KR100388569B1 - 결장특이적약물방출용경구약제학적제제 - Google Patents

결장특이적약물방출용경구약제학적제제 Download PDF

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히토시 가와이
마사타카 가쓰마
무네오 후쿠이
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b) 및 위장관의 하부에서 장내 세균(enterobacteria)의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 포함하는 특이하게 위장관의 결장에서 약물을 방출하는 시스템; 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b) 및 위장관의 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 포함하며, 추가로 장피복 고분자 물질(d)로 피복되는 조성물을 포함하는 결장 특이적 약물 방출 경구 제제에 관한 것이다.
상기 시스템 및 제제는 장내 세균을 이용하며, 방출-개시 메케니즘에 기인하는 유해한 물질을 형성하지 않고, 신속히 분해되며, 결장 특이성이 보다 높다.

Description

결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제
최근 10년 동안, 약물의 전달 및 방출 분야는 급속하게 발전하였다. 특히 다수의 약물 전달 및 방출 시스템이 개발되어 왔고 약물 방출 조절에 영향을 미치고 있다.
궤양성 대장염 등의 국소치료에 있어서, 소화관의 결장 속에서의 약물 방출은 소장에서의 흡수와 무관하게 약물을 고농도로 국소적으로 축적하여, 전신성 부작용을 감소시키고 분명히 치료 효과의 향상에 바람직하다. 반면, 전신성 약물의 경우, 결장은 소장에 비해 길이가 짧고 미소융모가 발달하지 않았기 때문에 흡수유효 면적이 좁고 극성 화합물의 투과성이 낮다는 등의 단점이 있다. 그러나, 상행 결장에서의 평균 보유시간은 젊은 사람의 경우 약 3시간이고, 노령자의 경우 약 10시간[참조: Hongo et al., NICHIHEIKATSUKINSHI, 24, 55-60, 1988]으로 소장에서의 보유시간(약 3 내지 4시간)과 같거나 심지어 더 길며, 이는 유효 흡수시간이 길다는 것을 의미한다. 펩타이드 또는 단백질계 약물의 투여부위로서의 결장을 고려하자면, 결장은 소화효소가 분비되지 않으며 대장막의 펩티다제 활성이 소장의 펩티다제 활성보다 더 낮다[참조: Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 17, 130-131(1990)]는 점에서 유리하다. 따라서, 결장에서의 약물 방출은 개선된 전신성 생체 이용성을 제공할 것으로 예측된다.
소화관 하부, 특히 결장을 표적으로 한 다수의 제제가 보고되어 왔다. 이들 시스템은 대략 다음의 4개의 유형으로 나뉜다: 첫째는 pH의 변화에 따라 약물을 방출하도록 고안된 지연 방출 시스템(delayed release system)이고, 둘째는 일정 시간이 경과된 후에 약물을 방출하도록 고안된 시한 방출 시스템(timed-release system)이고, 셋째는 소화관 하부에 풍부한 장내 세균을 사용하는 미생물 효소 시스템(microflora enzyme system)이고, 넷째는 대장에 대해 특이성을 나타내는 렉틴형 물질을 사용하는 시스템이다.
첫 번째의 지연 방출 시스템은 아크릴계 또는 셀룰로스계 장용성 물질을 사용하고 pH 변화에 따라 용해되는 시스템이다. 당해 시스템은 제제의 제조가 간단하기 때문에 다수 문헌에 보고되어 왔다. 아크릴계 장용성 물질, 예를 들면, 유드라짓(Eudragit) S를 사용하는 시스템의 경우, 베링거(Boehringer),맨체스터대(Manchester University) 및 살리 캄파니(Saale Co.) 등을 비롯한 많은 기록들을 발견할 수 있다. 그러나, 맨체스터대의 연구원은 1993년 미국 약학회(AAPS)에서 장용성 물질을 사용한 단일 단위 제제는 약물 방출시간이 pH의 변화에 의해서라기 보다는 소화관 속의 제제의 이동에 의해 결정되므로 결장 특이성이 낮음을 보고하였다. 이는 기타 유사한 지연 방출 시스템도 결장에서 약물을 특이적으로 방출하지 못함을 나타낸다.
두 번째의 시한 방출 시스템은 후지사와 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.)의 시간 부식 시스템(time erosion system: TES) 및 알. 피. 쉐러(R. P. Scherer)의 펄신캡(Pulsincap)에 의해 밝혀졌으나, 이들 시스템에서는 약물 방출 부위가 소화관에서의 제제의 이동시간에 의해 결정되므로 목표로 하는 소화관 하부에서 확실히 약물이 방출되기 곤란하다. 소화관에서의 제제의 이동은 위 배출 시간에 크게 영향을 받기 때문에, 몇몇 제제는 장용성으로 제조하기도 한다. 그러나, 소장내의 운동성도 개체내 및 개체간에 상이하고, 또한 질병에 따라 크게 상이하다고 보고되어 있기 때문에 특히 결장 특이적으로 약물을 방출하는 것은 곤란하다.
장내 세균을 이용하는 세 번째 시스템은 최근에 크게 증가되어 왔다. 이 시스템은 오하이오대[Ohio University: M. Saffran et al., Science, Vol. 233: 1081(1986)]의 연구원과 유타대[Utah University: J. Kopecek et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545(1992)]의 연구에 의해 보고된 바와 같은 장내 세균으로부터 제조되는 아조 리덕타제에 의한 아조방향족 중합체의 분해를활용하는 시스템과 헤브류대(Hebrew University)의 연구에 의해 보고(PCT 출원을 기초로 한 일본국 공개특허공보 제93-50863호)되고 프라이버그대[Freiberg University: K. H. Bauer et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S218(1993)]에 의해 보고된 바와 같은 장대 세균의 β -갈락토시다제에 의한 다당류의 분해를 활용하는 시스템으로 분류된다. 또한, 데이코쿠 세이야쿠 가부시키가이샤(Teikoku Seiyaku K. K.: 일본국 공개특허공보 제92-217924호 및 일본국 공개특허공보 제 92-225922호)에 의해 키토사나제에 의해 분해될 수 있는 키토산을 사용하는 시스템도 포함된다. 이들 시스템 중에서, 장내 세균에 의한 아조방향족 중합체의 분해는 느리고[참조: J. Kopecek et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545(1992)], 아조 결합에 기인하는 유해 물질을 생성할 우려가 있어 당해 시스템은 장기간의 사용에 적합하지 않을 수도 있다. 이러한 시스템에 따라 인슐린을 함유하는 제제를 비글 도그(beagle dog)에게 실제로 투여해도 효과가 낮았다[참조: M. Saffran et al., Biochemical Society Transactions, 18(5), 752-754(1990)]. 다당류를 사용하는 시스템은 식이성 섬유로서 취급되어온 물질이 사용되기 때문에 안전상의 문제는 유발하지 않는 것으로 여겨진다. 그러나, 노팅검대(Nottingham University)의 연구원의 논문에 따르면 펙틴은 장내 세균에 의해 서서히 분해되고, 약물은 인공 장액에서 더욱 일찍 방출된다[참조: W. G. Cook et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S223(1993)]. 따라서, 당해 시스템은 결장 특이적 약물 방출 시스템이라고 볼 수가 없다. 유사하게, 헤브류대의 논문에서도 인공 장액에서의 약물 방출은 조절할 수 없다.
대장에 존재하는 렉틴형 물질을 활용하는 네 번째 시스템은 유타대의 코페섹(Kopecek) 등에 의해 보고되었다[참조: J. Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 17, 130-131(1990)]. 당해 기술은 아조 결합을 통해 중합체에 푸코스와 약물을 결합시켜 제조한 중합체 제제에 관한 것이며, 푸코스를 인식하는 기니아 피그의 대장에 존재하는 렉틴형 물질을 활용하고 결장에서 제제의 이동을 조절하여 아조 리덕타제의 작용에 의해 제제가 약물을 방출하게 하도록 하는 것이다. 그러나, 푸코스를 인식하는 렉틴은 기니아 피그에 대해서 특이적이며, 래트에서는 발견되지 않는다. 따라서, 당해 기술은 사람에게 직접 적용할 수가 없다.
위에서 기술한 바와 같이, 지금까지 결장에서의 약물 방출에 대해 제안된 각종 시스템 중 어떤 것도 만족스럽지 않았다.
본 발명의 발명자들은 장내 세균을 사용하는 세 번째 시스템에 착안하여 연구하였다.
인체 내부에 생존하는 세균은 입안에 풍부하고 위에서는 산성도로 인해 거의 존재하지 않으며, 또한 소장의 상부에서도 거의 존재하지 않는다. 장내 세균은 회장에서 맹장, 결장으로 갈수록 급격히 증가한다. 소화되지 않고 남아있는 당류는 맹장에서부터 상행결장까지의 부분에서 장내 세균에 의해 분해되어 이 부분을 약산성(약 pH 5)으로 만드는 것으로 보고되어 왔다[참조: S. S, Davis, Novel Drug Delivery and its Therapeutic Application, p. 89-101, edited by L. F. Prescott, W. S. Nimmo Printed by John Willey & Sons. New York].
