH6以上溶解的膜，即以肠溶性高分子物质(d)被覆的被膜溶解，而片剂受内层在pH6以下溶解的膜，即以溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的被膜所保护，在小肠内不引起释放。因此，这种制剂通过胃、小肠、直至结肠，不释出药物(b)。于是，包括盲肠的结肠pH为6以下，或可人为地形成pH6以下，则在pH6以下溶解的高分子物质发生溶解，而将药物释出。产业上的利用可能性
以下提供证明本发明的系统、制剂的优异效果的实验及结果。
对于本发明制剂，确认了被覆的高分子物质中，可溶于有机酸的高分子物质(a)在盲肠、结肠等处溶解而释出药物。首先，因为盲肠、结肠的pH存在因饮食而变化的可能性(参照试验例1)，因此，尝试人为地改变pH。于是，将可被肠内细菌特异性地快速分解(参照试验例2)的合成二糖乳果糖100mg给大鼠服用，经时地测定盲肠内的pH，在3至4小时时约为pH5.5，这种pH的降低持续8小时(参照试验例3)。实际上，用磺胺异噁唑作为药物，将其用pH6以下溶解的Eudragit E包衣，再在外侧用肠溶性基质Eudragit L包衣。将此制剂与乳果糖200mg一起给予大鼠。结果，给予乳果糖的组6小时以后血浆中出现药物，而非乳果糖给予组血浆中未检出药物，显示出乳果糖的效果(参照试验例4)。在另外进行的实验中，得知制剂在消化道内的移动时间，到达盲肠的时间在4-8小时之间，显示药物的释出在盲肠内发生。
图2B所示制剂也显示盲肠内药物的溶出在约5小时时发生(参照试验例5)。试验例1
测定饱食条件(肉饲料)下，大鼠盲肠内的pH，在pH7.2-8.2的范围内，与饱食条件(固体饲料)下大鼠的pH5.0-5.6相比，为高值，表明盲肠内的pH随饮食的种类而有很大变动。试验例2
添加食盐，配制成等渗的1/15M磷酸缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4,pH7.3，以下称作PBS)，再通入CO2气泡，配制成pH6.8。用这种缓冲液分散SD系雄性大鼠盲肠内容物，配制成10W/V％盲肠内容物-PBS(以下称作C-PBS)。每10ml C-PBS添加100mg乳果糖，在厌氧条件下于37℃进行振摇(50次/分)，测定pH变化。作为对照，不添加乳果糖，进行同样的试验。
如下表所示，乳果糖在盲肠内容物中发酵产生有机酸，从而降低pH。乳果糖\时间(小时)   0       2       4       6       8       240mg              6.24    6.20    6.17    6.15    6.12    6.02100mg            6.42    5.93    5.64    5.41    5.27    4.76
再在30W/V％C-PBS中添加乳果糖，进行同样的试验。如下表所示，由于添加乳果糖，盲肠内容物的pH较快地降低。
时间(小时)      0       2       4       6       8
pH             6.42    5.39    5.25    5.15    5.08试验例3
给禁食一夜的SD系雄性大鼠经口给予乳果糖水溶液(100mg/鼠)，测定盲肠内pH随时间的变化。如下表所示，在体内试验中，乳果糖也在盲肠内发酵，明显地降低pH值。
时间(小时)      0       1       2       3       4       5       6       7
pH             7.6     8.2     6.8     6.2     5.5     5.6     5.8     5.3试验例4
将磺胺异噁唑(SIZ)与PEG 4000以1∶3的比例混合，将混合物20mg(SIZ5mg)充填Eudragit E100制成的厚度0.25mm的胶囊，再用Eudragit L 100/蓖麻油(5/1)甲醇溶液(10W/V％)被覆(浸渍法，固体成分为17重量％)。将这样得到的制剂(SIZ-CDS)用桨法(37℃,100r/min)，在日本药典(以下简称药典)1液中进行4小时溶出试验，再在药典2液中进行4小时溶出试验，这中间无药物释出。
给禁食20小时的SD系雄性(8周龄)大鼠经口给予SIZ-CDS制剂和乳果糖水溶液1ml(乳果糖200mg)，经时地测定血浆中磺胺异噁唑的浓度。作为对照例，将本制剂与水1ml一起经口给予。作为比较例，将SIZ/PEG 4000(1/3)20mg充填明胶胶囊，用Eudragit L 100/蓖麻油(5/1)被覆制成的肠溶性制剂(SIZ-ENT)，和乳果糖水溶液1ml(乳果糖200mg)一起经口给予。经时地经大鼠颈静脉采血，用津田试剂进行血浆中药物浓度测定。
如图3所示，给予乳果糖时，SIZ-CDS制剂与SIZ-ENT相比，药物释出明显延缓，表明SIZ-CDS制剂在消化道下部释出药物。又，未给予乳果糖时，CDS几乎不能检出血浆中药物浓度，因此表明，SIZ-CDS在消化道下部因乳果糖发酵产生有机酸，随之使消化道下部pH降低，而使Eudragit E100溶解，释出药物。试验例5
在乳果糖100mg片剂上，被覆10％Eudragit RS 100。此片剂在约7小时中释出乳果糖。另外，在含有红色103的片剂上被覆Eudragit E 100。将这两个片剂充填胶囊，以在Eudragit RL 100的甲醇溶液中分散NaCl(24目以上)的分散液10％包衣。在1W/V％C-PBS中，在厌氧条件下振摇，在5小时中释出色素。试验例6
