CN1822821A - 包含粘膜粘附制备的肽或蛋白质活性物质的多颗粒药物剂型以及制备所述药物剂型的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含大小为50－2500μm小丸的口服多颗粒药物剂型，其基本上由如下构成：a)内部基质层，其包含活性物质，是肽或蛋白质，包括它们的衍生物或共轭物，其被包埋在由有粘膜粘附作用的聚合物构成的基质中，和b)外部薄膜化的包衣，其基本上由阴离子聚合物或共聚物构成，其能够任选地与药物常规辅料制剂，更尤其是软化剂。

Description

包含粘膜粘附制备的肽或蛋白质 活性物质的多颗粒药物剂型以及制备所述药物剂型的方法

本发明涉及包含粘膜粘附制备的肽和/或蛋白质活性物质的多颗粒药物剂型以及制备该药物剂型的方法。

现有技术

DE 100 24 451 A1描述了适于肠胃外应用的药物剂型，以溶解的或分散的形式包含具有聚集倾向的肽。在该情况下，所述肽可以以各种盐形式存在。该剂型另外包含游离酸，任选地，进一步包含药物辅料。

WO 02/03955描述了用于舌下给药活性物质的生物粘附的、微球型制备的药物剂型。该微球具有小于50μm的平均直径，并且包含活性物质，其例如可以是肽，呈非晶形在包埋在生物粘附聚合物的微基质中。该生物粘附聚合物尤其可以是纤维素、壳聚糖或丙烯酸共聚物。

WO 02/64148描述了包含粘多糖的制剂和它们的制备方法。在该情况下，粘多糖例如肝素与吸收促进剂例如壳聚糖一起制剂，然后被配有在肠液中溶解的包衣，这样活性物质能够在小肠的中段或较低段被释放。溶解于肠液中的包衣考虑EudragitL、S、L100-55型的阴离子丙烯酸共聚物。该制剂可以包括胶囊、片剂和颗粒剂。

WO 02/43767描述了生理活性肽活性物质的口服药物组合物，包含与细胞膜转位蛋白偶联的活性物质、pH降低试剂和/或蛋白酶抑制剂和酸稳定运输介质，当通过患者的胃时，它保护该药物组合物并防止与胃中存在的蛋白酶相接触。该运输介质可以是胶囊，用由EudragitL30 D-55构成的耐酸包衣包被。

WO 03/007913描述了包含呈多层所谓“薄片”形式的活性物质的多颗粒药物剂型。“薄片”是铁饼型的物体，由生物相容性材料构成，直径为500μm-5mm，高为100-1000μm。该薄片由两层或两面构成，一面对于水或体液仅有低渗透性，例如由乙基纤维素构成，第二面包含活性物质，例如肽或蛋白质，其可以存在于粘膜粘附聚合物例如壳聚糖、CMC、聚丙烯酸或果胶的混合物中。该薄片能够被压制成片剂或者被填充在胶囊中，该胶囊另外配有溶解于肠液中的包衣。该活性物质制剂也可以另外与所谓的增强剂组合，例如脂肪酸、脂肪醇、酯、表面活性物质和蛋白酶抑制剂。在作用位点，例如在肠的特定段，该胶囊溶解并释放薄片。所释放的薄片以它们的粘膜粘附面与肠粘膜粘附，在那里以缓释的并直接朝向肠粘膜的方式释放活性物质。“薄片”的仅有微小渗透性的第二面对活性物质提供特定保护，抵抗来自肠内腔面的化学或酶灭活，以防止活性物质在这一面的逃逸。

问题和解决方案

WO 03/007913提供的生产口服药物剂型的解决方案，特别是对于在肠内腔释放并且想要在那里起作用的基于肽或蛋白质的活性物质是显著的并且是被承认的。该解决方案的一个缺点尤其是双层片结构的复杂构造和生产。然而，这对于被提供作为具有抵抗胃液和溶解在肠液中的衣层的胶囊看起来是尤其不好的。在该情况中明显大于2.5mm的大小导致治疗重现性不够。胶囊通过胃的时间会变化很大。在任何情况下，都期待作用的延迟起效。此外，胶囊自己会快速溶解或在衣层部分分解后缓慢溶解。在这一情况下，衣层和胶囊的两种原理以不利地方式重叠，这样该片的释放一定是完全不可控的。在胶囊至少部分地接近肠液的情况下，它会保持完整要不就是基本上被机械地弄破的，取决于目前的肠内容物或肠蠕动。一方面或许是片的大量的立即释放，或者另一方面也有不合需要的释放的延迟，取决于崩解或在最初包衣的胶囊结构上的机械压力。能被更好的完全控制的活性物质的释放因此是合乎需要的。

本发明的主题之一是提供一种药物剂型，该剂型适于蛋白质或肽活性物质的靶向的和有效的释放。该药物剂型提供高剂量可信性，在快速通过胃后在肠腔中分布良好。此外，包含的蛋白质或肽活性物质被保护基本上免受物理、化学或蛋白水解灭活，并且以大比例的活性物质能够被机体吸收的方式在定义的作用位点被释放。释放位点取决于治疗目的是变化地和可靠地可调节的。

该问题由一种口服多颗粒药物剂型来解决，其包含大小为50-2500μm的小丸，该小丸由如下构成：

a)内部基质层，包含活性物质，其是肽或蛋白质，包括它们的衍生物或共轭物，并且被包埋在具有粘膜粘附作用的聚合物基质中，其中该基质可以任选地包含另外的药物常用辅料；

b)外部包衣，基本上由阴离子聚合物或共聚物构成，其可以任选地用药物常用辅料，特别是增塑剂来制备，

其特征在于

制备多颗粒药物剂型，以便包含的小丸在胃pH范围内释放，通过选择阴离子聚合物或共聚物或它们与辅料的配方和它的包衣厚度来调节外部包衣，这样包衣在15-60分钟内在肠中在4.0-8.0的pH范围内溶解，以便暴露包含活性物质的粘膜粘附的基质层，可以与肠粘膜结合并在那里释放活性物质，选择具有粘膜粘附作用的聚合物，以便其显示至少为η_b＝150-1000mPa.s的粘膜粘附作用以及在相对于外部包衣开始溶解的pH的+/-0.5pH单位范围内在15分钟10％-750％的水吸收，基质层的活性物质的含量最大为具有粘膜粘附作用的聚合物含量的40重量％。

发明的实现

本发明涉及口服多颗粒药物剂型，尤其是片剂、小片、装入胶囊或囊剂的小丸或可重构的粉末，包含平均大小或平均直径为50-2500，优选100-1000μm的小丸，其由如下构成：

a)内部基质层，包含活性物质，其是肽或蛋白质，包括它们的衍生物或共轭物，并且被包埋在具有粘膜粘附作用的聚合物基质中，其中该基质可以任选地或通常包含另外的药物常用辅料；

b)外部薄膜化的包衣，基本上由阴离子聚合物或共聚物构成，其可以任选地用药物常规辅料，特别是增塑剂来制备，

制备多颗粒药物剂型，以便包含的小丸在胃pH范围内释放。

通过选择阴离子聚合物或共聚物或它与辅料的配方和它的层厚度来调节外部包衣，这样该衣层在4.0-8.0，优选5.5-7.8，尤其优选5.8-7.5的pH范围内，在15-60，优选20-40分钟内溶解在肠中，以便暴露包含活性物质的粘膜粘附基质层，并且能够与肠粘膜结合，在那里释放活性物质。

选择具有粘膜粘附作用的聚合物或共聚物，以便它在15分钟内在相对于外部包衣开始溶解的pH的+/-0.5，优选+/-0.3，pH单位范围内，显示至少η_b＝150-1000，优选150-600mPa·s的粘膜粘附作用和10％-750％，优选10％-250％，尤其优选10％-160％的水吸收，基质层的活性物质含量最大为具有粘膜粘附作用的聚合物含量重量的40％，尤其是0.001％-15％，或者0.05％-5％。

内部基质层

内部基质层充当活性物质载体。内部基质层另外具有借助包含的粘膜粘附聚合物将活性物质与肠粘膜结合的功能，以便活性物质能够由此到达机体。内部基质层进一步具有保护活性物质免受物理、化学或酶灭活的功能。

活性物质/活性物质制剂

基质层包含活性物质，其可以是蛋白质或肽，包括它们的衍生物或共轭物，具有300-1000000(道尔顿)的平均分子量M_w。衍生物指一级结构或二级结构的化学或生物化学修饰。实例有来自天然来源的蛋白质或肽或者是完全被合成的并且具有非天然氨基酸残基的蛋白质或肽。共轭物是蛋白质或肽与非肽类化合物的共价连接例如与聚乙二醇偶联的蛋白质或肽。

活性物质

出于本发明目的使用的活性物质尤其是用于人体或动物体以便

1.治疗、减轻、预防或诊断病症、状况、身体损害或病理症状。

2.揭示机体的状况、情况或功能或者精神状态。

3.替代活性物质或由人体或动物体产生的体液。

4.预防、消除或病原体、寄生虫或外源性物质或使之无害或者

5.影响机体的状况、状态或机能或精神状况。

肽和蛋白质活性物质可以作为游离酸或碱来使用。可以使用的配对离子的实例是生理学上的碱或酸，可耐受的碱土金属或碱金属或胺，例如醋酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、藻酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、碳酸盐、羧甲基纤维素(游离酸)、柠檬酸盐、氯化物、二丁基磷酸盐、二氢柠檬酸盐、二辛基磷酸盐、双十六烷基磷酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸、谷氨酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、氢氯化物、柠檬酸氢盐、碘化物、乳酸盐、α-Liponat、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、油酸盐、辛基磷酸盐。

基质层的活性物质含量最大为具有粘膜粘附作用的聚合物含量重量的40％，尤其是0.001％-15％，或者0.05％-5％。

取决于活性物质的物理化学性质，例如油包水分配系数或等电点等，基质层可以另外包含C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或者C₁₂-至C₂₀-羧酸或脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₀-至C₂₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或蛋白酶抑制剂和/或渗透促进剂和/或流出泵抑制剂，例如酮康唑或聚乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(Solutol^HS15)。

活性物质可以是平均分子量Mw小于3000Da的蛋白质或肽。这种肽的实例尤其是阿巴瑞克、血管紧张素II、阿尼芬净、安肽、精氨加压素、Azalin和Azalin B、铃蟾肽拮抗剂、缓激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、环孢素A、去氨加压素、地肽瑞里、脑磷脂(Leu-、Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生长激素促分泌剂、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、Orntide、催产素、雷莫瑞克、胰泌素、生长激素、特利加压素、替可克肽、替维瑞克、曲普瑞林、促甲状腺素释放素、促甲状腺激素、加压素。

在这一情况下优选的是基质层另外包含C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₂-至C₂₀-，任选地高至C₃₀-羧酸或脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₂-至C₂-，任选地高至C₃₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或流出泵抑制剂。添加剂的优点是由此会改善活性物质的溶解度、稳定性和吸收。

