CN103037884A

CN103037884A - 药物或营养品制剂

Info

Publication number: CN103037884A
Application number: CN2010800646945A
Authority: CN
Inventors: R·利奇奥; M·古特斯查克; M·达姆; N·温德哈伯; M·利埃弗克; G·施密特; E·罗特; R·埃里克斯奥维斯奇
Original assignee: Evonik Roehm GmbH
Current assignee: Evonik Roehm GmbH
Priority date: 2010-02-25
Filing date: 2010-02-25
Publication date: 2013-04-10
Also published as: EP2538955A2; JP2013520451A; BR112012021455A2; MX2012009764A; ES2561652T3; WO2011103920A3; MX346316B; EP2538955B1; RU2012140651A; AU2010346995A1; BR112012021445B8; PL2538955T3; IL221087A; KR101708086B1; RU2604861C2; US8765152B2; AU2010346995B2; SI2538955T1; BR112012021445B1; US20120315334A1

Abstract

本发明涉及一种药物或营养品制剂，其包含：核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，其特征在于，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，与没有生物利用度促进剂的相应的制剂相比，其使活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。

Description

药物或营养品制剂

技术领域

本发明涉及一种药物或营养品制剂，其包含：核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，所述生物利用度促进剂提高了所述活性成分的生物利用度。

背景技术

DE 19724458Al描述了一种用于提高药物活性成分吸收的蛋白水解酶的用途。

EP 1302201A l描述了提高经口吸收度的药物组合物。所述组合物包含药物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质。

EP 1466626A l描述了用于改善口服吸收的药物组合物。在其中描述的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E是作为用于抑制生物活性肽的降解的试剂。

WO2005007139A2描述了包含尺寸为50至2500μm的丸粒的口服多粒子药物形式，其基本由如下组成：

a)包含活性物质的内基质层，所述活性物质为肽或蛋白质，包括其衍生物或缀合物，并且其被嵌入在具有粘膜粘附效果的聚合物的基质内，其中，所述基质可以非必需地包含其它的药物学上常见的辅料，

b)基本由阴离子聚合物或共聚物组成的外膜包衣，其可以非必需地配制有药学上常见的辅料，特别是增塑剂，其特征在于，

配制所述多粒子药物形式，从而使得包含的丸粒在胃的pH范围下释放，通过阴离子聚合物或共聚物或其含有辅料配方的选择和其层厚度来调节所述外包衣，使得所述包衣在肠中4.0至8.0的pH范围下在15至60分钟内溶解，从而使得包含活性物质的粘膜粘附基质层暴露，而可以与肠粘膜结合并在那里释放所述活性物质，以及，其中，选择所述具有粘膜粘附效果的聚合物，从而其显示η_b=150～1000mPa·s的粘膜粘附效果和在相对于外包衣开始溶解的pH的+/-0.5pH的范围内在15分钟内的10～750%吸水率，以及所述基质层的活性物质含量最高为具有粘膜粘附效果的聚合物的含量的40wt%。

其提及所述粘膜粘附基质层可以包含其它的辅料，例如，蛋白酶抑制剂，如，大豆胰蛋白酶抑制剂，或促渗剂。然而，其提出使用促渗剂仅与高分子量(M_w)的活性成分(例如，M_w为10,000以上的蛋白质)的组合。蛋白酶抑制剂可以与M_w为3,000～10,000的蛋白质或肽，和稳定剂(例如形成亲油基质的脂肪酸或脂肪醇)组合使用。不存在其中蛋白酶抑制剂和促进剂组合的具体的实例。

EP 1771157Bl描述了用于低溶解度的活性物质的多粒子的药物剂型，以及用于制备所述药物剂型的方法。

WO 2006/061069Al描述了包含含有粘膜粘附活性成分的核酸的多粒子给药形式，以及用于制备所述给药形式的方法。

鲍曼—比尔克抑制剂(BBI)为在大豆和多种其它种子(主要在豆科种子和植物材料中)中发现的稳定的低分子量的胰岛素和糜蛋白酶抑制剂家族的众所周知的定义。参见例如，US 5,962,414或US6,767,564。