给禁食一夜的小猎兔犬皮下给予下述溶液，经时地采血，测定血浆中磷的浓度(无机磷E-HAテストフコ-，和光纯药)。
鲑降钙素50IU/0.2ml,pH3,1％明胶溶液给0.2ml(50IU/只)
如图8所示，对照组(无处理)血浆中磷酸浓度随时间增加而增大，而给予鲑降钙素时则受到抑制。试验例7
在pH7.3的等渗磷酸缓冲液(PBS)中通入二氧化碳气泡，调节至pH6.8。在禁食24小时的大鼠的盲肠内容物中加入PBS，配制成10W/V％的盲肠内容物等渗磷酸缓冲液(CPBS)。在此CPBS 20ml中添加糖类200mg，在37℃水浴中振摇，经时地测定CPBS的pH。
如图10所示，在本实验条件下，显然，麦芽糖、葡萄糖、果糖低聚糖、蔗糖、果糖和半乳糖与乳果糖同样地被肠内细菌分解，产生有机酸。
本发明的系统通过结肠特异性的输送药物，避免了不希望的药物副作用，不但将药物高浓度地送达大肠的疾病部位，而且可能有效地输送经大肠吸收良好的药物。
本发明确认，按实施例或试验例中所记载的那样，任一药物均被吸收，因此是不依赖于药物的物理性质的通用性高的制剂技术。
附图的简单说明
图1是表示用本发明的结肠特异性释药系统时，药物在结肠中释出过程的示意图。
符号的说明：
(a)可溶于有机酸的高分子物质，(b)药物，(c)在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类，(d)肠溶性高分子物质。
图2是表示本发明的结肠特异性释出系统具体例的示意图。
符号的说明：
(a)可溶于有机酸的高分子物质，(b)药物，(c)在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类，(d)肠溶性高分子物质，(e)水不溶性控释物质，(f)致孔物质，(g)赋形剂。
图3表示将含有磺胺异噁唑的SIZ-CDS制剂和乳果糖组成的本发明的系统，及肠溶性制剂(比较例1)和SIZ-CDS制剂和水组成的对照例给大鼠投用时血浆中药物浓度的经时性变化(试验例4)。
图4表示本发明的结肠特异性释药组合物(实施例2)形成的人工肠液中与含1W/V％盲肠内容物的人工肠液中药物释放作用(释放度)的经时性变化。
图5表示将含有5-氨基水杨酸的本发明的结肠特异性释药组合物(实施例3)与肠溶性制剂给饱食条件下的小猎兔犬给药时血浆中药物浓度的经时性变化。
图6表示将含有胰岛素的结肠特异性释药组合物(实施例5)给禁食条件下的小猎兔犬给药时血浆中葡萄糖浓度的经时性变化。
图7表示将含有胰岛素的结肠特异性释药系统给禁食条件下的小猎兔犬给药时血浆中葡萄糖浓度的经时性变化(实施例10)。
图8表示将鲑降钙素给禁食条件下的小猎兔犬玻下给药时血浆中磷酸浓度的经时性变化及对照犬(未处理)测定值(试验例6)。
图9表示将含有鲑降钙素的结肠特异性释药系统给禁食条件下的小猎兔犬给药时血浆中磷酸浓度的经时性变化及对照组(未处理)、皮下给药犬的测定值(实施例28)。
图10表示将各种糖类添加到含有禁食条件下大鼠的盲肠内容物的等渗磷酸缓冲液中时pH值的经时性变化。
实施发明的最佳方式
以下举出实施例对本发明作更具体的说明，但它们并不是对本发明范围的限制。
实施例1
制备在乳果糖中含有5％色素(红色103号)的150mg片剂。按下表所示的各种比例将其进行包衣，在药典2液中和1W/V％C-PBS中进行溶出。与药典2液中释药开始时间相比，在C-PBS中释出开始时间较早。
                                 释出开始时间(小时)膜组成           组成比    包衣量    药典2液    盲肠内容物Eudragit E100              7.5％     20.0       1.5Eudragit E100/   9∶1      7.5％     10.5       1.0Eudragit RS100L  9∶1      15.0％    ＞23.0     2.0
             9∶1      20.2％    ＞24.0     2.5
             7∶3      15.0％    6.0        2.5
             7∶3      20.2％    6.67       1.8Eudragit E100/   9∶1      7.5％     ＞24.0     1.67Eudragit RS100   7∶3      7.5％     21.5       1.2
             7∶3      10.0％    ＞24.0     3.0
             7∶3      20.0％    ＞24.0     4.25
             5∶5      7.5％     ＞24.0     1.33(实施例2)
    5-氨基水杨酸(5-ASA)   50.0mg
    乳果糖                50.0mg
    MgO                   8.2mg
    聚乙烯吡咯烷酮        1.5mg
    甘露糖醇              66.8mg
    麦芽糖                3.5mg
    计                    180.0mg