에반스(Evans)의 논문[참조: Gut, 29, p. 1035-1041, 1988]에 따르면, 소장의 중간 부분에서의 평균 pH는 6.6이고, 맹장에서의 평균 pH는 6.4로서, 이들 두 부위에서의 pH는 거의 변화가 없다. 또 다른 논문에서, 에반스는 맹장의 pH가 4.5 내지 7.5로서 사람마다 큰 차이가 있는 것으로 보고하였다. 다른 연구자들은 맹장에서 pH가 저하되지 않는다고 기록하였다. 이로써 맹장에서의 pH가 실험 동물에서는 식이요법에 의해 일정한 정도로 조절가능하지만, 사람에게 있어서는 조절이 불가능한 것으로 여겨진다.
따라서, 사람에 따라 식사의 섭취 등에 의해 맹장 부근의 pH가 영향을 받지 않고 특히 결장에서의 약물의 방출이 시간 조절에 의존하지 않는 부위 특이적 약물 방출 시스템을 개발하는 것이 요청되어 왔다.
본 발명은 약물 방출 시스템, 특히 특이하게 소화관의 결장에서 약물을 방출하는 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b) 및 소화관 하부에서 장내 세균(enterobacteria)의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)로 이루어진, 특이하게 소화관의 결장에서 약물을 방출하는 시스템; 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b) 및 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 포함하며, 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 결장 특이적 약물 방출 시스템에 따라 결장에서의 약물 방출의 메카니즘을 도시한 개략도이다.
도 1에 있어서, (a)는 유기산 가용성 중합체 물질이고, (b)는 약물이며, (c)는 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류이고, (d)는 장용성 중합체 물질이다.
도 2는 본 발명의 결정 특이적 약물 방출 시스템의 예를 나타낸다.
도 2에 있어서, (a)는 유기산 가용성 중합체 물질이고, (b)는 약물이며, (c)는 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류이고, (d)는 장용성 중합체 물질이며, (e)는 수투과성 방출 제어 물질이고, (f)는 구멍 형성 물질이며, (g)는 부형제이다.
도 3은 설피스옥사졸을 함유하는 SIZ-CDS 제제와 락툴로스로 이루어진 본 발명의 시스템을 투여한 그룹, 장용성 제제(비교 실시예 1)를 투여한 그룹 및 SIZ-CDS 제제와 물을 포함하는 대조군 시스템(시험 실시예 4)을 투여한 그룹의 래트에 있어서 시간에 따른 혈장 중의 약물 농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 인공 장액 또는 맹장 내용물 1w/v%를 함유하는 인공 장액 중에서 본 발명의 결장 특이적 약물 방출 조성물(실시예 2)로부터 시간에 따른 약물 방출 거동(방출률)에 있어서의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 5-아미노살리실산(실시예 3) 또는 장용성 제제를 함유하는 본 발명의 결장 특이적 약물 방출 조성물을 단식시키지 않은 상태에서 투여한 비글 도그에서 시간의 경과에 따른 혈장 중의 약물 농도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 인슐린을 함유하는 본 발명의 결장 특이적 약물 방출 조성물(실시예 5)을 단식시킨 상태에서 투여한 비글 도그에서 시간의 경과에 따른 혈장 중의 글루코스 농도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 인슐린을 함유하는 본 발명의 결장 특이적 약물 방출 조성물(실시예 10)을 단식시킨 상태에서 투여한 비글 도그에서 시간의 경과에 따른 혈장 중의 글루코스 농도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 연어의 칼시토닌을 단식시킨 상태에서 피하 투여한 비글 도그에서 시간의 경과에 따른 혈장 중의 인의 농도 변화(시험 실시예 6)를 대조군 그룹(무처리)의 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 9는 연어의 칼시토닌을 함유하는 결장 특이적 약물 방출 시스템(실시예 28)을 단식시킨 상태에서 투여한 비글 도그에서 시간의 경과에 따른 혈장 중의 인의 농도 변화를 대조군 그룹(무처리) 및 피하 투여 그룹의 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 10은 각종 당류가 첨가된, 단식시킨 상태의 래트의 맹장 내용물을 함유하는 등장성 인산염 완충액에서 시간의 경과에 따른 pH에 있어서의 변화(시험 실시예 7)를 나타내는 그래프이다.
결장 특이적 약물 방출 시스템에 관한 연구에 있어서, 본 발명의 발명자들은 가능하다면 장내 세균을 이용함으로써 유기산을 생성하여 유기산에 의해 용해되는 피막으로 보호된 약물을 방출시킴으로써 맹장 부근의 pH에 의해 영향받지 않고 결장에서의 약물의 방출이 시간 조절에 의존하지 않는 결장 특이적 약물 방출 시스템을 제공할 수 있음을 주목하였다. 탄수화물, 특히 당류는 장내 세균에 의해 분해되어 유기산을 생성할 수 있는 물질로서 우선적으로 고려되었다. 통상적으로 제제의 성분으로서 사용되어온 당류는 소화관에서 소화효소에 의해 분해되거나 소화관으로부터 직접 흡수된다. 따라서, 발명자들은 약제학적 제제의 성분으로서 거의 사용되지 않는 당류 중에서 소화 효소에 의해 분해되지 않거나 소화관으로부터 흡수되지않는 당류가 존재한다는 사실에 주목하였다. 이러한 당류는 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스 및 프럭토올리고당류를 포함한다.
발명자들은 우선 락툴로스가 소화관 하부에 존재하는 장내 세균에 의해 분해 되는지의 여부를 실험하였다. 결과적으로, 예상밖으로 락툴로스가 신속히 분해되어 유기산을 생성함을 발견하였다. 이어서, 발명자들은 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 락툴로스와 함께 소화관 하부에 전달된 경우, 락툴로스가 장내 세균에 의해 분해되어 신속하게 유기산을 생성함에 따라, 중합체 물질(a)이 용해되어 약물(b)을 결장에서 특이적으로 방출함을 발견하였다. 본 발명은 이 발견에 근거하여 완성되었다.
추가로 조사한 결과, 발명자들은 심지어 소화 효소에 의해 분해되고 소화관을 통해 직접 흡수되는 물질도 장내 세균에 의해 분해되어 유기산을 용이하게 생성할 수 있는 한 락툴로스와 유사하게 사용될 수 있음을 발견하였는데, 이는 이러한 물질을 장용성 중합체 물질(d)(즉, 위에서는 용해되지 않지만 소장에서는 용해되는 중합체 물질)로 피복하여 당해 물질을 소화관 하부까지 용이하게 전달시킬 수 있었기 때문이다. 이러한 경우, 물질을 소화관 하부까지 더욱 효과적으로 전달시키기 위해, 물질을 우선 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복시킨후, 장용성 중합체 물질(d)로 피복시키는 것이 바람직하다.
구조적 관점에서, 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 물질은 탄수화물, 특히 당류 및 당 알콜과 같은 유도체를 포함하는 것으로 여겨진다. 하부 소화관의 상태에 따라 장내 세균이 살아있는 경우, 수용해도는 신속하게 유기산을 생성하는 물질에 대해 중요 요인이 될 수 있다. 다양한 연구 결과, 수용해도가 중간인 락툴로스와 수용해도가 낮은 리보스는 유기산 가용성 중합체 물질(a)의 피막을 통과하는 소량의 물로는 거의 용해되지 않으므로 유기산을 신속하게 생성하지 않는다. 반면, 수용해도가 높은 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스는 락툴로스와 유사하게 유기산을 신속하게 생성하는 것으로 판명되었다. 한편, 당 알콜의 경우, 심지어 용해도가 높은 소르비톨과 자일리톨 뿐만 아니라 수용해도가 중간인 만니톨 및 수 용해도가 낮은 말톨에서도 신속하게 유기산을 생성하지 않는다. 따라서, 수 용해도가 높은 당류가 유기산을 신속하게 생성하는 물질로서 특히 적합한 것으로 확인되었다.
즉, 본 발명은 특이하게 소화관의 결장에서 약물을 방출하는 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)로 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 시스템의 바람직한 양태는 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 유기산을 생성하는 당류(c)를 장용성 중합체 물질(d)로 피복하여 이들을 소화관 하부까지 전달시키는 것이다. 더욱 특히, 약물(b)과 당류(c)를 다음과 같이 개별적인 조성물로 제형화하거나 동일한 조성물로 제형화할 수 있는 2개의 양태가 있다.
