WO1995028963A1

WO1995028963A1 - Systeme de liberation de medicament specifique au colon

Info

Publication number: WO1995028963A1
Application number: PCT/JP1995/000766
Authority: WO
Inventors: Shunsuke Watanabe; Hitoshi Kawai; Masataka Katsuma; Muneo Fukui
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 1995-11-02
Also published as: EP0759303A4; US20020044975A1; DE69528583D1; EP0759303A1; US6368629B1; EP0759303B1; EP1252896A3; DE69528583T2; ATE226090T1; DE69535432T2; DE69535432D1; AU2266895A; CN1072964C; EP1252896B1; ATE357221T1; CN1146158A; KR100388569B1; US6506407B2; TW422701B; EP1252896A2

Description

明細書結腸特異的薬物放出システム技術分野

本発明は薬物放出システム，特に，消化管中の結腸で薬物を特異的に放出するシステムに関する。更に，詳しくは，有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆された薬物（b ) と，消化管下部で腸内細菌により速やかに有機酸を発生する糖類（c ) とから成る消化管中の結腸で薬物を特異的に放出するシステム，並びに有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆された薬物（b ) , 及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c ) を含有する組成物が、腸溶性高分子物質（d ) で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物に関する。背景技術

最近の 1 0年間で，薬物送達（放出）の分野に於て急速な進歩がみられた。特に多くの薬物送達（放出）システムが開発され，薬物の放出制御に影響を与えてきている。

そして，消化管中の結腸で薬物を放出させることは，潰瘍性大腸炎等の局所治療に関して，局所に薬物を高濃度に集積させること，小腸での吸収が起らないことから，全身性の副作用の低減につながり，治療効果の向上に明らかに有用である。一方，全身性の薬物を考えた場合，結腸は小腸と比較して，長さが短く，マイク口ピリが発達していないことから，吸収有効面積が狭い，極性化合物の透過性が小さい等不都合な点があるが，上行結腸の移動時間だけでも，若年者で平均 3時間，高齢者で平均 1 0時間（本郷ら，日平滑筋誌 2 4 , 5 5 - 6 0 , 1 9 8 8 ) と小腸の移動時間 3ないし 4時間と比較して同等以上であり，吸収有効時間が長い。また，ぺプタイド，タンパク系薬物の投与部位として結腸を考えた場合, 消化酵素の分泌がなく，大腸粘膜のぺプチダ一ゼ活性が小腸に比較して低いという（Kopecek ら， Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat. 17, 130-131 (1990)) 利点があり，薬物を結腸で放出させることにより，より大きな全身性の生物学的利用率を得ること力出来る。

これまでに消化管下部，特に結腸を標的とした製剤は数多く報告されている。これらシステムは大きく 4種類に分類される。第 1は， p Hの変化に対応して薬物を放出する，いわゆる遅延放出型 (Delayed Release System) ，第 2が一定時間後に薬物を放出する時限放出型（Timed-Release System) , 第 3が消化管下部に腸内細菌が多いことを利用したシステム (Microflora Enzyme System) , 第 4 が大腸に特異的なレクチン様物質を利用したシステムである。

第 1の遅延放出型システムは， p H変化によって溶解するシステムでアクリル系あるいはセルロース系腸溶性基剤を用いたシステムで，製剤の調製が簡単であることから数多くの報告がなされている。例えば，アクリル系腸溶性基剤 Eudra gi t S を用いたシステムだけでも，ベーリンガー，マンチェス夕一大，サール社を初め数多くの報告がなされている。しかし， 1 9 9 3年のァメリカ薬学会 (AA PS) においてマンチェス夕一大のグループが腸溶性基剤を用レ、た彼らのシングルュニット製剤は p H変化というよりも消化管内の製剤の移動が放出時間を規定しており，結腸特異性が低いことを報告しており，その他の同様なシステムにおいても結腸で薬物を特異的に放出するには至らないことが考えられる。

第 2の時限放出型は藤沢薬品工業の Time Erosion System(TBS), R. P. Scher erの Pulsincap 等に代表されるシステムであるが，これらは消化管内の製剤の移動時間に放出部位が規定されることになり確実に消化管下部で薬物を放出させることは困難である。消化管内の製剤の移動は胃排出時間の影響が大きいことから腸溶性とする場合もあるが，小腸内の運動性も個体内，個体間で異なっており，また病態により大きく異なることが報告されていることからも結腸特異的に薬物を放出することは困難である。

第 3の腸内細菌を利用したシステムは近年になって数が急増した。これらは，オハイオ大のグループ ( M. Saffran et al, Science 233： 1081(1986)) 及びュ夕大のグループ (J. Kopecek et al. Pharmaceutical Research 9(12)1540-1545 (1992)) が報告している Azoaromatic polymerが腸内細菌のァゾ還元酵素によつて分解されることを利用するシステム，及びへブライ大（特表平 5— 5 0 8 6 3 1 ) ，フライブルグ大 (K. H. Bauer et al. Parmaceutical Research 10(10) S218C1993)) のグループが報告している Polysaccharideが腸内細菌の8—ガラクトシダーゼにより分解されることを用いたシステムに大別される。その他には帝国製薬のキトサンを用いたキトサナ一ゼにより分解されるシステムがある（特開平 4一 2 1 7 9 2 4 , 2 2 5 9 2 2 ) 。これら，システムのうち Azoaromatic polymerを用いたものは，腸内細菌による分解速度が遅く（J. Kopecek et al. Pharmaceutical Research 9(12)1540-1545(1992)) , ァゾ結合由来の有害物質産生の可能性があり長期利用に堪えない可能性がある。また，実際にインスリンを含有する製剤を調製しビーグル犬に投与したがその効果は低い（M. Saffran et al. Biochemical Society Transactions, 18(5)752-754(1990))。 Polysacchari deを用いたシステムに関しては，元来食物繊維として摂取されている物質を用いているため安全性に関しては問題ないと考えられるが，ノッチンガム大のグループによればべクチンは腸内細菌による分解速度が遅く，人工腸液中の方が早く薬物を放出した (W. G. Cook et al. Pharmaceutical Research 10(10)S223(1993)) ことから結腸特異的薬物放出システムと言えない。同様に，へブライ大の報告でも人工腸液中での薬物の放出は制御出来てレ、ない。

第 4の，大腸内に存在するレクチン様物質を用いたシステムはュ夕大の Kopec ekらにより報告されている (J. Kopecek et al. Proc. Int. Symp. Control. Re 1. Bioact. Mat. 17, 130-131(1990))。この技術は，モルモットの大腸に特異的に存在するフコースを認識するレクチン様物質を利用し，高分子にフコースと薬物をァゾ結合させた高分子薬物であり，結腸内の移動を制御するとともにァゾ還元酵素により薬物を放出させる技術である。しかし，このフコースを感知するレクチンは現在モルモットに特有のものであり，ラットには存在せず実際にヒトに直接適用出来るものではない。

以上の如く，消化管中の結腸での薬物放出システムが種々検討されていたが，いずれも，なお，不充分であった。本発明者等は，上記第 3の腸内細菌を利用したシステムに着目し，研究した。ヒトの体内に存在する細菌は，口腔内で多く，胃内では酸性度が大きいためほとんど細菌は存在せず，小腸上部においてもほとんど細菌は存在しない。しかし回腸から盲腸，結腸へ行くに従い腸内細菌は飛躍的に増加する。このため盲腸から上行結腸では，消化できなかった糖類が腸内細菌により分解され弱酸性（p H 5付近) になっていることが報告されている（S. S. Davis, Novel Drug Del ive ry and its Therapeutic Appl ication, p. 89-101, edited by L F. Prescott, W. S. Ni議 o printed by JOHN WILEY & SONS. NEW YORK) 。

EVANS の報告 (Gut, 29. p. 1035-1041, 1988) では小腸中部の p Hは平均 6. 6 であり，盲腸部の p Hは平均 6. 4となっておりその変化は非常に小さい。また他の文献で EVANS は盲腸の p Hを 4. 5から 7. 5としており，盲腸の p Hは個体差により大きく変動することを報告している。さらに他の研究者の報告では，盲腸内の p Hが低下していないという報告もあり，実験動物においてはある程度食事により，盲腸内の p Hをコントロールできる力ヒトにおいてはコントロールができないと考えられる。

従って，個体間，食事の摂取等により盲腸付近の p Hが影響されず，結腸における薬物の放出が，時間制御によるものでない部位特異的な薬物放出システムが要望されていた。発明の開示

