CN102335431A

CN102335431A - 一种给药组合物及其制备和使用方法

Info

Publication number: CN102335431A
Application number: CN2010102270454A
Authority: CN
Inventors: 李伟华; 陆峰; 尹�民
Original assignee: Shanghai Baixing Pharmaceutical Co Ltd; SHANGHAI BIOLAXY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Shanghai Bo biological medicine Limited by Share Ltd
Priority date: 2010-07-14
Filing date: 2010-07-14
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2030-07-14
Also published as: CN102335431B

Abstract

本发明提供了一种用于药物传递的给药组合物及其制备和使用方法。给药组合物包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂、药用辅料和含有生物黏附聚合物的生物黏附层的固体制剂，还包括可选的防渗透或半渗透包衣层，使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力，治疗组分和吸收促进剂从固体制剂中的释放速率几乎同步。本发明的给药组合物能促进难吸收药物的吸收，提高生物利用率，调节药代动力学特征，提高药物吸收效率，而且制剂价格低廉，相对容易生产。

Description

一种给药组合物及其制备和使用方法

技术领域

本发明主要涉及药物传递领域，尤其适用于传统给药吸收差、生物利用率低的药剂组分，以提高治疗药物的吸收，提高生物利用率。具体地说，本发明涉及给药组合物及其制备和使用方法。

背景技术

口服给药是最普遍最易于被接受的给药方式。但对很多药物来说，口服给药的吸收效率并不好。比如，蛋白、多肽、多糖、核酸等生物活性大分子由于酶降解、吸收差或不稳定等因素，通常不能口服给药。同样，很多小分子药物，如环孢霉素A、非诺贝特、他汀类降脂药物、沙坦类降压药物、头孢曲松或阿奇霉素等抗生素、双磷酸盐clodronrate等均存在口服吸收差、药代动力学不稳等问题。

为了解决这些问题，人们进行了大量的探索和研究，以提高这些难吸收药物的生物利用率。采用吸收促进剂促进药物的吸收是比较普遍的方法(综述文章见B.J.Aungst，J.Pharm.Sci.，2000，89(4)：429-442)。无数实例证明，采用吸收促进剂可以提高经皮给药或粘膜给药的吸收效果，如美国专利4,525,339，4,722,941，5,318,781，5,393,738，5,424,289，5,597,562，5,714,477，5,817,624，5,827,534，5,854,281，5,912,014，5,929,027，5,952,000，5,972,911，6,071,538，6,156,731，6,200,602，6,333,046，6,423,334，6,747,014，7,316,819，7,576,067；美国应用专利2007/0148228，2007/0196464，2007/0238707，2008/0275001，2008/0299079，2009/0087484，2009/0111736及欧洲专利EP 1 154 761等均公开了相关的实例。

但由于相关的毒性问题，吸收促进剂在口服制剂中的使用还是受到了一定限制。一个成功的商业案例就是丹麦氨比西林结肠拴剂的开发上市(Doktacillin^TM，Astra

AB)。该制剂含有25mg癸酸钠作为吸收促进剂，与单独氨苄西林制剂比较，可将最高血药浓度、血清浓度-时间曲线面积及尿回收氨苄西林分别提高2.6、2.3、1.8倍(见T.Lindmark et al.，Pharm.Res.，1997，14(7)：930-935)。

结肠的环境在蠕动性、药剂滞留时间、液体流动性、粘度及肠容物等方面均与口服环境有很大差别，因此，在口服给药中，吸收促进剂的需要量也要相对更高些。如Burcham等人研究了癸酸钠和其他吸收促进剂对肽类仿制药DMP728在狗体内吸收的影响(Pharm.Res.，1995，12(12)：2065-7200)。结果表明，在明胶胶囊中加入115～120mg癸酸钠可以产生一定的促吸收效果，生物利用率从13.0％提高到17.7％，而加入相同量癸酸钠的肠溶制剂却并未显示出任何效果。

为了获得持续的、显著的促吸收效果，提高生物利用率，在每片制剂中需要加入癸酸钠的量为275～550mg(U.S.Patent Application Pub.No.2008/0275001)。但是在口服制剂中加入如此高剂量的吸收促进剂常常会导致毒性反应，引发安全隐患。

到目前为止，对于那些吸收较难、生物利用率较低的口服药物，还没有安全有效的解决途径。因此，人们迫切需要发展一种给药体系，即既能产生明显的药物吸收效果，提高生物利用率，使用的吸收促进剂又不会导致毒性反应。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种能够促进难吸收药物的吸收、能够提高生物利用率而又不会产生毒性隐患的药剂组合物。另一方面就是通过调节药代动力学特征、提高药物的吸收效率，而且制剂的价格低廉、相对容易生产。

一方面，本发明提供了一种用于给药的药剂组合物，组合物中包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂及药用辅料和含有生物黏附聚合物的生物黏附层的固体制剂，另一方面，药剂组合物可进一步采用肠溶材料包衣，使制剂能在胃肠道的特定区域内释放。令人惊讶的是，生物黏附层的存在，可以降低吸收促进剂的需求量，显著提高难吸收药物的吸收及生物利用率。

在一些具体实例中，本发明提供了一种用于给药的药剂组合物，组合物中包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂、药用辅料、含有生物黏附聚合物的生物黏附层、带有孔洞的防渗透或半渗透式包衣层的固体制剂，使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。另一方面，药剂组合物可进一步采用肠溶包衣，使制剂能在胃肠道的特定区域内释放。

在一些具体实例中，制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有几乎相同的释放速率。这样，制剂中的治疗组分和吸收促进剂就可以实现分区段的、缓慢的同步释放，因此，同之前的他人成果比较，本发明可以显著的降低对吸收促进剂的使用量，促进药物吸收，提高治疗效果。

另一方面，本发明中的药剂组合物可以调整治疗组分的药代动力学特征。通过制剂的生物黏附层、可选的防渗透式或半渗透式涂层调整药物组分及吸收促进剂的释放动力学参数，根据治疗效果需要，采用突释、延释或缓释等释放方式。

本发明同时提供了药剂组合物的制备方法，包括制备负载有效治疗组分、吸收促进剂、药物辅料的固体制剂；采用生物黏附聚合物对固体制剂包衣；采用可选的防渗透式或半渗透式涂层技术对固体制剂包衣，使制剂中的治疗成分及吸收促进剂从预留通道中单向释放。在具体实例中，生物黏附层包衣和防渗透式或半渗透式包衣的顺序是可相互调换的；在一些具体实例中，制备方法还包括对组合进一步进行肠溶包衣。

另一方面，本发明为需要药物治疗的患者提供了一种治疗方法，即通过口服、鼻腔、口腔、舌下、直肠或阴道等给药方式将本发明的药剂组合输送至指定部位。

发明详述

一种给药组合物，组成包括：

a)载有有效治疗组分、吸收促进剂及辅料组成的固体制剂；

b)由生物黏附聚合物组成的生物黏附层。

本发明中的给药组合物还包括防渗透或半渗透式包衣层，使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。

本发明中的治疗组分和吸收促进剂从固体制剂中的释放速率几乎同步。

本发明中的给药组合物还包括肠溶层。

本发明中生物黏附聚合物从卡波姆、聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖及其盐或衍生物中选择一种或几种。

本发明中生物黏附层中可含有肠溶聚合物。

本发明中防渗透层或半渗透层含有不渗透或半渗透的材料。

本发明中的不渗透或半渗透的材料从乙基纤维素、醋酸纤维素及其盐或衍生物中选择一种或几种。

本发明中的防渗透层或半渗透层含有不渗透或半渗透的材料以及一种增塑剂。

本发明中的吸收促进剂从脂肪酸、中链甘油酯、表面活性剂、甾体清洁剂、脂酰肉毒碱、烷胆碱、N-乙酰氨基酸、酯类及其盐或衍生物中选择一种或几种。

本发明中的吸收促进剂脂肪酸由含有8～12个碳原子的脂肪链组成。

本发明中的吸收促进剂从癸酸及其盐或酯或其衍生物中选择一种或几种。

本发明中的治疗组分及吸收促进剂传输到人或动物的粘膜表面。

本发明中的给药组合物通过口服方式对病患给药。

本发明中的治疗组分包括生物活性大分子。

本发明中的生物活性大分子从蛋白、多肽、多糖、核酸、脂类、碳水化合物中选择一种或几种。

本发明中的生物活性大分子从胰岛素、促红细胞生成素、干扰素、生长激素、艾塞那肽、GLP-1促效剂、甲状旁腺激素、降血钙素、醋酸亮丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功能化的类似物、突变体及其盐或衍生物中选择一种。