1) 개별 조성물로의 제형화:
유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)을 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복한 조성물(1) 및 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을신속하게 생성하는 당류(c)가 임의로 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(2)로 이루어진, 소화관의 결장에서 특이적으로 약물을 방출하는 시스템[조성물(1)과 조성물(2)는 단일 제제로서 또는 개별적 제제로서 투여될 수 있다].
2) 동일한 조성물로의 제형화:
유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 함유하는 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복되어 이루어진, 소화관의 결장에서 특이적으로 약물을 방출하는 시스템[당해 조성물에 있어서, 당류(c)는 약물(b)과의 혼합물로서 또는 약물(b)의 피복층으로서 사용될 수 있다. 당해 시스템은 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 당류(c)로 피복되는 실시양태, 당류(c)로 피복된 약물(b)이 중합체 물질(a)로 피복되는 실시양태 및 약물(b)이 당류(c)와 중합체 물질(a)로 피복되는 실시양태를 포함한다].
또한, 본 발명은 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물, 더욱 구체적으로는 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 함유하는 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물에 있어서, 당류(c)는 약물(b)과의 혼합물로서 또는 약물(b)의 피복층으로서 사용될 수 있다. 후자는, 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 당류(c)로 피복되는 실시양태, 당류(c)로 피복된 약물(b)이 중합체 물질(a)로 피복되는 실시양태 및 약물(b)이 당류(c)와 중합체 물질(a)로 피복되는 실시양태를 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 다음의 조성물에 관한 것이다.
1) 약물(b)과 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복하고, 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복하여 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물.
2) 약물(b)을 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복하고, 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)로 피복한 다음, 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복하여 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물.
3) 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)로 피복된 약물(b)을 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복한 다음, 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복하여 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물.
4) 유기산 가용성 중합체 물질(a)과 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)로 피복된 약물(b)을 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복하여 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물.
또한, 본 발명은 위에서 기술한 시스템에 따른 개별 조성물이 단일 제제로서 투여되는 실시양태에 따른 조성물, 더욱 구체적으로는 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과, 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하고, 임의로, 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복될 수 있는 당류(c)로 이루어진 조성물로서, 당해 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복되어 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과, 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하고 임의로 수투과성 방출 제어 물질(e)로 피복될 수 있는 당류(c)를 포함하는 조성물이 수투과성 방출 제어 물질(e)과, 임의로, 구멍 형성 물질(f)로 피복되고 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복되어 이루어진, 결정 특이적 약물 방출 경구 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물에 있어서, 수투과성 방출 제어 물질(e)(임의로 구멍 형성 물질(f)과 공존)을 포함하는 피복층은 장용성 중합체 물질(d)을 포함하는 피복층의 내부에 임의로 제공되어 장내 세균의 작용에 의한 유기산의 생성, 중합체 물질(a)의 용해 및 약물(b)의 방출 효율을 증가시킨다. 피복층(d) 내부에 피복층(e)을 제공하는 양태는 본 발명의 모든 조성물에 적용할 수 있다.
더욱이 본 발명은 특이적으로 소화관의 결장에서 약물을 방출하는 방법, 더욱 구체적으로는 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과, 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 신속하게 생성하는 당류(c)를 포함하는 조성물을 장용성 중합체 물질(d)로 피복하여 이루어진 결장 특이적 약물 방출 경구 조성물로부터 소화관의 결장에서 특이적으로 약물을 방출하는 방법에 관한 것이다.
이제 본 발명을 더욱 상세하게 설명할 것이다.
본 발명의 결장 특이적 약물 방출 시스템의 기본 개념을 도 1을 참조하여 도식적으로 설명한다.
본 발명의 시스템은 유기산을 생성하는 당류(c)를 포함하는 단위(1) 및 유기 산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 장용성 중합체 물질(d), 즉 위에서는 용해되지 않지만 소장에서는 용해되는 중합체 물질로 추가로 피복된 단위(2)로 구성된다. 목적하는 경우, 장내 세균의 작용에 의해 분해되어 유기산을 생성하는 당류(c)는 장용성 중합체 물질로 피복될 수 있다. 이들 두 단위를 사람 또는 포유 동물에게 동시에 경구 투여하는 경우, 이들 두 단위는 일반적으로 위의 pH가 6 이하이기 때문에 거의 아무런 영향없이 위를 통과하여 소장에 도달한다. pH가 6 내지 7인 소장의 경우, pH 6 이상에서 용해되는 최외곽 피복층, 즉 장용성 중합체 물질(d)로 이루어진 피복층이 용해된다. 단위(2)에 있어서의 약물(b)은 pH 6 미만에서 용해되는 내부 피복층, 즉 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 이루어진 피복층에 의해 보호되기 때문에, 약물은 소장에서 방출되지 않는다. 반면, 장내 세균의 작용에 의해 분해되어 유기산을 생성하고 단위(1)의 성분인 당류(c)는 소장에서 용해된다. 이렇게 용해된 당류(c)는 회장으로부터 맹장으로, 이어서 결장으로 이동하고, 급격히 증가하는 장내 세균의 작용에 의해 분해되어 유기산을 생성한다. 약물(b)을 함유하는 단위에 대해서, 이렇게 생성된 유기산이 pH 6 미만에서 용해되는 막, 즉 유기산 가용성 중합체 물질(a)을 용해시킴에 따라 약물(b)이 결장에서 특이적으로 방출된다.
결국, 본 발명은 특이적이고 신속하게 결장에서 약물을 방출함을 특징으로 하고, 소화관 하부에서 장내 세균에 의한 분해에 의해 유기산을 생성하는 당류(c), 유기산에 의해, 즉 pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질(a), 장용성 중합체 물질(d), 즉 pH 6 이상에서 용해되는 중합체 물질 및 약물(b)의 배합물로 이루어진, 결장 특이적 약물 방출 시스템을 제공하는 것이다.
소화관 하부에서 장내 세균에 의해 분해되어 유기산을 생성하는, 본 발명에 사용되는 당류(c)는 장내 세균에 의해 신속하게 분해되어 유기산을 생성하는 한 단당류이든 다당류이든 제한되지 않는다. 소화관에서 소화 효소에 의해 분해되지 않거나 소화관으로부터 직접 흡수되지 않는 이당류 또는 다당류가 바람직하다. 유기 산을 신속하게 생성하는 당류는 신속하게 용해 및 분해되어 유기산을 생성할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 수 용해도가 높은 것이 바람직하다. 특히, 당류 1g을 용해시키기에 필요한 물의 양이 5ml 미만인, 즉 수 용해도가 20중량(w)/용적(v)% 보다 큰 당류가 바람직하다. 이러한 당류의 예는 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스 및 프럭토올리고당류(장내 세균에 의해 높은 분해도를 나타내는 합성 이당류)를 포함한다. 프럭토올리고당류는, 바람직하게 뉴카올리고 엘에스-55p(Nyuka Oligo LS-55p : Hayashibara Syoji K.K.)와 같은 락토수크로스를 포함한다.
소화 효소에 의해 분해되거나 소화관으로부터 직접 흡수되는 당류도 위에서는 용해되지 않지만 소장에서는 용해되는 장용성 중합체 물질(d)로 피복되는 경우, 위에서 기술한 바와 같은 락툴로스 등과 유사하게 사용할 수 있다.
이러한 형태의 당류를 소화관 하부까지 더욱 효과적으로 전달시키기 위해, 당류를 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 미리 피복한 다음 장용성 중합체 물질(d)로 피복하는 것이 바람직하다. 이러한 형태의 당류의 예는 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스이다.
위에서 주목한 바와 같이, 신체내에 생존하는 세균은 입안에 풍부하고, 위에서는 산성도로 인해 거의 존재하지 않으며, 또한 소장의 상부에도 거의 존재하지 않는다. 장내 세균은 회장에서 맹장, 결장으로 갈수록 급격히 증가한다. 관찰된 두드러진 특징은 무산소성(혐기성) 세균의 증가이다. 사람에게 있어서, 박테로이드과(Bacteroidaceae), 비피도박테륨 종(Bifidobacterium sp.), 유박테륨 종(Eubacterium sp.), 클로스트리듐 종(Clostridium sp.) 및 펩토콕크과(Peptococcaceae)는 주요 미생물상을 구성하고, 장내세균과 종(Enterobacteriaceae sp.), 연쇄구균 종(Streptococcus sp.), 유산균속 종(Lactobacillus sp.) 및 베요넬라 종(Veillonella sp.)이 다음으로 검출된다. 장내 미생물상은 건강한 사람에서는 많이 변하지 않지만, 사람에 따라 또는 스트레스, 식이요법 또는 질병에 따라 변한다. 변화는 특정 세균에 한정되지 않고, 당류의 분해에 기여하는 모든 미생물 상이 검출될 수 없을 정도로 그렇게 크지는 않다. 세균이 당류를 흡수하고 대사하는 동안, 각종 유기산이 생성된다. 주로 생성되는 유기산은 당류에 따라 다르지만, 아세트산, 프로피온산 및 부티르산을 포함한다. 이들 유기산은 장관으로부터 흡수되어 사람 또는 동물의 에너지원이 된다.