US 6,767,564B2描述了使用鲍曼-比尔克抑制剂(BBI)用于治疗多发性硬化症和其它自身免疫性疾病，例如，吉兰—巴雷综合征和类风湿性关节炎。其描述了口服摄入的鲍曼-比尔克抑制剂被吸收，并且具有全身效应。大约50%的摄入的鲍曼-比尔克抑制剂被吸收至血流中。其还提及鲍曼-比尔克抑制剂浓缩物(BBIC)，富含蛋白酶抑制剂的来自大豆的提取物，据报道是优于到目前为止描述的任何生理蛋白酶抑制剂的人胃促胰酶的抑制剂。

发明内容

技术问题和技术方案

在研究中，本发明的发明人已经发现包含含有活性药物成分或营养品成分、促渗剂的核心和用于胃肠靶向释放活性成分的聚合物包衣的药物或营养品制剂在体外细胞测定中呈现良好的细胞渗透效果。

然而，用活性成分去氨加压素在体外得到的满意的结果在体内仅得到令人失望的结果。当在迷你猪的体内测试相应的制剂时，测量体内的血清浓度水平，仅可以检测到低的生物利用度。

由于去氨加压素为一种肽，首先在体外测试添加蛋白水解酶抑制剂(其可在体内防止肽通过胰酶的酶促降解)，然后在体内测试。在包含不同的肽酶和蛋白酶的胰酶混合物的存在下的体外测定中，观察到添加鲍曼-比尔克抑制剂(BBI)作为蛋白水解酶抑制剂的某种保护效果。其预期在体内体系中发现相同水平的或稍低水平的这种效果。

然而，令本发明的发明人惊讶的是，添加鲍曼-比尔克抑制剂的体内效果比预期的分别高到5倍，几乎高到10倍。由于与在体外的结果相比，在体内的效果如此高，本发明的发明人显示这种效果不能仅仅通过蛋白水解酶抑制剂的保护性效果而不受胰酶的影响来解释。此外，似乎存在一种新的未知的提高活性成分的生物利用度的效果，其通常由添加蛋白水解酶抑制剂引起或者至少通过这样的来自植物源的蛋白水解酶抑制剂或至少通过鲍曼-比尔克抑制剂与所声称的体系的其它要素的组合而引起。因此，本发明的发明人相信所声称的药物或营养品制剂将也适用于其它的不为肽或蛋白质的活性成分。

本发明的一个目的是提供具有提高的生物利用度的用于口服施用的包含活性药物或营养品成分的药物或营养品制剂。

本发明的技术问题通过一种药物或营养品制剂而解决，其包含：核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，其特征在于，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，与没有生物利用度促进剂的相应的制剂相比，其使活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。

具体实施方式

药物或营养品制剂

本发明涉及一种药物或营养品制剂，其包含：核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，所述生物利用度促进剂提高了所述活性成分的口服生物利用度。

在一个简单的实施方案中，所述药物或营养品制剂为被包衣的骨架片。然而，优选所述药物或营养品制剂为多粒子制剂。

多粒子药物或营养品制剂

本发明优选涉及一种在单个剂量单位中包含大量粒子的多粒子的药物或营养品制剂。所述粒子优选为包衣的或未包衣的丸粒。

优选的粒径可以为0.2～2，优选为0.3～1mm。相对小粒径的优点为至少在包衣的丸粒的情况下从胃快速且准确地转移到十二指肠中。在所有的情况下，其优点为高度标准的活性成分剂量和在肠中的良好的分布。

多粒子药物或营养品制剂可以包含10～1000，优选50～500个粒子，其优选为包衣的或未包衣的丸粒。

本发明的多层形式的药剂作为多粒子药物或营养品制剂形式是基本合理的。

所述多粒子形式可以为，例如，包含丸粒的片剂或压制片剂、迷你片剂、填充有多个包含活性成分的粒子或丸粒的胶囊或袋剂。

所有的这些术语对于药学和盖仑制剂领域的普通技术人员是众所周知的。

所述术语“包含丸粒的片剂或压制片剂”对于本领域的技术人员而言是广为人知的。这样的片剂的尺寸可以为，例如，约5～25mm。通常，将特定多的小的包含活性成分的丸粒和粘合性辅料一起压制至其中得到已知的片剂形式。在口服摄入并与体液接触之后，所述片剂形式被瓦解，并释放所述丸粒。所述压制片剂便于摄入的单剂量形式的优点和多剂量形式(multiple form)的优点(例如剂量准确性)相结合。