本发明中的治疗组分从艾塞那肽及其盐或其功能化的类似物或衍生物中选择一种。

本发明中的给药组合物可以制备成胶囊、片剂、粉末或颗粒形式。

本发明中给药组合物的制备方法包括：

a)制备含有有效剂量治疗组分、吸收促进剂及药学辅料的固体制剂；

b)采用生物黏附聚合物对固体制剂进行包衣，使其具有生物黏附特性。

本发明中的制备方法，其步骤进一步包括：

c)对固体制剂进行防渗透层或半渗透层包衣，使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。

本发明的制备方法中步骤b)和c)是可互换的。

本发明中的制备方法包括进一步采用肠溶层包衣。

本发明给药组合物的使用方法，包括服用所述的给药组合物。

术语及定义

除非特别定义，所有技术和科学术语与业界常规所理解的意义一致。所有专利、公布的专利申请及其他出版物、数据库指全文引用。如果本节的定义与引用的其他专利、公布的专利申请及其他出版物、数据库文献不一致，以本节定义为准。

对出版物或文件的引用不意味着对先前这些出版物或文件的承认，也不意味着对这些出版物或文件中内容或数据的承认。

本发明中，“一个”指“至少一个”或者“一个甚至更多”。

本发明中，“药剂组合”及“药剂配方”指各组分能够有效分布的组合及配方或在体内能达到最佳活性的复方。

本发明中，“有效剂量”或“治疗的有效剂量”指不会产生毒性但对大多数患者或个体都能提供理想的治疗或预防效果的活性成分。一般认为，活性成分的有效剂量会随着给药途径、年龄、体重、性别的变化而变化。领域内的有经验者会考虑如新陈代谢、生物利用度及其他影响血药浓度的因素等确定有效剂量范围，并采用不同的给药途径给药。

本发明中，“药学上可接收的”指的是无毒的、惰性，与人类或其他哺乳动物生理相容的组分。

本发明中，“药用辅料”指佐剂、载体、pH调节缓冲剂、张力调节剂、润湿剂、防腐剂及其他类似材料。

本发明中，“病人”、“个体”、“宿主”、“患者”可互换使用，指需要治疗、观察、实验的“动物”。“动物”包括脊椎动物和无脊椎动物，如鱼、贝类、爬行类动物、鸟类，尤其指“哺乳动物”。“哺乳动物”包括但不限与小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类如猴子、猩猩、猿类，尤指人类。

本发明中，“治疗”是指全部任何使用的补救或预防疾病或感染的措施、或以其他方式阻止、妨碍、延缓、或逆转疾病或感染的进展或其他不良症状的措施。“治疗”或“处理”指疾病后果的改善或改良，并非特指疾病的根除。某一特定症状的改善是指服用本发明的药剂组合后症状的减轻，或者症状的减轻与本发明的药剂组合有关，无论长期还是暂时的。

本发明中，“服用”或“给药”指采用任何可行的方法为患者提供本发明的药物组合。可通过口服、鼻腔、口腔、舌下、直肠或阴道等方式给药。药剂组合可制备为适合各途径给药的剂量单位。

本发明中，“固体制剂”是指在形式上是固体的任何剂型，包括但不限于片剂、胶囊。胶囊包括硬或软材料制成的胶囊，如明胶或天然或合成的明胶替代物、锭剂、其组合或类似物等。

本发明中，“吸收促进剂”是指可以改善药物活性成分穿透粘膜表面传输速率的组分。通常，吸收促进剂能够增加治疗组分在粘膜组织上的渗透性。如吸收促进剂能增加治疗组分穿透粘膜进入血液的速率。使用吸收促进剂后，可以观察到这种增强的渗透作用。例如，可以测量横跨动物或人体细胞膜药理活性成分的通量。吸收促进剂的“有效的”量指能够实现理想的黏膜通透量的量，例如能达到理想的药物吸收或生物利用率。

本发明中，“生物黏附”通常是指与活体组织和/或生理液体接触的任何黏附。“生物黏附层”是指黏附到个体粘膜组织的固态层。该生物粘附层包含至少一种“生物黏附聚合物”，包括但不限与卡波姆、聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、海藻酸钠、苍耳胶、丙烯酸聚合物及其衍生物和混合物。

本发明中，“非渗透或半渗透”指生理液体和药物传递系统中的组分不足以渗透的材料，这样液体和组分通过非渗透或半渗透材料进出系统的迁移量较低，不会对系统的功能产生严重影响。

本发明中，“单向释放”指固体制剂中的治疗组分和吸收促进剂能够从非渗透或半渗透性涂层表面的预留通道中，释放出超过50％、60％、70％，甚至80％、90％，最好超过95％。

本发明中，“相同的释放速率”指固体制剂中的治疗组分和吸收促进剂的释放几乎是同步的。例如，在指定的时间内，治疗组分的释放比率与吸收促进剂在同等时间内的释放比率的差别低于50％、40％、30％、甚至低于20％、10％，最好低于5％。

本发明中，“肠溶层”、“肠溶包衣”、“肠溶材料”、“肠溶聚合物”指可用于固体制剂的药学辅料的混合物，其可防止活性成分在口腔、食道或胃中的释放，但是当制剂经过胃肠道下端时，其中的药物会快速的彻底释放。肠溶层在固体制剂总重中可占1～15％、或3～12％、最好6～10％。肠溶聚合物可选择但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素(Eudragit

S or L)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和甲基丙烯酸共聚物。根据需要的释放速率选择涂层厚度，而释放速率依赖与涂层的性质和厚度。

本发明中，“增塑剂”是指可复合在药物组分中，通过提高聚合物链之间的自由体积而减少玻璃化转变温度和熔体粘度的聚合物材料。增塑剂包括但不限于柠檬酸酯(例如，枸橼酸三乙酯，三醋酸甘油酯)、低分子量的聚亚烷基氧化物(如聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯/丙烯乙二醇)、甘油、季戊四醇、甘油酸酯、醋酸或三乙酸盐、丙二醇、钠琥珀酸二乙酯。增塑剂可以为药剂重量的0.1％～25％，最好0.5～15％或1～20％。其他增塑剂实例见Ash等的THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES(3^rd ed.，Synapse Information Resources，Inc.，2007)。

在本发明的公开项中，各种指标常采用数据范围来表述，这种表述只是为了满足方便与简洁的需要，而并不构成对本申请权限要求的限制范围。因此，这种表述同样涵盖了范围内的更小的范围以及范围内的单个数字。例如，对1～6的描述，涵盖了范围内的如1～3、1～4、1～5、2～3、2～4、2～5、2～6等等，同时也包括了范围内的单个数字，如1、2、3、4、5和6。这项定义在任何宽泛的数据范围内均适用。

给药体系

如上所述，本发明提供了一种用于给药的药剂组合物，包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂及药用辅料和含有生物黏附聚合物的生物黏附层的固体制剂，如压片、贴片、点、粉末等。在具体实例中，药物组合可进一步采用肠溶材料包衣，使药物在胃肠道的指定部位释放。发明人惊奇的发现：生物黏附聚合物涂层的存在，可以明显降低对吸收促进剂的需求量，显著提高对难吸收治疗药物的吸收效果及生物利用率。

在一些具体实例中，显示了所公开的给药组合的效果。实例中使用的吸收促进剂是癸酸钠，药物是含有39个氨基酸的艾塞那肽(礼来公司销售的Byetta

被用于治疗2期糖尿病)。在前期的文献中，癸酸钠的加入量需要达到275～550mg才能在狗体内实现显著增加的吸收(U.S.Patent Application Pub.No.2008/0275001)，在同样的动物模型中，更少量的癸酸钠(115～120mg)肠溶制剂被证明是无效的(Burcham et al.，Pharm.Res.，1995，12(12)：2065-2070)。