본 발명의 시스템에 있어서, 장용성 중합체 물질(d)(pH 6 이상에서 용해되는 중합체 물질)은 십이지장 부근에서 용해되고, 장내 세균이 물과 함에 제제의 내부로 들어간다. 유기산 생성 당류(c)는 물에 용해되고, 장내 세균은 당류를 분해하여 유기산을 생성한다. 따라서, pH가 저하되고, 유기산 가용성 중합체 물질(a)(pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질)이 용해된다. 물이 들어감에 따라, 당류(c)가 유출되고 장내 세균의 작용에 의해 분해된다. 장용성 중합체 물질(d)이 단독으로 사용되는 경우, 유기산 생성 당류(c)가 용해되고 확산될 수 있어 생성되는 유기산이 기대한 바와 같은 충분한 효과를 발휘하지 않을 우려가 있다. 따라서, 유기산 생성 당류(c)와 약물(b)을 함유하는 조성물을 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복하거나 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 유기산 생성 당류(c)로 이루어진 조성물을 수투과성 방출 제어 물질(e)로 피복하는 것을 제안한다. 수투과도가 불충분한 경우, 당류가 충분히 용해되지 않고, 유기산 생성이 지체되어 충분한 효과를 나타내지 못하는 경향이 있다. 당류의 용해를 촉진시키기 위해, 수투과성 방출 제어 물질(e)은 구멍 형성 물질(f)을 함유할 수 있고, 유기산 가용성 중합체 물질(a)이 중합체 물질(a)보다 수투과도가 더 높은 물질, 즉 수투과성 방출 제어 물질(e)을 함유할 수 있다. 유기산 생성 당류(c)가 유기산 가용성 중합체 물질(a)에 의한 피복층과 장용성 중합체 물질(d)에 의한 피복층 사이에 존재하는 경우, 유기산 생성 당류(c)가 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복되고 임의로 수투과성 방출 제어 물질(e)로 피복되는 실시양태와, 유기산 생성 당류(c)와 유기산 가용성 중합체 물질(a)을 함유하는 조성물이 피복되는 실시양태가 본 발명 제제의 실시양태의 하나로서 열거된다.
본 발명에 사용하기 위한 당류는, 예를 들면, 합성 이당류이고 주로 비피도박테륨, 유산균 및 연쇄구균을 포함하는 장내 세균에 의해 소화관 하부, 즉 결정에서 분해되어 락트산, 아세트산 등을 생성하는 락툴로스이다. 당뇨병 환자들은 비피도박테륨 및 연쇄구균이 약간 감소되어 있지만, 이는 유산균에 있어서는 변화가 관찰되지 않기 때문에 락툴로스의 분해에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 여겨진다.라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 말토스 및 프럭토올리고당류는 이들이 분해됨에 따라 장내 세균에 있어서 약간의 차이는 있지만 락툴로스와 유사하게 결장에서의 주요한 미생물군에 의해 신속하게 분해된다. 따라서, 이들의 분해는 미생물균이 약간 변해도 크게 변하지 않는 것으로 여겨진다. 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스에 대해 동일하게 적용된다.
장내 세균의 작용에 의해 생성되는 유기산은 pH를 집중적으로 감소시켜 중합체 물질(a)로 이루어진 내부 피복층을 용해시키는데 기여하고, 또한 약물 흡수의 개선에도 기여한다.
장내 세균에 의해 분해되어 본 발명에 사용되는 유기산을 생성하는 당류의 양은 제제의 부형제로서 일반적으로 사용되는 범위내에 있는한 특별히 제한되지 않는다. 적합한 양은 1 내지 99.9%, 바람직하게는 5 내지 99.9%, 더욱 바람직하게는 10 내지 99.9%이다.
본 발명에 사용되는 유기산 가용성 중합체 물질(a)은 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않는다. pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질이 바람직하고, pH 5.5 이하에서 용해되는 물질이 더욱 바람직하다. 이러한 중합체 물질의 특별한 예는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트 공중합체[제품명: 유드라짓 이(Eudragit E)], 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트[제품명: AEA, 산쿄 캄파니 리미티드(Sankyo Co. Ltd.)] 및 키토산을 포함한다. 바람직하다면, 중합체 물질(a)은 수투과성 방출 제어 물질(e)을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 한 제한되지 않지만, 수투과성 방출 제어 물질의 예는에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체[제품명: 유드라짓 알에스(Eudragit RS), 룀 앤드 하스 캄파니(Rohm & Haas Co.) 제조]. 에틸 셀룰로스[제품명: 에토셀(Ethocel), 다우 케미칼 캄파니 리미티드(Dow Chemical Co., Ltd.) 제조], 하이드록시프로필메틸셀룰로스[제품명: TC-5, 신에츠 케미칼 캄파니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 제조], 하이드록시프로필셀룰로스[제품명: HPC, 닛뽄 소다 캄파니 리미티드(Nippon Soda Co., Ltd.) 제조], 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 이들 물질은 개별적으로 또는 적합한 혼합물로서 사용될 수 있다. 바람직한 경우, 가소제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 한 제한되지 않지만, 가소제는 트리아세틴, 매크로골(Macrogol) 400, 트리에틸 시트레이트, 트윈(Tween) 80 및 피자마유 등을 포함한다.
수용성 및 수투과성 방출 제어 물질(e)은 당류를 함유하는 정제 또는 과립제로부터 유기산 생성 당류(c)의 방출을 조절하거나 막 속에 함유된 정제 또는 과립제의 확산을 방지하기 위한 보호층으로서 기여한다. 이 경우, 당해 보호층은 유기산 가용성 중합체 물질(a)에 의한 피복층과 장용성 중합체 물질(d)에 의한 피복층 사이에 제공될 수 있다.
구멍 형성 물질(f)은 수투과성을 촉진시키기 위해 또는 장내 세균이 방출 제어 막에서 충분히 통과할 수 있는 구멍을 형성하기 위해 사용된다. 구멍 형성 물질은 수용성인 한 특별히 제한되지 않고, 입자 크기는 적층되는 경우 장내 세균의 크기(약 4㎛)보다 더 크다, 염(예: NaCl) 및 용이한 수용성 당류(예: 글루코스)가 바람직하다.
사용되는 유기산 가용성 중합체 물질(a)의 피복량은 약제학적 제제에서 중합체 물질로서 일반적으로 사용되는 범위내에 있는한 특별히 제한되지 않는다. 이러한 양은 통상적으로 1 내지 50%, 바람직하게는 2.5 내지 40%이다.
장용성 중합체 물질(d), 즉 위에서는 용해되지 않지만 소장에서는 용해되는 중합체 물질은 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않는다. pH 6 이상에서 용해되는 중합체 물질이 바람직하다. 이의 예는 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산(1:1) 공중합체[제품명: 유드라짓 L, 룀 앤드 하스 캄파니 제조], 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산(2:1) 공중합체[제품명: 유드라짓 S, 룀 앤드 하스 캄파니 제조], 에틸 아크릴레이트-메타크릴산(1:1) 공중합체[제품명: 유드라짓 LD-55, 룀 앤드 하스 캄파니 제조], 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(JPXII), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(JPXII) 및 쉘락(JPXII)을 포함한다. 이들 물질은 개별적으로 또는 적합한 혼합물로서 사용될 수 있다. 바람직하다면, 장용성 중합체 물질(d)은 가소제를 함유할 수 있다. 유용한 가소제는 트리아세틴, 매크로골 400, 트리에틸 시트레이트, 트윈 80 및 피자마유 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "소화관 하부"는 회장부터 결장까지의 부분을 의미한다. 본인에 사용된 용어 "결장"은 맹장으로부터 직장까지의 대장 부분을 의미한다. "맹장"은 대장이 시작되고 이의 한족에 회장이 개방되어 있는 맹장실이다.
본원에 사용된 용어 "소화관 상부"는 위로부터 십이지장, 공장까지의 부분을 의미한다.
본 발명에 사용될 수 있는 약물(b)은 특별히 제한되지 않는다.
제제의 주요 활성성분으로서 유효하게 사용될 수 있는 대표적인 약물은 소화관 상부에서 용이하게 분해되고 소화관 하부에서 흡수되어 약리학적 활성을 나타내는 각종 폴리펩타이드, 단백질 및 이들의 유도체를 포함한다. 약물의 예는 인슐린, 칼시토닌, 안지오텐신, 바소프레신, 데스모프레신, LH-RH(항체 형성 호르몬-유리 호르몬), 소마토스타틴, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 시클로프로린, 소마토메딘, 세크레틴, h-ANP(사람의 나트륨 배설 증가 펩타이드), ACTH(부신피질 자극 호르몬), MSH(멜라닌 세포 자극 호르몬), β -엔돌핀, 뮤라밀 디펩타이드, 엔케팔린, 뉴로텐신, 보베신, VIP(혈관 활성 장 폴리펩타이드), CCK-8(콜레시스토키닌-8), PTH(부값상선 호르몬), CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩타이드), TRH(티로트로핀 방출 호르몬), 엔도세린, hGH(사람의 성장 호르몬), 사이토킨(예: 인터류킨, 인터페론, 콜로니 자극인자 및 종양 괴사인자) 뿐만 아니라 이들의 유도체를 포함한다.