本発明者等は，結腸特異的な薬物放出システムを研究するに当たり，腸内細菌を利用して有機酸を発生させることが出来れば，有機酸で溶解する被膜で保護せしめた薬物の放出が可能となり，盲腸付近の P Hに影響されず，且つ，結腸における薬物の放出が時間制御によらず，結腸部位特異的な薬物放出システムが可能であると考えた。腸内細菌によって分解されて有機酸を発生する物質としては，先ず，炭水化物，特に，糖類が考えられるが，製剤成分として従来用いられている糖類は，消化管内の消化酵素により分解されるか，消化管から直接吸収されてしまうが，製剤成分として従来殆ど用いられていない糖類の中に消化酵素により分解されず，且つ，消化管から直接吸収されないとされている糖類が存在することに着目した。その様な糖類としては，ラクチュロース，ラフイノース，セルビオース，スタキオース，プラクトオリゴ糖がある。

そこで，本発明者等は，ラクチュロースが消化管下部に存在する腸内細菌により分解されるか否かを，先ず，検討した。その結果，意外にも速やかに分解されて有機酸を発生することを知った。次いで，本発明者等は，有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆された薬物（b ) を消化管下部に送達せしめ，それと同時に，ラクチュロースを消化管下部に送達せしめると，ラクチュロースが腸内細菌により分解されて有機酸を速やかに発生し，発生した有機酸により高分子物質（a ) が溶解して，薬物（b ) が結腸で特異的に放出されることを見出し，本発明を完成した。

更に，本発明者等は研究した結果，消化酵素により分解されたり，消化管から直接吸収される物質であっても，腸溶性，即ち，胃内では溶解せず小腸内で溶解する高分子物質（d ) で当該物質を被覆せしめることによって，容易に当該物質を消化管下部に到達せしめることが出来るので，腸内細菌により分解されて有機酸を容易に発生させる物質であれば，ラクチュロースと同様に用いることが出来ることを見出した。この場合，当該物質を予め有機酸により溶解する高分子物質 ( a ) で被覆せしめた後，腸溶性高分子物質（d ) で被覆せしめることがより好ましい。該物質を消化管下部により効率的に到達せしめる為である。

そして，腸内細菌により有機酸を発生する物質は，構造的には，炭水化物，特に糖類及び糖アルコール等の誘導体が考えられ，また，有機酸の速やかな発生には，腸内細菌の存在する消化管下部の状態を鑑みると水に対する溶解性が問題であると考えられたので，種々検討した。その結果，糖類では，水に対する溶解性が中程度のラクト一スゃ低いリボースは，有機酸により溶解する高分子物質（a ) の被膜を透過した少量の水分ではほとんど溶解しないため有機酸の速やかな発生が認められなかった。これに対し，溶解性の高いシュ一クロース，グルコース，キシロース，フルクトース，マルトース，ガラクトースではラクチュロースと同様に有機酸の速やかな発生が認められた。一方，糖アルコールでは，水に対する溶解性が中程度のマンニトールや溶解度の低いマルトールばかりでなく，溶解度の高いソルビトール，キシリトールでも有機酸の速やかな発生は認められなかつた。従って，有機酸を速やかに発生する物質としては，水に対する溶解性の高い糖類が，特に，好適に使用できることを見出した。

即ち，本発明は，消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステムに関する。更に詳しくは，有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物 (b) と，消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) とから成る消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステムに関する。

そして，本発明のシステムは，該高分子物質（a)で被覆された薬物 (b)及び有機酸を発生する糖類（c) を消化管下部に送達せしめるには，それ等を腸溶性の高分子物質（d)で被覆することによって行うのが好適である。具体的には, 薬物（b) と糖類（c) とを別々の組成物とする場合と，同一の組成物とする場合の以下の 2態様がある。

1)別々の組成物とする場合：

有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b)が更に腸溶性の高分子物質（d)で被覆された組成物（1) と，消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)が，所望により，腸溶性の高分子物質（d)で被覆された組成物（2) とから成る消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステム。

[ここで，この場合の具体的な態様は，組成物 (1) と組成物（2) とを一つの製剤として投与する場合と，別々の製剤として投与する場合とがある。 ]

2)同一の組成物とする場合：

有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物 (b) , 及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類 (c)を含有する組成物が，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステム。

[ここで，糖類（c) の使用は，薬物（b) と共に用いる場合と，薬物 (b) の被覆物として用いる場合の 2態様がある。後者は，更に，高分子物質（a) で被覆された薬物（b) を糖類（c)で被覆する場合と，糖類（c)で被覆された薬物（b) を高分子物質（a)で被覆する場合と，糖類（c)及び高分子物質（a)で薬物を被覆する場合とがある。 ]

更に，本発明は，結腸特異的薬物放出経口組成物に関する。更に，詳しくは，有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b) , 及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)を含有する組成物が，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物に関する。ここで，糖類（c) の使用は，薬物 (b) と共に用いる場合と，薬物（b) の被覆物として用いる場合の以下の 2態様がある。後者は，更に，高分子物質（a)で被覆された薬物 (b) を糖類（c)で被覆する場合と，糖類 (c)で被覆された薬物（b)を高分子物質（a)で被覆する場合と薬物 (b) を糖類（c)及び高分子物質（a)で被覆する場合とがある。

具体的には、以下の組成物に関する。

1 ) 薬物 (b)及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類 (c)が有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物。

2)有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b)が消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物。

3)消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)で被覆された薬物（b)が有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物。

4)有機酸により溶解する高分子物質（a)及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)で被覆された薬物 (b)が、更に腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物。また，本発明は，前記システムで別々の組成物を一つの製剤として投与する態様の組成物に関する。更に詳しくは，有機酸により溶解する高分子物質（a) で被覆された薬物 (b) と，所望により，有機酸により溶解する高分子物質（a) で被覆された消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類 ( c ) とから成る組成物が，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物に関する。

また，本発明は，有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物

(b) , 及び，所望により水不溶性の放出制御物質（e)で被覆された消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) を含有する組成物が，水不溶性の放出制御物質（e)で，所望により，これに穴を開ける物質（ί)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物に関する。本組成物は，所望により腸溶性の高分子物質

(d) による被膜の内層に，水透過性の放出制御物質（e) の被膜（所望により穴を開ける物質（f)を共存）を設けることにより，腸内細菌による有機酸の発生，高分子物質（a)の溶解，薬物（b)の放出をより効率よく行う為の組成物である。この様な皮膜（d) の内層に皮膜（e)を設けることは本発明の組成物の全てについて行うことが可能である。

更に，本発明は，消化管中の結腸で特異的に薬物を放出させる方法に関する。更に，詳しくは，有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b) と，消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) とから成る組成物が，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る，消化管中の結腸で特異的に薬物を放出させる方法に関する。

以下，本発明を更に説明する。

先ず、本発明結腸特異的薬物放出システムの基本概念を図解する（図 1参照）。本発明システムは、 ①有機酸を発生する糖類（c)からなる構成単位，および ②腸内細菌によって分解されて発生する有機酸 (a) により被覆された薬物 (b) 扒更に，腸溶性，即ち，胃内で溶解せず小腸内で溶解する高分子物質（d)で被覆された構成単位からなる。このとき必要により，腸内細菌によって分解され有機酸を発生する糖類（c) は、腸溶性の高分子物質により被覆されていてもよレ、。これら 2つの構成単位を同時にヒトもしくは哺乳類に経口投与した場合、胃内の p Hは一般に p H 6以下であることから、 2つの構成単位はほとんど変化せず胃を通過して小腸に移行する。小腸内では P Hが 6〜 7であることから外層の p H 6以上で溶解する膜，即ち，腸溶性の高分子物質（d ) で被覆された被膜が溶解する。ここで、薬物（b ) を含有する②の構成単位は内層の p H 6未満で溶解する膜，即ち有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆された被膜により '保護されており，小腸内では薬物の放出が起こらない。一方， ①の構成単位である腸内細菌によって分解され有機酸を発生する糖類（c ) は，小腸内で溶出する。溶出した糖類（c ) は，回腸から盲腸，結腸へ行くに従い飛躍的に増加する腸内細菌により分解されて有機酸を発生する。ここで発生する有機酸により，薬物

(b ) を含有する構成単位は, P H 6未満で溶解する膜，即ち有機酸により溶解する高分子物質（a ) が溶解することにより薬物（b ) は結腸で特異的に放出される。

即ち，本発明は，消化管下部で腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類

( c ) , 有機酸により溶解する，即ち， p H 6未満で溶解する高分子物質（a ) 及び腸溶性，即ち， p H 6以上で溶解する高分子物質（d ) 及び薬物（b ) の組み合わせからなり，結腸で特異的にかつ速やかに薬物を放出することを特徵とする，結腸特異的薬物放出システムである。

本発明に用いられる消化管下部で腸内細菌によって分解されて有機酸を発生する糖類（c ) としては，腸内細菌により速やかに分解され有機酸を発生する糖類であれば単糖，多糖をとわず制限はない。好ましくは消化管内の消化酵素により分解されない，あるいは消化管から直接吸収されない， 2糖類以上の糖である。また，有機酸を速やかに発生する糖類としては，速やかに溶解し分解されて有機酸を発生することが好ましい。従って，該糖類の水に対する溶解度として高いものが好ましく，具体的には該糖類 1 gを溶解させるに必要な水の量として 5 m 1 未満，即ち 2 0重量（w) Z容量（V ) %超過のものが挙げられる。具体的には, 腸内細菌による分解速度が早い合成 2糖であるラクチュロース，ラフイノース，セルビオース，スタキオースあるいはフラクトオリゴ糖等である。フラクトオリゴ糖としては，好ましくは，乳糖果糖例えば乳果オリゴ L S— 5 5 p (林原商事 (株)）が挙げられる。