同他人的实验结果相似，发明人发现单独含有100mg癸酸钠的制剂确是无效的。但惊奇的是，加入同样量癸酸钠(100mg)和生物黏附层的配方与单独加入更高剂量癸酸钠的配方比较，效果相同甚至更好。在含有更高剂量癸酸钠的配方中(400mg)复合生物黏附层，吸收效果更好。一个生物粘附层的存在会影响对吸收促进剂的需求量，并降低到如此程度，这完全是意料之外的现象。

在一些具体实例中，本发明提供了一种用于给药的药剂组合物，由压片、贴片、点、粉末等固体制剂组成，含有有效剂量治疗组分、吸收促进剂及药用辅料和含有生物黏附聚合物的生物黏附层，含有通道的非渗或半透膜包衣层，使治疗组分和吸收促进剂能从固体制剂的通道中单向释放。在一些具体实例中，药物组合可进一步采用肠溶材料包衣，使药物在胃肠道的指定部位释放。令人惊奇的是，这种组合可进一步降低对吸收促进剂的需求量，而不会影响对药物的吸收效果。

目前已公开了很多不同的单向释放的剂型。如美国专利No.4,772,470和No.5,827,525公开了一种用于口腔给药的贴片或创可贴。美国专利No.7,097,851和许多非专利出版物(如S.Eaimtrakarn et al.，Biomaterials，2002，23(1)：145-152；S.Eaimtrakarn et al.，Intl.J.Pharm.，2003，250(1)：111-117；and S.L.Tao & T.A.Desai，Drug Discov.Today，2005，10(13)：909-915)都公开了一种口服贴片制剂，贴片包括位点选择层、载药层、黏附层、非渗透层等。有研究者采用大鼠原位模型研究了有非渗透性乙基纤维素包衣的胰岛素生物黏附贴片的给药效果，结果表明吸收促进剂并不会对体系的传递效果产生关键影响(K.Whitehead et al.，J.Control.Release，2004，98(1)：37-45)。

值得注意的是，虽然很多专利和一些非专利出版物都已经公开了口腔贴片和单向释放的剂型，但在重要的药学领域，却没有后续的商品化报告，这表明口服贴片形式仍然存在着重大的技术挑战。

在具体实施例中，在癸酸钠存在下，单向释放包衣层对艾塞那肽吸收效果和生物利用率的影响。含有50mg癸酸钠而没有单向释放包衣层的配方中，狗对艾塞那肽的吸收是非常小的，这与早期报道一致(U.S.Patent No.7,605,123)。但是应用了单向释放层后，艾塞那肽的吸收明显增加。非渗透性或半透性膜均可作为单向释放包衣层。

众所周知，吸收促进剂需要达到最小的起效浓度才能达到效果。有人估算癸酸钠要达到10～13mM的浓度才能起到促进渗透的效果(见E.K.Anderberg et al.，Pharm.Res.，1993，10(6)：857-864)。同时，人们进一步认识到，吸收促进剂的释放与治疗组分相比，需要相对快速的同步释放，以避免被胃肠道中的液体快速稀释。美国专利No.2008/0275001公开了以癸酸钠为吸收促进剂的低分子量肝素快速释放与持续释放的配方。在相同的癸酸钠加入量下，持续释放的配方的效果明显不如快速释放的配方效果。

因此，当含有非渗透或半渗透包衣层并具有延长的释放特征的配方比简单配方表现了更强的促吸收效果时，这是出乎意料的。发明人还进一步发现，在单向释放制剂中，通过改变非渗或半透膜厚度、增塑剂的含量和性质、通道尺寸等可以调节治疗组分的药代动力学。在一些具体实例中，治疗组分和吸收促进剂以同步方式释放。在另一些具体实例中，药物组合延长了释放时间，实现了持续吸收。

治疗组分

在具体实例中，需要被传递的治疗组分包括在胃肠道中难以被吸收的、根据生物药剂学分类系统(BCS)分类(见Food and Drug Administration，“Guidance for Industry：Waiver of InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage FormsBased on a Biopharmaceutics Classification System”)被归为III类或IV类的药物。

在具体实例中、难以被吸收的治疗组分从可如下组中选择：乙酰半胱氨酸、阿昔洛维、丙硫咪唑、双烯丙毒马钱碱、阿卡酸、阿伦膦酸盐、阿夫唑嗪、阿普唑仑、前列腺素E1、阿米卡星、亚甲基氨基二膦酸、胺碘酮、阿米替林、阿洛地平、阿莫西林、安非他命、两性霉素B、氨苄西林、蒿甲醚、青蒿酯、阿司匹林、阿扎那韦、阿替洛尔、阿托西汀、阿伐他汀、阿托品、阿齐红霉素、叠氮胸苷、枯草菌肽、倍氯米松、苄星青霉素、青霉素、安克痉、博来霉素、波生坦、布比卡因、丁丙诺啡叔丁啡、丁氨苯丙酮、坎地沙坦、坎沙曲、卷曲霉素、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡维地洛、卡泊芬净、头孢唑啉、头孢地尼、头孢克肟、头孢噻肟、头孢他定、头孢氨噻三嗪、塞来考昔、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯喹、扑尔敏、氯丙嗪、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、克拉仙霉素、氯苯吩嗪、氯丙咪嗪、可乐定、氯吡格雷、克霉唑、邻氯青霉素、环磷酰胺、环孢霉素A、阿糖胞苷；9-右旋4-氢化大麻酚酸、卡巴咪唑、更生霉素、达那唑、对位氨基双苯砜、柔红霉素、去铁敏、地昔帕明、地塞米松、地达诺新、乙胺嗪、地高辛、氢化麦角胺、地尔硫卓、二硫基丙醇、dolargin、多潘立酮、多潘立酮、多巴胺、多沙唑嗪、多西他赛、羟基红比霉素、度洛西汀；依法韦仑、依洛尼塞、依那普利、恩前列腺素、肾上腺素、麦角新素、埃罗替尼、乙琥红霉素、艾美拉唑、雌二醇、佐匹克隆、依托泊甙、依泽替米贝；法莫替丁、费乐地平、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那司提、氟胞嘧啶、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟西汀、氟奋乃静、氟吡洛芬、氟地松、氟伐地汀、福莫特罗、呋塞米；加巴喷丁、更昔洛韦、吉西他滨、庆大霉素、格列本脲、格列美脲、三硝酸甘油、灰黄霉素、灰黄霉素；氟哌啶醇、肼苯哒嗪、二氢氯噻、氢化可的松、羟钴胺素；伊班膦酸、布洛芬、亚胺培南、丙咪嗪、印地那韦、异丙托溴铵、依贝沙坦、依立替康、异烟肼、硝酸异山梨酯、伊曲康唑；卡那徽素、酮康唑、酮洛芬；拉贝洛尔、拉坦前列素、左旋(四)咪唑、左旋多巴、利多卡因、赖诺普利、洛哌丁胺、洛匹那韦、氯沙坦、洛伐他汀、本芴醇；甲苯咪唑、甲羟孕酮、甲氟喹、葡甲胺锑盐、美拉胂醇、巯(基)嘌呤、巯乙磺酸钠、甲福明二甲双胍、美沙酮、甲氨蝶呤、甲基多巴、利他灵、亚甲蓝、美托洛尔、米非司酮、迷索前列醇、莫达非尼、莫米松、孟鲁司特、吗啡；纳多洛尔、纳洛酮、萘普生、新斯的明、奈韦拉平、氯硝柳胺、硝苯地平、硝呋噻氧、呋喃妥英、炔诺酮、去甲替林、制霉菌素；氧氟沙星、奥美沙坦、奥美拉唑、奥坦西隆、奥沙利铂；紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、对氨基水杨酸、巴龙霉素、培美曲塞、青霉胺、潘他米丁、苯氧甲基青霉素、苯基乙酸芥、苯妥英、维生素K1、植物甾醇类、炎痛喜康片、毛果芸香碱、哌拉西林、普伐他汀、吡喹酮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、普鲁卡因苄青霉素、甲基苄肼、黄体酮、氯胍、异丙嗪、心得安、丙醇、丙基硫尿嘧啶、前列腺素、噻嘧啶、吡啶斯的明；喹硫平、奎纳定、奎宁；雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、雷帕霉素、三(氮)唑核苷、利塞膦酸、利托那韦、罗匹尼罗、罗苏伐他汀；舒喘宁、水杨酸、沙美特罗、沙奎那韦、东莨菪碱、舍曲林、西地那非、辛伐他汀、硝普钠、壮观霉素、司他夫定、类固醇、葡萄糖酸锑盐、豆甾醇、磺胺多辛、磺胺甲恶唑、柳氮磺胺吡啶、舒马曲坦、苏拉明、琥珀胆碱；他克莫司、他达拉非、它莫西芬、替加色罗、替米沙坦、替莫唑胺、替尼达普、替诺福韦、泰诺福韦、特非那定、睾丸激素、丁卡因、四环素、噻吗洛尔、塞托溴胺、triamcinalone、三氯苯咪唑、曲伐沙星、筒箭毒碱；辅酶Q；缬昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、伐地那非、维库溴铵、文拉法辛、戊脉安、长春碱、长春新碱、维生素B12、叠氮胸苷、齐拉西酮、唑来膦酸、唑吡坦、盐、类似物和衍生物。