당해 펩타이드와 단백질은 천연물질 뿐만 아니라 약리학적으로 활성인 이의 유도체 및 이의 동족체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명에 사용되는 칼시토닌은 연어 칼시토닌, 사람 칼시토닌, 돼지(porcine) 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌 및 암탉(fowl) 칼시토닌과 같은 천연 생성물 뿐만 아니라, [Asul, 7]-뱀장어 칼시토닌(엘카토닌)과 같은 동족체도 포함한다. 또한, 인슐린은 사람 인슐린, 돼지 인슐린, 소(bovine) 인슐린 뿐만 아니라, 재조합 물질과 같은 이들의 동족체를 포함한다.
크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 자극성 대장염 및 결장암과 같은 소화관하부 질병에 유효한 약물도 본 발명에 유용하다. 이러한 약물의 예는 살라조설 파피리딘, 5-아미노살리실산, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 덱사메타손, 부데소나이드, 테가푸르, 플루오로우라실 및 이들의 유도체를 포함한다.
이러한 약리학적 활성물질 이외에, 기타의 약리학적 활성물질은 소화관 하부로부터 효과적으로 흡수되는 주요 활성성분으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 테오필린과 같은 진해 거담제; 니카디핀 하이드로클로라이드 및 니페디핀과 같은 혈관확장제; 이소소르바이드 니트라이트와 같은 관상 혈관확장제; 아세트아미노펜, 인도메타신, 하이드로코르티손, 이부프로펜 및 살라조피린과 같은 해열진통제가 사용될 수 있다.
이러한 약물을 결장에서 용이하게 흡수할 수 있도록, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 약물에 가할 수 있다. 적합한 첨가제는 수크로스 지방산 에스테르[예: 슈가 에스테르(Sugar Ester) L1695, 미쯔비시 케미칼 푸드즈 캄파니 리미티드(Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) 제조], 나트륨 라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(예: HCO-60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고급 지방산 에스테르(예: 트윈 80)와 같은 계면활성제; 글리코콜레이트 Na 및 케노데옥시콜산과 같은 콜산과 이의 염; 시트르산, 타르타르산, 벤조산 및 카프르산과 같은 유기산과 이의 염; β -사이클로덱스트린과 같은 용해 보조제; 나트륨 시트레이트, 메글루민 및 MgO와 같은 pH 조절제, 카모스타트 메실레이트와 같은 트립신 역제제; 아프로티닌과 같은 효소 억제제, 살리실산, 아스피린, 나트륨 디클로페낙과 같은 소염제; 페퍼민트 오일과 같은 방향제 및 바시트라신 및 암포테리신 B와 같은 항생제를 포함한다.
약물이 산성이냐 염기성이냐에 관계없이, 정제가 용해될 때, 유기산 또는 염기성 물질을 사용하여 시스템의 pH를 조절할 수 있다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함하고, 염기성 물질은 고체 염기성 물질(예: MgO), 염기성 아미노-당(예: 메글루민) 및 염기성 아미노산(예: 리신 및 아르기닌)을 포함한다.
pH 6 이하에서 약물의 용해도가 낮은 경우, 용해 보조제를 가할 수 있다. 용해 보조제는 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않는다. 이러한 예는 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르(예: 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드 및 알킬아민 옥사이드와 같은 비이온성 계면활성제; 담즙산 및 이의 염(예: 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 데하이드로콜산 및 이의 염과 이의 글리신 또는 타우린 포합체); 나트륨 라우릴설페이트, 지방산 비누, 알킬설포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노 산의 지방산염과 같은 이온성 계면활성제; 트리에탄올아민 비누 및 알킬 4급 암모늄염; 및 베타인 및 아미노카복실산 염과 같은 양쪽성 계면활성제를 포함한다.
정제로부터 약물 방출을 조절하기 위해, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체를 가할 수있다.
또한, 안정화제 및 증량제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 가할 수 있다.
이들 첨가제의 종류는 약물에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 결장 특이적 약물 방출 시스템은 기본 성분으로서, 장내 세균에 의해 분해되어 유기산을 생성하는 당류(c), 장내 세균의 작용에 의한 당류의 분해시 생성되는 유기산에 의해 용해되는 중합체 물질(a) 및 장용성 중합체 물질(d)을 포함하는 제제이다. 이 제제는 정제, 과립제, 세립제, 산제 및 캡슐제와 같은 임의의 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 성분은 첨부하는 도면에 나타낸 실시양태를 참조하여 추가로 설명되지만, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 여겨서는 안된다.
도 2A에 나타낸 제제는 약물(b)을 함유하는 정제 또는 과립제에 유기산 가용성 중합체 물질(a)(즉, pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질)을 적층시킨 것 및 당류(c)를 함유하는 정제 또는 과립제에 장용성 중합체 물질(d)(즉, 위에서는 용해되지 않지만 소장에서 용해되는 중합체 물질, 다시 말해서 pH 6 이상에서 용해되는 중합체 물질)을 적층시킨 것을 부형제와 함께 타정하거나 캡슐 속에 넣고 이들을 장용성 중합체 물질(d)로 추가로 피복시킨 것이다.
도 2B에 나타낸 제제는 약물(b)을 함유하는 정제 또는 과립제에 유기산 가용성 중합체 물질(a)(즉, pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질)을 적층시킨 것 및 당류(c)를 함유하는 정제 또는 과립제에 수투과성 방출 제어 물질(e)을 적층시킨 것을 부형제와 함께 정제로 타정하거나 캡슐 속에 넣고 이들에 수투과성 방출 제어 물질(e)과 구멍 형성 물질(f)을 추가로 적층시킨 다음, 장용성 중합체 물질(d)(pH 6 이상에서 용해되는 중합체 물질)을 추가로 피복시킨 것이다.
도 2C의 제제는 약물(b)을 함유하는 정제 또는 과립제에 유기산 가용성 중합체 물질(a)(즉, pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질)을 적층시킨 것에 적합한 첨가제를 사용하여 당류(c)를 피복시키고, 이를 수투과성 방출 제어 물질(e)로 피복시킨 다음, 장용성 중합체 물질(d)(즉, pH 6 이상에서 용해되는 중합체 물질)로 추가로 피복시킨 것이다.
위에서 기술한 제제는 본 발명의 약물 방출 시스템의 원리에 따른다. 시스템에 따라 적용되는 제제는 이제 도면을 참조하여 이후 설명한다.
도 2D에 나타낸 제제는 제조가 용이하고 높은 생산성을 성취하기 위한 산업화에 더욱 적합하리라고 본다. 즉, 약물(b) 및 장내 세균에 의해 분해되어 유기산을 생성하는 당류(c)를 포함하는 조성물(예: 정제, 과립제, 세립제 또는 산제)을 우선 장내 세균의 작용에 의한 당류의 분해시 생성되는 유기산에 의해 용해되는 중합체 물질(a)로 피복시키고, 장용성 중합체 물질(d)(소장에서는 용해되지만 위에서는 용해되지 않는 물질)로 피복시킨다. 수투과성 물질을 층의 형성시 유기산 가용성 중합체 물질(a)에 가할 수 있거나, 수투과성 물질 층(수용성 층)을 장용성 중합체 물질(d)(pH 6 이상에서 용해되는 물질) 층과 유기산 가용성 중합체 물질(a)(pH 6 미만에서 용해되는 물질) 층 사이에 제공하여, 수용성 막으로 샌드위치 형태가 되도록 할 수도 있다. 정제, 과립제, 세립제, 산제 등의 형태로 제조되는 제제는 자체로 또는 수용성 캡슐에 충전시켜 사람 또는 동물에게 투여할 수 있고, 당해 제제는 위에서의 pH가 일반적으로 6 이하이기 때문에 거의 아무런 영향없이 위를 통과하여 소장에 도달한다. 수용성 캡슐은 위에서 용해되지만, 내부 제제는 거의 아무런 영향없이 소장으로 이동한다. pH가 6 내지 7인 소장에서, pH 6 이상에서 용해되는 최외곽 층, 즉 장용성 중합체 물질(d)로 형성된 피복층이 용해된다. 정제(또는 과립제 등)는 여전히 pH 6 미만에서 용해되는 내부 피복층, 즉 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 형성된 피복층에 의해 보호되기 때문에, 약물은 소장에서 방출되지 않는다. 따라서, 제제는 결장에 도달할 때까지 약물(b)을 방출하지 않고 소장을 통과한다. 이어서, 맹장을 포함한 결장의 pH가 6 미만이거나 인위적으로 pH 6 미만으로 만드는 경우, pH 6 미만에서 용해되는 중합체 물질(a)이 결장에서 용해되어 약물(b)을 방출한다.