术语迷你片剂对于本领域的技术人员而言是已知的。迷你片剂小于常规的片剂，以及其尺寸为约1～4或小于5mm。所述迷你片剂为，类似丸粒，待用于多剂量中的单剂量形式。与可以具有相同尺寸的丸粒相比，迷你片剂通常具有可以更精确且更均匀包衣的更规则的表面的优点。迷你片剂可以包封在胶囊中提供，例如，明胶胶囊中。这样的胶囊在口服摄入并与胃液或肠液接触后瓦解，并释放迷你片剂。迷你片剂的另一用途为单独精细地调节活性成分的剂量。在这种情况下，患者可以直接摄入匹配需治疗的疾病的严重度，而且还匹配个体体重的定量的迷你片剂。迷你片剂不同于如上所述的包含丸粒的压制片剂。

术语“袋剂”对于本领域的技术人员而言是已知的。其指的是小的密封的包装，其包含通常以包含液体形式的丸粒，或者还以干燥的丸粒或粉末形式的活性成分。所述袋剂本身仅为包装形式而不是预期被摄入。可以将所述袋剂的内容物溶解在水中，或者作为一个有利的特征可以直接饮入或摄入而无需其它的液体。当无水可用的情形下需要摄入所述剂型时，后者为对患者有利的特征。所述袋剂为片剂、迷你片剂或胶囊的替代剂型。

术语“胶囊”对于本领域的技术人员而言是已知的。胶囊类似于袋剂，为包含液体的丸粒或其它干燥的丸粒或粉末的容器。然而，与袋剂相比，所述胶囊是由药学上可接受的辅料(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)组成的胶囊，并预期像片剂那样被摄入。所述胶囊在口服摄入并与胃液或肠液接触后瓦解，并释放多个单位。用于药物用途的胶囊为市售可得的，并具有不同标准尺寸。

丸粒

丸粒包含核心，其包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和提高所述活性成分的生物利用度的生理利用度促进剂。所述核心可以优选包含用于所述活性成分的胃肠靶向释放的包衣(肠溶包衣)。例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)或明胶胶囊可以填充有大量的肠溶包衣包衣的丸粒。

如果所述丸粒不包含用于所述活性成分的胃肠靶向释放的包衣，则剂量单位必需包含这样的聚合物包衣。例如，HPMC或明胶胶囊可以包含丸粒而没有肠溶包衣，但是所述胶囊本身则包覆有肠溶聚合物。胶囊的肠溶包衣，特别是HPMC胶囊的肠溶包衣为，例如，由EP 1117386Al中所已知的那些。

包衣或未包衣的丸粒尺寸的平均粒径可以为100～1500μm，优选200～800μm。

优选的丸粒是由核心组成的，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂、生物利用度促进剂和非必需的肠溶包衣。

最优选的丸粒是由核心组成的，所述核心基本由活性药物成分或营养品成分、促渗剂、提高活性成分的口服生物利用度的生物利用度促进剂、分开的或同步层和肠溶包衣组成。这种优选的形式缩减至其必要的要素，并具有辅料种类减少的优点，这通常是有利的，因为对于患者而言，降低了与活性成分相互作用或可能的不耐受性的风险。

优选的丸粒、粒子或核心不包含任何或任何实质量的具有粘膜粘附效果的聚合物。具有粘膜粘附效果的聚合物的实质量为约大于最终制剂的10wt%。优选粒子不包含任何或任何实质量的粘膜粘附性聚合物，其显示η_b=150～1000，优选150～600mPa·s的粘膜粘附效果和在相对于外包衣开始溶解的pH的+/-0.5pH，优选的+/-0.3pH单位范围内在15分钟内的10～750，优选10～250，特别优选10～160%的吸水率。优选粒子不包含任何或任何实质量的壳聚糖或由20-40wt%的甲基丙烯酸甲酯和60～80wt%的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，或羧甲基纤维素钠或交联的和/或未交联的聚丙烯酸或凝集素或海藻酸钠或果胶。