在具体实例中，药物包括那些在特定部位比如小肠上部有选择性吸收的药物，包括但不限于如核黄素、二甲双胍、左旋多巴以及呋塞米等。

在具体实例中，药物通常还包括一些生物活性大分子药物，如蛋白质、多肽、糖类、核苷酸、脂类、碳水化合物以及它们的复合物。

在具体实例中，蛋白药物可以为：抗纤维蛋白酶、白蛋白、α-1蛋白水解酶、抗血友病球蛋白、凝结因子、抗体、抗CD20抗体、抗CD52抗体、抗CD33免疫毒素、DNA酶、促红细胞生成素、IX因子、VII因子、VIII因子、卵胞刺激素、粒细胞集落刺激因子G-CSF、接枝PEG的G-CSF，α或β半乳糖苷酶、高血糖素、葡萄糖脑苷脂酶、粒-巨噬细胞集落刺激因子、绒毛膜促性腺激素、乙型肝炎抗原、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原、乙型肝炎包封抗原、丙型肝炎抗原、水蛭素、抗HER-2抗体、抗免疫球蛋白抗体、抗IL-2受体抗体、胰岛素、甘精胰岛素、速效胰岛素制剂、赖脯胰岛素、干扰素、接枝PEG的干扰素，α或α2a或α2b干扰素、β或β-1a或β-1b干扰素、干扰素γ、白细胞介素2、白细胞间素11、白细胞间素12、促黄体发生激素、奈西立肽、成骨蛋白-1、成骨蛋白-2、莱姆疫苗、血小板衍生的生长因子、抗血小板抗体、抗肉瘤病毒抗体(annti-RSV)、生长激素、抗肿瘤坏死因子抗体、抗肿瘤坏死因子受体融合蛋白、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、TNK-tPA、促甲状腺激素、纤维蛋白分解酶、血栓溶解酶、腺苷脱氨酶、PEG化的腺苷脱氨酶、复合纤溶酶链激酶、天冬酰胺酶、胶原蛋白酶、链球菌激酶、蔗糖酶、尿激酶、抑酞酶、肉毒杆菌毒素、成纤维细胞生长因子、内皮细胞生长因子、蛇毒等。所说的蛋白包括从基因重组、化学合成或生物提取等方式获得。蛋白同时包括野生型分子的改良类似物或衍生物等。蛋白的最初来源可以为人类或其它物种。

在具体实例中，可选择的肽类包括：促肾上腺皮质激素(ACTH)、抗血管生成多肽、adamtsostatin、脂联素、脂肪分解激素、脂连素、脂肪甘油三酯脂(肪)酶，肾上腺髓质素、刺鼠相关蛋白、alarin血管活性肽、咽侧体抑制素、牙釉蛋白、降血钙素、糊精、淀粉状蛋白、血管生成素、血管紧缩素、致消瘦肽、消炎肽、抗利尿因子、抗微生物肽、apelin、多肽抗生素、RGD肽、心房利钠肽、心房肽激素、心耳肽、自分泌运动因子、蛙皮素、bombinakinin、缓激肽、脑促尿钠排泄肽、脑源性神经营养因子、蛙抗菌肽、C肽、半胱天冬酶抑止因子、胰[腺]肽、颊肽、法氏囊肽、C型利钠肽、降血钙素相关肽、降钙素受体激肽、调钙蛋白、CART、cartilostatin、casomokinin、a酪啡肽、catestatin、组织蛋白酶、天蚕抗菌肽、小脑肽、chemerin、chelocystokinin、嗜铬粒蛋白、睫状神经营养因子、芋螺多肽、aconopressin、芋螺毒素、和肽素、促雄性皮质激素、促肾上腺皮质激素释放因子、皮质抑素、偶联因子、防卫素、δ睡眠肽、皮啡肽、抗利尿激素、desamino-抗利尿激素、利尿激素、强啡肽、endokinin、内吗啡肽、内啡肽、内皮他丁、内皮素、脑啡肽、肠抑素、exendin、艾塞那肽、红细胞生成肽、上皮生长因子、肥胖定向肽、促生长激素神经肽、肠抑胃肽、胃泌激素、胃泌素释放肽、生长激素释放肽、高血糖素、胰升糖素样肽、谷光苷肽衍生物、麦谷蛋白源外啡肽、生长激素释放因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子抑止肽、生长激素肽、鸟苷蛋白肽、艾滋病病毒肽、helodemine、速激肽、丙型肝炎病毒肽、乙型肝炎病毒肽、HSV肽、疱疹病毒肽、水蛭素、水蛭肽、胰岛素样生长因子、海德林、促黑激素、肛褶蛙肽、角质化细胞生长因子、运动升压素、激肽原、吻肽、京都啡肽、层粘连蛋白肽、来普汀肽、白细胞激肽、白细胞焦激肽、亮肽酶素、促性腺激素释放激素、淋巴激活素、黑色素浓集激素及其抑制剂、促黑素细胞激素释放抑止剂、促黑激素强化因子、吗啡调节神经肽、MSH、新内啡肽、nesfatin、神经激肽、神经介素、神经肽Y、神经降压素、神经营养因子、痛敏肽、肥胖抑止素、阿片受体拮抗剂、阿立新、鲑鱼降钙素、催产素、胰抑素、肽YY、泡蟾肽样肽、肠促胰液肽、生长激素抑制素、精液激活肽、P物质、syndyphalin、凝血酶敏感素、胸腺生成素、胸腺素、促甲状腺激素释放激素、转化生长因子、吞噬刺激肽、肿瘤坏死因子或相关肽、usrechistachykinin、皮质激素、尾加压素拮抗剂、valorphin、8-精催产素、血管活性肠肽、肽类抗生素、爪蟾降压肽或相关肽，所说的肽类可以从基因重组、化学合成或生物提取等方式获得。肽类同时包括野型蛋白的改良类似物或衍生物等。来源可以为人类或其它物种。

在具体实例中，生物活性大分子是一种抗微生物的疫苗，包括从腺病毒、炭疽、结核菌素、肉毒杆菌毒素、霍乱、白喉类毒素、白喉及破伤风类毒素、白喉破伤风及百日咳、嗜血杆菌B、甲型肝炎、乙型肝炎病毒、流行性感冒、脑炎、麻疹、腮腺炎、风疹、脑膜炎球菌、瘟疫、百日咳、肺炎球菌、脊髓灰质炎、狂犬病毒、轮状病毒、风疹、天花、破伤风类毒素、伤寒、水痘、黄热病、细菌性抗原及复合物质中提取的疫苗。