合适的实例是脂肪酸的酯，例如三肉豆蔻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、山萮酸甘油酯和脂肪酸酰胺，脂族长链羧酸例如棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸，脂肪醇例如硬脂醇、月桂醇、十六醇，和蜡例如巴西棕榈蜡、蜂蜡，和磷脂例如鸡蛋卵磷脂、大豆卵磷脂，以及维生素例如维生素E。

活性物质可以是平均分子量Mw为3000-10000Da的蛋白质或肽。这种蛋白质或肽的实例尤其是降钙素、促肾上腺皮质激素、内啡肽、上皮生长因子、胰高血糖素、胰岛素、诺和灵、甲状旁腺激素、松弛素、前生长抑素、鲑鱼胰泌素。

如果活性物质是平均分子量M_w为3000-10000的活性物质，则基质层优选包含C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₂-至C₂₀-，若合适高至C₃₀-羧酸或脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₂-至C₂₀-，合适时高至C₃₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或蛋白酶抑制剂。

平均分子量M_w为3000-10000的蛋白质或肽活性物质通常对于由蛋白酶导致的酶降解是尤其敏感的，这样除稳定活性物质之外，加入蛋白酶抑制剂本身是尤其有利的。

药用合适的蛋白酶抑制剂的实例是抗痛素、抑肽酶、杆菌肽、苄脒、贝他定、卡托普利、糜蛋白酶抑制素、小鸡卵抑制剂、EDTA Na₂、壳聚糖-EDTA共轭物、甘氨胆酸钠、亮肽素、胃酶抑素、大豆胰蛋白酶抑制剂、Thiorphan、Tos-Lys氯化甲基酮、马铃薯羧肽酶抑制剂。

活性物质可以是平均分子量M_w大于10000的蛋白质或肽。这种蛋白质或肽的实例尤其是干扰素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、生长激素、红细胞生成素、肿瘤坏死因子(TNF α、β)、松弛素、内啡肽、脱氧核糖核酸酶α(Dornase)、促卵泡激素(FSH)、人绒毛膜促性腺素(HCG)、人生长激素释放因子(hGRF)、黄体生成素(LH)或表皮生长因子。

如果活性物质是平均分子量M_w大于10000的活性物质，则基质层优选另外包含C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₂-至C₂₀-，若合适高至C₃₀羧酸或脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-，优选C₈-、C₁₀-或C₁₂-至C₂₀-，若合适高至C₃₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或蛋白酶抑制剂和/或渗透促进剂。

渗透促进剂的加入是有利的，因为对于具有较高分子量M_w大于10000的活性物质的吸收是有利的。

合适的渗透促进剂尤其是增塑剂，例如枸橼酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，聚合物例如卡波姆、壳聚糖、壳聚糖-半胱氨酸、羧甲基纤维素钠、N-三甲基化的壳聚糖、聚卡波非-半胱氨酸，长链脂肪酸、它们的酯(例如单和甘油二酯)以及它们的盐例如月桂酸、月桂磺酸、棕榈酸、辛酸、癸酸、油酸、酰基肉毒碱，螯合剂例如EDTA、水杨酸盐、环糊精、聚丙烯酸，胆汁酸例如胆酸、牛黄胆酸、Cholylsarcosin、鹅去氧胆酸和它们的盐例如胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺酸二氢夫西地酸钠(Na-Taurodihydrofusidat)、甘氨二氢夫西地酸钠(Na-Glykodihydrofusidat)，表面活性剂和乳化剂例如尤其是聚乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)(Solutol HS15)、聚山梨酯80(Tween 80)、聚乙氧基化蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PluronicF68)、毒素闭锁小带毒素(ZOT)和维生素例如维生素E(生育酚)或维生素B12。

如果活性物质是具有高分子量M_w大于10000的蛋白质或肽，则基质层优选另外包含流出泵抑制剂，例如尤其是酮康唑或聚乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)。

具有粘膜粘附作用的聚合物

基质层另外包含具有粘膜粘附作用的聚合物。具有粘膜粘附作用的合适的聚合物尤其是壳聚糖(壳聚糖和衍生物，壳聚糖)、由20-45重量％的甲基丙烯酸甲酯和55-80重量％的甲基丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，纤维素，特别是甲基纤维素例如羧甲基纤维素钠(例如Blanose^或Methocel^)。

选择具有粘膜粘附作用的聚合物，以便它在15分钟内在相对于外部包衣开始溶解的pH的+/-0.5，优选+/-0.3，pH单位范围内，显示至少10％-750％，优选10％-250％，尤其优选10％-160％的水吸收。

粘膜粘附性质的测量

在Hassan和Gallo(1990)(见Hassan E.E.和Gallo J.M.“ASimple Rheological Method for the in Vitro Assessment ofMucin-Polymer Bioadhaesive Bond Strength”Pharma Res.7(5)，491(1990))中包含了表征粘膜粘附性质的合适的测量方法。该方法是基于假定聚合物与粘液素的混合物的粘度(η，动力粘度或粘度系数)不同于单个组分粘度的总和。关系应用是

η_{聚合物与粘液素的混合物}＝η_粘液素+η_聚合物+η_b，其中η_b代表差别。较高的η_b指更大的粘膜粘附性质。最初利用旋转粘度计测量单个组分的粘度。使用粘膜粘附聚合物的0.5％浓度(w/w)的水溶液和猪胃粘液素的15％浓度溶液。测定粘膜粘附性质η_b，单独测定粘液素和聚合物和测定以指定浓度混合的粘液素和聚合物。

选择具有粘膜粘附作用的聚合物，以便它在相对于外部包衣开始溶解的pH的+/-0.5，优选+/-0.3，pH单位范围内，显示测量的粘膜粘附作用粘度ηb为150-1000，优选150-600mPa.s。

水合和水吸收

聚合物的水合是基于聚合物吸收水的亲和力。由于它的水吸收，聚合物溶胀。这与水在聚合物中和水在周围介质中的化学势不平衡有关。由于聚合物的渗透压，水被吸收，直到在内相和外相之间建立起平衡。然后聚合物是100％被水合的。具有低平均分子量的聚合物然后是溶液形式。用具有较高分子量的聚合物或交联聚合物产生凝胶。水吸收直到平衡被建立，可总计例如高至10倍于固有重量，相应于聚合物重量的1000％。

水吸收百分比的测量

本领域技术人员通晓水吸收百分比的测量。合适的方法例如在Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt，Basel：Verlag Chemie，5^th完全修订版，1984，第151页，7.7.6“Aufsaugvermgen”中有描述。该方法使用所谓的Enslin装置，其中玻璃抽滤漏斗通过管与刻度吸量管相连。吸量管以这样精确水平的方式安置，这样与玻璃料在同一水平上。100％水吸收被定义为在目前情况下水吸收为在15分钟内每1g具有粘膜粘附作用的聚合物吸收1ml水。

比较快的水吸收或水合和高度的水合确保在外部包衣开始溶解时，活性物质的快速保护和与肠粘膜的直接粘合。在粘膜粘附基质中活性物质的粘合应该仅仅是少量的，以便活性物质能够直接通过肠粘膜进入机体。

基质pH值的控制

多数粘膜粘附聚合物的粘膜粘附作用是pH-依赖的。通过加入酸、碱或缓冲系统可以特定地控制基质中的pH值。内部基质可以包含具有生物粘附效应的聚合物，例如与醋酸盐缓冲系统一起使用的壳聚糖。醋酸盐/醋酸钠缓冲液，例如调节至pH5.0-5.5的，可以作为添加剂存在于基质中或被涂覆于其上有基质的核心。也可以以这种方式来使用壳聚糖，与在较高pH值例如pH6.0-8.0开始溶解的薄膜化的包衣组合使用。尽管周围pH值高，但是在基质的微环境中维持着低pH值。因此，可以在可能无粘膜粘附作用或没有到达该程度的pH范围内利用聚合物的粘膜粘附性质。它具有的优点是能够获得抵抗pH最佳值是在较高pH范围内的蛋白酶的特定保护。也能够以相反方式应用相同的规则，通过加入碱来提高基质的pH值，并与在较低pH值溶解的薄膜化的包衣结合。

选择合适的粘膜粘附聚合物的实施例

合适的粘膜粘附聚合物的选择是基于它们的粘膜粘附性质和它们的水吸收容量。聚合物在各自的pH范围内，在15分钟内应该具有至少η_b＝150-1000mPa.s的粘膜粘附性质和10％-750％的水吸收。下表通过举例给出列表。

壳聚糖例如适用于pH5.5的周围pH区域(十二指肠)或另一周围pH区域(回肠或结肠)，只要例如在缓冲系统的帮助下基质pH区域被调节至大约pH5.5的区域。

与大约pH5.5的pH区域相比，列在表中的(甲基)丙烯酸酯共聚物更适合于pH7.2的pH区域。

藻酸钠适合于大约pH5.5的pH区域，但是不适合pH7.2的。

羧甲基纤维素钠和交联聚丙烯酸适合于5.5-7.2的广泛的pH范围。

粘膜粘附聚合物	粘膜粘附作用ηb[mPa.s]在pH5.5	粘膜粘附作用ηb[mPa.s]在pH7.2	H2O吸收[％在15min内]在pH5.5	H2O吸收[％在15min内]在pH6.0	H2O吸收[％在15min内]在pH7.2
						壳聚糖	220	0	140	320	320
(甲基)丙烯酸酯共聚物*	150	480	170	50	125
						藻酸钠	580	0	40	50	50
羧甲基纤维素钠	300	250	55	50	50
						聚丙烯酸交联的	350	340	50	25	25

^*＝30重量％的甲基丙烯酸甲酯和70重量％的甲基丙烯酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物

阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的外部包衣

阴离子聚合物或共聚物的外部包衣作为抵抗胃液的包衣以便保护内部基质层免受胃液侵害。外部包衣另外作用来保护活性物质免受蛋白水解酶侵害，直到当包衣到达它开始溶解的肠部分(十二指肠、空肠、回肠或结肠)时。在这一情况下，外部包衣尤其是用作所谓的“胃肠靶向”，即内部基质层在由pH有优势的地方决定的肠部位的靶向释放。因为那里对于内部基质层的释放没有妨碍，外部包衣的(甲基)丙烯酸酯共聚物应该显示极小或仅是微小的与活性物质或内部基质层的粘膜粘附聚合物的相互作用。

合适的阴离子聚合物或共聚物有甘醇酸酯纤维素(Duodcell)、醋酞纤维素(CAP，Cellulosi acetas，PhEur，Celluloseacetate-phtalate，NF，Aquateric)、醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)、醋酸纤维素偏苯三酸酯(trimeliat)(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP，Sureteric)、醋酸乙烯-乙烯吡咯烷酮共聚物(PVAc，KollidonVA64)、醋酸乙烯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC∶CRA，KollicoatVAC)和/或虫胶。所述聚合物和共聚物能够在多种情况下以极为另人满意的方式被配制来获得特定pH值的溶解。