将5-氨基水杨酸(5-ASA)、中和用的MgO、乳果糖与各添加剂在乳钵中混合，进行压片，制成素片。在素片上将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)甲醇10W/V％溶液用快速包衣机(ハイコ-タ-)〔HCT-30型，フロイント产业社制(减压通气干燥式包衣锅)〕包衣11重量％，制成肠溶片。还在片剂上将EudragitE100甲醇10W/V％用快速包衣机包衣11重量％，再将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣12重量％，制成本发明的制剂。
图4显示本制剂在药典2液中和1W/V％盲肠内容物中溶出的结果。在1W/V％盲肠内容物中进行溶出释药开始时间比药典2液中约缩短6倍。此结果表明，肠内细菌促进从本制剂释出药物。而且，盲肠内容物中的释出速度也比药典2液中释出速度快。
将本发明的制剂以肠溶片为对照，与30ml水一起，分别给禁食一夜的小猎兔犬(n=3；检体例1、2、3)口服，经时地采血，用荧光-HPLC法测定血浆中药物浓度。结果，本发明的制剂与肠溶制剂相比，释出药物时间延缓。又，禁食条件下制剂在小猎兔犬通过小肠时间为给1小时，到达结肠时间为平均2-3小时，但受胃排空时间的影响很大。给予本发明的制剂时，5-氨基水杨酸的血浆出现时间在3小时以后，均比肠溶制剂延缓1小时以上，因此表明本发明的制剂是在消化道下部快速释出药物的制剂。
实施例3
    5-氨基水杨酸         100.0mg
    乳果糖               50.0mg
    MgO                  16.4mg
    阿克疾早尔(aktisol)  7.5mg
    计                   173.9mg
将5-氨基水杨酸(5-ASA)与中和用的MgO、乳果糖及各种添加剂在乳钵中混合，进行压片，制成素片。在此素片上将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)甲醇10W/V％溶液用快速包衣机包衣11重量％，制成肠溶片，还在素片上将Eu-dragit E100甲醇10W/V％用快速包衣机包衣11重量％，再将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣12重量％，制成本发明的制剂。本发明的制剂在药典2液中的溶出开始时间为18小时。
将本发明的制剂以肠溶片为对照，与30ml水一起，分别给饱食条件下的小猎兔犬(n=3；检体例1、2、3)口服，经时地采血，用荧光-HPLC法测定血浆中药物浓度。
如图5所示，本发明的制剂与肠溶制剂相比，药物释出时间明显延缓。又，在饱食条件下，制剂在小猎兔犬通过小肠时间为约1小时，即便考虑胃排空时间的个体内差异，也表明本发明的制剂在消化道下部释出药物。
实施例4
    5-氨基水杨酸钠       100.0mg
    乳果糖               50.0mg
    阿克疾早尔           7.5mg
    计                   157.5mg
将5-氨基水杨酸钠、乳果糖与各种添加剂在乳钵中混合，进行压片，制成素片。在此素片上将Eudragit E100甲醇10W/V％用快速包衣机包衣11重量％，再将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣12重量％，制成本发明的制剂。
本制剂在药典2液中及1W/V％盲肠内容物中溶出试验的结果。在1W/V％盲肠内容物中进行溶出比在药典2液中释药开始时间约缩短6倍。
实施例5
    胰岛素         10mg
    乳果糖         100mg
    葡甲胺         30mg
    枸橼酸         10mg
    乙醇酸钠       100mg
    计             250mg
将胰岛素和乳果糖以上述组成比和各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。在此素片上，用与实施例4同样的操作，进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100 11重量％，然后Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将本制剂2片与水30ml一起给禁食一夜的小猎兔犬(n=3；检体例1、2、3)口服，用葡萄糖测定盒经时地测定血浆中葡萄糖的浓度。
如图6所示，观察到4至5小时以后血浆中葡萄糖水平降低。考虑到禁食条件下的小猎兔犬制剂到达结肠的时间，因此，这表明本发明的制剂在消化道下部释出药物，胰岛素被吸收。
实施例6
    胰岛素            20mg
    乳果糖            108mg
    葡甲胺            30mg
    枸橼酸            10mg
    十二烷基硫酸钠    12mg
    计                180mg
将胰岛素、乳果糖和各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。在此素片上用与试验例4同样的操作进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E10011重量％，然后Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将本制剂与水30ml一起给禁食一夜的小猎兔犬口服，用葡萄糖测定盒经时地测定血浆中葡萄糖的浓度。