粘膜粘附性能的测量

用于表征粘膜粘附性能的合适的测量方法包含在Hassan和Gallo撰写的文献中(1990)中(参见Hassan E.E.和Gallo J.M.“A SimpleRheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin-PolymerBioadhesive Bond Strength”Pharma Res.7(5),491(1990))。

所述方法是基于如下假设：聚合物与粘蛋白的混合物的粘度(η，动态粘度或粘度系数)不同于单个组分的粘度之和。适用的关系为

η_{聚合物与粘蛋白的混合物}=η_粘蛋白+η_聚合物+η_b，

其中η_b表示差值。更高的η_b表示更高的粘膜粘附性能。最初，使用旋转粘度计测量单个组分的粘度。采用0.5%强度(w/w)的粘膜粘附聚合物的水溶液和15%强度的猪的胃粘蛋白溶液。为了测量粘膜粘附性能η_b，单独测量粘蛋白和聚合物，并以上述的浓度混合。

水合作用和水吸收

聚合物的水合作用是基于聚合物吸水的亲和性。由于这样的水吸收，聚合物溶胀。这与聚合物中的水的化学势与周围介质中的水的化学势之间的不平衡相关。由于聚合物的渗透压，水被吸收直至内相和外相之间建立平衡。所述聚合物则被100%水合。这样，具有低平均分子量的聚合物为溶液的形式。用具有较高分子量的聚合物或用交联的聚合物制备凝胶。吸收水直至建立平衡可以达到例如至多10倍的固有重量，对应于1000%的聚合物重量。

水吸收的百分比的测量

水吸收的百分比的测量对于本领域的工作人员而言是熟悉的。例如，在Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt,Basel:Verlag Chemie,第5版，完全修订版，1984，第151页，

的7.7.6中描述了合适的方法。所述方法利用了所谓的恩思林氏仪(Enslin apparatus),其中,通过管道连接到刻度移液管而与玻璃吸滤漏斗连接。使移液管精确地水平安装，方式为使得其与玻璃料(glass frit)处在相同的水平面上。在本发明中100%的吸水率定义为每1g的具有粘膜粘附效果的聚合物在15分钟内吸收1ml的水。

核心

所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和提高所述活性成分的生物利用度的生理利用度促进剂。所述核心还可以包含不同于所述活性药物成分或营养品成分或营养品辅料、促渗剂和生物利用度促进剂的其它药物辅料。所述核心可以进一步非必需地包含同步层。

所述核心可以包含其中将活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂施涂在其上的中性核心粒子(空白丸芯（non-pareil)）,例如，通过喷雾技术，优选结合在例如乳糖或聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂中。然而，优选所述核心不包含中性核心粒子(空白丸芯）。

优选所述核心包含，主要包含或含有活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂。优选所述核心为通过例如湿式挤出法、熔融挤出法、再附聚法(rotagglomeration)和滚圆法的已知方法可以制备的球形丸粒的形式。所述核心可以包含以基质结构形式或层结构形式的活性药物成分或营养品成分，促渗剂和生物利用度促进剂。通过已知的喷雾涂布技术可以产生或施涂层结构。

可以将所述活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂混合在一起形成均一的基质结构。

所述核心总共可以包含至多90wt%，至多50wt%，至多30wt%，至多20wt%，至多10wt%的其它辅料。优选所述核心不包含实质量或任何其它的辅料。

所述核心可以进一步包含同步层。

所述核心可以进一步被用于所述活性成分的胃肠靶向释放的聚合物肠溶包衣包覆。

所述核心可以进一步被同步层或被用于所述活性成分的胃肠靶向释放的聚合物肠溶包衣包覆。

所述核心(包衣或未包衣)可以进一步用快速溶解的包含粘合剂(例如糖)和例如颜料的顶层包衣包覆。

用于阴离子活性成分的特殊盖仑试剂途径

在其中所述活性药物成分或营养品成分为阴离子，并且所述促渗剂为阳离子的情况下，当所述物质以关于它们的电荷大致等摩尔的量或其中所述活性成分以比促渗剂过量存在的量混合在一起时，可能发生不想要的相互作用，例如，所述促渗剂的渗透性能的失活或沉淀。

为了避免这样的不想要的相互作用，所述活性药物成分或营养品成分和促渗剂可以分隔在分开的层中(层叠的核心结构)。单个层可以包含不同于所述活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂的其它辅料，例如粘合剂(如聚乙烯基吡咯烷酮或乳糖)或聚合物(例如，纤维素或(甲基)丙烯酸共聚物)。