外部薄膜化的包衣尤其优选基本上由含有具有5％-60重量％的阴离子基团的单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，其可以任选地与药用常规辅料，特别是增塑剂一起制备。与开头提及的聚合物相比较，所述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物使得在本发明范围内在许多特定pH调整情况下调解溶解pH值更精确和具重现性成为可能。处理和应用通常也被认为是不太复杂的。

外部包衣的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选由40％-95％，优选45％-90％，特别是30重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯构成，并且可以包含5％-60％，优选8％-40％，尤其是20％-35重量％的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。

提及的比例通常总计100重量％。然而，除此之外，在不会导致基本性质损害或改变的情况下，可以存在在0-10％例如1％-5重量％的区域内的少量的另外的能够乙烯共聚合的单体，例如羟乙基甲基丙烯酸酯或羟乙基丙烯酸酯。

丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体例如可以是丙烯酸，但是优选为甲基丙烯酸。

合适的也有由40％-60重量％的甲基丙烯酸和60％-40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60％-40重量％的丙烯酸乙酯构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EudragitL或EudragitL100-55)。

EudragitL是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EudragitL 30D是包含30重量％的EudragitL的分散体。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其适合于在大约pH6.0-6.5(空肠)的pH范围内溶解。

EudragitL100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EudragitL30-55是包含30重量％的EudragitL100-55的分散体。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其适合于在大约pH5.5-6.0(十二指肠)的pH范围内溶解。

同样合适的是20％-40重量％的甲基丙烯酸和80％-60重量％的甲基丙烯酸甲酯的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(EudragitS类型)。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其适合于在大约pH6.5-7.0(空肠和回肠)的pH范围内溶解。

尤其合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10％-30重量％的甲基丙烯酸甲酯，50％-70重量％的丙烯酸甲酯和5％-15重量％的甲基丙烯酸构成的那些。

EudragitFS是25重量％的甲基丙烯酸甲酯，65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EudragitFS 30 D是包含30重量％的EudragitFS的分散体。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其适合于在大约pH7.0-7.8(回肠和结肠)的pH范围内溶解。

另外合适的是由20％-34重量％的甲基丙烯酸，20％-69重量％的丙烯酸甲酯和0-40重量％的丙烯酸乙酯和/或若合适0-10重量％的另外能够乙基共聚合的单体构成的共聚物，条件是根据ISO 11357-2，分部3.3.3，该共聚物的玻璃转化温度不高于60℃。由于该(甲基)丙烯酸酯共聚物的良好的断裂伸长率性质，它尤其适合于将小丸压制成片剂。

另外合适的是由20％-33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5％-30重量％的丙烯酸甲酯和20-40重量％的丙烯酸乙酯和超过10-30重量％的甲基丙烯酸丁酯以及若合适0-10重量％的另外能够乙基共聚合的单体构成的共聚物，其中单体的比例总计100重量％，条件是根据ISO 11357-2，分部3.3.3(中点温度T_mg)该共聚物的玻璃转化温度为55-70℃。由于这种类型的共聚物的良好的机械性质，它尤其适合于将小丸压制成片剂。

上述共聚物尤其是由自由基聚合单元构成：20％-33％，优选25％-32％，尤其优选28％-31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸；5％-30％，优选10％-28％，尤其优选15％-25重量％的丙烯酸甲酯；20％-40％，优选25％-35％，尤其优选18％-22重量％的丙烯酸乙酯；和不多于10-30％，优选15％-25％，尤其优选18％-22重量％的甲基丙烯酸丁酯，选择单体聚合物，以便该共聚物的玻璃转化温度为55-70℃，优选59-66℃，尤其优选60-65℃。

也可以使用提及的共聚物的混合物以便调节特定释放曲线或释放位点。

在这一关联中的玻璃转化温度，尤其是指根据ISO 11357-2，分部3.3.3的中点温度T_mg。在不加入增塑剂，残留单体量(REMO)小于100ppm，加热温度为10℃/min和氮气氛下进行测量。

该共聚物优选地基本上由90、95或99-100重量％的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯以上述范围的量构成。

然而，在不会必然地导致重要性质损害时，另外可以存在少量的0-10％，例如1％-5重量％范围内的另外的能够乙烯共聚合的单体，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、羟乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、醋酸乙烯和/或它们的衍生物。

共聚物以本身已知的方式通过自由基大量、溶液、小珠或乳液聚合来获得。在加工前，它们必须通过合适的研磨、干燥或喷雾过程达到合适的本发明的颗粒大小范围。这能够通过简单粉碎挤出的和冷却的小丸或热切割来获得。

粉末的使用对于与其它粉末或液体的混合物可能是特别有利的。本领域技术人员熟知生产粉末的合适的装置，例如空气喷射磨碎机(Luftstrahlmühlen)、针圆盘磨碎机(Stiftmühlen)、分室磨碎机(Fchermühlen)。如果合适可以包括合适的筛分步骤。对于工业规模的合适的磨碎机例如是对冲气流磨碎机(Gegenstrahlmühlen)(Multi No.4200)，其用6巴的过压操作。

共聚物制备

所述(甲基)丙烯酸酯共聚物可以通过单体的自由基共聚合获得(例如见EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2)。该共聚物可以用本身已知的方法来制备，在水相中优选在阴离子乳化剂存在下通过自由基乳液聚合，例如通过在DE-C 2 135 073中描述的方法。

有机溶液

所述(甲基)丙烯酸酯共聚物能够以有机溶液形式被提供，例如以10％-30重量％的浓度。可以被采用的溶剂的实例有丙酮、异丙醇或乙醇或它们的混合物，若合适其可以包含比例为高至大约10重量％的水。然而，水分散体是优选的。

分散体

所述(甲基)丙烯酸酯共聚物能够作为乳液聚合物被产生和应用，优选是10％-50重量％，尤其是20-40重量％的水分散体的形式。商业形式的30重量％的固体含量是优选的。甲基丙烯酸单元的部分中和能够免于处理；然而，如果稳定或增稠包衣组合物分散体是合乎需要的话，例如高至5或10mol％的范围是可能的。乳胶颗粒的重量平均大小通常是40-100nm，优选50-70nm，因此确保低于1000mPa·s的粘度，这对于加工是有利的。

随着较高程度的中和，例如10-50mol％或完全中和，共聚物转化成溶解状态是可能的。

为了制备阴离子共聚物的溶液，通常必须部分地或全部地中和酸基团。例如阴离子共聚物可以是被搅拌着逐渐加入水中，最终浓度为1％-40重量％，与此同时通过加入碱性物质例如NaOH、KOH、氨水或有机碱例如三乙醇胺来部分地或全部地中和。也可以使用共聚物的粉末，出于(部分)中和的目的，在其制备过程中已经加入了碱例如NaOH，以便该粉末是已经(部分地)中和的聚合物。溶液的pH值通常高于4，例如在4至大约7的范围。

分散体例如也可以是以本身已知的方式喷雾干燥的或冷冻干燥的，并且以再分散粉末的形式被提供(例如见EP-A 0 262 326)。另一种方法是冷冻干燥或凝结和在挤出机中挤出水，随后制粒(例如见EP-A 0 683 028)。

出乎意料地发现来自喷雾或冷冻干燥并且再分散的共聚物分散体显示增加的剪切稳定性。这在喷雾涂覆情况下是尤其有利的。当共聚物存在于被部分中和至2-10mol％的程度时(基于共聚物中存在的酸基团)，这一优点是尤其明显的。出于这一目的，通过加入NaOH来部分中和是优选的。阴离子乳化剂优选以0.1％-2重量％的量存在。尤其优选作为乳化剂的是月桂基硫酸钠。

层厚度

外部包衣的层厚度优选是20-200，优选50-120μm。

多颗粒药物剂型的生产

本发明另外涉及生产多颗粒药物剂型的方法：

a)通过在核心上喷雾涂覆或通过无核心的旋转团聚(Rotagglomeration)、沉淀或喷雾方法来生产内部基质层，其包含是肽或蛋白质的活性物质，和具有粘膜粘附作用的聚合物，以及若合适还含有药物常用辅料，随后

b)涂覆外部薄膜化的包衣，其基本上由阴离子聚合物构成，其能够任选地与药物常规辅料一起制备，特别是增塑剂，通过喷雾涂覆，以便获得包含活性物质的包裹的小丸，和

c)借助药物常用辅料以本身已知的方式将得到的小丸加工成多颗粒药物形式，尤其是包含小丸的片剂、小片、胶囊、囊剂或重构的粉末，制备它们，以便包含的小丸在胃pH范围内释放。

小丸前体(Pr-Pellet)和小丸的生产

可以在无活性物质的珠上成丸(Non pareilles)，或者可以生产无核心小丸。

首先，生产有或无核心的内部基质层。这还是未包衣的、圆形的层，称作小丸前体(小丸核心)。

可以借助流化床方法来将液体涂覆在对照小丸或其它合适的载体材料上，蒸发掉溶剂或混悬剂。在生产程序后可以是干燥步骤。

将肽或蛋白质活性物质随具有粘膜粘附作用的聚合物引入有机溶剂或水并混合。为了确保混合物的令人满意的喷雾能力，通常必须确保制备低粘度的混合物。出于这一目的以相对低的浓度例如1重量％至最大10重量％，优选2-5重量％涂覆具有粘膜粘附作用的聚合物可能是有益的。此外，以0.1-20％，优选0.5-10重量％的浓度加入清洁剂例如吐温对减少表面张力可能是有利的。

除活性物质之外，它们可能包含其它药物辅料：粘合剂例如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、崩解促进剂、润滑剂、崩解剂、(甲基)丙烯酸酯、淀粉以及衍生物、糖增溶剂或其它。

合适的应用方法是例如在Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“berzogene Arzneiformen”Wissenschaftliche Verlagsgesell-schaft mbH Stuttgart，第7章，第165-196页中公开的。

此外在书正文中向本领域技术人员公开了细节。例如见：

-Voigt，R.(1984)：Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie；Verlag Chemie Weinheim Beerfield Beach/FloridaBasel。

-Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.：PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，分别在第15和16章，第626-642页。

-Gennaro，A.R.(editor)，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573页。

-List，P.H.(1982)：Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。

没有惰性核心(Nonpareilles)的辅助也可以生产内部基质。内部基质的成分在这种情况下可以被滚圆成为未包衣的定义尺寸的小丸(小丸前体)，例如50-1000μm，通过例如旋转团聚、沉淀或喷雾方法的方法，特别是超声流化喷雾方法。其优点是整个核心容量能够负载活性物质。进一步与具有惰性核心的实施方案相比，活性物质的负载因此可以增加。

在内部基质核心(或小丸前体)生产完之后，它们反过来被提供有外部包衣，优选以喷雾方法，来得到最终的小丸。通过喷雾涂覆从有机溶液，或者优选从含水分散体生产的小丸。在这种情况下，这对于完成生产均一的、无孔包衣是决定性的。