また，消化酵素により分解されたり，消化管から直接吸収される糖類であっても，腸溶性，即ち，胃内では溶解せず小腸内で溶解する高分子物質（d) で被覆せしめることによって，上記ラクチュロース等と同様に用いることができる。これ等の糖類は，予め有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆せしめた ' 後，腸溶性高分子物質（d ) で被覆せしめることが，より好ましい。該糖類を消化管下部へ，より効率的に到達せしめる為である。具体的には，シユークロース, グルコース，キシロース，フルクトース，マルトース，ガラクト一ス等である。前記した通り，ヒトの体内に存在する細菌は，口腔內で多く，胃内では酸性度が大きいためほとんど細菌は存在しない。また，小腸上部においてもほとんど細菌は存在しない。しかし回腸から盲腸，結腸へ行くに従い腸内細菌は飛躍的に増加する。ここで特に著しい特徴は嫌気性菌の増加であって，ヒトにおいては Bact eroidaceae (ノくクテロイデス科) ， Bifidobacterium sp. (ビフィドノくクテリウム属）， Eubacterium sp. (ュ一バクテリゥム属）， Clostridium sp. (クロストリジゥム属）， Peptococcaceae (ぺプトコッカス科）が主要菌叢を構成し，次いで Enterobacteriaceae sp. (腸内細菌科）， Streptococcus sp. (連鎖球菌属） , Lactobaci llus sp. (乳酸杆菌属) , Vei llonella sp. (ペイヨネラ属）が検出される。腸内細菌叢は健康体であれば個体内での変動は少ないものの，個体間，ストレス，食事，疾病時では変動がみられる。しかし，変動は特定の細菌叢に限られており，糖類の分解に寄与する細菌叢がすべて検出されないというような大きな変動ではない。細菌が糖類を吸収し代謝する過程で種々の有機酸が発生する。発生する有機酸は糖によっても異なるが，主に酢酸，プロピオン酸，酪酸であり，これらは腸管から吸収されヒトあるいは動物のエネルギー源となる。本システムにおいては十二指腸付近で腸溶性（即ち， p H 6以上で溶解する）高分子物質（d) が溶解して腸内細菌が，水とともに製剤内部に進入することにより，有機酸を発生する糖類（c ) が溶解し，腸内細菌がこの糖類を分解して有機酸が発生し， p Hの低下が生起し有機酸により溶解する（即ち， p H 6未満で溶解する）高分子物質（a) を溶解する。また，水の浸入とともに糖類（c)が外側に浸出し，腸内細菌により分解される。この時，腸溶性の高分子物質（d) のみでは有機酸を発生する糖類（c)が溶解し，拡散すると充分な効果が期待できない可能性が生じる。そこで有機酸を発生する糖類（c)及び薬物 (b) を含有する組成物を有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆するか，または同高分子物質（a)で被覆した薬物（b)及び有機酸を発生する糖類（c)から成る組成物を水透過性の放出制御膜 (e)で被覆しても良い。水の透過が不十分な場合，糖の溶解が十分になされないために有機酸の発生が遅れ十分に効果が発揮できない可能性が生じる。そこで，糖類の溶解を促進する意味で水透過性の放出制御膜（e) には穴を開ける物質（ί) を含有しても良いし，有機酸により溶解する高分子物質（a) には，同高分子物質（a) よりも水透過性の優れた物質，即ち，水を透過させる物質（e) を含有しても良い。また，有機酸により溶解する高分子物質（a) による被覆層と腸溶性の高分子物質（d) による被覆層の間に，有機酸を発生する糖類（c)を含有する場合には，例えば有機酸を発生する糖類（c)が有機酸により溶解する高分子物質（a) による被覆層に更に被覆され，所望により水透過性の放出制御物質（e) を被覆したものが，また，有機酸を発生する糖類（c) および有機酸により溶解する高分子物質（a) を含有したものを被覆したものが本発明製剤の実施態様のひとつとして挙げられる。

本発明に用いられる糖類，たとえば，合成 2糖であるラクチュロースは，消化管下部，結腸で主に Bifidobacterium, Lactobacillus， Streptococcusなどの腸内細菌によって分解され乳酸，酢酸などを生じるが，糖尿病患者では Bifidob acterium, Streptococcusがわずかに減少しているものの Lactobacillusには変化が見られないことから，ラクチュロ一スの分解性には大きな影響をあたえるものではないと考えられる。また，ラフイノ一ス，セルビオース，スタキオース，マルトースあるいはフラクトオリゴ糖も，分解される腸内細菌にわずかな違いがあるもののラクチュロ一ス同様結腸内の主要菌叢により速やかに分解されることから，菌叢のわずかな変動によってそれらの分解性が大きく低下することはないと考えられる。更に，シュ一クロース，グルコース，キシロース，フルクト一ス，マルトース，ガラクト一スも同様と考えられる。

腸内細菌の作用によつて発生した有機酸は，人工的に p Hを低下させ内側の高分子物質（a ) からなる被膜を溶解させるとともに，薬物の吸収を改善することにも寄与する。

本発明に用いられる腸内細菌によって分解されて有機酸を発生する糖類の添加量としては，通常製剤化の賦形剤として用いられる量であれば特に制限はない。具体的には， 1 %〜 9 9. 9 好ましくは 5 %〜 9 9. 9 更に好ましくは 1 0 %〜9 9. 9 %である。

本発明に用いられる有機酸により溶解する高分子物質（a ) としては，薬学的に許容され得るものであれば特に制限はない。好ましくは， p H 6未満で溶解する高分子物質であり，特に好ましくは， p H 5. 5以下で溶解する高分子物質が挙げられる。具体的な高分子物質としては，例えば，メタアクリル酸ジメチルアミノエチル ·メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸プチルコポリマー（商品名ォィドラギット E) , ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート（商品名 A E A (三共))，キトサン等を挙げることが出来る。また，必要に応じて水透過性の放出制御物質（e ) を含有してもよい。水透過性の放出制御物質（e ) としては薬学的に許容される物質であれば特に制限はないが，例えばァクリル酸ェチルとメタァクリノレ酸メチルとメタアクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチルの共重合体（商品名：オイドラギット R S, ローム 'アンド 'ハース社製），ェチルセルロース（商品名：エトセル，ダウケミカルズ社製），ヒドロキシプピルメチルセルロース（商品名： T C - 5 , 信越化学社製），ヒドロキシプロピルセルロース（商品名： H P C，日本會達社製）ポリエチレンォキサイド，ポリビニルピロリドン等を挙げることが出来る。これらは，単独または適宜混合して用いられる。また，必要に応じて可塑剤を含有していてもよい。可塑剤としては薬学的に許容される物質であれば制限はないが，例えばトリァセチン，マクロゴール 4 0 0 , クェン酸トリエチル， Tw e e n 8 0，ヒマシ油等が用いられる。

また，水不溶性であり水透過性の放出制御物質（e ) は，有機酸を発生する糖類（c ) を含む錠剤あるいは顆粒からの糖類の放出制御，あるいは膜内に存在する錠剤，顆粒剤の分散を防止するための保持膜として用いられる。この場合，有機酸により溶解する高分子物質（a) による被膜と腸溶性の高分子物質（d) による被膜の間に用いられてもよい。

穴を開ける物質（f ) は，水の浸透を促進する目的あるいは腸内細菌が十分透過できる穴を放出制御膜に設けるために用いられ穴を開ける物質としては積層した時に，腸内細菌の大きさ（約 4マイクロメータ一）以上の粒子径を有し，水に可溶なものであれば制限はないが好ましくは N a C 1等の塩類またはグルコ一ス等の水に易溶性の糖類が用いられる。

本発明に用いられる腸内細菌によって分解されて発生する有機酸により溶解する高分子物質（a)の被覆量としては，通常製剤化の高分子物質の被覆量として用いられる量であれば特に制限はなレ、。具体的には， 1%〜50%，好ましくは 2.5%〜40%である。

本発明に用いられる腸溶性，即ち，胃内で溶解せず小腸内で溶解する高分子物質（d) としては，薬学的に許容され得るものであれば特に制限はない。好ましくは， pH 6以上で溶解する高分子物質である。具体的な高分子物質としては，例えば，メタアクリル酸メチルとメタアタリノレ酸の 1 ： 1の共重合体（商品名：オイドラギット L, ローム .アンド.ハース社製），メタアクリル酸メチルとメ夕アクリル酸の 2： 1の共重合体（商品名：オイドラギット S, ローム，アンド •ハース社製），アクリル酸ェチルとメタアクリル酸の 1 ： 1の共重合体（商品名：ォィドラギット LD— 55, ローム 'アンド'ハース社製），ヒドロキシプロピルメチルセルロース（JPX I I)，セルロースアセテートフタレ一ト