避免所述促渗剂渗透性能失活或沉淀的其它方法可以为使用基质结构，但是添加削弱不希望的离子相互作用的辅料，例如盐(如，氯化钠、氯化钾、硬脂酸镁等)，两亲聚合物或氢键合性非离子聚合物。

因此，本发明的制剂的进一步特征在于所述活性成分为阴离子，以及所述促渗剂为阳离子，并且通过如下任一方式避免两种组分之间的离子相互作用：

通过使在所述制剂的同一隔室中的这两种组分的混合物中促渗剂过量，或者

通过将这两种组分区域性分隔在所述制剂的不同隔室中，或者

通过向在所述制剂的同一隔室中的这两种组分的混合物中添加盐、两亲聚合物或氢键合性的非离子聚合物。

术语“制剂中的隔室”指的是包含所述活性成分和促渗剂(在同一隔室中的这两种组分的混合物)的具有均一基质结构的核心或具有所述活性成分和分开层（可以包含促进剂）的核心，或者反之亦然(区域性分隔在不同的隔室中)。

在最终的制剂中的主组分的量

在最终的制剂中的促渗剂的量，其表示待摄入的总的单次剂量，可以为1～60wt%，优选10～40wt%。

如果所述促渗剂也为具有粘膜粘附效果的聚合物，如壳聚糖，在最终制剂中的量不应超过10wt%，以避免制剂变得粘膜粘附。因此，如果需要超过10wt%的促渗剂以确保足够的促渗剂效果，则具有粘膜粘附效果的聚合物，例如壳聚糖，应该优选与没有这样的粘膜粘附效果的促渗剂(例如，如

E)组合。

应该选择某种量从而优选得到在相关生理液体(例如，100ml的肠液)中的最终浓度为0.1～2.5mg/ml，优选0.5～1mg/ml。这应该对应于在体外测试系统中的Caco-II-细胞的跨上皮电阻(TEER-值)的50%以下，优选40%以下，优选30%以下，优选20%以下，其是在以1mg/ml的浓度的促渗剂的存在下30分钟后，在使用去氨加压素作为活性剂和Caco-2-细胞单层培养物作为运输屏障的运输实验中测量的。

在最终的制剂中的生物利用度促进剂的量，其表示待摄入的总的单次剂量，可以为0.1～10wt%，优选0.5～5wt%，最优选1～2.5wt%。应该选择某种量从而优选得到在相关生理液体中(例如，100ml的肠液)的最终浓度为0.004～0.1mg/ml，优选0.02～0.04mg/ml。与没有生物利用度促进剂的对应的制剂相比，这应该对应于所述活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。

在制剂中的所述活性药物成分或营养品成分的量根据治疗所需要的量而在较大范围内变化。作为去氨加压素的总治疗需要量的例子，为大约200μg/剂，然而，肝素的总治疗需要量可以为大约200mg/剂。

活性药物成分或营养品成分

所述活性成分可以为任何药物成分或营养品成分，其中口服给药是合意的。优选所述活性成分属于BCS-分类I I I和I V组，其中，提高口服吸收是合意的。优选所述活性成分为生物来源的分子，例如，蛋白质或肽、核酸、脂质或碳水化合物，或者这些物质的天然的或合成的衍生物。

所述活性成分可以是平均分子量M_w为小于3000Da的蛋白质或肽。这样的肽的实例特别地为阿巴瑞克、血管紧张素II、阿尼芬净、安肽、精氨加压素、柳氮磺吡啶(azaline)和醋酸普拉扎瑞克(azaline B)、蛙皮素拮抗剂、缓激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、环孢霉素A、去氨加压素、地肽瑞里、脑啡肽(亮氨酸-,甲硫氨酸-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生长激素促分泌素、米卡芬净、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、orntide、催产素、雷莫瑞克、胰泌素、生长素、特利加压素、替可克肽、替维瑞克、曲普瑞林、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、加压素。

所述活性成分可以是平均分子量M_w为3000～10000Da的蛋白质或肽。这样的蛋白质或肽的实例特别地为降钙素、促皮质素、内啡肽、上皮生长因子、高血糖素、胰岛素、诺和灵、甲状旁腺素、松弛素、促生长素抑制素原、鲑鱼促胰液素。