最外包衣(Topcoat)

小丸另外能够被提供有着色包衣，然而其必须不影响溶解pH值。合适的实例是由着色的羟丙甲基纤维素或其它在水中可溶或在水中快速崩解的聚合物构成的包衣。

药物常用辅料

常用辅料或添加剂可以在生产过程中被添加到本发明的处方中。当然，对于所有使用的物质来说总是必须是毒理学上可接受的和可用的，特别是在药物中对患者是无风险的。

本领域技术人员熟知在药物包衣或层中常用添加剂的使用量和应用。常用添加剂的可能的实例有增塑剂、释放剂、着色剂、稳定剂、抗氧化剂、致孔剂、渗透促进剂、光泽剂、芳香化物质、去污剂、润滑剂或调味剂。它们作为操作助剂并意欲确保可靠的和可重现的生产方法以及良好的长期储存稳定性，或者它们在药物剂型中获得另外的有利性质。在加工前它们被加入到聚合物制备中并且会影响包衣的渗透性，若合适可以利用它作为另外的控制参数。

·释放剂：

释放剂通常具有亲脂性质并且通常被加入到喷雾混悬液中。在薄膜化的包衣过程中，它们阻止核心的聚集。优选使用滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、磨碎的二氧化硅、高岭土或HLB为3-8的非离子乳化剂。在本发明包衣剂和粘合剂中释放剂使用的常规量是基于共聚物的0.5-100重量％。

·着色剂：

与包衣剂不相容的着色剂尤其是那些着色剂，它们如果被直接加入到(甲基)丙烯酸酯共聚物分散体，例如通过搅拌入，以基于(甲基)丙烯酸酯共聚物干重的常规使用量，例如20％-400重量％，导致分散体的脱稳定化，凝结，导致多相性征象或类似的不合需要的作用。此外，使用的着色剂当然是无毒的并且适合于药用目的。关于此，也参见，例如Deutsche Forschungsgemeinschaft，Farbstoffe fürLebensmittel，Harald Boldt Verlag KG，Boppard(1978)；DeutscheLebensmittelrundschau 74，No.4，p.156(1978)；Arzneimittel-farbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。

与包衣剂不相容的着色剂例如可以是矾土着色剂。不相容的着色剂的实例是橙黄色、胭脂红色淀、基于矾土或偶氮染料的染色着色剂、磺酸染料、橙黄色S(E110，C.I.15985，FD & C Yellow 6)、靛胭脂(E132，C.I.73015，FD & C Blue 2)、酒石黄(E 102，C.I.19140，FD & CYellow 5)、大红(Ponceau 4R)(E 125，C.I.16255，FD & C CochinealRed A)、喹啉黄(E 104，C.I.47005，FD & C Yellow 10)、藻红(E127，C.I.45430，FD & C Red 3)、偶氮玉红(E 122，C.I.14720，FD & CCarmoisine)、苋菜红(E 123，C.I.16185，FD & C Red 2)、酸亮绿(E142，C.I.44090，FD & C Green S)。

对于着色剂指出的E数字涉及EU编号。关于此，也参见DeutscheForschungsgemeinschaft，Farbstoffe，für Lebensmittel，HaraldBoldt Verlag KG，Boppard(1978)；Deutsche Lebensmittel-rundschau 74，No.4，p.156(1978)；Arzneimittelfarbstoff-verordnung AmFarbV of 25.08.1980.FD & C编号涉及美国食品与药品管理局(FDA)在食品、药品和化妆品中的批准，描述于：美国食品与药品管理局，食品安全和应用营养中心(Center for Food Safety andApplied Nutrition)，化妆品和着色剂办公室(Offic of Cosmeticsand Colos)：联邦管理法规-Title 21着色添加剂规程Part 82，列举了经过检验的临时性列出的色料和说明(CFR 21 Part 82)。

·增塑剂

另外的添加剂也可以是增塑剂。常用量是0-50％，优选2％-20％，尤其是5％-10重量％。

增塑剂会影响聚合物层的功能，取决于类型(亲脂的或亲水的)和加入量。取决于加入量，增塑剂通过与聚合物的相互作用获得玻璃转化温度的减少和促进膜形成。合适的物质通常具有100-20000的分子量并且在分子中包含一个或多个亲水基，例如羟基、酯或氨基基团。

合适的增塑剂的实例有柠檬酸烷基酯、甘油酯、酞酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)和乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)。另外应该提及在室温通常是液体的酯，例如柠檬酸酯、酞酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选采用柠檬酸和癸二酸的酯。

增塑剂向处方的加入可以按已知方式进行，直接加入水溶液中或者在加热预处理该混合物后加入。也可以使用增塑剂的混合物。

多颗粒药物剂型的生产

借助药物常用辅料按本身已知的方式能够将包含活性物质的包衣小丸加工成多颗粒药物剂型，尤其是包含小丸的片剂、小片、胶囊、药囊或重构的粉末，制备其以便包含的小丸在胃pH范围内释放。如多颗粒药物剂型有高剂量可靠性的制备在肠腔内提供了小丸良好分散的优势。本发明的多颗粒药物剂型另外也可以包含具有不同活性成分和/或不同小丸结构的不同小丸类型。

压制片剂

通过压制药物常用粘合剂和包含活性成分的颗粒的多颗粒药物剂型的生产在Beckert等(1996)，“Compression of enteric-coatedpellets to disintegrating tablets”，International Journal ofPharmaceutics 143，第13-23页，和在WO 96/01624中有描述。

通常在流化床装置中在包含活性物质的小丸上涂覆薄膜化的包衣。在本申请中提及了配制实施例。成膜剂通常是通过合适方法将增塑剂与释放剂混合。在这种情况下，成膜剂通常是溶液或混悬液形式。用于成膜剂的辅料同样可以是溶解的或混悬的。可以采用有机或含水溶剂或分散剂。另外可以采用稳定剂来稳定分散体(例如：吐温80或其它合适的乳化剂或稳定剂)。

释放剂的实例是单硬脂酸甘油酯或其它合适的脂肪酸衍生物、二氧化硅衍生物或者滑石。增塑剂的实例是丙二醇、酞酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或者柠檬酸酯，以及在文献中提及的其它物质。

在包含活性物质层和肠溶性共聚物层之间可以涂覆分隔层，出于阻止相互作用的目的来分隔活性物质和包衣材料。这一层可以由惰性膜生成元素(例如HPMC、HPC或者(甲基)丙烯酸共聚物)或者例如滑石或另一种合适的药物构成。同样可以应用膜生成元素和滑石或相似物质的组合。也可以应用部分地或全部地中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物分散体构成的分隔层。

分隔层也可以由下面基质层中的相同或不同的粘膜粘附聚合物构成。活性物质或粘膜粘附聚合物与形成膜的(甲基)丙烯酸酯共聚物的可能的相互作用或不相容会以这种方式消失。

通过混合小丸和合适的用于压片的粘合剂来制备由包衣的颗粒构成的用于生产片剂的混合物，如果必须则加入崩解促进物质和如果必须则加入润滑剂。可以在合适的机器中进行混合。不适合的混合机是导致包衣颗粒损坏的那些，例如犁头混合机。为获得合适的短崩解时间，可能必须以特定的顺序向包衣颗粒中加入辅料。可以通过将包衣的颗粒与润滑剂或脱模剂硬脂酸镁预混合，使其表面疏水，因此来避免粘结。

适于压片的混合物通常包含3％-15重量％的崩解助剂，例如Kollidon CL和例如0.1％-1重量％的润滑剂和脱模剂例如硬脂酸镁。通过所需比例的包衣颗粒来决定粘合剂的比例。

典型的粘合剂的实例是Cellactose、微晶纤维素、磷酸钙、Ludipress、乳糖或其它合适的糖、硫酸钙或淀粉衍生物。优选低堆密度的物质。

典型的崩解助剂(崩解剂)是交联淀粉衍生物或纤维素衍生物，和交联的吡咯烷酮。纤维素衍生物是同样适合的。可以通过选择合适的粘合剂来省去崩解助剂的应用。

典型的润滑剂和脱模剂是硬脂酸镁或其它合适的脂肪酸盐或出于此目的在文献中详细描述的物质(例如月桂酸、硬脂酸钙、滑石等等)。在应用合适的机器(例如有外部润滑作用的压片机)或合适的处方时，在混合物中可以省却润滑剂和脱模剂的应用。

若合适可以向混合物添加助剂来改善流动(例如胶态二氧化硅衍生物、滑石等)。

压片可以在常规压片机、偏心或旋转式压片剂上进行，压力为5-40kN，优选10-20kN。压片机可以装配有外部润滑系统。若合适，使用用于模具填充的特定系统，其避免了借助推进桨的模具填充。

另外的多颗粒药物剂型

作为压制片剂或小片的另外选择，包含活性物质的包衣小丸也可以被加工成任何其它的口服给药的多颗粒药物剂型。包衣小丸例如可以被转入胶囊例如明胶胶囊，或者被制成囊剂或可重构的粉末。

本发明的有益效果

本发明的药物剂型适于靶向和有效的释放蛋白质或肽活性物质。该药物剂型显示高剂量可靠性且在肠腔中分布良好。此外，包含的蛋白质或肽活性物质基本上被保护免受物理或蛋白水解的灭活，并且能够在定好的作用位点以高比例的活性物质能够被机体吸收的方式被释放。因此药物剂型利用较少的活性物质，因为仅有很少的活性物质损失。靶向给药完全降低了副作用的风险。取决于治疗目的，作用位点可以被调整改变。因此能够更好地控制活性物质吸收的时间。因为药物剂型是口服应用的，与其它给药方式相比，它能被患者完全地更好地接受(患者顺应性)。因此，大量的肽或蛋白质活性物质第一次能被用于口服应用，并且给药的风险通常较小，尤其是与肠胃外给药相比。给药费用也能被保持较低，因为无需熟练的医务人员来给药。

从基质系统能够获得加速的释放，和与此同时获得生物利用度的增加，其中以重量百分比计，具有粘膜粘附作用的聚合物的比例是3倍，优选1000倍高于活性物质的比例。

亲脂基质

本发明的特定方面出现，当活性物质被包埋入亲脂基质，其熔点高于37℃，优选高于45℃，尤其优选高于55℃，并且包含活性物质的亲脂基质被包埋入由具有粘膜粘附作用的聚合物构成的基质时。在亲脂基质中制备的目标是改善活性物质的溶解度和生物利用度，优选略溶或微溶的活性物质(如DAB 10，2003中所定义)。

在本发明的上下文中亲脂基质指一种物质或物质的混合物，在其中活性物质能够被溶解、混悬或乳化。亲脂基质的物质与常规药物辅料和具有粘膜粘附作用的聚合物不同。亲脂基质的物质优选具有疏水性或者两亲特征。亲脂基质也可以被称作两亲基质或类脂基质。