이제 본 발명은 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 나타내지만, 본 발명이 이에 한정되는 것으로 여겨져서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
중량이 각각 150mg이고 락툴로스와 색소(적색 103호) 5%를 함유하는 정제를 제조한다. 정제를 표 4에 나타낸 바와 같은 다양한 비율로 피복시키고, 피복된 정제를 JP 제2액와 C-PBS 1w/v% 속에서 용출 시험한다. 각각의 경우에 있어서, C-PBS 중의 약물 방출 개시시간은 JP 제2액에서의 시간보다 더 짧다.
[표 4]
실시예 2
5-아미노살리실산(5-ASA), 중화용 MgO, 락툴로스 및 기타의 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 진공 공기건조 형태의 피복팬[하이코터 모델(Hicoater Model) HCT-30, 프레운드 산교 가부시키가이샤(Freund Sangyo K.K.)제조]을 사용하여 유드라짓 L100/피마자유(5/1)의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시켜 장용성 정제를 제조한다. 또한, 장용성 정제를 유드라짓 E100의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 추가로 피복시키고, 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 12중량%로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
JP 제2액 및 맹장 내용물의 1w/v% 분산액 중에서 용출 시험한 결과를 도 4에 나타낸다. 1w/v% 맹장 내용물 중에서의 약물 방출 개시시간은 JP 제2액 중에서의 시간의 약 1/6으로 단축된다. 결국, 제제로부터의 약물 방출은 장내 세균의 작용에의해 촉진된다. 맹장 내용물 중에서의 방출률은 JP 제2액 중에서 보다 더 높다.
본 발명의 제제를 단식(하룻밤)시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그(n=3, 샘플 1, 2 및 3)에게 경구 투여한다. 대조군으로서, 장용성 제제를 사용한다. 혈액을 시간에 따라 채취하여 형광-HPLC로 혈장 중의 약물 농도를 측정한다. 결국 본 발명의 제제의 약물 방출은 장용성 제제에 비해 지연된다. 단식시킨 상태에서의 비글 도그에서 소장 통과 시간은 약 1시간이고, 결장에 도달하는 시간은 평균 2 내지 3시간이지만, 위 배출시간에 의해 상당히 영향받는다. 본 발명의 제제의 경구 투여 후 혈장 중의 5-아미노살리실산의 출현시간은 3시간이고, 장용성 제제에 비해 1시간 이상 동안 지연된 것이다. 이러한 결과는 본 발명의 제제가 소화관 하부에서 약물을 신속하게 방출함을 나타낸다.
실시예 3
5-아미노살리실산(5-ASA), 중화용 MgO, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 L100/피마자유(5/1)의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시켜 장용성 정제를 제조한다. 장용성 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 E100의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 추가로 피복시키고, 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 12중량%로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다. JP 제2액 중에서 본 발명 제제의 용출 개시시간은 18시간이다.
본 발명의 제제를 단식시키지 않은 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그(n=3, 샘플 1, 2 및 3)에게 경구투여한다. 대조군으로서 장용성 제제를 동일하게 투여한다. 혈액을 시간에 따라 채취하여 형광-HPLC로 혈장 중의 약물 농도를 측정한다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제제는 장용성 제제에 비해 약물 방출에 있어서 명백히 지연된다. 단식시키지 않은 상태에서의 비글 도그에서 제제의 소장 통과 시간은 약 1시간이다. 따라서, 본 발명의 제제는 심지어 위 배출시간의 개체내 변동을 고려하더라도 소화관 하부에서 약물을 방출한다.
실시예 4
나트륨 5-아미노살리실레이트, 락툴로스 및 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 E100의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시키고, 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 12중량%로 추가로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
JP 제2액 및 맹장 내용물 1w/v% 속에서의 용출시험 결과, 맹장 내용물 속에서 제제의 약물 방출 개시시간이 JP 제2액 중의 개시시간의 약 1/6로 단축됨을 나타낸다.
실시예 5
인슐린, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 실시예 4에서와 동일한 방식으로(하이코터를 사용하여) 우선 유드라짓 E100 11중량% 및 이어서 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
2개의 정제 제제를 단식시킨 상태에서 비글 도그(n=3, 샘플 1, 2 및 3)에게 물 30ml와 함께 투여한다. 혈액을 시간에 따라 채취하여 글루코스 측정 키트로 혈장 중의 글루코스 농도를 측정한다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 혈장 중의 글루코스 농도에 있어서의 감소는 투여 후 4 내지 5시간에서 관측되었다. 단식시킨 상태에서의 비글 도그에서 제제가 결장에 도달하는 시간을 고려하면, 본 발명의 제제가 소화관 하부에서 약물을 방출시키고 인슐린을 흡수하는 것으로 나타났다.
실시예 6
인슐린, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 실시예 4에서와 동일한 방식으로(하이코터를 사용하여) 우선 유드라짓 E100 11중량% 및 이어서 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
생성되는 제제를 단식(하룻밤)시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그에게 경구투여한다. 혈액을 시간에 따라 채취하여 글루코스 측정 키트로 혈장 중의 글루코스 농도를 측정한다.
그 결과, 혈장의 글루코스 농도에 있어서의 확실한 감소가 관측된다.
실시예 7
정제 1
정제 2
5-아미노살리실산(5-ASA), 중화용 MgO 및 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 E100의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시킨다. 이어서, 락툴로스의 정제를 제조하고, 유드라짓 L100/피마자유(5/1)의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시킨다. 각각 하나의 약물 정제와 락툴로스 정제 및 락토스 200mg을 1번 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 캡슐을 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 12중량%로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 8
정제 1
정제 2
5-아미노살리실산(5-ASA), 중화용 MgO 및 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 E100의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시킨다. 이어서, 락툴로스의 정제를 제조하고, 유드라짓 RS100/트리아세틴(5/1)의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시킨다. 각각 하나의 정제 1과 정제 2 및 락토스 200mg을 1번 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 캡슐을 유드라짓 RS100L/NaCl(입자 크기: 75 내지 355㎛)(1/2)의 메탄올 분산액으로 우선 피복시킨 다음, 이어서 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 12중량%로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 9
정제
5-아미노살리실산(5-ASA), 중화용 MgO 및 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 E100의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시킨다. 피복된 정제를 결합제로서 TC-5 용액을 사용하여 락툴로스로 분말 피복하여 정제당 락툴로스 50mg이 되도록 한다. 락툴로스가 피복된 정제를 하이코터를 사용하여 유드라짓 RS100L/트리아세틴(5/1)의 10w/v% 메탄올 용액 11중량%로 피복시키고, 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 12중량%로 추가로 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 10
실시예 4에서와 동일한 방식으로, 실시예 5에서 제조된 정제를 계속해서 유드라짓 E100/유드라짓 RS-100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
2개의 정제 제제를 단식시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그(n=3; 샘플 1, 2 및 3)에게 경구투여하고, 혈액을 시간에 따라 채취하여 혈장 중의 글루코스농도를 측정한다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 인슐린 흡수는 유드라짓 RS100L을 유드라짓 E100에 혼입함으로서 개선된다.
실시예 11 및 12
인슐린, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 실시예 4에서와 동일한 방식으로, 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/유드라짓 RS100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
2개의 정제 제제를 단식(하룻밤)시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그에게 경구투여하고, 혈액을 시간에 따라 재취하여 혈장 중의 글루코스 농도를 측정한다.
그 결과, 인슐린 흡수가 개선된다.
실시예 13 내지 17
인슐린, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 실시예 4에서와 동일한 방식으로 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/유드라짓 RS100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
하나의 정제 제제를 단식(하룻밤)시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그에게 경구투여하고, 혈액을 시간에 따라 재취하여 혈장 중의 글루코스 농도를 측정한다.
그 결과, 인슐린 흡수가 개선된다.
실시예 18 및 19
인슐린, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 실시예 4에서와 동일한 방식으로 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/유드라짓 RS100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 18의 2개의 정제 제제를 단식시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그에게 경구투여하고, 혈액을 시간에 따라 재취하여 혈장 중의 글루코스 농도를 측정한다.
인슐린 흡수시간은 30% 폴리에틸렌 옥사이드(8.25mg)를 가함으로써 3 내지 5시간 동안 연장된다.
실시예 20
인슐린, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 실시예 4에서와 동일한 방식으로 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/유드라짓 RS100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
2개의 정제 제제를 단식(하룻밤)시킨 상태에서 물 30ml와 함께 비글 도그에게 경구투여하고, 혈액을 시간에 따라 재취하여 혈장 중의 글루코스 농도를 측정한다.