(JPX I I) , シヱラック（JPX I I)等を挙げることが出来る。これらは, 単独または適宜混合して用いられる。また，必要により，これらはさらに可塑剤を添加してもよい。可塑剤として，例えばトリァセチン，マクロゴール 400, クェン酸トリエチル， Tween80, ヒマシ油等が用いられる。

本発明の『消化管下部』とは，回腸から結腸までの部分を意味する。また，

『結腸』とは，盲腸から直腸までの大腸の部分を意味する。盲腸は，大腸が始まり，回腸が片側から開く盲囊である。本発明の『消化管上部』とは，胃から十二指腸，空腸までの部分を意味する。本発明に用いられる薬物（b) としては特に制限はない。

代表的な薬物としては，消化管上部で分解され易く，消化管下部で吸収されて薬理活性を示す各種ボリべプチド，タンパク質およびこれらの誘導体等を本発明の主薬として有効に用いることができる。例えば，インスリン，カルシトニン，アンギオテンシン，バゾプレシン，デスモプレシン， L H— RH (黄体形成ホルモン放出ホルモン），ソマトス夕チン，グルカゴン，ォキシトシン，ガストリン, シクロスポリン，ソマトメジン，セクレチン， h— ANP (ヒ、房性ナトリウム利尿ペプチド）， A C TH (副腎皮質刺激ホルモン）， MS H (黒色素胞刺激ホルモン）， 8—エンドルフィン，ムラミルジペプチド，エンケフアリン，ニュ一口テンシン，ボンべシン， V I P (血管作用性腸ペプチド）， C C K一 8 (コレシストキニン一 8 ) , P TH (副甲状腺ホルモン）， C GR P (カルシトニン遺伝子関連ペプチド）， TRH (チロト口ピン放出ホルモン），エンドセリン， h GH (ヒト成長ホルモン），また，インターロイキン，インタ一フエロン，コロニー刺激因子，腫瘍壊死因子等のサイト力イン類，およびこれらの誘導体等が挙げられる。

上記ペプチド，タンパク質には天然由来のもののみならず，薬理学的に活性な誘導体およびこれらの類似体も含まれる。従って，たとえば本発明で対象とするカルシトニンには，サケカルシトニン，ヒトカルシトニン，ブ夕カルシトニン，ゥナギカルシトニン，およびニヮトリカルシトニンなどの天然に存在する生成物のみならず， [A s u l , 7 ] 一ゥナギカルシトニン（エルカトニン）のような類似体も含まれる。また，インスリンではヒトインスリン，ブタインスリン，ゥシインスリン，のみならずそれらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。また，クローン病，潰瘍性大腸炎，過敏性大腸炎，結腸癌等の消化管下部の疾患に有効とされる薬物も本発明で用いることができる。例えば，サラゾスルファピリジン， 5—ァミノサリチル酸，酢酸コルチゾン，トリアムシロノン，デキサメタゾン，プデソニド，テガフール，フルォロウラシルおよびそれらの誘導体等が挙げられる。また，消化管下部から効率よく吸収される薬物として上記の生理活性物質以外にも様々な生理活性物質が本発明の主薬として用いることができる。例えば，鎮咳去痰剤としてはテオフィリン等，血拡張剤としては塩酸二カルジピンおよび二フエジピン等，冠血管拡張剤として亜硝酸イソソルピド等，解熱鎮痛剤としては，ァセトアミノフヱン，インドメタシン，ハイド口コーチゾン，イブプロフエン，サラゾピリン等が挙げられる。

これらの薬物を結腸においても吸収させやすくするため，薬学的に許容され得る添加剤を 1種または複数種添加することも可能である。このような添加剤としては，たとえばショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステル L 1 6 9 5 ：三菱化学フ一ズ社製等），ラウリル硫酸ナトリウム，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (H C O— 6 0等），ポリオキシエチレンソルビ夕ン高級脂肪酸エステル（Tw e e n 8 0等）等の界面活性剤，グリココール酸ナトリウム，ケノデォキシコール酸等のコール酸類及びその塩類，クェン酸，酒石酸，安息香酸，力プリン酸等の有機酸およびそれらの塩， —シクロデキストリン等の溶解補助剤，クェン酸ナトリウム，メグルミン， 1^ 8 0等の 11調節剤，トリプシンインヒビターであるメシル酸力モスタツト，ァプロチニン等の酵素阻害剤，サリチル酸，ァスピリン，ジクロフェナクナトリウム等の抗炎症剤，ハツ力油等の芳香剤，バントラシン，アムホテリンシン B等の抗生物質等が挙げられる。

また，薬物が酸性物質あるいは塩基性物質に限らず，有機酸および塩基性物質を用いて錠剤溶解時の p Hを調節することが可能である。有機酸としては，例えばクェン酸，酒石酸であり，塩基性物質としては，例えば固体塩基（Mg O等），塩基性ァミノ糖（メグルミン等），塩基性ァミノ酸（リジン，アルギニン等）である

更に，薬物の p H 6以下での溶解性が低い場合は溶解補助剤を添加する。溶解補助剤としては薬学的に許容される物質であれば制限はないが，例えば，非ィォン性の界面活性剤（ショ糖脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，ソルビタン脂肪酸エステル（トリオレイン酸ソルビタン），ポリエチレングリコール，ボリォキシェチレン硬化ヒマシ油，ポリォキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンアルキルエーテル，メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル，ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル，ポリエチレングリコール脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンアルキルァミン，ポリオキシェチレンアルキルチオエーテル，ポリォキシェチレンポリォキシプロピレン共重合体，ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル，ペン夕エリスリトール脂肪酸ェステル，プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル，ポリォキシェチレンソルビトール脂肪酸ェステル，脂肪酸アルキロールアミド，アルキルアミンォキシド等），胆汁酸およびその塩（ケノデォキシコール酸，コール酸，デォキシコール酸，デヒドロコール酸およびその塩。またはこれらのグリシンあるいはタウリン抱合体等），ィォン性の界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム，脂肪酸石鹼，アルキルスルホン酸塩，アルキルリン酸塩，エーテルリン酸塩，塩基性アミノ酸の脂肪酸塩，トリヱタノ一ルァミン石鹼，アルキル四級アンモニゥム塩等），両性界面活性剤（ベタイン，アミノカルボン酸塩等）等である。

また，素錠からの薬物の放出をコントロールする目的で，水溶性高分子例えば，ポリエチレンオキサイド，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等を添加してもよい。

また，安定化剤，増量剤等，薬学的に許容される得る賦形剤を添加することもできる。

尚，これらの添加剤の種類は目的とする薬物に応じて適宜変更できる。

本発明の結腸特異的薬物放出システムは，腸内細菌によって分解され有機酸を発生する糖類（C ) と該糖類が腸内細菌によって分解されて発生する有機酸により溶解する高分子物質（a ) と腸溶性の高分子物質（d) を基本構成分とする製剤で，剤形としては錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，カプセル剤等いずれの形態をとってもよい。

本発明の構成を図面にもとづいてさらに説明するがこれは本発明を限定するものではない。

図 2の Aに示される製剤は，薬物（b ) を含有した錠剤あるいは顆粒剤に，発生する有機酸により溶解する高分子物質（PH 6未満で溶解する高分子物質） (a) を積層したもの，及び糖類（c) を含有する錠剤あるいは顆粒剤に，腸溶性（即ち，胃内で溶解せず小腸内で溶解する）高分子物質（pH 6以上で溶解する高分子物質）（d) を積層したものを賦形剤とともに錠剤にするかカプセルに充填する。これに，更に，腸溶性高分子物質（d) を積層する。

図 2の Bに示される製剤は，薬物（b) を含有した錠剤あるいは顆粒剤に有機酸により溶解する高分子物質（P H 6未満で溶解する高分子物質）（ a ) を積層したもの及び糖類（c) を含有する錠剤あるいは顆粒剤に，水不溶性の放出制御物質（e) を積層したものを賦形剤とともに錠剤にするかカプセルに充填する。これに，水不溶性の放出制御膜（e) と，これに穴を開ける物質（f)を積層した後，腸溶性の高分子物質（pH 6以上で溶解する膜）（d) を積層する。

図 2の Cに示される製剤は，薬物（b) を含有した錠剤あるいは顆粒剤に有機酸により溶解する高分子物質（pH 6未満で溶解する膜）（a)を積層したものに糖類（c) を適当な添加剤を用いて積層し，これに水不溶性の放出制御膜（e) を施した後，腸溶性の高分子物質（pH 6以上で溶解する高分子膜）（d) を積層する。