亲脂基质可以由单一物质例如脂质或者物质的混合物例如脂质的混合物构成。在混合物的情况下，下文描述的性质—根据DAB 10的溶解度、分配系数和/或HLB值是以各种情况从以重量计部分的算术平均值和混合物的物质的值计算的。使用的物质必须是无毒的。

活性物质和形成亲脂基质的物质优选它们的根据DAB 10的水中溶解度差别不超过+/-50％，优选差别不超过+/-25％，和/或它们的根据附件V至导则67/548/EWG，A.8的分配系数差别不超过+/-60％，优选不超过+/-30％，和/或它们的HLB值不同，如果可以指定物质的HLB，用Marszall方法测量，不超过+/-80％，优选不超过+/-40％。活性物质与亲脂基质在至少一个，优选两个或所有三个所述性质的更大契合，表明活性物质在药物剂型中的更好的溶解度和生物利用度。

水中溶解度

如在DAB 10(Deutsches Arzneibuch，10^th edition with 3^rdsupplement 1994，Deutscher Apothekerververlag，Stuttgart und GoviVerlag，Frankfurt/Main，2^nd supplement(1993)，IV AllgemeineVorschriften，pp.5-6，“Lslichkeit und Lsungsmittel”；seealso Ph.Eur.4.07，2004)中详细说明的，可以定义活性物质和形成亲脂基质的物质的水中溶解度。溶解度被定义为用于以重量计1份物质或药物的溶剂体积份数。“略溶”的定义包括以重量计1份物质或药物需要30-100体积份的溶剂，“微溶”的定义包括以重量计1份物质或药物需要100-1000体积份的溶剂。

分配系数

按照附录V至导则67/548/EWG，A.8“分配系数”可以测定活性物质和形成亲脂基质的分配系数。

HLB-值

HLB-值是非离子表面活性剂亲水性或亲脂性的量度，由Griffin于1950年代引入。它可以用Marszall的苯酚滴定法用实验测定；参见“Parfümerie，Kosmetik”，第60卷，1979，第444-448页；进一步参见Rmpp，Chemie-Lexikon，第8版，1983，第1750页。也参见US 4 795 643(Seth))。HLB(亲水/亲脂平衡)仅能够准确测定非离子物质。通过计算可以测定阴离子物质的值，但是事实上它总是高于或远高于14。

在大多数情况下，通过Marszall方法能够确定活性物质和形成亲脂基质的物质的HLB值，来自药物或化学参考著作或教科书的表，对于离子物质，通过计算来确定。

亲脂基质中的活性物质

药物剂型优选在亲脂基质中包含根据DAB10水中溶解度为对于一重量份活性物质水的量是至少30份，尤其是30-100份或100-1000份的活性物质。根据DAB 10定义，优选的活性物质因此是略溶或者甚至是微溶的。

制备在亲脂基质中的活性物质例如选自肽类抗生素、免疫抑制剂、LHRH拮抗剂、免疫调节剂。

制备在亲脂基质中的活性物质例如可以是阿巴瑞克、血管紧张素II、阿尼芬净、安肽、精氨加压素、Azalin和Azalin B、蛙皮素拮抗剂、缓激肽、布舍瑞林、降钙素、西曲瑞克、环孢霉素、环孢霉素A、去氨加压素、地肽瑞里、红细胞生成素、脑磷脂(Leu- ，Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生长激素促分泌剂、胰岛素、干扰素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、Orntide、催产素、甲状旁腺激素、雷莫瑞克、胰泌素、生长激素、特利加压素、替可克肽、替维瑞克、曲普瑞林、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素肿瘤坏死因子(TNFα、β)或加压素。

具有粘膜粘附作用的亲脂基质/聚合物

在优选的具体实施方案中，考虑亲脂基质与具有粘膜粘附作用聚合物的可能的相互作用。为了避免不能控制的相互作用，来自亲脂基质的物质和具有粘膜粘附作用的聚合物优选应该具有相同的离子性质，即两者应该一致地至少具有主要的阳离子特性或一致地具有阴离子特性。在选择具有相反离子性质的物质的情况下，具有粘膜粘附作用的聚合物优选应该以至少50％，尤其优选100％的中和形式存在。按已知方式通过加入酸或碱能进行中和。

组配亲脂基质的物质

亲脂基质优选由80％-100％，优选90％-100％，尤其优选100重量％的具有0-15，优选2-10的(平均)HLB的物质或物质的混合物构成。亲脂基质可以包含0-20％，优选0-10重量％的药物常用辅料，特别是稳定剂、增稠剂或吸附剂。尤其优选不存在药物常用辅料。

亲脂基质的物质例如可以属于油，脂肪，单-、二-或三甘油酯，脂肪酸，脂肪醇，特别是C₆-C₂₀脂肪酸和/或C₆-C₂₀醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物在内，磷脂，卵磷脂，乳化剂，脂质，脂溶性维生素或表面活性剂的组。

亲脂基质可以包含例如下述脂质制剂中的一种：(Imwitor 308)单酯量大于80％的单辛酸甘油酯，(Imwitor 312)单酯量大于90％的单月桂酸甘油酯，(Imwitor 491)单酯量大于90％的单硬脂酸甘油酯(C₁₆+C₁₈)，(Imwitor 900P)单酯量为40-55％且C₁₈量为40-60％的单硬脂酸甘油酯，(Imwitor 900K)单酯量为40-55％且C₁₈量为60-80％的单硬脂酸甘油酯，(Imwitor 742)单酯量为45％-55％的中等链长的C₈和C₁₀甘油酯，(Imwitor 928)主要含C₁₂并且单酯量为34-36％的饱和的植物性C₁₀-C₁₈脂肪酸的偏甘油酯，C₈和C₁₀甘油酯，辛酸钠或癸酸钠。

亲脂基质可以包含例如下述脂质制剂中的一种：

脂肪例如饱和的和不饱和的脂肪酸的单-、二-、三甘油酯和它们的混合物。尤其是硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯，这些酯的实例有Imwitor-308、-312、-491、-742、-900、-928、-988，和Gelucire44/14、-50/13、Geleol、Compritol E ATO、Dynasan114、Softisan、Witepsol、Dynacet212、椰子脂。

油例如蓖麻油、芝麻油、葵花籽油、棉籽油、玉米油、杏仁油、花生油、花生油、橄榄油、椰子油、胡萝卜油、大麦胚芽油、胡桃油。

天然油例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、中等链长的甘油三酯(Miglyol)。

短链脂肪族和芳香族羧酸酯例如有邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯。

蜡例如有canauba蜡、蜂蜡、羊毛蜡。

山嵛酸甘油酯。

脂肪酰胺例如硬脂酰胺、棕榈酰胺、月桂酰胺。

脂肪族长链羧酸例如硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、辛酸、亚油酸、亚麻酸。和，例如，它们的Na、Al和Mg盐。

脂肪醇例如硬脂醇、月桂醇、十六醇、肉豆蔻醇、甘油形式。

W/O乳化剂例如胆固醇、单硬脂酸甘油酯、乙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯(Span80)、脱水山梨醇单棕酸酯(Span40)、脱水山梨醇单月桂酸酯(Span20)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span60)、去水山梨糖醇三油酸酯(Span85)、去水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span65)、倍半油酸山梨坦(Arlacel83)、Ca、Al、Mg硬脂酸盐、聚氧乙烯去水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween65)、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯(Tween85)。

非离子O/W乳化剂例如聚乙二醇单硬脂酸酯400(ChremophorA)、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇20脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇1500三蓖麻油酸甘油酯、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯(CremophorRH)、聚乙二醇1000单月桂酸甘油酯、单硬脂酸酯、单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯。聚山梨酯60(Tween60)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 49)、聚山梨酯80(Tween80)、聚山梨酯40(Tween40)、聚山梨酯20(Tween20)、泊洛沙姆407(LutrolF 127)、泊洛沙姆188(LutrolF 68)、聚氧乙烯蓖麻油酸酯(CremophorEL)、聚氧乙烯5硬脂酰硬脂酸酯。

离子O/W乳化剂例如十六烷基硬脂酰刘酸酯(LanetteE)、月桂基硫酸钠(TexaponZ)、甘氨胆酸钠、常春藤皂甙元。

两亲的乳化剂例如鸡蛋磷酸卵磷脂(鸡蛋卵磷脂)、大豆磷酸卵磷脂(大豆卵磷脂)、甜菜碱、磺基甜菜碱、神经酰胺(鞘磷脂)。

维生素例如视黄醇(维生素A)、胆钙化醇(维生素D)、α-生育酚和醋酸α-生育酚(维生素E)、叶绿醌(维生素K)。

另外的辅料有半乳糖脂例如单半乳糖基二乙酰基甘油、二半乳糖基二乙酰基甘油、三半乳糖基二乙酰基甘油，和芳香族油例如茴香油、香茅油、桉树油、小茴香油、甘菊油、豆蔻油、松针油、草贡蒿油、矮小松树油、熏衣草油、薄荷油、麝香葡萄油、丁香油、薄荷油、迷迭香油、鼠尾草油和萜类例如薄荷醇、芳樟醇、1，4-桉油醇、除虫菊酯、龙脑、桉醇、叶绿醇、迈诺醇、川楝素、印楝素。

活性物质以优选至少10％，尤其优选至少20％，特别是至少50％溶解在亲脂基质中。

包含活性物质的脂质基质在内部基质层中的量a)可以是1-50，优选10-20重量％。

亲脂基质优选包含至少50重量％的单辛酸甘油酯，高至10重量％的胆酸钠，高至10重量％的生育酚琥珀酸酯，1-5重量％的流出泵抑制剂，在活性成分是PgP流出泵底物的情况下，例如Solutol HS 15，一种甘油三酸酯，特别是三硬脂酸酯，组份总计100％。这种亲脂基质能够被直接加入到粘膜粘附聚合物中或在水中被乳化，并加入到粘膜粘附聚合物中。在后者的情况下，水相可以包含弱酸例如柠檬酸。

在分子量＞3000的活性物质是略溶或甚至更少溶解的情况下，在水相中存在蛋白酶抑制剂例如大豆蛋白酶抑制剂。

方法

本发明涉及制备多颗粒药物剂型的方法，步骤是：

a)生产包含活性物质的亲脂基质，通过将活性物质和构成亲脂基质的物质混悬和/或溶解，若合适，通过剧烈搅拌或熔化成分来加入另外的药物常用辅料，

b)生产小丸前体(小丸核心)，通过在核心上喷雾涂覆混合油包含活性物质的亲脂基质的粘膜粘附聚合物，或者在无核时通过旋转团聚、沉淀或喷雾方法，

c)生产小丸，通过在来自步骤b)的小丸前体上从分散体或有机溶液喷雾涂覆阴离子聚合物或共聚物的包衣，其可以任选地包含药物常用辅料的混合物，特别是增塑剂和释放剂，

d)生产多颗粒药物剂型，通过按已知方式填充或加入来自步骤c)的小丸，若合适用药物常用辅料，尤其是加工成包含小丸的片剂、小片、胶囊、囊剂或可重构的粉末。

优选的方法

优选如下进行方法步骤a)和b)：

a)制备内部基质层，通过在水中剧烈混合成分来制备活性物质和亲脂基质的物质的乳液、分散体或溶液，若合适，加入另外的药物常用辅料，并生产平均颗粒大小不超过60，优选不超过20μm的水包油制剂，

b)生产小丸前体，通过在粘膜粘附聚合物上喷雾涂覆步骤a)的水包油制剂，该聚合物可以任选地包含另外的药物常用辅料的混合物，其中成分是微粉化形式，例如具有10-100μm的平均粒径，通过旋转团聚、挤出或制粒。