결국, 흡수 개시시간은 단축되고, 흡수가 개선된다. 이는 시트르산 함량의 증가로 유드라짓 E100이 여전히 용해되지 않고 남아 있을 정도로 pH를 약간 감소시키기 때문에, 유드라짓 E100이 장내 세균의 작용에 의한 발효가 시작되자마자 용해될 수 있는 값으로 pH가 신속하게 변하는 것으로 여겨진다.
실시예 21 내지 24
연어의 칼시토닌, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 실시예 4에서와 동일한 방식으로 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/유드라짓 RS100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 21, 22 또는 24에서 수득한 제제 중의 1개의 정제 또는 실시예 23에서 수득한 제제 중의 2개의 정제를 물 30ml와 함께 단식(하룻밤)시킨 비글 도그에게 경구투여한 다음, 혈액을 시간에 따라 채취하여 혈장 중의 인 농도를 측정한다.
모든 제형에 있어서, 혈장 중의 인 농도가 상응하는 대조군과 비교하여 감소 되었음이 관측된다.
실시예 25 내지 28
연어의 칼시토닌, 락툴로스 및 기타 첨가제를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 실시예 4에서와 동일한 방식으로 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/유드라짓 RS100L(9/1) 11중량%, TC5E 1중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%의 순서로 하이코터를 사용하여 피복시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 25, 26 또는 28에서 수득한 제제 중의 1개의 정제 또는 실시예 27에서 수득한 제제 중의 2개의 정제를 물 30ml와 함께 단식(하룻밤)시킨 비글 도그에게 경구투여한 다음, 혈액을 시간에 따라 채취하여 혈장 중의 인 농도를 측정한다.
모든 제형에 있어서, 혈장 중의 인 농도가 상응하는 대조군과 비교하여 감소 되었음이 관측된다. 실시예 28에서 수득한 결과를 도 9에 나타낸다.
도 9는 실시예 28의 제제(500IU/동물, n=3)가 투여된 그룹, 대조군(무처리, n=3) 및 제제(50IU/동물, N=3)가 피하투여된 그룹에서 혈장 중의 평균 인 농도에 있어서의 변화를 나타낸다.
대조군에 있어서, 혈장 중의 인 농도는 시간의 함수로서 혈액 수집의 개시로 부터 증가하고, 시험개시로부터 10시간 후 최대 150%에 도달한 다음, 저하된다. 반대로, 피하투여 그룹에서 혈장 중의 인 농도는 투여 직후 감소된다(약물효과는 이러한 투여량 50IU/동물에서 포화상태에 도달하지 않는다). 실시예 28의 제제 그룹에 있어서, 2시간 시점에서 측정된 인 농도가 대조군과 유사하게 증가함에도 불구하고, 제제가 결장에 도달할 때까지 약물이 방출되지 않기 때문에 인 농도의 상승을 억제하는 중요한 효과가 4시간 시점 및 이후에 관측되고, 연어의 칼시토닌의 흡수가 확인된다. 이 효과는 피하투여에서 수득되는 효과와 동일한 것으로 여겨진다.
실시예 21 내지 27에서 유사한 효과가 관측된다.
실시예 29
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 Na 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 유드라짓 E100 11중량%로 하이코터를 사용하여 피복시킨다. 피복된 정제를 유드라짓 L100/파마자유(5/1) 11중량%로 하이코터를 사용하여 추가로 피복시킨다. 개별적으로, 락툴로스를 정제로 제조하고, 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 하이코터를 사용하여 피복시킨다. 이들 정제를 젤라틴 캡슐에 충전시켜 본 발명의 제제를 제조한다.
실시예 30
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 Na 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 유드라짓 E100 2중량%로 피복(하이코터)시킨다. 피복된 정제를 연속적으로 유드라짓 E100/락툴로스(5/1) 2중량%, 유드라짓 E100/락툴로스(2/1) 2중량%, 유드라짓 E100/락툴로스(1/1) 2중량%(하이코터), 유드라짓 E100/락툴로스(1/2) 2중량% 및 마지막으로, 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 피복시켜(하이코터) 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 31
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 Na를 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 유드라짓 E100 11중량%로 피복(하이코터)시킨다. 피복된 정제를 결합제로서 TC-5 용액을 사용하여 락툴로스로 피복시켜 락툴로스 피복 중량이 정제당 50mg이 되게 한다. 정제를 유드라짓 L100/피마자유(5/1)로 추가로 피복(하이코터)시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 32
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 나트륨 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 락툴로스로 피복시킨 다음, 연속적으로 유드라짓 E100 11중량%, TC5E 2중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 추가로 피복시켜(하이코터) 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 33
정제 1
정제 2
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 나트륨 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 유드라짓 E100 11중량%로 피복(하이코터)시킨다. 락툴로스를 정제로 만들고, 유드라짓 L100 11중량%로 피복(하이코터)시킨다. 2개의 정제를 젤라틴 캡슐에 충전시키고, 캡슐을 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 피복(하이코터)시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 34
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 Na 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여 정제를 제조한다. 정제를 AEA/락툴로스(8/1) 4중량%로 피복(하이코터)시킨다. 정제를 연속적으로 AEA/락툴로스(4/1) 2중량%, AEA/락툴로스(2/1) 2중량%, AEA/락툴로스(1/1) 2중량% 및 AEA/락툴로스(1/2) 2중량%로 추가로 피복(하이코터)시킨다. 최종적으로, 정제를 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 피복(하이코터)시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
실시예 35
인슐린, 메글루민, 시트르산 및 Na 글리코콜레이트를 막자사발에서 혼합하여정제를 제조한다. 정제를 유드라짓 E100 11중량%로 피복(하이코터)시킨다. 피복된 정제를 결합제로서 TC5E를 사용하여 락툴로스 100mg으로 피복시키고, 유드라짓 E100 11중량% 및 유드라짓 L100/피마자유(5/1) 11중량%로 피복(하이코터)시켜 본 발명의 제제를 수득한다.
이후 본 발명에 따른 시스템과 제제의 탁월한 효과를 나타내기 위한 실험과 이들의 결과를 나타낸다.
본 발명의 제제에 피복물질로서 사용되는 중합체 물질 중에서, 유기산 가용성 중합체 물질(a)은 맹장, 결장 등에서 용해되어 약물을 방출한다. 무엇보다도, 맹장 또는 결장은 식사에 따라 이들의 pH가 변하는 경향이 있기 때문에(시험 실시예 1 참조), 인위적인 pH의 변화를 시도하였다. 합성 이당류이고 장내 세균에 의해 특이하고 신속하게 분해되는(시험 실시예 2 참조) 락툴로스(100mg/동물)를 래트에게 투여하고, 맹장의 pH를 시간에 따라 측정한다. pH는 락툴로스를 투여한 때로부터 3 내지 4시간 후에 약 5.5로 저하되고, pH의 저하는 8시간 동안 계속된다(시험 실시예 3 참조). 설피스옥사졸을 pH 6 미만에서 용해되는 유드라짓 E로 피복시키고, 장용성 물질 유드라짓 L로 추가로 피복시킨다. 제조된 설피스옥사졸 제제를 락툴로스 200mg과 함께 또는 락툴로스 없이 래트에게 투여한다. 결국, 락툴로스가 투여된 그룹에서는 투여한지 6시간 후 혈장에서 약물이 나타난 반면, 락툴로스를 투여하지 않은 그룹의 혈장에서는 약물이 검출되지 않음으로써 락툴로스의 효과를 나타낸다(시험 실시예 4 참조). 또다른 실험은 제제가 소화관을 통해 이동하여 맹장에 도달하기에 필요한 시간이 4 내지 8시간임을 나타낸다. 따라서, 이는 약물이 맹장에서 방출된 것으로 생각할 수 있다.
도 2B에 나타낸 제제도 투여된지 약 5시간 후에 맹장에서 약물이 방출되는 것으로 판명되었다(시험 실시예 5 참조).
시험 실시예 1
임의 섭식으로 육류 음식을 공급한 래트 맹장의 pH는 고형식이 섭식된 상태에서의 래트에서의 pH인 5.0 내지 5.6 보다 큰 7.2 내지 8.2인 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 식사 종류에 따라 맹장에서의 pH 변화가 매우 유동적임을 나타낸다.