在具体实例中，生物活性大分子包括从室尘小鼠、动物皮屑、霉菌、花粉、豕草、橡胶、黄蜂、昆虫衍生的变应原、及复合物质中选择的变应原。

生物活性大分子包括某种大分子与具有相似生物学功能的其它分子的组合。例如，野生型分子与其经过化学或生物学改性的类似物。野生型大分子及类似物的实例包括但不限于如高血糖素样肽1(GLP-1)及类似物、exendin肽及类似物等。

在具体实例中，治疗药物可以选择艾塞那肽，一个含有39个氨基酸的多肽(礼来公司已有上市产品Byetta，用于治疗2型糖尿病)，以及盐类或其衍生物。

吸收促进剂

如上所述，吸收促进剂已广为人知，在具体实例中，吸收促进剂可由脂肪酸、中链甘油酯、表面活性剂、甾体洗涤剂、酰基肉碱、烷胆碱、N-乙酰氨基酸、酯、盐及其衍生物中选择。

在具体实例中，吸收促进剂含有脂肪酸，包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、壬酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻、棕榈、硬脂酸、花生、油酸、亚油酸、亚麻脂酸、其盐及其衍生物等。在一些具体实例中，吸收促进剂含有脂肪酸中的甘油酯，包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻、棕榈、硬脂酸、花生、油酸、亚油酸、亚麻脂酸、其盐、衍生物及其组合。甘油酯可以是单甘脂、甘油二指或甘油三酯。脂肪酸可以由相同或者不同脂肪酸的组合。在具体实例中，吸收促进剂含有8～14个碳原子的脂肪链。

在具体实例中，吸收促进剂含有胆酸或盐，包括共轭或者不共轭的胆酸，例如胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺去氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、牛熊去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐，其衍生物及复合物等。

在具体实例中，吸收促进剂包括金属螯合剂，例如乙二胺四乙酸、乙二醇双四乙酸，表面活性剂如十二烷基硫酸钠、聚乙烯醚类或酯类、聚乙二醇-12烷基醚、水杨酸盐、聚山梨醇酯80、壬基苯氧基聚氧乙烯、磺琥辛酯钠、皂角苷、棕榈酰肉碱、月桂酰乙酰肉碱、月桂酰基麦芽糖苷、酰基肉碱、链烷酰基胆碱。其他的渗透促进剂包括3’硝基苯甲酸盐、zoonulaocculden毒素、乳酸盐的脂肪酸酯、甘草酸盐、羟氢氧基环糊精、N-乙酰化的氨基酸类如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、壳聚糖、盐及这些化合物的衍生物。

在具体实例中，吸收促进剂由具有选择性靶向并能打开紧密连接的(如壳聚糖及其衍生物)这类化合物组成。在具体实例中，吸收促进为癸酸、盐或其衍生物。

配方及辅料

如上所述，本发明提供的药剂组合尤其包括药学辅料。药剂组合可以为胶囊或片剂形式。适合的辅料及配方介绍可见REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(21^st ed.，Lippincott Williams & Wilkins，2005)。

在具体实例中，药物辅料包括有助与载体分散的材料。在具体实例中，药学辅料包括崩解剂。在具体实例中，药学辅料包括聚乙烯吡咯酮、交联甲羧纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素。

药剂组合可包含其他组分，如缓冲剂、防腐剂、非离子型表面活性剂、增溶剂、吸收促进剂、稳定剂、软化剂、润滑剂、张度剂等。组合后可实现药物的控制释放。

药剂组合以适合口服的剂型存在。如压片、含片、糖锭、硬胶囊或软胶囊等。口服的药物组合可按照已知的任何方法制备。组合中可含有使甜味剂、调味剂、着色剂、保护剂中的一种或多种，使药物稳定，易于制备。

片剂中的辅料包括：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒及崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。该压片可不包衣，也可采用现有技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，进而在较长时间内提供持续的治疗效果。如单硬脂酸甘油酯或二甘油硬脂酸可被用于作为时间延迟材料，也可以作为包衣材料形成控释的渗透片。

在具体实例中，配方中的药物可以以磷酸钙纳米粒子的形式存在，其具体的描述参见美国专利申请2005/0234114，美国申请序列号12/434,557及PCT申请号WO 2005/084637和WO 2009/135190所述。上述文献全文引用。

本发明的药剂组合也可以为栓剂形式，通过直肠给药。将组分与非刺激性的、常温下为固体，而在直肠温度下为液体的辅料混合，到达直肠后，药剂溶化，药物释放。这些材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇等。

本发明的药剂组合也可以为通过阴道给药方式给药。适于阴道给药的方式包括但不限于阴道拴剂或棉塞剂。

发明中的药剂组合可以制备各剂量单位方便服用，并可由已知的任何方法制备。

生物黏附层

如上所述，本发明的药剂组合包括由生物黏附聚合物组成的生物黏附层。在一些具体实例中，生物黏附涂层与固体制剂直接接触。在另外一些具体实例中，生物黏附涂层与固体制剂间有一层或多层中间层。在一些具体实例中，非渗或半透膜位于固体制剂与生物黏附层之间，或者，生物黏附层可位于固体制剂与非渗或半透膜之间。

在具体实例中，生物黏附层中生物黏附聚合物能直接黏附到靶向部位，如胃肠道中。生物黏附聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波非、壳聚糖、海藻酸钠、巯汞灵钠、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、反丁烯二酸酐共聚物、聚酯、丙烯酸酯、多糖、改性右旋糖酐、透明质酸钠、果胶、黄原胶，盐及其衍生物和混合物。在具体实例中，生物黏附层包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚卡波非AA1。

在具体实例中，生物粘附层可以含有肠溶材料，如醋酸邻苯二甲酸纤维素(Eudragit

S orL)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸盐、乙酸-1，2，4苯三酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、异丁烯酸共聚物、虫胶、盐、衍生物及复合物。

在具体实例中，生物黏附层在药剂组合中的重量百分比可以为0.1％～10％、1～5％，最好为2～3％。

非渗透或半渗透层

如上所述，非渗或半透层可用于调节释放动力学，进一步降低对吸收促进剂的需要量，提高难吸收药物组分的吸收效果和生物利用率。在具体实例中，非渗或半透层含有开放通道，便于固体制剂中的治疗组分及吸收促进剂单向释放。通道的尺寸及形状取决于固体制剂的性质和需要的释放动力学特征。通常由有经验的人会确定通道的尺寸。在一些具体实例中，通道完全覆盖了压片或胶囊的一侧。

在具体实例中，非渗或半透层含有一种或多种亲水聚合物或/和一种或多种疏水聚合物。亲水性聚合物包括但不限于，基于蛋白的聚合物(例如，明胶和酪蛋白)、果胶、琼脂(琼脂)、壳聚糖、卡拉胶、淀粉、葡聚糖、甲基纤维素、钙羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠聚合物(如交联甲羧纤维素钠)、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、纤维素醚、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸、其他纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚维酮、其他乙烯基聚合物和共聚物、瓜尔豆胶、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚醚、烷氧基聚合物、海藻酸钠、黄原胶、其他天然水凝胶或从天然产品中取得凝胶，或两者混合物。疏水性聚合物的例子包括但不限于，乙基纤维素、聚酯(如聚己内酯(PCL)、聚酰亚胺(PEA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇共聚物(PLGA)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯(PHBV)和聚丁二酸酯(PBSA)、蜡、低熔点蜡、聚乙烯和乙烯共聚物、乙烯/醋酸乙烯、聚丙烯、聚氨酯、乙烯/乙烯醇、聚乙烯醇、聚氯乙烯树脂、聚烯烃、或任何组合。

在具体实例中，非渗或半透层还包括溶剂或增塑剂，以使包衣层保持柔韧。溶剂包括任何与非渗或半透膜材料相容的溶剂，包括如水和乙醇等。增塑剂包括但不限与柠檬酸酯(例如，枸橼酸三乙酯，三醋酸甘油酯)、低分子量的聚亚烷基氧化物(如聚乙二醇、聚丙二醇，聚乙烯/丙烯乙二醇)、甘油、季戊四醇、甘油酸酯、二乙酸或三乙酸盐、丙二醇、琥珀酸二乙基钠、糖醇和玉米糖浆及组合物。