实施例

生产粘膜粘附制备的肽和蛋白质活性物质的小丸

实施例1

第一包衣(小丸前体)：

将20g羧甲基纤维素钠(Blanose 7LF，Hercules-Aualon)＝基于小丸10％(Blanose 7LF的水吸收：在pH7.2的磷酸盐缓冲液中15分钟内大约50％，在pH7.2用Hassan & Gallo方法测定粘膜粘附性：ηb＝大约250mPa.s)与1.25g Aerosil 200(微晶纤维素)＝基于Blanose 6.25％在推进搅拌器搅拌下一起溶解在378.8g软化水中。通过搅拌将0.72g聚山梨酯80(33％强度)＝基于单硬脂酸甘油酯(GMS)40％溶解在10g水中。加入0.6g GMS＝基于Blanose 3％，和加入软化水20g，随后加热分散体至80℃。将该分散体冷却至30℃，然后用Ultraturrax-混合器匀化10min，随后在搅拌下加入到Blanose溶液中。随后，将处方中的139.4mg醋酸去氨加压素(M_w＝1067)＝0.062％溶解在30g软化水中，并加入到Blanose溶液。

将200g的850-1000μm non pareil小丸预置于小型流化床装置(Mini Glatt，Fa.Glatt，Binzen)中，并用去氨加压素-Blanose溶液包被。

喷雾参数：

喷嘴0.5mm

喷雾速率1-1.26g/min

喷雾压力0.8巴

进气压力1巴

进气温度45℃

产物温度41.5-43℃

在Mini Glatt中在40℃二次干燥10min

喷雾时间：大约2-6h

在室温下干燥过夜

层厚度(REM)：12-18μm

表1：去氨加压素在pH7.2的磷酸盐缓冲液中的释放(USP XXV方法)；100min^-1；桨法；1h；100rpm；37℃；n＝4；(第一层)。利用220nm分光计检测释放的去氨加压素。

时间[min]	0	5	10	15	20	25	30	45	60
										样品1[％]	0.0	54.9	74.7	79.4	83.8	87.8	94.4	100.3	103.8
样品2[％]	0.0	46.8	58.4	76.3	79.5	82.0	88.0	97.3	94.3
										样品3[％]	0.0	53.6	65.0	77.9	81.7	89.6	91.6	92.4	97.4
样品4[％]	0.0	55.6	72.5	80.2	86.9	90.4	96.3	94.7	100.3
										平均值[％]	0.0	52.7	67.7	78.4	83.0	87.4	92.6	96.2	99.0
标准误差[％]	0.0	4.0	7.5	1.7	3.2	3.8	3.6	3.4	4.0

实施例2

第二包衣(小丸)：

将66.7g EudragitFS 30D(包含25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物的30％浓度分散体，Rhm GmbH & Co.KG，Darmstadt)与1g柠檬酸三乙酯(TEC)＝基于LTS(包衣干物质)5％在150ml玻璃烧杯中混合。通过搅拌将2.2g聚山梨酯80(33％浓度)＝基于GMS 40％溶解在46g软化水中。加入1.8g GMS＝基于LTS 9％和软化水，随后加热分散体至80℃。将分散体冷却至30℃，然后用Ultraturrax匀化10min，随后随搅拌加入到EudragitFS 30D分散体。在搅拌30分钟后，将100g来自实施例2的去氨加压素-Blanose-包衣的小丸引入MiniGlatt并用EudragitFS 30D分散体包被。

喷雾参数：

喷嘴0.5mm

喷雾速率0.6-0.9g/min

喷雾压力0.7巴

进气压力0.7巴

进气温度30℃

产物温度29-30℃

在Mini Glatt中在40℃二次干燥10min

在室温下干燥过夜

喷雾时间：大约1-2.5h

层厚度(REM)：40-45μm

表2：来自EudragitFS 30D包衣小丸的去氨加压素释放，2h在0.1M HCl中，1h在pH7.2的磷酸盐缓冲液中；100rpm；桨法；37℃；n＝4(第二包衣)

时间[min]	0	60	120	125	130	140	145	160	170	180
											样品1	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	62.7	75.1	91.3	93.4	94.1
样品2	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	57.1	71.0	91.4	93.2	97.1
											样品3	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	47.0	65.4	88.5	93.4	97.5
样品4	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	58.8	82.4	91.7	93.7	99.2
											平均值	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	56.4	73.5	90.7	93.4	97.0
标准误差	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	6.7	7.2	1.5	0.2	2.1

实施例3

第一包衣(小丸前体)

将20g Blanose 7LF＝基于小丸20％(水吸收：在pH6.0的磷酸盐缓冲液中15分钟内大约50％，在磷酸盐缓冲液中在pH6.0用Hassan & Gallo方法测定粘膜粘附性：ηb＝大约270mPa.s)和1.1gAerosil 200＝基于Blanose 5.5％和1.52g聚山梨酯80(33％浓度)＝基于Blanose 2.5％溶解在727.4g软化水中，用推进搅拌器搅拌。然后，将139.4mg醋酸去氨加压素＝在处方中0.062％溶解在50g软化水中，并随搅拌加入到Blanose溶液。

将200g 850-1000μm中性核心(Non Pareilles)预置于小型流化床装置(Mini Glatt，Fa.Glatt，Binzen)并用去氨加压素-Blanose溶液包被。

喷雾参数：

喷嘴0.5mm

喷雾速率1.4-2.0g/min

喷雾压力1巴

进气压力1.2巴

进气温度45-47℃

产物温度41-42℃

喷雾时间：大约2-6h

在Mini Glatt中在44℃二次干燥10min

在室温下干燥过夜

层厚度(REM)：10-12μm

实施例4

第二包衣(小丸)：

将66.7g甲基丙烯酸酯共聚物分散体(以比例20/20/30/30包含丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸的共聚物的30浓度分散体，Rhm GmbH & Co.KG，Darmstadt)引250ml玻璃烧杯。通过搅拌将2.4g聚山梨酯80(33％浓度)＝基于GMS 40％溶解在81g软化水中。加入2.0g GMS＝基于包衣干物质10％，随后加热分散体至80℃。将分散体冷却至30℃，然后用Ultraturrax匀化10min，随后随搅拌加入到产物4154 D分散体。在搅拌30分钟后，将100g来自实施例3的去氨加压素-Blanose-包衣小丸预置MiniGlatt并用分散体包被。

喷雾参数：

喷嘴0.5mm

喷雾速率0.6-0.9g/min

喷雾压力0.5巴

进气压力0.7巴

进气温度35-37℃

产物温度32-33℃

在Mini Glatt中在40℃次干燥10min

喷雾时间：大约1-2h

在室温下干燥过夜

层厚度(REM)：40-45μm

表4：用上述共聚合物包衣的小丸的去氨加压素释放，2h在0.1M HCl中，1h在pH6.0的磷酸盐缓冲液中；100rpm；桨法；37℃；n＝4(第二包衣)

时间[min]	0	60	120	125	130	140	145	160	170	180
											样品1	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	24.8	47.4	93.0	98.0	102.4
样品2	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	22.4	40.7	87.2	92.5	98.2
											样品3	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	20.8	42.5	88.4	95.6	101.5
样品4	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	25.1	41.9	88.9	98.8	97.9
											平均值	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	23.3	43.1	89.3	96.2	100.0
标准误差	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	2.0	2.9	2.5	2.8	2.3

实施例5

第一包衣(小丸前体)：

将15g低分子量壳聚糖(Fluka)＝基于小丸10％(壳聚糖的水吸收：在pH5.5的醋酸盐缓冲液中15分钟内大约140％，在pH5.5用Hassan & Gallo方法测定粘膜粘附性：eta-b＝大约220mPa.s)与0.825g Aerosil 200＝基于壳聚糖5.5％一起分散在1122g软化水和1.36g聚山梨酯80(33％浓度)＝基于壳聚糖3％中，用推进搅拌器搅拌。然后通过加入60g醋酸来溶解壳聚糖，同时持续搅拌1h。将104.6mg醋酸去氨加压素＝处方中0.063％溶解在50g软化水中并加至壳聚糖溶液。

将150g 850-1000μm的non pareil小丸预置于MiniGlatt(Glatt，Binzen)并用去氨加压素-壳聚糖溶液包被。

喷雾参数：

喷嘴0.5mm

喷雾速率0.8-2.5g/min

喷雾压力1.5-1.8巴

进气压力1.1-1.2巴

进气温度60-69℃

产物温度59-62℃

在Mini Glatt中在50℃二次干燥10min

喷雾时间3-8h

在室温下干燥过夜

层厚度(REM)：12μm

表5：去氨加压素在pH5.5的磷酸盐缓冲液中的释放；100min^-1；桨法；1h；100rpm；37℃；n＝4(第一层)

时间[min]	0	5	10	15	20	25	30	45	60
										样品1	0.0	71.9	89.4	98.3	94.5	93.4	91.7	91.8	96.2
样品2	0.0	68.6	91.5	105.3	99.3	92.9	100.3	104.0	98.6
										样品3	0.0	76.7	91.1	100.1	98.1	101.1	101.6	101.2	102.5
样品4	0.0	70.7	92.6	100.3	94.8	99.5	99.3	97.1	94.6
										平均值	0.0	72.0	91.1	101.0	96.7	96.7	98.2	98.5	98.0
标准误差	0.0	3.4	1.4	3.0	2.4	4.2	4.4	5.3	3.4

实施例6

第二包衣(小丸)：

将66.7g EudragitL30D-55(包含由50重量％的甲基丙烯酸和50重量％的丙烯酸乙酯构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物的30％浓度分散体)与2g柠檬酸三乙酯(TEC)＝基于LTS(包衣干物质)10％在150ml玻璃烧杯中混合。通过搅拌将0.73g聚山梨酯80(33％浓度)＝基于GMS 40％溶解在46g软化水中。加入0.6g GMS＝基于LTS 3％和软化水，随后加热分散体至80℃。将分散体冷却至30℃，然后用Ultraturrax匀化10min，随后搅拌加入到EudragitL30D-55分散体。在搅拌30分钟后，将100g来自实施例5的去氨加压素-壳聚糖-包衣的小丸预置于Mini Glatt中，并用EudragitL30D-55分散体包被。