以上，本発明システムの原理に基づく製剤を説明してきたが，更に本発明システムの応用についても，その構成を図面に基づレ、て説明する。

図 2の Dに示される製剤は，製造工程が簡易であり，生産性の高い，より工業化に適したものであると考えられる。即ち，薬物 (b)および腸内細菌によって分解され有機酸を発生する糖類（c)を含有する組成物（例えば，錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤等が挙げられる）に，まず腸内細菌によって糖類が分解されて発生する有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆し，さらに腸溶性，即ち，胃内で溶解せず小腸内で溶解する高分子物質（d)で被覆する。この時，水を透過させる物質を有機酸で溶解する高分子物質（a) に含有させて積層し膜を形成せしめるか，あるいは腸溶性の高分子物質（pH 6以上で溶解する膜）（d) と発生する有機酸により溶解する高分子物質（PH 6未満で溶解する膜）（a) の間に，水を透過させる物質を積層し，水溶解性の膜を挟んでも良い。この錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤等の製剤をそのまま，またはこれ等製剤を更に水溶性カブセルに充填してヒトもしくは哺乳類に投与すると，胃内の p Hは一般に p H 6以下であることから製剤はほとんど変化せず小腸に移行する。水溶性カプセルの場合は、カプセルは溶解するが、充填された製剤はほとんど変化せず小腸に移行する。小腸内では p Hが 6〜 7であることから外層の p H 6以上で溶解する膜，即ち，腸溶性高分子物質（d ) で被覆された被膜が溶解するが，錠剤は内層の p H 6未満で溶解する膜，即ち有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆された被膜により保護されており，小腸内では放出が起こらない。そのため，この製剤は胃, 小腸を通過し結腸まで薬物（b ) を放出しない。そこで，盲腸を含めた結腸が， p H 6未満であるか，人為的に P H 6未満にすることが出来れば p H 6未満で溶解する高分子物質が溶解し薬物が放出される。産業上の利用可能性

以下に，本発明のシステム，製剤の優れた効果を証するための実験及び結果を示す。

本発明製剤において，被覆する高分子物質のうち，有機酸により溶解する高分子物質（a ) が，盲腸，結腸等で溶解し薬物を放出するかを確認した。まず，盲腸，結腸の p Hは食事により変化する可能性がある（試験例 1参照）ことから，人為的に p Hを変化させることを試みた。そこで，合成 2糖であり，腸内細菌により特異的かつ速やかに分解される（試験例 2参照）ラクチュロースを 1 0 0 m gラットに投与し経時的に盲腸内の p Hを測定したところ， 3から 4時間で約 p H 5. 5になりこの p Hの低下は 8時間まで持続した（試験例 3参照）。そこで，実際に，薬物としてスルフイソキサゾールを用いこれに P H 6未満で溶解する Eudragit E をコーチングしさらにその外側に腸溶性基剤 Eudragit Lをコーチングした。この製剤をラクチュロース 2 0 O m gとともにラットに投与した。その結果，ラクチュロースを投与した群では 6時間以降に血漿中に薬物が出現したのに対し，ラクチュロース非投与群では血漿中薬物は検出されずラクチュロースの効果が示された（試験例 4参照）。また，別に行った実験において，製剤の消化管内の移動時間は，盲腸到達時間が 4から 8時間の間であることがわかっており，薬物の放出が盲腸内で起こったことが示された。

また，図 2の Bで例示した製剤についても，盲腸内で薬物の溶出が約 5時間で起こることが示された（試験例 5参照）。

(試験例 1 )

飽食条件ラット（肉給餌）の盲腸内 pHを測定したところ， pHは 7.2〜8.2 の範囲であり，飽食条件ラット（固形食給餌）の pH5, 0〜5.6と比較して高い値となっており，食事の種類により盲腸内の p Hが大きく変動することが示された。

(試験例 2 )

食塩を添加して等張化した 1Z1 5Mリン酸緩衝液 (NaH₂ P0₄ 一 Na₂ HP〇₄ ， pH7.3 ;以下， PBSという）を調製し，さらに C0₂ のバブリングにより PH6, 8に調製した。これに SD系雄性ラット盲腸内容物を分散し， 1 0 ¥ 盲腸內容物ー？83 (以下， C一 PBSという）を調製した。 C— P BS 1 Omlに対しラクチュロース 1 0 Omgを添加し，嫌気的条件下， 37°C で振とう（50ストローク Z分）を行ない， pH変化を測定した。また対照として，ラクチュロ一ス無添加時につレ、ても同様の試験を行つた。

表に示すように，ラクチュロースは盲腸内容物中において発酵により有機酸を発生することにより p Hを低下させることが示された。

ラクチュロース \時間 (hr) 0 2 4 6 8 24

O mg 6.42 6.20 6.17 6.15 6.12 6.02

100 mg 6.42 5.93 5.64 5.41 5.27 4.76 さらに 30wZv%C— PBSにラクチュロースを添加し同様の試験を行った。表に示すように，ラクチュロース添加により速やかに盲腸内容物中の p Hが低下することが示された。

時間（hr) 0 2 4 6 8

pH 6.42 5.39 5.25 5.15 5.08 (試験例 3 )

1夜絶食した SD系雄性ラットに，ラクチュロース水溶液（10 OmgZラット）を経口投与し，経時的に盲腸内 pHを測定した。表に示したように in vivo においても，ラクチュロースが盲腸内で発酵され，有意に pHを低下させることが示された。

時間（hr) 0 1 2 3 4 5 6 7 pH 7.6 8.2 6.8 6.2 5.5 5.6 5.8 5.3

(試験例 4 )

スルフイソキサゾール（S I Z) と PEG 4000を 1 ： 3の割合で混合し，混合物 2 Omg (S I Z5mg)をオイドラギット E 100で調製した厚さ 0.2 5mmのカプセルに充塡し，さらにオイドラギット L 100 ヒマシ油（571) メタノール溶液（10w/v%)でコーチング（d i pp i ng法，固形分として 17重量した。この様にしてえられた製剤（S I Z-CDS) をパドル法 (37°C, 100 r pm)で日本薬局方（以下局方と略記する。） 1液中 4時間，その後局方 2液中で 4時間溶出試験を行ったところ，この間薬物は放出されなかつた。

S I Z— CDS製剤を 20時間絶食した SD系雄性（8週令）ラットにラクチュロース水溶液 lml (ラクチュロース 20 Omg) とともに経口投与を行い，血漿中スルフイソキサゾール濃度を経時的に測定した。対照例として本製剤を水 lmlとともに経口投与を行った。また S I Z/PEG 4000 ( 1 /3) 20 mgをゼラチンカプセルに充塡し，さらに比較例としてオイドラギット L 100 Zヒマシ油（5 1)でコーチングして調製した腸溶性製剤 (S I Z-ENT) をラクチュロース水溶液 1 m 1 (ラクチュロース 20 Omg) とともに経口投与した。経時的にラット頸静脈より採血を行ない，津田試薬により血漿中薬物濃度を測定した。

図 3に示すように，ラクチュロース投与時において S I Z— CDS製剤は S I Z— ENT製剤と比較し，有意に薬物放出が遅れていることから， S I Z— CD S製剤は消化管下部で薬物が放出されることが示された。またラクチュロース非投与時には CDSは血漿中薬物濃度はほとんど検出されなかったことから， S I Z-CDSは消化管下部でラクチュロースの発酵により有機酸が発生し，それに伴い消化管下部の pHが低下し，オイドラギット E 100が溶解して薬物を放出することが示された。

(試験例 5 )

ラクチュロース 10 Omgの錠剤にオイドラギット RS 100を 10%コーチングした。この錠剤は，約 7時間でラクチュロースを放出する。別に，赤色 10 3号を含有する錠剤にオイドラギット E 100をコートした。この 2個の錠剤をカプセルに充填し，これにオイドラギット RL 100のメタノール溶液に NaC 1 (24me s h以上）を分散させたものを 10%コーチングした。これを， 1 w/v%C-PBS中で嫌気的条件下振とうすると 5時間で色素が放出された。 (試験例 6 )

1晚絶食したビーグル犬に下記溶液を皮下投与した。経時的に採血を行レ、血漿中リン濃度を測定した（無機リン E— HAテストヮコ一，和光純薬）。

サケカルシトニン 50 IUZO.2ml pH3 1%ゼラチン溶液

0.2ml (50 IU/匹）

図 8に示すようにコントロール（無処置）で血漿中リン濃度が経時的に増大するのに対し，サケカルシトニン投与時には抑制された。

(試験例 7 )

pH7.3の等張リン酸緩衝液（ P B S ) に二酸化炭素ガスをパブリングして p H 6.8に調製した。 24時間絶食したラットの盲腸内容物に P B Sを加え 10 w の盲腸内容物等張リン酸緩衝液（CPBS)を調製した。この CPBS2 0mlに糖類 20 Omgを添加し 37°C水浴中で振とうし， CPBSの pHを経時的に測定した。