结果，观察到血浆中葡萄糖浓度的持续降低。
实施例7
    片剂1
    5-氨基水杨酸    50.0mg
    MgO             8.2mg
    阿克疾早尔      5.7mg
      计             63.9mg
  片剂2
    乳果糖          100mg
将5-氨基水杨酸(5-ASA)、中和用的MgO和各种添加剂在乳钵中混合，进行压片，制成素片。对素片用快速包衣机进行包衣，Eudragit E100甲醇10W/V％,11重量％。然后，制成乳果糖的片剂后，用快速包衣机包衣，EudragitL100/蓖麻油(5/1)甲醇10W/V％溶液11重量％。将上述两个片剂和乳糖200mg充填#1明胶胶囊后，再包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/1)12重量％，制成本发明的制剂。
实施例8
片剂1
  5-氨基水杨酸     50.0mg
  MgO              8.2mg
  阿克疾早尔       5.7mg
    计              63.9mg
片剂2
  乳果糖           100mg
将5-氨基水杨酸(5-ASA)、中和用的MgO和各种添加剂在乳钵中混合，进行压片，制成素片。对素片用快速包衣机进行包衣，Eudragit E100甲醇10W/V％11重量％。然后，制成乳果糖的片剂后，用快速包衣机包衣，EudragitRS100/甘油三醋酸酯(5/1)甲醇10W/V％溶液11重量％。将上述两个片剂和乳糖200mg充填#1明胶胶囊后，再包衣Eudragit RS100L/NaCl(75-355μm)=1/2甲醇分散液，最后包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/1)12重量％，制成本发明的制剂。
实施例9
片剂
  5-氨基水杨酸    100.0mg
  MgO             16.4mg
  阿克疾早尔      5.7mg
    计             122.1mg
将5-氨基水杨酸(5-ASA)、中和用的MgO和各种添加剂在乳钵中混合，进行压片，制成素片。对素片用快速包衣机进行包衣，Eudragit E100甲醇10W/V％,11重量％。再以TC-5溶液为粘合剂，将乳果糖作粉末包衣，使片剂达到约50mg，在此片剂上用快速包衣机包衣，Eudragit RS100L/甘油三醋酸酯(5/1)甲醇10W/V％溶液11重量％，再作Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣12重量％，制成本发明的制剂。
实施例10
在与实施例5相同的素片上，用与实施例4同样的操作进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eudragit RS100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将本制剂2片与水30ml-起给禁食一夜的小猎兔犬(n=3；检体例1、2、3)口服，经时地进行采血，测定血浆中葡萄糖的浓度。
如图7所示，Eudragit E100中含有Eudragit RS 100L可改善胰岛素的吸收性。
实施例11-12
实施例11 实施例12
胰岛素乳果糖葡甲胺枸橼酸乙醇酸钠EDTA2Na癸酸钠  10mg100mg30mg10mg100mg50mg-  10mg130mg30mg10mg100mg-10mg
计 300mg  290mg
将胰岛素和乳果糖按上述组成比与各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。用与实施例4同样的操作在素片上进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将本制剂2片和30ml水一起，给禁食一夜的小猎兔犬口服，经时地采血，测定血浆中葡萄糖的浓度。
胰岛素的吸收性得到改善。
实施例13-17
    13     14     15     16     17
胰岛素乳果糖葡甲胺     2010830     2012030     2013030     207030     2010030
枸橼酸蔗糖酯L1695十二烷基硫酸钠甲磺酸卡莫司他(Camostat)1-薄荷醇     10-12--     103612--     10-60-30     10-6010-     10306010-
    计   180mg   228mg    280mg    200mg    260mg
将胰岛素和乳果糖按上述组成比与各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。用与实施例4同样的操作在素片上进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将本制剂1片和30ml水一起，给禁食一夜的小猎兔犬口服，经时地采血，测定血浆中葡萄糖的浓度。
胰岛素的吸收性得到改善。
实施例18-19
实施例18 实施例19
胰岛素乳果糖葡甲胺枸橼酸乙醇酸钠聚环氧乙烷  10mg125mg30mg10mg100mg8.25mg  10mg100mg30mg10mg100mg12.5mg
计  283.2mg  262.5mg