在具体实例中，非渗层由乙基纤维素和甘油或醋酸甘油酯作为增塑剂组成。在一些具体实例中，半透层由醋酸纤维素和聚乙二醇或甘油作为增塑剂组成。

在具体实例中，非渗或半透层的重量占总重的0.1～10％左右，或1～5％左右，最好在2～3％左右。

在非渗层可进一步加入其他成分，如防腐剂、保护剂、其他能提高药品稳定性的成分等。可添加的增塑剂和组分可见M.&I.Ash，THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES(3^rded.，Synapse Information Resources，Inc.，2007)。

肠溶层

在具体实例中，药剂组合还进一步包括位点选择材料的包衣层，使药物能够在胃肠道指定的位置释放。位点选择材料由pH敏感材料组成，在一定pH范围环境内溶解。采用位点选择材料包衣，可使载体选择性的将黏附层暴露在胃肠道的指定位置。

肠溶包衣聚合物可选择，但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素(Eudragit

S or L)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀醋酸、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、异丁烯酸共聚物、虫胶、其盐、衍生物和复合物等。在具体实例中，肠溶包衣材料指Eudragit

L30D-55。

在具体实例中，位点选择材料包括选择性黏附到结肠或在结肠释放的材料。这种材料包括但不限于偶氮聚合物、结肠降解多糖如果胶、淀粉、瓜尔豆胶、木聚糖、环糊精、葡聚糖、其盐及衍生物等。

涂层的厚度根据需要的释放速率选择，这依赖与涂层的性质与厚度。在具体实例中，肠溶层重量占固体制剂总重量的大约1～15％、3～12％，最好6～10％。

制备方法

本发明提供的药剂组成的制备方法包括如下步骤：制备包含有效剂量的治疗组分、吸收促进剂和药学辅料的固体制剂；采用生物黏附聚合物包衣生物黏附层、可选的非渗或半透层包衣，具有开放通道，使治疗组分和吸收促进剂能从制剂中单向释放。在具体实例中，生物黏附层和非渗或半透层的包衣顺序是可逆的。在具体实例中，制备方法包括进一步采用肠溶层包衣。

在具体实例中，可以使用生物黏附材料和非渗或半透材料如乙基纤维素或Eudragit

L100的水悬浮液。在一些具体实例中，该材料可以不使用溶剂直接调配使用。在一些具体实例中，聚己内酯(PCL)或蜡加热后可直接调剂使用。

使用方法

本发明的药剂组合可有效的将药物传输到指定的粘膜表面。当药剂组合选择性的黏附到粘膜表面时，固体制剂中的治疗组分和吸收促进剂会同时单向释放到粘膜表面，同时产生局部高浓度。这样，本发明的药物组合中，较低量的吸收促进剂就会明显促进药物的吸收，否则是无效的。

因此，一方面，本发明提供了一种使用药剂组合传输药物的方法。另一方面，本发明为需要的患者提供了药物治疗的方法，包括服用本发明公开的药剂组合至病患部位，尤其是粘膜表面。药剂组合可通过已知的任何方式给药，包括但不限于口服、口腔、舌下含服、阴道、直肠给药。可全身或局部使用。

附图说明

图1表明采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)和Eudragit

L30D-55肠溶包衣后，压片中的艾塞那肽和吸收促进剂癸酸钠是同步释放的。

图2A和2B表明采用HPMC和肠溶包衣并分别采用醋酸纤维素和乙基纤维素单向释放包衣后对压片中艾塞那肽及癸酸钠释放的影响。

图3A和3B表明生物黏附HPMC、聚卡波非AA1或壳聚糖涂层对艾塞那肽生物利用率的影响，压片中癸酸钠加入量分别为100mg及400mg，肠溶包衣。

图4表明AA1及肠溶包衣后，癸酸钠加入量对艾塞那肽生物利用率的影响。

图5表明在50mg癸酸钠、HPMC及肠溶包衣条件下，醋酸纤维素及乙基纤维素单向释放包衣层对艾塞那肽生物利用率的影响。

图6表明在100mg癸酸钠、HPMC、乙基纤维素单向膜及肠溶包衣条件下，口服艾塞那肽相对皮下注射的生物利用率。

图7表明在200mg癸酸钠、HPMC、醋酸纤维素单向膜包衣条件下，肠溶层对艾塞那肽生物利用率的影响。

具体实施方式

下面通过对本发明的具体实施例的详细描述来进一步阐述本发明，但实施例不是对本发明的限制。在此同时申明：在不背离本申请原意和范围的基础上，业界专业人士也可以在本申请的启发下衍生出各式体系，本申请涵盖所有的等同或类似的体系。

实施例1

压片的制备

1.1压片片芯的制备

压片片芯按表1配比制备，各组分混合均匀后采用单片压片机直接压制。除艾塞那肽和硬脂酸镁外，其余组分预先称重并混合均匀。再以15％的PVP乙醇溶液(25％)为粘合剂造粒，60℃干燥2hr。粒子过22目筛并根据单片所需量称量粒子、艾塞那肽及硬脂酸镁。各组分混合均匀后压制成片。称重，超过平均重量±5％的片芯舍去。

表1：片芯中艾塞那肽及癸酸钠配比(单位：mg)

1.2生物黏附层

片芯进一步采用生物黏附聚合物如羟丙基甲基纤维素或聚卡波非AA1包衣。采用HPMC包衣时，HPMC配制为2％的水溶液，之后在小型包衣机中(BY300A，黄海仪器)进行包衣，包衣增重量为片芯的2％左右。采用卡波非AA1包衣时，卡波非AA1配制为4％的乙醇溶液，同样在小型包衣机中操作，增重量为3％。包衣后的压片在30℃干燥14小时。

1.3单向释放层

片芯随后采用非透或半透材料包衣。操作时，首先用粘纸将片芯的一侧盖住作为药物单向释放的通道，然后采用4％的乙基纤维素乙醇溶液(其中含20％甘油醋酸酯作为增塑剂)或3％的醋酸纤维素(以丙酮及甲酸为溶剂，9∶1 V/V，含20％聚乙二醇2000作为增塑剂)溶液包衣。包衣后，压片30℃干燥30min，包衣的增重量调整为2～5％。之后将粘纸剥离，露出释放通道。

1.4肠溶层

压片采用肠溶聚合物Eudragit

L30D-55包衣。包衣液包括200g L30D-55、12g滑石粉、6g聚乙二醇6000，在水中涡旋均匀后调整至400ml，备用。包衣在小型包衣机中进行，包衣增重量为压片总重的10％。压片在30℃中干燥14小时。

实施例2

艾塞那肽及癸酸钠的同步释放

体外评价了艾塞那肽及癸酸钠在不同配方中的释放行为。

首先考察了制剂在酸中的稳定性。将肠溶包衣的压片放入100ml 0.1N的盐酸中，溶出度仪中37℃振荡2小时，观察药物的溶出性。不同时间取样，HPLC(Waters)测试溶液中艾塞那肽及癸酸钠浓度。结果表明压片在酸中保持完整，无艾塞那肽及癸酸钠泄漏。

之后将压片移入100ml人工肠液(pH 6.8)中，37℃振荡，不同时间取样，考察压片中艾塞那肽及癸酸钠的释放行为。表2列出了含50mg癸酸钠并依次包衣HPMC层及肠溶层的压片中艾塞那肽及癸酸钠的释放数据。释放曲线见图1。可见，在pH6.8条件下，艾塞那肽及癸酸钠的释放几乎是同步的。

表2艾塞那肽和癸酸钠从HPMC和肠溶包衣的压片中的释放

时间(分钟)	艾赛那肽释放(％)	葵酸钠释放(％)
			0	0	0
15	0	0
			30	0	0
60	21.73	23.54
			90	66.91	60.48
120	90.15	91.55
			180	92.82	92.36
240	92.85	87.72

表3列出了含50mg癸酸钠并依次包衣HPMC层、醋酸纤维素层和肠溶层的压片中艾塞那肽及癸酸钠的释放数据。释放曲线见图2A。可见，艾塞那肽和癸酸钠的释放也几乎是同步的。但是与未包衣醋酸纤维素层的压片相比，释放时间明显延长。