시험 실시예 2
인산 완충액 1/15M(NaH2PO4-Na2HPO4, pH 7.3; 이후 PBS라 함)에 염화나트륨을 가하여 등장액으로 만들고, CO2를 버블링시켜 pH 6.8로 조절한다. 여기에 SD 수컷 래트의 맹장의 내용물을 분산시켜 PBS 중의 맹장 내용물의 분산액(이후 C-PBS라 함) 10w/v%를 제조한다. C-PBS 10mℓ에 락툴로스 100mg을 가하고, 혼합물을 무산소 조건하에 37℃에서 진탕시켜(50회 스트록/분) pH 변화를 측정한다. 대조군으로서 락툴로스 비함유 C-PBS로 동일한 시험을 수행한다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 락툴로스가 맹장의 내용물 속에서 발효를 수행하여 유기산을 생성함에 따라 pH가 저하되는 것으로 판명되었다.
[표 1]
C-PBS 30w/v%와 락툴로스의 혼합물로 동일한 시험을 수행한다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 락툴로스를 가함으로써 맹장 내용물의 pH가 신속하게 저하된다.
[표 2]
시험 실시예 3
밤새도록 음식을 단식시킨 SD 수컷 래트에게 락툴로스 수용액(100mg/래트)을경구 투여하고, 맹장에서의 pH를 시간에 따라 측정한다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 락툴로스는 생체내 맹장에서 발효하여 pH를 현저히 저하시킨다.
[표 3]
시험 실시예 4
설피스옥사졸(SIZ)과 PEG 4000을 1:3의 비율로 혼합하고, 유드라짓 E100으로 이루어진 캡슐(두께: 0.25mm)에 당해 혼합물(20mg/캡슐, SIZ 함량: 5mg)을 충전시킨다. 유드라짓 L100/피마자유(5/1)의 메탄올 용액(10w/v%)을 침액법으로 캡슐에 도포하여 고체 피복물 17중량%를 제공한다. 제조되는 제제(SIZ-CDS)를 일본국 약전(Japanese Pharmacopeia: 이후 JP라 함)에 구체화된 패들법(37℃, 100rpm)에 따라 4시간 동안 제1액 및 4시간 동안 제2액 속에서 용출 시험한다. 결국, 약물은 시험하는 동안 방출되지 않는다.
SIZ-CDS 제제를 20시간 동안 단식시킨 SD 수컷 래트(8주생)에게 락툴로스 수용액(락툴로스: 200mg) 1mℓ와 함께 경구 투여하고, 혈장 중 설피스옥사졸 농도를 시간에 따라 측정한다. 대조군에 있어서, 동일한 제제를 물 1mℓ와 함께 투여한다. 비교하기 위해, SIZ/PEG 4000(1/3) 20mg을 젤라틴 캡슐에 충전시키고, 캡슐을 유드라짓 L100/피마자유(5/1)로 피복시켜 장용성 제제(SIZ-ENT)를 제조한다. SIZ-ENT를 락툴로스 수용액(락툴로스: 200mg) 1mℓ와 함께 래트에게 경구 투여하고, 혈액을 시간에 따라 경동맥으로부터 채취하여 쓰다 시약(Tsuda reagent)으로 혈장 내의 약물 농도를 측정한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 락툴로스가 투여된 그룹에서는, SIZ-CDS 제제가 SIZ-ENT 제제에 비해 약물을 방출함에 있어서 현저히 지연됨을 나타내어, SIZ-CDS 제제의 약물이 소화관 하부에서 방출됨을 알 수 있다. 락툴로스가 투여되지 않은 그룹에서는 혈장에서 약물이 거의 검출되지 않는다. 따라서, SIZ-CDS 중의 락툴로스가 소화관 하부에서 발효하여 유기산을 생성함에 따라 이 부분에서 pH가 저하되고, 이에 의해 유드라짓 E100이 용해되어 약물을 방출함을 나타낸다.
시험 실시예 5
락툴로스 100mg을 함유하는 정제를 유드라짓 RS100 10%로 피복시킨다. 피복된 정제는 약 7시간 후 락툴로스를 방출한다. 개별적으로, 적색 103호를 함유하는 정제를 유드라짓 E100으로 피복시킨다. 2개의 정제를 캡슐에 충전시키고, 캡슐을 유드라짓 RL100의 메탄올 용액 중의 NaCl 입자(24메쉬 이상)의 분산액 10%로 피복시킨다. 캡슐을 무산소 조건하에 C-PBS 1w/v% 속에서 진탕시킴에 따라 색소가 5시간 후 방출된다.
시험 실시예 6
연어의 칼시토닌 50IU/0.2ml를 함유하는 1% 젤라틴 용액(pH 3; 0.2ml; 50IU/동물)을 단식시킨 상태에서 비글 도그에게 피하 투여한다. 혈액을 시간에 따라 채취하여 무기 인 E-HA 시험 와코(Inorganic Phosphorus E-HA Test Wako; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 혈장 중의 인 농도를 측정한다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 혈장 중의 인 농도는 대조군(무처리)에 있어서 시간에 따라 증가하는 반면, 연어의 칼시토닌을 제공한 경우 감소된다.
시험 실시예 7
인산염 완충 등장액(pH: 7.3, PBS)을 CO2버블링에 의해 pH 6.8로 조절한다. 여기에 24시간 동안 단식시킨 래트의 맹장 내용물을 분산시켜 PBS 중의 맹장 내용물의 분산액(CPBS) 10w/v%를 제조한다. CPBS 20ml에 당류 200mg을 가하고, 혼합물을 37℃에서 수욕 속에서 진탕시킨 다음, CPBS의 pH를 시간에 따라 측정한다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 이러한 조건하에 말토스, 글루코스, 프럭토스, 프럭토올리고당류, 수크로스, 프럭토스 및 갈락토스는 락툴로스와 유사하게 장내 세균에 의해 분해되어 유기산을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 시스템은 약물을 특이하게 결장까지 전달시켜 약물의 바람직하지 않은 부작용을 방지하면서 대장 중의 질병 부위까지 약물을 고농도로 전달시킬 수 있고 대장을 통해 만족스럽게 흡수되는 이러한 약물을 효과적으로 전달시키기에 용이하도록 고안되었다.
실시예 또는 시험 실시예에서 기재한 바와 같이, 시험되는 모든 약물은 흡수될 수 있는 것으로 판명되었다. 따라서, 본 발명은 약물의 물리적 특성에 상관없이 일반적인 목적을 위한 제제 기술을 제공한다.

Claims (22)

  1. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(1)과, 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)로 이루어진 조성물(2)이 단일 제제로서 투여되는, 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  2. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(1)과, 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)가 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(2)이 단일 제제로서 투여되는, 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  3. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(1)과, 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는하나 이상의 당류(c)로 이루어진 조성물(2)이 개별 제제로서 투여되는, 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  4. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(1)과, 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)가 장용성 중합체 물질(d)로 피복된 조성물(2)이 개별 제제로서 투여되는, 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  5. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)이 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)로 피복된 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  6. 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)로 피복된 약물(b)이 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  7. 약물(b)과 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)와의 혼합물이 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  8. 약물(b)이 유기산 가용성 중합체 물질(a)과 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)와의 혼합물로 피복된 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  9. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스,말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)와의 혼합물로 이루어진 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  10. 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 약물(b)과 락툴로스, 라피노스, 셀로비오스, 스타키오스, 프럭토올리고당, 수크로스, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 말토스 및 갈락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는, 유기산 가용성 중합체 물질(a)로 피복된 하나 이상의 당류(c)와의 혼합물로 이루어진 조성물이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 이루어진 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 소화관 하부에서 장내 세균의 작용에 의해 유기산을 생성하는 하나 이상의 당류(c)가 락툴로스인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기산 가용성 중합체 물질(a)이 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체와 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트로부터 선택된 하나 이상의 중합체 물질인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 장용성 중합체 물질(d)이 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산의 1:1 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산의 2:1 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메타크릴산의 1:1 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프랄레이트 및 쉘락으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체 물질인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  14. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물(b)이 펩타이드, 단백질 또는 이들의 유도체인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  15. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제, 과립제, 세립제, 산제 또는 캡슐제 형태인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  16. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기산 가용성 중합체 물질(a)이 수투과성 방출 제어 물질(e)을 함유하여 이루어지는 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 수투과성 방출 제어 물질(e)이 장용성 중합체 물질(d)로 피복되어 있는 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  18. 제17항에 있어서, 수투과성 방출 제어 물질(e)에 구멍 형성 물질(f)이 도입되어 있는 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  19. 제16항에 있어서, 수투과성 방출 제어 물질(e)이 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니아에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체; 에틸 셀룰로스; 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 하이드록시프로필셀룰로스; 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된 하나 이상인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  20. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기산 가용성 중합체 물질(a)이 pH 6 미만에서 용해되는 하나 이상의 중합체 물질인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  21. 제20항에 있어서, 유기산 가용성 중합체 물질(a)이 pH 5.5 미만에서 용해되는 하나 이상의 중합체 물질인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
  22. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 장용성 중합체 물질(d)이 pH 6 이상에서 용해되는 하나 이상의 중합체 물질인 결장 특이적 약물 방출용 경구 약제학적 제제.
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