实施例7：喷雾性

表7：调查聚合物分散体/或溶液在不同浓度的喷雾性

粘膜粘附聚合物	浓度
				pH5.5	1.25％	2％	5％
Blanose 7LF(Na-CMC)	n.a.	是	是
				壳聚糖(低分子量)	是	否	否
Methocel A15(甲基纤维素)	n.a.	是	是
				pH7.2
(甲基)丙烯酸酯共聚物*	n.a.	是	是
				Methocel A15(甲基纤维素)	n.a.	是	是
Blanose 7LF(Na-CMC)*	n.a.	是	是

^*＝30重量％的甲基丙烯酸甲酯和70重量％的甲基丙烯酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物

实施例8：活性物质在各肠段靶向释放的制剂实施例(见表8)。

在包衣后使用850-1000μm的Non pareil小丸作为载体材料的最终制剂的颗粒大小→900-1050μm

表8：制剂和聚合物性质

在肠有关段的pH值	在制剂中的组合物配制百分比	粘膜粘附聚合物的性质	活性物质*在粘膜粘附聚合物中**在制剂中	另外的辅料	适应症，治疗
						5.5十二指肠	第1层：0.85-1mm的中性小丸     72.2％壳聚糖                 7.2％溶解Aerosil 200的醋酸  0.4％聚山梨酯80             0.22％第2层：EudragitL30D-55      16.0％TEC                    1.6％GMS                    1.6％聚山梨酯80             0.64％	壳聚糖(Na-CMC)ηb＝***＝大约220mPa.s水吸收＝在15分钟内大约140％	*去氨加压素，0.70％**去氨加压素，0.050％		尿崩症
6.0空肠	第1层：0.85-1mm的中性小丸     73.2％Blanose 7LF            7.3％Aerosil 200            0.4％聚山梨酯80             0.18％第2层：实施例4的共聚物        16.3％GMS                    1.6％聚山梨酯80             0.65％	Blanose 7LF(Na-CMC)Eta b*＝大约270mPa.s水吸收＝在15分钟内大约50％	*胰岛素，4.75％**胰岛素，0.35％	**聚乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)高至2％**甘氨胆酸钠高至1％**抑肽酶高至1％	糖尿病(基础治疗)
						6.0空肠	第1层：0.85-1mm的中性小丸     71.9％Blanose 7LF            7.2％Aerosil 200            0.4％	Blanose 7LF(Na-CMC)Eta b*＝大约270mPa.s	*西曲瑞克，24％**西曲瑞克，1.73％	聚氧乙烯-聚乙二醇(PluronicF68)高至2％	乳腺癌前列腺癌

	聚山梨酯80             0.18％第2层：实施例4的共聚物        16.3％GMS                    1.6％聚山梨酯80             0.65％	水吸收＝在15分钟内大约50％	和其它LHRH拮抗剂
						7.2回肠，向下的结肠	第1层：0.85-1mm的中性小丸     72.8％Blanose 7LF            7.3％Aerosil 200            0.46％GMS                    0.22％聚山梨酯80             0.087％第2层：EudragitFS 30D       16.2％TEC                    0.81％GMS                    1.46％聚山梨酯80             0.58％	Blanose 7LF(Na-CMC)Eta b*＝大约250mPa.s水吸收＝在15分钟内大约52％	*去氨加压素，0.95％**去氨加压素，0.069％		夜间遗尿
7.2回肠，向下的结肠	第1层：0.85-1mm的中性小丸     63.5％Blanose 7LF            12.7％Aerosil 200            0.79％GMS                    0.38％聚山梨酯80             0.152％第2层：EudragitFS 30D       16.2％TEC                    0.81％GMS                    1.46％聚山梨酯80             0.58％	Blanose 7LF(Na-CMC)Eta b*＝大约250mPa.s水吸收＝在15分钟内大约52％	*环孢霉素A，27.2％**环孢霉素A，3.45％	**聚乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)直至2％	免疫抑制剂

^***用Hassan和Gallo的方法测量粘膜粘附性质

具有包含活性物质的亲脂基质的实施方案的实施例

第1个实施例：微溶蛋白质的制剂实施方案

(红细胞生成素α；根据DAB 10水中溶解度为至少500份水溶解1份活性物质；相当于2g/l)。

a)亲脂相的制备

在水浴中在65℃熔化100g Inwitor 312(熔点55-60℃)，并将50g Inwitor 308(熔点30-34℃)缓慢地搅拌入熔化物。将水浴冷却至50℃，并在搅拌同时加入7.5g醋酸生育酚，2和3.5g甘氨胆酸钠。水浴的温度因此可以再降低5℃而不使脂肪再固化。得到的亲脂基质因此具有38-41℃的熔点，根据DAB 10从单个组分计算得的水中溶解度为至少400份水溶解1份亲脂基质；相应于2.5g/l)。在搅拌同时将330mg红细胞生成素α(大约四千万I.E.)加入该溶液。

b)乳液的制备

首先在45℃加热750ml蒸馏水，并加入15g作为乳化剂的癸酸钠(2％)。然后通过加入柠檬酸将该溶液的pH值调节至大约7。此后，在搅拌的同时向该溶液中加入1.5g大豆胰蛋白酶抑制剂(丝氨酸肽酶抑制剂)和1.5g杆菌肽(氨肽酶抑制剂)。然后通过剧烈搅拌在该溶液中乳化亲脂相。在显微镜下观察后，当没有亲脂液滴明显大于50-60μm时，可以终止乳化过程。

c)粘膜粘附核心的生产

用旋转器插入将350g藻酸钠粉末、145g微晶纤维素和5g柠檬酸混合入GPCG1。在旋转器旋转团聚(Rotoagglomeration)过程中，以大约90g/min的喷雾速率，将在b)中描述的乳液作为粘合剂来喷雾。

旋转器被设置在1700-1800rpm，进气为在42m³/小时，空气温度在30℃。

在这些条件下可以用高至80％的产率生产250-600μm的粘膜粘附核心。

在0.5g小丸核心中，存在240μg的治疗剂量。

d)包衣小丸的生产

借助常规流化床方法用EudragitFS 30D包覆来自c)的小丸核心。聚合物的涂覆量是基于核心重量的40重量％。用于包覆的分散体/混悬液由如下构成：

EudragitFS 30D    44.65％

柠檬酸三乙酯        0.67％

聚山梨酯80          0.26％

单硬脂酸甘油酯      0.67％

水                  53.75％

利用常规制药方法和辅料也可以将以此方式获得的小丸压制成片剂或装入胶囊。

第2个实施例：微溶肽的制剂实施例

(醋酸西曲瑞克；根据DAB 10水中溶解度为至少1000份水溶解1份活性物质；相应于1g/l)。

a)亲脂相的制备

在水浴中在65℃熔化13g Imwitor 312(熔点55-60℃)和4g泊洛沙姆407(Lutrol F127，熔点50-55℃)。然后在搅拌的同时加入1g辛酸，1g辛酸钠和1g醋酸生育酚。得到的亲脂基质因此具有40-48℃的熔点，根据DAB 10从单个组分计算得的水中溶解度为至少700份水溶解1份亲脂基质；(相应于1.5g/l)。在溶液被冷却至45℃后，在高速搅拌的同时将3.0g醋酸西曲瑞克搅拌入亲脂相并冷却。

b)乳剂的生产

利用Ultraturrax(20000rpm)，将由a)得到的分散体和b)得到的壳聚糖柠檬酸盐分散体分散，同时在冰浴中进一步冷却至10℃至少10分钟。在显微镜下检查，当没有亲脂液滴明显大于50-60μm时，可以终止乳化过程。

c)粘膜粘附核心的生产

将20g壳聚糖分散入1000g水，然后在极高速旋转的同时加入20g柠檬酸。在高速搅拌的同时将2g十二烷酸钠加入得到的澄清的淡黄色粘稠溶液中，并持续搅拌1h。

在30℃的进气温度下，用GPCG1(Glatt)在10-12g/min/kg的喷雾速度将来自b)的乳液喷雾于250g 400-600μm的中性小丸上。在这种情况下，进气被设置在45-50m³/h。

该情况下的产率是90％。

d)包衣小丸的生产

借助常规流化床方法用EudragitL12.5包覆以此方式获得的小丸。聚合物的涂覆量是基于核心重量的40重量％。用于包覆的混悬液由如下构成：

EudragitL12.5          53.3％

柠檬酸三乙酯             1.33％

异丙醇                   38.3％

滑石                     2.0％

水                       5.0％

利用常规制药方法和辅料也可以将以此方式获得的小丸压制成片剂或装入胶囊。

第3实施例：微溶蛋白质的制剂实施方案

(人β-干扰素；根据DAB 10水中溶解度为至少600份的水溶解1份活性物质；相应于2g/l)

a)脂质相的制备

将400g Imwitor 312(熔点55-60℃)和200g Dynasan 114(熔点55-58℃)和30g醋酸生育酚在65℃熔化并放入制粒机(Bohle)。随搅拌加入20g辛酸钠。将混合物冷却至45℃并将100mgβ-干扰素溶解在其中。得到的亲脂基质因此具有39-46℃的熔点，根据DAB 10从单个组分计算得的水中溶解度为至少840份水溶解1份亲脂基质。在冷却的同时研磨亲脂基质至低于50μm的粒度。

b)缓冲液的生产

将1g柠檬酸钠和1g柠檬酸溶解在500g水中。在高速搅拌的同时，加入0.5g胆酸钠和100mg大豆胰蛋白酶抑制剂。

c)制粒

将来自a)的研磨的包含活性成分的脂质基质在制粒机中与1500gBlanose 7LF相混合。然后来自b)的含水缓冲液被用来制粒得到大小为0.2-0.5mm的颗粒，其在Spheronizer中被滚圆。在温和条件下在30-25在流化床干燥机中干燥得到的湿润核心。

d)包衣小丸的生产

利用常规流化床方法用EudragitFS 30D包覆由c)得到的核心。聚合物的涂覆量是基于核心重量的40重量％。用于包覆的分散体/混悬液由如下构成：

EudragitFS 30D        44.65％

柠檬酸三乙酯            0.67％

聚山梨酯80              0.26％

单硬脂酸甘油酯          0.67％

水                      53.75％

利用常规制药方法和辅料也可以将以此方式获得的小丸压制成片剂或装入胶囊。

Claims (32)