将胰岛素和乳果糖按上述组成比与各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。用与实施例4同样的操作在素片上进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将实施例18的制剂2片和30ml水一起，给禁食一夜的小猎兔犬口服，经时地采血，测定血浆中葡萄糖的浓度。
观察到通过添加聚环氧乙烷3％(8.25mg)，胰岛素的吸收时间延长3-5小时。
实施例20
        胰岛素    10mg
        乳果糖    100mg
        葡甲胺    30mg
        枸橼酸    13mg
        乙醇酸钠  100mg
        计        253mg
将胰岛素和乳果糖按上述组成比与各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。用与实施例4同样的操作在素片上进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将本制剂2片和30ml水一起，给禁食一夜的小猎兔犬口服，经时地采血，测定血浆中葡萄糖的浓度。
投予本制剂，吸收开始时间缩短，也观察到吸收性提高。推测这是因为枸橼酸含量的增加使溶解时的pH值降低到稍低于Eudragit E100不溶解的程度，在肠内细菌发酵开始的同时，很快向Eudragit E100能溶解的pH移行。
实施例21-24
 21  22  23  24
鲑降钙素乳果糖葡甲胺枸橼酸乙醇酸钠  500IU100mg30mg13mg100mg  500IU100mg30mg13mg100mg  250IU100mg30mg13mg100mg  500IU100mg30mg13mg100mg
EDTA2Na癸酸钠  -- 50mg-  50mg-  -50mg
将鲑降钙素和乳果糖按上述组成比与各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。用与实施例4同样的操作在素片上进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将实施例21、22、24所得上述制剂1片，实施例23所得制剂2片，与30ml水一起，给禁食一夜的小猎兔犬口服，经时地采血，测定血浆中磷的浓度。
全部处方与对照犬相比，可见血浆中磷浓度降低。
实施例25-28
25  26  27  28
鲑降钙素乳果糖葡甲胺枸橼酸蔗糖酯L1695EDTA2Na癸酸钠 500IU100mg30mg13mg100mg--  500IU100mg30mg13mg100mg50mg-  250IU100mg30mg13mg100mg50mg-  500IU100mg30mg13mg100mg-50mg
将鲑降钙素和乳果糖按上述组成比与各种添加剂在乳钵中混合，制成素片。用与实施例4同样的操作在素片上进行包衣(快速包衣机)，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/1)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
将实施例25、26、28所得上述制剂1片，实施例27所得制剂2片，与30ml水一起，给禁食一夜的小猎兔犬口服，经时地采血，测定血浆中磷的浓度。
全部处方与对照犬相比，可见血浆中磷浓度降低。实施例28所得结果见图9。
图9显示投与实施例28中所得制剂时平均血浆中磷浓度的经时变化(500IU/犬，n=3)及对照组(未处理，n=3)、皮下投与组(50IU/犬，n=3)的结果。
对照组因一日内的变动，显示从采血开始后血浆中磷浓度经时性上升，在试验开始10小时后最大达150％，其后降低的图形。与其相比，皮下投与组从刚投与起血浆中磷浓度的上升就受到抑制(但本投与量50IU/犬不引起饱和效果)。另一方面，投与实施例28所得制剂时，直到达到结肠药物并不释出，因此血浆中磷浓度在2小时时的值与对照组同样地上升，而4小时以后可见对血浆中磷浓度上升的抑制作用显著，确认鲑降钙素的吸收。其效果被认为是与皮下投与时同等。
实施例21-27也可见同样的效果。
实施例29
        胰岛素      10mg
        葡甲胺      30mg
        枸橼酸      10mg
        乙醇酸钠    100mg
        计          150mg
        乳果糖      100mg
将胰岛素、葡甲胺、枸橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。在素片上将Eudragit E100包衣(快速包衣机)11重量％，在此片上将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣(快速包衣机)11重量％。另外用乳果糖制成素片。在此素片上将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣11重量％。将这两个片剂充填明胶胶囊，制成本发明的制剂。
实施例30
        胰岛素      10mg
        葡甲胺      30mg
        枸橼酸      10mg
        乙醇酸钠    100mg
        计          150mg