図 10に示すように，本実験条件においてマルト一ス，グルコース，フラクトオリゴ糖，シュ一クロース，フルクトース，およびガラクトースはラクチュロースと同様，腸内細菌により分解され有機酸を発生することが明らかとなつた。本発明のシステムは，結腸特異的に薬物を送達することにより，望ましくない薬物の副作用を回避し，大腸の疾病部位に薬物を高濃度に送達するばかりでなく，大腸より良好に吸収される薬物を効率的に送達することが可能である。

本発明は実施例または試験例に記載されているように，いずれの薬物においても吸収されることが確認された。従って，薬物の物性に依らず汎用性の高い製剤技術である。図面の簡単な説明

図 1は，本発明の結腸特異的放出システムを用いた際の，結腸で薬物が放出される過程を示した説明図である。

符号の説明

(a)…有機酸により溶解する高分子物質，（b)…薬物，（c)…消化管下部で腸內細菌により有機酸を速やかに発生する糖類， (d)…腸溶性の高分子物質図 2は，本発明の結腸特異的放出システムの具体例を示した説明図である。符号の説明

(a)…有機酸により溶解する高分子物質，（b)…薬物，（c)…消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類， (d)…腸溶性の高分子物質,

(e)…水不溶性の放出制御物質， (f )…穴を開ける物質， (g)…賦形剤図 3は，スルフイソキサゾールを含有する S I Z— CDS製剤とラクチュロースとから成る本発明のシステム，腸溶性製剤（比較例 1)及び S I Z— CDS製剤と水とから成る対照例をラットに投与した際の血漿中薬物濃度の経時的変化を示す図である（試験例 4)。

図 4は，本発明の結腸特異的薬物放出組成物（実施例 2)からの人工腸液中と lwZv%盲腸内容物を含む人工腸液中での薬物放出挙動（放出率）の経時的変化を示す図である。

図 5は， 5—アミノサリチル酸を含有する本発明の結腸特異的薬物放出組成物 (実施例 3 ) と腸溶性製剤を飽食条件下ビーグル犬に投与した際の血漿中薬物濃度の経時的変化を示す図である。

図 6は，インスリンを含有する結腸特異的薬物放出組成物（実施例 5 ) を絶食条件下ビーグル犬に投与した際の血漿中グルコ―ス濃度の経時的変化を示す図である。

図 7は，ィンスリンを含有する結腸特異的薬物放出システムを絶食条件下ビーグル犬に投与した際の血漿中グルコ一ス濃度の経時的変化を示す図である（実施例 1 0)。

図 8は，サケカルシトニンを絶食条件下ビーグル犬に皮下投与した際の血漿中リン酸濃度の経時的変化をコントロール（無処置）とともに示す図である（試験例 6)。

図 9は，サケカルシトニンを含有する結腸特異的薬物放出システムを絶食条件下ビーグル犬に投与した際の血漿中リン酸濃度の経時的変化をコントロール群 (無処置），皮下投与群とともに示す図である（実施例 28)。

図 1 0は，各種糖類を絶食条件下ラットの盲腸内容物を含有する等張リン酸緩衝液に添加した際の pH値の経時的変化を示す図である（試験例 7)。発明を実施するための最良の形態

以下，実施例を挙げて，本発明を更に具体的に説明するが，これ等は本発明の範囲を制限するものではない。

(実施例 1 )

ラクチュロースに 5%色素（赤色 1 03号）を含有する 1 5 Omgの錠剤を調製した。これに表に示した種々の比率でコーチングを行ない，局方 2液中と， 1 wZv%C— PBS中で溶出を行った。いずれも，局方 2液中で薬物を放出開始する時間よりも C一 P B Sの方が放出開始時間が早かった。

放出開始時間（時間）

膜組成組成比コート量局方 2液盲腸内容物

Eudragit E100 7.5 % 20.0 1.5

Eudragit E100/ 9 : 1 7.5 % 10.5 1.0

Eudragit RS100L 9 : 1 15.0 % > 23.0 2.0 9 ： 1 20.0 % > 24.0 2.5

7 ： 3 15.0 % 6.0 2.5

7 ：： 3 20.0 % 6.67 1.8

Eudragit E100/ 9 ：： 1 7.5 % > 24.0 1.67

Eudragit RS100 7 ：： 3 7.5 % 21.5 1.2

7 ：： 3 10.0 % > 24.0 3.0

7 ：： 3 20.0 % > 24.0 4.25

5 ：： 5 7.5 % > 24.0 1.33

(実施例 2 )

5—ァミノサリチル酸（5— ASA) 50 Omg

ラクチュロース 50 Omg

MgO 8 2mg

ポリビニルピロリドン 1 5mg

マンニトール 66 8mg

マルトース 3 5mg

計 1 80 Omg

5—ァミノサリチル酸（5— ASA) とこれを中和するための MgO, ラクチュロースを各添加剤と乳鉢で混合し，打錠を行い素錠を調製した。これにォイドラギット L 1 00Zヒマシ油（5Z1) メタノール 1 0w/v%溶液をハイコータ一 [型式： HCT— 30, フロイント産業社製（減圧通気乾燥式コーティングパン） ] により 1 1重量％コーチングし腸溶錠を調製し，また錠剤にオイドラギット E 1 00メタノール 1 OwZv^をハイコ一ターにより 1 1重量％, さらにオイドラギット L 1 00 ヒマシ油（5/1) を 1 2重量％コ一チングし，本発明の製剤を調製した。

本製剤の局方 2液中及び 1 w/v%盲腸内容物中での溶出の結果を，図 4に示した。 1 wZv%盲腸内容物中では局方 2液中で溶出を行うよりも薬物放出開始時間が約 6倍短縮された。この結果本製剤からの薬物の放出は腸内細菌により促進された。また，盲腸内容物中での放出速度は，局方 2液中よりも速やかであつた。

本発明の製剤を腸溶錠を対照として絶食下 ( 1晚）ビーグル犬（n = 3 ；検体例 1， 2, 3) に水 3 Om 1とともに，それぞれ経口投与し経時的に採血を行い，血漿中薬物濃度を蛍光— HPLC法により測定した。その結果，本発明の製剤は腸溶製剤と比較し薬物放出時間が遅れている。又，絶食条件下製剤のビーグル犬における小腸通過時間は約 1時間であり結腸到達時間は平均 2力、ら 3時間であるが胃排出時間の影響を大きく受ける。本発明の製剤を投与した際の 5—ァミノサリチル酸の血漿出現時間は 3時間以降でありいずれも腸溶製剤より 1時間以上遅れていることから，本発明の製剤が消化管下部で速やかに薬物を放出することが示された。

(実施例 3 )

5—ァミノサリチル酸 1 00. Omg

ラクチュロース 50. Omg

MgO 1 6. 4mg

ァクチゾル 7. 5mg

計 1 73. 9mg

5—ァミノサリチル酸（5— ASA) とこれを中和するための Mg〇，ラクチュロースを各添加剤と乳鉢で混合し，打錠を行い素錠を調製した。これにォイドラギット L 1 00 ヒマシ油（5Z1 ) メタノール 1 Ow/v%溶液をハイコー夕一により 1 1重量％コーチングし腸溶錠を調製し，また素錠にオイドラギット E 1 00メタノール 1 OwZv%をハイコー夕一により 1 1重量さらにオイドラギット L 1 00Zヒマシ油（5/1) を 1 2重量％コ一チングし，本発明の製剤を調製した。本発明の製剤の局方 2液中での溶出開始時間は 1 8時間であつた。

本発明の製剤を腸溶錠を対照として飽食条件下ビーグル犬（ n = 3 ；検体例 1 , 2， 3) に水 3 Omlとともに，それぞれ経口投与し経時的に採血を行い，血漿中薬物濃度を蛍光一 HP L C法により測定した。

図 5に示すように本発明の製剤は腸溶製剤と比較し明らかに薬物放出時間が遅れている。又，飽食条件下製剤のビーグル犬における小腸通過時間は約 1時間であり，胃排出時間の個体内での変動を考慮しても，本発明の製剤が消化管下部で薬物を放出することが示された。

(実施例 4 )

5—ァミノサリチル酸ナトリウム 1 00. Omg

ラクチュロース 50. Omg

ァクチゾル 7. 5mg

計 1 57. 5mg

5—アミノサリチル酸ナトリウムとラクチュロ一スを各添加剤と乳鉢で混合し, 打錠を行い素錠を調製した。これにオイドラギット E 1 00メタノール 1 OwZ v%をハイコ一ターにより 1 1重量％, さらにオイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5 1) を 1 2重量％コーチングし，本発明の製剤を調製した。

本製剤の局方 2液中及び 1 wZv%盲腸内容物中での溶出を試験した結果， 1 w/ V %盲腸内容物中では局方 2液中で溶出を行うよりも薬物放出開始時間が約 6倍短縮された。

(実施例 5 )