表3艾塞那肽和癸酸钠从包衣HPMC、肠溶层、醋酸纤维素层的压片中的释放

时间(分钟)	艾塞那肽释放(％)	癸酸钠释放(％)
			0	0	0
15	0	0
			30	0	0
60	6.05	7.3
			90	11.41	19.75
120	27.91	44.4
			180	66.99	85.07
240	74.01	91.34

表4列出了含50mg癸酸钠并依次包衣HPMC层、乙基纤维素层、肠溶层的压片的释放数据。释放曲线见图2B。可见，同前一实验一样，艾塞那肽及癸酸钠的释放也几乎是同步的。值得注意的是，采用乙基纤维素包衣的压片的释放比采用醋酸纤维素包衣的压片的释放时间更加延长。

表4艾塞那肽和癸酸钠从包衣了HPMC、肠溶层、乙基纤维素层的压片中的释放

时间(分钟)	艾塞那肽释放(％)	癸酸钠释放(％)
			0	0	0
15	0	0
			30	0	0
60	0	0
			90	11.43	7.96
120	25.65	20.78
			180	37.63	40.05
240	49.75	51.29
			300	76.22	87.28
360	79.85	87.58
			540	79.64	91.7

实施例3

生物黏附层对艾塞那肽在比格犬体内吸收的影响

采用健康比格犬评价不同配方对艾塞那肽吸收的影响，配方中分别含100mg癸酸钠作为吸收促进剂。

选取健康比格犬12只，体重8～12kg，由上海中医药大学动物中心负责喂养。将比格犬随机分成不同的治疗组，实验后动物有一周左右的修养期。实验时，比格犬禁食过夜，将压片直接喂食后灌服10ml水。实验6小时后喂食。

比格犬实验及分组情况见表5。

表5生物黏附层对艾塞那肽吸收影响的实验中的动物分组情况

编号	组别	给药情况
			1	空白组	安慰片
2	皮下注射组	皮下注射60μg/10mM醋酸钠溶液，pH 4.0
			3	无粘附层组	3mg艾塞那肽、100mg癸酸钠，肠溶包衣
4	HPMC包衣组	3mg艾塞那肽、100mg癸酸钠，HPMC及肠溶包衣
			5	AA1包衣组	3mg艾塞那肽、100mg癸酸钠，AA1及肠溶包衣
6	壳聚糖包衣组	3mg艾塞那肽、100mg癸酸钠，壳聚糖及肠溶包衣

给药后，不同时间点采用肝素化取血管取血1.5ml，3000rpm离心10分钟后取0.5～0.6ml血清。血清样品-20℃冻存，艾塞那肽浓度采用酶联免疫试剂盒测试(Phoenix Pharmaceuticals，Inc.)。

样品包括标准品稀释5倍后测试。根据标准曲线计算血清样品中的艾塞那肽浓度，根据曲线下面积分析比较样品的相对生物利用率，数据见表6及图3A。

表6含100mg癸酸钠时，生物黏附层对艾塞那肽生物利用率的影响

结果表明，生物黏附层会显著影响艾塞那肽的吸收。含100mg癸酸钠时，如无生物黏附层，艾塞那肽的吸收非常低，加入卡波非AA1、壳聚糖或HPMC涂层后明显提高了艾塞那肽的吸收。

实施例4

生物粘附层对比格犬体内艾塞那肽吸收的影响(含400mg癸酸钠)

采用健康比格犬评价含400mg癸酸钠时，不同配方对艾塞那肽吸收的影响。

比格犬实验及分组情况见表7。

表7生物黏附层对艾塞那肽吸收影响实验中的动物分组情况

编号	组别	给药情况
			1	空白组	安慰片
2	皮下注射组	皮下注射60μg/10mM醋酸钠溶液，pH4.0
			3	无黏附层组	5mg艾塞那肽，500mg癸酸钠，肠溶包衣
4	AA1包衣组	3mg艾塞那肽，400mg癸酸钠，AA1及肠溶包衣

样品包括标准品稀释5倍后测试。根据标准曲线计算血清样品中的艾塞那肽浓度，根据曲线下面积分析比较样品的相对生物利用率，数据见表8及图3B。

表8含400mg癸酸钠时，生物黏附层对艾塞那肽生物利用率的影响

同实施例3相似，结果表明生物黏附层会显著影响艾塞那肽的吸收。无生物黏附层时，即使加入500mg癸酸钠作为吸收促进剂，艾塞那肽的吸收仍然是非常低的，加入卡波非AA1包衣层后，极大促进了艾塞那肽的吸收。

实施例5

癸酸钠加入量对比格犬体内艾塞那肽吸收的影响

采用健康比格犬评价配方中加入不同量癸酸钠后对艾塞那肽吸收的影响。

比格犬实验及分组情况见表9。

表9癸酸钠加入量艾塞那肽吸收影响实验中的动物分组情况

编号	组别	给药情况
			1	空白组	安慰片
2	皮下注射组	皮下注射60μg/10mM醋酸钠溶液，pH 4.0
			3	50mg组	3mg艾塞那肽，50mg癸酸钠，AA1及肠溶包衣
4	100mg组	3mg艾塞那肽，100mg癸酸钠，AA1及肠溶包衣
			5	200mg组	3mg艾塞那肽，200mg癸酸钠，AA1及肠溶包衣
6	400mg组	3mg艾塞那肽，400mg癸酸钠，AA1及肠溶包衣

样品包括标准品稀释5倍后测试。根据标准曲线计算血清样品中的艾塞那肽浓度，根据曲线下面积分析比较样品的相对生物利用率，数据见表10及图4。

表10含HPMC及肠溶包衣压片中，癸酸钠加入量对艾塞那肽生物利用率的影响

组别	动物数	生物利用率(％)
			空白组	3	0
皮下注射组	3	100
			50mg组	3	0.08
100mg组	3	2.37
			200mg组	3	2.62
400mg组	3	2.34

结果表明艾塞那肽的吸收与癸酸钠的加入量有关，加入50mg癸酸钠作为吸收促进剂时，

艾塞那肽的吸收很弱。当癸酸钠的加入量高于100mg时，艾塞那肽的吸收明显提高，进一步增加癸酸钠的加入量，艾塞那肽的吸收没有显著提高。

实施例6

单向释放制剂对艾塞那肽在比格犬体内吸收的影响

采用健康比格犬评价配方中加入50mg癸酸钠后艾塞那肽的吸收。

比格犬实验及分组情况见表11。

表11单向释放层对生物利用率影响实验中的动物分组情况

编号	组别	给药情况
			1	空白组	安慰片
2	皮下注射	皮下注射60μg/10mM醋酸钠溶液，pH 4.0
			3	无单向包衣	3mg艾塞那肽，50mg癸酸钠，HPMC及肠溶包衣
4	CA包衣	3mg艾塞那肽，50mg癸酸钠，HPMC及肠溶包衣后再用醋酸纤维素包衣
			5	EC包衣	3mg艾塞那肽，50mg癸酸钠，HPMC及肠溶包衣后再用乙基纤维素包衣

样品包括标准品稀释5倍后测试。根据标准曲线计算血清样品中的艾塞那肽浓度，根据曲线下面积分析比较样品的相对生物利用率，数据见表12及图5。

表12含50mg癸酸钠，采用HPMC包衣的压片中，单向释放膜对艾塞那肽生物利用率的影响

结果表明采用单向释放包衣及生物黏附包衣后，艾塞那肽的吸收可进一步被提高。没有单向释放包衣层，含50mg癸酸钠及HPMC包衣压片的药物吸收及生物利用率非常低。采用醋酸纤维素进行半透层包衣或采用乙基纤维素进行非渗层包衣，并在压片表面预留释放通道后，在同样的癸酸钠加入量和HPMC包衣条件下，艾塞那肽的吸收明显增强。

实施例7

单向释放制剂对艾塞那肽在比格犬体内吸收的影响

采用健康比格犬评价配方中加入100mg癸酸钠后艾塞那肽的吸收。

比格犬实验及分组情况见表13。

表13含100mg癸酸钠时，单向释放层对生物利用率影响实验中的动物分组情况

编号	组别	给药情况
			1	空白组	安慰片
2	皮下注射	皮下注射60μg/10mM醋酸钠溶液，pH 4.0
			3	EC包衣	1mg艾塞那肽，100mg癸酸钠，HPMC及乙基纤维素包衣后再用肠溶包衣