将胰岛素、葡甲胺、枸橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。在素片上将Eudragit E100包衣(快速包衣机)2重量％，在此片上将Eudragit E100/乳果糖(5/1)包衣(快速包衣机)2重量％。再将Eudragit E100/乳果糖(2∶1)包衣2重量％，Eudragit E100/乳果糖(1∶1)包衣(快速包衣机)2重量％和EudragitE100/乳果糖(1∶2)包衣2重量％。再在上面包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％(快速包衣机)，制成本发明的制剂。
实施例31
        胰岛素    10mg
        葡甲胺    30mg
        枸橼酸    10mg
        乙醇酸钠  100mg
        计        150mg
        乳果糖    50mg
        TC-5      适量
将胰岛素、葡甲胺、构橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。在素片上将Eudragit E100包衣(快速包衣机)11重量％，在此片上将TC-5溶液作为粘合剂将乳果糖包衣成约50mg的片剂，以此片剂上将Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣(快速包衣机)11重量％，制成本发明的制剂。
实施例32
        胰岛素    10mg
        葡甲胺    30mg
        枸橼酸   10mg
        乙醇酸钠  100mg
        乳果糖    100mg
        计        250mg
将胰岛素、葡甲胺、枸橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。以此作为片芯，制成以乳果糖为外层的有芯片剂。在此片剂上包衣(快速包衣机)EudragitE10011重量％、TC5E2％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。
实施例33
        片剂1
        胰岛素    10mg
        葡甲胺    30mg
        枸橼酸      10mg
        乙醇酸钠    100mg
        计          150mg
      片剂2
        乳果糖      100mg
将胰岛素、葡甲胺、枸橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。在此素片上将Eudragit E100包衣(快速包衣机)11重量％。同样制成乳果糖素片，在此片上将Eudragit E100包衣(快速包衣机)11重量％。将这两个片剂充填明胶胶囊，以快速包衣机进行Eudragit L100/蓖麻油(5/1)包衣11重量％，制成本发明的制剂。
实施例34
        胰岛素      10mg
        葡甲胺      30mg
        枸橼酸      10mg
        乙醇酸钠    100mg
        计          150mg
将胰岛素、葡甲胺、枸橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。在素片上进行包衣(快速包衣机)AEA/乳果糖(8∶1)4重量％。在此片上包衣AEA/乳果糖(4∶1)2重量％，包衣AEA/乳果糖(2∶1)2重量％，包衣(快速包衣机)AEA/乳果糖(1∶1)2重量％，及包衣AEA/乳果糖(1∶2)2重量％。在此片剂上包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％(快速包衣机)，制成本发明的制剂。
实施例35
        胰岛素      10mg
        葡甲胺      30mg
        枸橼酸      10mg
        乙醇酸钠    100mg
        计          150mg
        乳果糖      100mg
将胰岛素、葡甲胺、枸橼酸和乙醇酸钠在乳钵中混合，制成素片。在素片上进行包衣(快速包衣机)Eudragit E10011重量％，在此片上以TC5E为粘合剂包衣乳果糖100mg后，进行包衣Eudragit E10011重量％。在此片上进行包衣(快速包衣机)Eudragit L100/蓖麻油(5/1)11重量％，制成本发明的制剂。

Claims (16)

1．消化道结肠中的特异性释药系统，由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)与在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)所构成。
2．消化道结肠中的特异性释药系统，由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)再以肠溶性高分子物质(d)被覆的组合物，与在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)按需要以肠溶性高分子物质(d)被覆的组合物所构成。