インスリン 1 Omg

ラクチュロース 1 0 Omg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 N a 1 0 Omg

計 25 Omg

インスリンとラクチュロースを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00を 1 1重量 %, さらにオイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5/1) を 1 1重量％コーチング（ハイコーター）を行い，本発明の製剤を調製した。本製剤 2錠を絶食下（1晚）ビーグル犬 (n=3 ；検体例 1, 2, 3) に水 3 Om lとともに経口投与を行い，経時的に血漿中グルコース濃度をグルコース測定キットにより測定した。

図 6に示すように， 4ないし 5時間以降から血漿中グルコースレベルの低下が観察された。これは，絶食条件下のビーグル犬に於ける製剤の結腸到達時間を考慮すると，本発明の製剤が消化管下部で薬物を放出し，インスリンが吸収される • ことが明らかとなった。

(実施例 6 )

インスリン 2 Omg

ラクチュロース 1 08mg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

ラウリル硫酸ナトリウム 1 2mg

計 1 8 Omg

インスリンとラクチュロースを各添加剤と乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに試験例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00を 1 1重量％，さらにオイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5/1) を 1 1重量％コーチング（ハイコー夕一）を行い，本発明の製剤を調製した。

本製剤を絶食下（1晚）ビーグル犬に水 3 Omlとともに経口投与を行い，経時的に血漿中グルコ一ス濃度をグルコ一ス測定キットにより測定した。

その結果，血漿中グルコ一ス濃度の持続的な低下が観察された。

(実施例 7 )

(錠剤 1 )

5—ァミノサリチル酸 50. Omg

MgO 8. 2mg

ァクチゾル 5. 7mg

計 63. 9mg (錠剤 2)

ラクチュロ一ス 1 0 Omg

5—ァミノサリチル酸（5— ASA) とこれを中和するための MgOを各添加剤と乳鉢で混合し，打錠を行い素錠を調製した。これにオイドラギット E 100 メタノール 1 OwZv%をハイコー夕一により 1 1重量％コーチングした。つぎにラクチュロースの錠剤を調製した後，オイドラギット L 1 00Zヒマシ油（5 • /1) メタノール 1 OwZv%溶液をハイコ一夕一により 1 1重量％コ一チングした。上記 2錠剤および乳糖 20 Omgを # 1ゼラチンカプセルに充填した後，さらにオイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5/1) を 1 2重量％コ一チングし, 本発明の製剤を調製した。

(実施例 8 )

(錠剤 1 )

5—ァミノサリチル酸 50. Omg

MgO 8. 2mg

ァクチゾル 5. 7mg

計 63. 9mg

(錠剤 2 )

ラクチュロース 1 0 Omg

5—ァミノサリチル酸（5— ASA) とこれを中和するための MgOを各添加剤と乳鉢で混合し，打錠を行い素錠を調製した。これにオイドラギット E 100 メタノール 10w/v%をハイコーターにより 1 1重量％コーチングした。つぎにラクチュロースの錠剤を調製した後，オイドラギット RS 100 トリアセチン（5 Ί) メタノール 10wZv%溶液をハイコ一夕一により 1 1重量％コ一チングした。上記 2錠剤および乳糖 20 Omgを # 1ゼラチンカプセルに充塡した後，さらにオイドラギット RS 1 0 OLZNaC 1 (75〜355マイクロメ一ター） =1Z2メタノール分散溶液をコーチングし，最後にオイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5ノ 1) を 1 2重量％コ一チングし，本発明の製剤を調製した。 (実施例 9 )

(錠剤）

5—ァミノサリチル酸 100. Omg

MgO 16. 4mg

ァクチゾル 5. 7mg

計 122. 1 mg

5—ァミノサリチル酸（5— ASA) とこれを中和するための MgOを各添加剤と乳鉢で混合し，打錠を行い素錠を調製した。これにオイドラギット E 100 メタノール 1 OwZv^をハイコーターにより 1 1重量％コーチングした。これに， TC一 5溶液を結合剤としてラクチュロースを錠剤あたり 5 Omgとなるように粉末コーチングした。この錠剤にオイドラギット RS 100LZトリァセチン（5/1) メタノール 10w/v%溶液をハイコーターにより 1 1重量％コ一チングし，さらにオイドラギット L 100 ヒマシ油（5 ) を 12重量％コ —チングし，本発明の製剤を調製した。

(実施例 10 )

実施例 5と同じ素錠に，実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 100Zォィドラギット RS 100L (9/1)を 1 1重量丁じ5£を1重量％，さらにオイドラギット L 100Zヒマシ油（5/1) を 1 1重量％コーチング（ハイコ一夕一）を行い，本発明の製剤を調製した。

本製剤 2錠を絶食下（1晚）ビーグル犬（n = 3 ；検体例 1, 2, 3) に水 3 0mlとともに経口投与を行い，経時的に採血を行い，血漿中グルコース濃度を測定した。

図 7に示すようにオイドラギッ E 100中にオイドラギット RS 100 Lを含有させることによりインスリンの吸収性が改善された。 (実施例 1 1〜1 2)

インスリンとラクチュロースを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00ノオイドラギット RS 1 00 L (9Z1) を 1 1重量， TC 5 Eを 1重量さらにオイドラギット L 1 00 ヒマシ油（5 1) を 1 1重量％コ一チング（ハイコ一夕一）を行い本発明の製剤を調製した。

本製剤 2錠を絶食下 ( 1晚）ビーグル犬に水 30 m 1とともに経口投与を行レ、，経時的に採血し血漿中グルコ一ス濃度を測定した。

ィンスリンの吸収性が改善された。

(実施例 1 3〜1 7)

インスリンとラクチュロ一スを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00 オイドラギット RS 1 00 L (9 Ί) を 1 1重量， TC 5 Eを 1重量％，さらにオイドラギット L 1 0 0Zヒマシ油（5Z1) を 1 1重量％コ一チング（ハイコー夕一）を行い本発明の製剤を調製した。

本製剤 1錠を絶食下 ( 1晚）ビーグル犬に水 30 m 1とともに経口投与を行レ、，経時的に採血し血漿中グルコ一ス濃度を測定した。

ィンスリンの吸収性の改善が認められた。

(実施例 1 8 1 9)

インスリンとラクチュロ一スを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00/オイドラギット RS 1 00L (9Z1) を 1 1重量丁〇 5£を1重量％, さらにオイドラギット L 1 00Zヒマシ油（5Z1) を 1 1重量％コーチング（ハイコ一夕 ―) を行い本発明の製剤を調製した。

実施例 1 8製剤 2錠を絶食下（ 1晚）ビーグル犬に水 30 m 1とともに経口投与を行レ、，経時的に採血し血漿中グルコス濃度を測定した。

ポリエオレンォキサイド 3% (8.25mg) 添加することにより 3 5時間のインスリンの吸収時間の延長が認められた。

(実施例 20 )

インスリン 1 Omg

ラクチュロース 1 0 Omg

メグルミン 3 Omg

クェン酸 1 3mg

グリココール酸 N a 1 0 Omg

計 30 Omg インスリンとラクチュロースを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00Zオイドラギット RS 1 00 L (9/1) を 1 1重量％，丁じ 5 £を1重量％, さらにオイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5/1) を 1 1重量％コーチング（ハイコー夕一）を行い本発明の製剤を調製した。

本製剤 2錠を絶食下（1晚）ビーグル犬に水 30mlとともに経口投与を行い，経時的に採血し血漿中グルコ一ス濃度を測定した。

本製剤の投与により吸収開始時間が短縮され，また吸収性の向上が認められた _c これはクェン酸含量の増量で溶解時の pHをオイドラギット E 1 00が溶解しない程度まで僅かに低下させることにより，腸内細菌による発酵開始とともに速やかにオイドラギット E 1 00が溶解可能な pHへ移行したためと推察された。 (実施例 21〜24)

サケカルシトニンとラクチュロ一スを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し, 素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギット E 1 00 オイドラギット RS 1 00L (9/1) を 1 1重量^ TC 5Eを 1重量％，さらにオイドラギット L 1 00 ヒマシ油（5/1) を 1 1重量％コ一チング（ハイコ —ター）を行い本発明の製剤を調製した。

上記製剤を実施例 2 1， 22, 24で得られた製剤については 1錠，実施例 2 3で得られた製剤については 2鐽，絶食下（1晚）ビーグル犬に水 30mlとともに経口投与を行い，経時的に採血し血漿中リン濃度を測定した。すべての処方においてコントロールと比較し，血漿中リン濃度の低下が認められた。

(実施例 25 28)

サケカルシトニンとラクチュロースを上記の組成比で各添加剤と乳鉢で混合し, 素錠を調製した。これに実施例 4と同様の操作でオイドラギッ E 1 00/オイドラギット RS 1 00 L (9/1) を 1 1重量％, TC5Eを 1重量さらにオイドラギット L 1 00 ヒマシ油（5/1) を 1 1重量コーチング（ハイコ一夕一）を行い本発明の製剤を調製した。