1.包含大小范围在50-2500μm的小丸的口服多颗粒药物剂型，所述小丸基本上由如下构成：

a)内部基质层，包含活性物质，其是肽或蛋白质，包括它们的衍生物或共轭物，并且被包埋在具有粘膜粘附作用的聚合物基质中，其中该基质可以任选地包含另外的药物常用辅料；

b)外部薄膜化的包衣，基本上由阴离子聚合物或共聚物构成，其可以任选地用药物常用辅料，特别是增塑剂来制备，

其特征在于

如此制备多颗粒药物剂型，使得所述包含的小丸在胃的pH范围内释放，通过选择阴离子聚合物或共聚物或它们与辅料的配制和它的层厚度来调节外部包衣，以使其在15-60分钟内在肠中在4.0-8.0的pH范围内溶解，以便暴露包含活性物质的粘膜粘附的基质层，可以与肠粘膜结合并在那里释放活性物质，其中如此选择具有粘膜粘附作用的聚合物，以便在相对于外部包衣开始溶解的pH的+/-0.5pH单位范围内其显示ηb＝150-1000mPa.s的粘膜粘附作用以及在15分钟10％-750％的水吸收，基质层的活性物质的含量最大为具有粘膜粘附作用的聚合物含量的40重量％。

2.权利要求1的药物剂型，其特征在于外部薄膜化的包衣是甘醇酸酯纤维素(Duodcell)、醋酞纤维素(CAP，Cellulosi acetas，PhEur，Celluloseacetate-phtalate，NF，Aquateric)、醋酸纤维素琥珀酸酯(CAs)、醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP，Sureteric)、醋酸乙烯-乙烯吡咯烷酮共聚物(PVAc，KollidonVA64)、醋酸乙烯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC∶CRA，KollicoatVAC)和/或虫胶。

3.权利要求1的药物剂型，其特征在于外部薄膜化的包衣由具有阴离子基团的单体的含量为5％-60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。

4.权利要求1-3中一项或多项的药物剂型，其特征在于外部包衣的层厚度为20-200μm。

5.权利要求1-4中一项或多项的药物剂型，其特征在于内部基质包含C₆-至C₂₀-脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或蛋白酶抑制剂和/或渗透促进剂。

6.权利要求1-5中一项或多项的药物剂型，其特征在于具有粘膜粘附作用的聚合物是壳聚糖，(甲基)丙烯酸酯共聚物，由20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80重量％的甲基丙烯酸构成，和/或纤维素，特别是羧甲基纤维素钠，交联的和/或未交联的聚丙烯酸、凝集素、藻酸钠和/或果胶。

7.权利要求6的药物剂型，其特征在于内部基质包含作为具有粘膜粘附作用聚合物的壳聚糖，其与酸或缓冲系统一起使用，其位于基质中或者位于其上包覆有基质的核心之中或之上。

8.权利要求7的药物剂型，其特征在于内部基质层包含壳聚糖并通过酸或缓冲系统被调节至pH 5.0-5.5，并与在pH 6.0-8.0范围内开始溶解的外部薄膜化的包衣结合。

9.权利要求1-8中一项或多项的药物剂型，其特征在于活性物质是平均分子量M_w低于3000的蛋白质或肽。

10.权利要求9的药物剂型，其特征在于活性物质是阿巴瑞克、血管紧张素II、阿尼芬净、安肽、精氨加压素、Azalin和Azalin B、铃蟾肽拮抗剂、缓激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、环孢素A、去氨加压素、地肽瑞里、脑磷脂(Leu-、Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生长激素促分泌剂、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、Orntide、催产素、雷莫瑞克、胰泌素、生长激素、特利加压素、替可克肽、替维瑞克、曲普瑞林、促甲状腺素释放素、促甲状腺激素或加压素。

11.权利要求9或10的药物剂型，其特征在于基质层另外包含C₆-至C₂₀-脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素。

12.权利要求1-8中一项或多项的药物剂型，其特征在于活性物质是平均分子量M_w为3000-10000的蛋白质或肽。

13.权利要求12的药物剂型，其特征在于活性物质是降钙素、促肾上腺皮质激素、内啡肽、上皮生长因子、胰高血糖素、胰岛素、诺和灵、甲状旁腺激素、松弛素、前生长抑素或鲑鱼胰泌素。

14.权利要求12或13的药物剂型，其特征在于基质层包含C₆-至C₂₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或蛋白酶抑制剂。

15.权利要求1-9中一项或多项的药物剂型，其特征在于活性物质是平均分子量M_w大于10000的蛋白质或肽。

16.权利要求15的药物剂型，其特征在于活性物质是干扰素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、生长激素、红细胞生成素、肿瘤坏死因子(TNFα、β)、松弛素、内啡肽、脱氧核糖核酸酶α、促卵泡激素(FSH)、人绒毛膜促性腺素(HCG)、人生长激素释放因子(hGRF)、黄体生成素(LH)或表皮生长因子。

17.权利要求15或16的药物剂型，其特征在于基质层包含C₆-至C₂₀-脂肪酸和/或C₆-至C₂₀-醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂质和/或磷脂和/或脂溶性维生素和/或蛋白酶抑制剂和/或渗透促进剂。

18.权利要求1-17中一项或多项的药物剂型，其特征在于在包含活性物质的基质层和外部薄膜化的包衣层之间涂覆分隔层。

19.生产权利要求1-18中一项或多项的多颗粒药物剂型的方法，

a)通过在核心上喷雾涂覆或通过无核心的旋转团聚、沉淀或喷雾方法来生产内部基质层，其包含是肽或蛋白质的活性物质，和具有粘膜粘附作用的聚合物，以及若合适还含有其它药物常用辅料，随后

b)涂覆外部薄膜化的包衣，其基本上由阴离子聚合物或共聚物构成，其能够任选地与药物常用辅料一起制备，特别是增塑剂，通过喷雾涂覆，以便获得包含活性物质的包裹的小丸，和

c)借助药物常用辅料以本身已知的方式将得到的小丸加工成多颗粒药物形式，尤其是包含小丸的片剂、小片、胶囊、囊剂或重构的粉末，制备它们，以便包含的小丸在胃pH范围内释放。

20.权利要求1-18中一项或多项的药物剂型，其特征在于活性物质被包埋在熔点高于37℃的亲脂基质中，并且包含活性物质的亲脂基质被包埋在由具有粘膜粘附作用的聚合物构成的基质中。

21.权利要求20的药物剂型，其特征在于活性物质和形成亲脂基质的物质的根据DAB 10的水中溶解度的差别不超过+/-50％，和/或它们的根据附件V至导则67/548/EWG，A.8的分配系数差别不超过+/-60％，和/或用Marszall方法测量的它们的HLB值差别不超过+/-80％。

22.权利要求20或21的药物剂型，其特征在于根据DAB10活性物质在水中的溶解度为至少30体积份的水存在一重量份的活性物质。

23.权利要求22的药物剂型，其特征在于活性物质选自肽类抗生素、免疫抑制剂、LHRH拮抗剂、免疫调节剂。

24.权利要求22或23的药物剂型，其特征在于活性物质是阿巴瑞克、血管紧张素II、阿尼芬净、安肽、精氨加压素、Azalin和AzalinB、蛙皮素拮抗剂、缓激肽、布舍瑞林、降钙素、西曲瑞克、环孢霉素、环孢霉素A、去氨加压素、地肽瑞里、红细胞生成素、脑磷脂(Leu-，Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生长激素促分泌剂、胰岛素、干扰素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、Orntide、催产素、甲状旁腺激素、雷莫瑞克、胰泌素、生长激素、特利加压素、替可克肽、替维瑞克、曲普瑞林、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、肿瘤坏死因子(TNFα、β)或加压素。

25.权利要求20-24中一项或多项的药物剂型，其特征在于形成亲脂基质的物质和具有粘膜粘附作用的聚合物具有相同的离子性质，或者在有相反离子性质的情况下，具有粘膜粘附作用的聚合物以至少50％的中和形式存在。

26.权利要求20-25中一项或多项的药物剂型，其特征在于亲脂基质由80％-100％具有0-15的HLB-值的物质或具有0-15的平均HLB-值的物质的混合物构成，并且可以包含0-20重量％的药物常用辅料，特别是稳定剂、增稠剂或吸附剂。

27.权利要求20-26中一项或多项的药物剂型，其特征在于形成亲脂基质的物质属于油，脂肪，单-、二-或三甘油酯，脂肪酸，脂肪醇，特别是C₆-C₂₀脂肪酸和/或C₆-C₂₀醇，包括它们的盐、醚、酯或酰胺衍生物在内，磷脂，卵磷脂，乳化剂，脂质，脂溶性维生素或表面活性剂的组。

28.权利要求20-26中一项或多项的药物剂型，其特征在于亲脂基质包含下述脂质制剂中的一种：(Imwitor 308)单酯量大于80％的单辛酸甘油酯，(Imwitor 312)单酯量大于90％的单月桂酸甘油酯，(Imwitor 491)单酯量大于90％的单硬脂酸甘油酯(C₁₆+C₁₈)，(Imwitor 900 P)单酯量为40-55％且C₁₈量为40-60％的单硬脂酸甘油酯，(Imwitor 900 K)单酯量为40-55％且C₁₈量为60-80％的单硬脂酸甘油酯，(Imwitor 742)单酯量为45％-55％的中等链长的C₈和C₁₀甘油酯，(Imwitor 928)主要含C₁₂并且单酯量为34-36％的饱和的植物性C₁₀-C₁₈脂肪酸的偏甘油酯，C₈和C₁₀甘油酯，辛酸钠或癸酸钠。

29.权利要求20-28中一项或多项的药物剂型，其特征在于活性物质至少10％溶解在亲脂基质中。

30.权利要求20-29中一项或多项的药物剂型，其特征在于在内部基质层a)中包含活性物质的亲脂基质的含量是5-50重量％。

31.生产权利要求20-30中一项或多项的多颗粒药物剂型的方法，步骤是：

a)生产包含活性物质的亲脂基质，通过剧烈混合或熔化成分来将活性物质和构成亲脂基质的物质混悬和/或溶解，若合适，加入另外的药物常用辅料，

b)生产小丸前体(小丸核心)，通过在核心上喷雾涂覆混合有包含活性物质的亲脂基质的粘膜粘附聚合物，或者在无核时通过旋转团聚、沉淀或喷雾方法，

c)生产小丸，通过在来自步骤b)的小丸前体上从分散体或有机溶液喷雾涂覆阴离子聚合物或共聚物的包衣，其可以任选地包含药物常用辅料的混合物，特别是增塑剂和释放剂，

d)生产多颗粒药物剂型，通过按已知方式填充或加入来自步骤c)的小丸，若合适用药物常用辅料，尤其是加工成包含小丸的片剂、小片、胶囊、囊剂或可重构的粉末。

32.生产权利要求31的多颗粒药物剂型的方法，其特征在于如下进行步骤a)和b)

a)制备内部基质层，通过在水中剧烈混合成分来制备活性物质和亲脂基质的物质的乳液、分散体或溶液，若合适，加入另外的药物常用辅料，并生产平均颗粒大小不超过60μm的水包油制剂，

b)生产小丸前体，通过在粘膜粘附聚合物上喷雾涂覆步骤a)的水包油制剂，该聚合物可以任选地包含另外的药物常用辅料的混合物，其中成分是微粉化形式，通过旋转团聚、挤出或制粒。