3．消化道结肠中的特异性释药系统，由含有以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)的组合物，再被肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
4．结肠特异性释药的口服组合物，由含有以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)的组合物被肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
5．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)以在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
6．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，由在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)被覆的药物(b)以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
7．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，由药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
8．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，由可溶于有机酸的高分子物质(a)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)被覆的药物(b)再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
9．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，由可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)，与按需要以可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)形成的组合物，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而形成。
10．如权利要求4-9之一所述的结肠特异性释药的口服组合物，由含有可溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)及按需要以水不溶性控释物质(e)被覆的在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)的组合物，以水不溶性控释物质(e)，及按需要在其上致孔的物质(f)被覆，再以肠溶性高分子物质(d)被覆，而制成。
11．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，其中在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)为选自乳果糖、棉子糖、纤维二糖、水苏糖、果糖低聚糖、蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麦芽糖和半乳糖的一种或两种以上糖类。
12．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，其中溶于有机酸的高分子物质(a)为选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯共聚物、聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯、壳聚糖的一种或两种以上高分子物质。
13．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，其中肠溶性高分子物质(d)为选自甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的1∶1共聚物、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的2∶1共聚物、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸的1∶1共聚物、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、纤维素醋酸苯二甲酸酯、虫胶的一个或两个以上高分子物质。
14．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，其中含各种多肽、蛋白质或它们的衍生物。
15．如权利要求4所述的结肠特异性释药的口服组合物，其中释药口服组合物为片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂或胶囊剂。
16．消化道结肠中特异性释药组合物的制备方法，其特征在于：由溶于有机酸的高分子物质(a)被覆的药物(b)和在消化道下部经肠内细菌作用快速产生有机酸的糖类(c)组成的组合物，再以肠溶性高分子物质(d)被覆而成。
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