上記製剤を実施例 25, 26, 28で得られた製剤については 1錠，実施例 2 7で得られた製剤については 2錠，絶食下（1晚）ビーグル犬に水 30mlとともに経口投与を行い，経時的に採血し血漿中リン濃度を測定した。

すべての処方においてコントロールと比較し，血漿中リン濃度の低下が認められた。実施例 28で得られた結果を図 9に示した。

図 9に，実施例 28で得られた製剤投与時の平均血漿中リン濃度推移（500 IUZ匹， n= 3) をコントロール群（無処置， η=3) , 皮下投与群（50 1 UZ匹， n=3) の結果とともに示す。

コントロール群では日內変動により採血開始後より血漿中リン濃度が経時的に上昇し試験開始 1 0時間後に最大 1 50%までになり，その後低下するパターンを示した。これに対し，皮下投与では投与直後より血漿中リン濃度の上昇は抑制された（但し本投与量 50 I UZ匹では効果の飽和は起きていない）。一方，実施例 28で得られた製剤投与時においては，結腸に到達するまでには薬物が放出されないことから血漿中リン濃度は 2時間値ではコントロールと同様上昇しているが， 4時間以降有意な血漿中リン濃度上昇抑制作用が認められサケカルシトニンの吸収が確認された。またその効果は皮下投与時と同等であると考えられた。実施例 21〜 27も同様な効果が認められた。

(実施例 29 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 Na 10 Omg

計 15 Omg ラクチュロース 10 Omg インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 N aを乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに，オイドラギット E 100を 1 1重量％コ一チング（ハイコーター）を行った。これに，オイドラギット L 100/ヒマシ油（5Z1) を 1 1重量％コ一チング（ハイコー夕一）を行った。別にラクチュロースを用いて素錠を調製した。これに，オイドラギット L 100Zヒマシ油（5Z1)を 1 1重量％コーチング（ハイコーター）を行った。これら鍉剤をゼラチンカプセルに充填し本発明の製剤を調製した。 (実施例 30 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 3 Omg

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 N a 1 0 Omg

計 1 5 Omg インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 Naを乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに，オイドラギット E 1 00を 2重量％コ一チング（ハイコ一夕一）を行った。これに，オイドラギット E 1 00Zラクチュロース（5 ： 1) を 2重量％コ一チング，オイドラギット E 1 00 ラクチュロース（2 : 1) を 2重量％コ一チング，オイドラギット E 1 00/ラクチュロース（1 ： 1) を 2重量％コーチング（ハイコーター）及びオイドラギット E 1 00Zラクチュロース（1 ： 2) を 2重量％コーチングを行った。これに，オイドラギット L 1 0 0ノヒマシ油（5/1) を 1 1重量％コーチング（ハイコー夕一）を行い，本発明の製剤を調製した。

(実施例 31 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 Na 1 0 Omg

計 1 50mg ラクナュロース 5 Omg

TC- 5 インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 Naを乳鉢で混合し, 素錠を調製した。これに，オイドラギット E 1 00を 1 1重量％コーチング G イコーター）を行った。これに TC— 5溶液を結合剤としてラクチュロースを錠剤当たり 5 Omgとなるようにコ一チングした。これに，オイドラギット L 1 0 0 ヒマシ油（5Z1) を 1 1重量％コ一チング（ハイコ一夕一）を行い，本発明の製剤を調製した。

(実施例 32 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 N a 1 0 Omg

ラクチュロース 1 0 Omg

計 25 Omg インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 Naを乳鉢で混合し，素鍉を調製した。これを核錠として，ラクチュロースを外層とする有核錠を調製した。これに，オイドラギット E 1 00を 1 1重量％, TC5Eを 2%, さらにオイドラギット L 1 00 ヒマシ油（5Z1) を 1 1重量％コーチング（ハイコ —ター）を行い，本発明の製剤を調製した。

(実施例 33 )

(錠剤 1 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 3 Omg

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 N a 1 0 Omg

計 1 5 Omg

(錠剤 2 )

ラクチュロース 1 0 Omg インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 Naを乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに，オイドラギット E 1 00を 1 1重量％コーチング（ハイコーター）を行った。同様にラクチュロースの素錠を調製しこれに，オイドラギット E 1 00を 1 1重量％コーチング（ハイコ一ター）を行った。これらをゼラチンカプセルに充塡したのち，オイドラギット L 1 00/ヒマシ油（5 1 ) を 1 1重量％コーチング（ハイコーター）を行い，本発明の製剤を調製した。 (実施例 34 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 Na 1 0 Omg

計 1 5 Omg インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 N aを乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに， AEA ラクチュロース（8 ： 1) を 4重量％コーチング（ハイコー夕一）を行った。これに AEAZラクチュロース（4 ： 1) を 2 重量％コ一チング， AEA/ラクチュロース（2 : 1) を 2重量％コ一チング， AEAZラクチュロース（1 : 1) を 2重量％コ一チング（ハイコー夕一）及び AEA/ラクチュロース（1 : 2) を 2重量％コ一チングを行った。これに，ォィドラギット L 1 00/ヒマシ油（5Z1) を 1 1重量％コ一チング（ハイコ一夕一）を行い，本発明の製剤を調製した。

(実施例 35 )

インスリン 1 Omg

メグルミン 30 m g

クェン酸 1 Omg

グリココール酸 N a 1 0 Omg

計 1 5 Omg ラクチュロース 1 0 Omg インスリン，メグルミン，クェン酸及びグリココール酸 Naを乳鉢で混合し，素錠を調製した。これに，オイドラギット E 1 00を 1 1重量％コ一チング（ハイコー夕一）を行った。これにラクチュロース 10 Omgを TC5Eを結合剤としてコーチングした後，オイドラギット E 100を 1 1重量％コ一チングを行つた。これに，オイドラギット L 100/ヒマシ油（5 )を 1 1重量％コーチング（ハイコーター）を行い，本発明の製剤を調製した。

Claims

請求の範囲 '

1. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b) と，消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) とから成る消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステム。

2. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物 (b)が，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆された組成物と，消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)が，所望により，腸溶性の高分子物質 (d)で被覆された組成物とから成る消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステム。

3. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b)，及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) を含有する組成物が，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る消化管中の結腸で特異的に薬物を放出するシステム。

4. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b) , 及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) を含有する組成物が，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る結腸特異的薬物放出経口組成物。

5. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b)が消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る請求範囲 4記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

6. 消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)で被覆された薬物（b)が有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る請求範囲 4記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

7. 薬物（b)及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類 (c)が有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆され，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る請求範囲 4記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

8. 有機酸により溶解する高分子物質（a)及び消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)で被覆された薬物（b)が，更に腸溶性の高分子物質（ d )で被覆されたことから成る請求範囲 4記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

9. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物（b) と，所望により，有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c) とから成る組成物が，更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る請求範囲 4記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

10. 有機酸により溶解する高分子物質（a)で被覆された薬物 (b) , 及び，所望により，水不溶性の放出制御物質（e)で被覆された消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)を含有する組成物が， 7j不溶性の放出制御物質（e)で，所望により，これに穴を開ける物質（f)で被覆され, 更に，腸溶性の高分子物質（d)で被覆されたことから成る請求の範囲 4 一 9のいずれかに記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

1 1. 消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c)が，ラクチュロース，ラフイノース，セルビオース，スタキオース，フラクトオリゴ糖，シユークロース，グルコース，キシロース，フルクト一ス，マルト一ス，及びガラクトースからなる群から選ばれた 1又は 2以上の糖類である請求の範囲 4— 10のいずれかに記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

12. 有機酸で溶解する高分子物質（a)が，メタアクリル酸ジメチルアミノエチル ·メタアクリル酸メチルコポリマー，ポリビニルァセタールジェチルアミノアセテート，キトサンからなる群から選ばれた 1又は 2以上の高分子物質である請求の範囲 4一 10のいずれかに記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

13. 腸溶性高分子物質（d)が，メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の 1

： 1の共重合体，メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の 2 ： 1の共重合体, アクリル酸ェチルとメタアクリル酸の 1 ： 1の共重合体，ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート，セルロースアセテートフタレート，シェラックからなる群から選ばれた 1又は 2以上の高分子物質である請求の範囲 4一 1 0 のいずれかに記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

4 . 各種ポリペプチド，蛋白質またはこれらの誘導体である請求の範囲 4一 1 0のいずれかに記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。

5 . 薬物放出経口組成物が，錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，またはカプセル剤である請求の範囲 4 - 1 0のいずれかに記載の結腸特異的薬物放出経口組成物。 6 . 有機酸により溶解する高分子物質（a ) で被覆された薬物 ( b ) と，消化管下部で腸内細菌により有機酸を速やかに発生する糖類（c ) とから成る組成物が，更に，腸溶性の高分子物質（d ) で被覆されたことから成る，消化管中の結腸で特異的に薬物を放出させる方法。