样品包括标准品稀释5倍后测试。根据标准曲线计算血清样品中的艾塞那肽浓度，根据曲线下面积分析比较样品的相对生物利用率，数据见表14及图6。

表14含100mg癸酸钠，采用HPMC、单向释放膜及肠溶包衣的艾塞那肽压片的生物利用率

结果表明含100mg癸酸钠的艾塞那肽片剂在采用HPMC包衣、乙基纤维素包衣及肠溶包衣后，艾塞那肽的生物利用度为4.98％。采用非渗透性的乙基纤维素对片剂包衣，并在一侧预留释放通道后，显著提高了艾塞那肽的吸收和生物利用率，而采用同量癸酸钠和HMPC包衣工艺的片剂的生物利用率仅为2.37％(见实施例5)。

实施例8

肠溶层对艾塞那肽在比格犬体内吸收的影响

8.1片芯制备

片芯按表15配比，采用单片压片机直接压制。除艾塞那肽和硬脂酸镁外，其余组分预先称重并混合均匀。再以15％的PVP乙醇溶液(25％)为粘合剂造粒，真空干燥过夜。粒子过22目筛并根据单片所需量称量粒子、艾塞那肽及硬脂酸镁。各组分混合均匀后压制成片。单片称重，超过平均重量±5％的片芯舍去。

表15：片芯中各组分配比(单位：mg)

8.2生物黏附层

片芯采用HPMC包衣，HPMC中可含或不含肠溶材料Eudragit

L30D-55。对于不含L30D-55的HPMC包衣，采用含6％HPMC及1.5％PEG6000的水溶液在包衣机中(BY300A，黄海仪器)包衣，生物黏附层的增重量为3～4mg。对于含L30D-55的HPMC包衣，采用含3％HPMC及0.6％L30D-55的水溶液包衣。压片包衣后40℃干燥14小时，黏附层增重为3mg。

8.3单向释放层

压片生物黏附层包衣后进一步采用半渗透性的醋酸纤维素包衣。操作时，首先用粘纸将片芯的一侧盖住作为药物的通道，然后采用3％的醋酸纤维素及1.2％聚乙二醇2000(以丙酮及甲酸为溶剂，9∶1V/V)溶液包衣。压片40℃干燥过夜，包衣的增重量为2mg。最后将粘纸剥离，露出释放通道。

8.4肠溶层

黏附层中不含L30D-55包衣的压片进一步采用肠溶材料包衣。包衣液中包括200gL30D-55、12g滑石粉、6g聚乙二醇6000，在水中涡旋均匀后调整至400ml。包衣在小型包衣机中进行，压片40℃中干燥14小时。包衣增重量为25mg。

8.5艾塞那肽在比格犬体内的吸收

采用健康比格犬评价肠溶层对艾塞那肽吸收的影响，配方中分别含200mg癸酸钠。

选取健康比格犬12只，体重8～12kg，由上海中医药大学动物中心负责喂养。将比格犬随机分成不同的治疗组，实验后动物有一周左右的修养期。实验前，比格犬禁食过夜，试验过程中限制进食。

比格犬实验及分组情况见表16。

表16含200mg癸酸钠时，肠溶层对生物利用率影响实验中的动物分组情况

编号	组别	给药情况
			1	空白组	安慰片
2	皮下注射	皮下注射60μg/犬，采用10mM醋酸钠溶解，pH 4.0
			3	无肠溶包衣	1.5mg艾塞那肽，200mg癸酸钠，HPMC/L30D-55包衣后再用醋酸纤维素包衣
	肠溶包衣	1.5mg艾塞那肽，200mg癸酸钠，HPMC及醋酸纤维素包衣后再用肠溶包衣

样品包括标准品稀释至含有20％血清后测试浓度。根据标准曲线计算血清样品中的艾塞那肽浓度，根据曲线下面积分析比较样品的相对生物利用率，数据见图7。

结果表明，含有200mg癸酸钠的艾塞那肽压片，分别采用HPMC、醋酸纤维素包衣或采用HPMC、醋酸纤维素及肠溶包衣后，具有相同的吸收效果。与肠溶层包衣的片剂比较，没有肠溶层包衣的片剂最大吸收峰出现时间提前1小时。但无论是最大吸收浓度还是曲线下面积，都没有受到肠溶层的明显影响。因此，虽然在一些具体实例中采用了肠溶层包衣，但并不是本发明的关键部分。

Claims

1.一种给药组合物，其特征在于组合包括：

a)载有有效治疗组分、吸收促进剂及药用辅料组成的固体制剂；

b)由生物黏附聚合物组成的生物黏附层。

2.根据权利要求1所述的给药组合物，其特征在于给药组合物还包括防渗透或半渗透式包衣层，使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。

3.根据权利要求1或2所述的给药组合物，其特征在于治疗组分和吸收促进剂从固体制剂中的释放速率几乎同步。

4.根据权利要求1或2所述的给药组合物，其特征在于给药组合物包括肠溶层。

5.根据权利要求1或2所述的给药组合物，其特征在于生物黏附聚合物从卡波姆、聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖及其盐或衍生物中选择一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的给药组合物，其特征在于生物黏附层中可含有肠溶聚合物。

7.根据权利要求2所述的给药组合物，其特征在于防渗透层或半渗透层含有不渗透或半渗透的材料。

8.根据权利要求7所述的给药组合物，其特征在于不渗透或半渗透的材料从乙基纤维素、醋酸纤维素及其盐或衍生物中选择一种或几种。

9.根据权利要求7所述的给药组合物，其特征在于防渗透层或半渗透层中含有增塑剂。

10.根据权利要求1或2所述的给药组合物，其特征在于吸收促进剂从脂肪酸、中链甘油酯、表面活性剂、甾体清洁剂、脂酰肉毒碱、烷胆碱、N-乙酰氨基酸、酯类及其盐或衍生物中选择一种或几种。

11.根据权利要求10所述的给药组合物，其特征在于吸收促进剂脂肪酸由含有8～12个碳原子的脂肪链组成。

12.根据权利要求1或2所述的给药组合物，其特征在于吸收促进剂从癸酸及其盐或酯或其衍生物中选择一种或几种。

13.根据权利要求1～12任意所述的给药组合物，其特征在于将治疗组分及吸收促进剂传递到人或动物的粘膜表面。

14.根据权利要求1～12任意所述的给药组合物，其特征在于通过口服方式对病患给药。

15.根据权利要求1～14任意所述的给药组合物，其特征在于治疗组分包括生物活性大分子。

16.根据权利要求15所述的给药组合物，其特征在于生物活性大分子从蛋白、多肽、多糖、核酸、脂类、碳水化合物中选择一种或几种。

17.根据权利要求15所述的给药组合物，其特征在于生物活性大分子从胰岛素、促红细胞生成素、干扰素、生长激素、艾塞那肽、GLP-1促效剂、甲状旁腺激素、降血钙素、醋酸亮丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功能化类似物、突变体及其盐或衍生物中选择一种。

18.根据权利要求1～12任意所述的给药组合物，其特征在于治疗组分从艾塞那肽及其盐或其功能化的类似物或衍生物中选择一种。

19.根据权利要求1～18任意所述的给药组合物，其特征在于该组合物可以制备成胶囊、片剂、粉末或颗粒形式。

20.一种按照权利要求1或2所述的给药组合物的制备方法，其特征在于所说的方法包括：

b)采用具有生物黏附特性的生物黏附聚合物对固体制剂进行包衣。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于进一步包括：

c)对固体制剂进行防渗透层或半渗透层包衣，包衣中的通道使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。

22.根据权利要求20或21所述的制备方法，其特征在于步骤b)和c)可互换。

23.根据权利要求20～22任意所述的制备方法，其特征在于包括进一步采用肠溶层包衣。

24.一种给药组合物的使用方法，其特征在于所说的方法包括服用权利1～19任意所述的给药组合物。