所述活性成分可以是平均分子量M_w为大于10000的蛋白质或肽。这样的蛋白质或肽的实例特别地为干扰素类(α、β、γ)、白细胞介素(IL1,IL2)、生长素、红细胞生成素、肿瘤坏死因子(TNFα、β)、松弛素、内啡肽、阿法链道酶（domase alpha）、促卵胞激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、人生长激素释放因子(hGRF)、黄体生成素(LH)或上皮生长因子。

所述活性成分可以为去氨加压素或其衍生物，例如不同的盐或乙酸去氨加压素或乳酸去氨加压素。

所述活性成分可以为多糖。所述活性成分可以为肝素或其衍生物，例如普通肝素或中等分子量肝素和低分子量肝素或非常低分子量肝素。

所述活性成分可以为核酸或其衍生物，例如，如5-氟-尿嘧啶。

对于营养品活性成分的实例为维他命，必需脂肪酸，来自葡萄产品的白藜芦醇作为抗氧化剂，可溶性食用纤维产品，例如，用于降低高脂血症的车前籽壳，作为防癌剂(cancer preservative)的西兰花(硫烷)，和促进动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。其它的营养品的实例为黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青素。

营养品的其它实例为维他命和矿物质、牛磺酸、欧米伽3、绿茶儿茶素、辅酶Q10、芦荟、氨基葡萄糖、软骨素、乳清蛋白、瓜拉那、白果、γ氨基丁酸。其它的营养品可以选自植物性药材类、益生菌、益菌元、植物固醇和酶。

BCS分类III和IV

所述活性成分可以属于，例如，BCS分类III和IV的组(根据Amidon教授的生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticalclassification system according to Prof.Amidon)：Amidon等，Pharm.Res.12,413-420(1995))和/或来自如下组：抗雄激素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗风湿药、糖皮质激素、细胞生长抑制药、偏头疼药、神经安定药、抗生素、雌二醇、维他命、精神药物、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞药、利尿药、强心苷、抗癫痫药、利尿药/抗青光眼药、尿酸合成抑制药（uricostatics）、H₂受体阻滞剂和抑病毒剂。

所述药物或营养品制剂包含至少一种，通常仅有一种，活性成分，但是如果合适的话，也可以包含两种以上的活性成分的组合。因此，存在的活性成分可以由单一的活性成分组成，如果合适的话，也可以由多种单一的活性成分组成。

BCS分类III-低渗透性、高溶解性

吸收率受限于渗透率，但是药物溶剂化非常快。

BCS分类IV-低渗透性、低溶解度

那些化合物具有差的生物利用度。通常它们不能被肠粘膜良好地吸收，并且预期变化性高。

基于质量平衡测定或与静脉给药相比，所述BCS分类III和IV的活性成分优选具有低于90%的给药剂量的渗透性。渗透性是间接地基于原料药在人体内的吸收的程度，以及直接基于经过在人肠粘膜传质速率的测量结果。或者，也可以使用能够预测在人体内的药物吸收的能够预测药物吸收系统的非人系统(例如，体外培养方法)。当基于质量平衡测定或与静脉给药相比，给药的剂量在人体内吸收程度测定为90%以上时，原料药被认为是高渗透性。

所述BCS分类IV活性成分在软化水中的溶解度可以为3.3g/l以下。所述BCS分类III的活性成分在水中具有良好的溶解度。所述BCS分类IV的活性成分具有低渗透性。而因此，所述BCS分类III的活性成分特别显示了本发明的优点，因为在此的活性成分的渗透性构成了其生物利用度的唯一限制。然而，在BCS分类IV的活性成分的情况下，所述活性成分的提高的渗透性也是有益的，从而在生物利用度方面实现某种至少逐渐的提高，尽管这些活性成分具有在水中的溶解度较差的缺点。

所述活性成分可以为比卡鲁胺、阿那曲唑、阿苯达唑、阿米替林、蒿甲醚、氯丙嗪、环丙沙星、氯法齐明、氨苯砜、二氯尼特、依法韦仑、叶酸、呋塞米、格列本脲、灰黄霉素、氟哌啶醇、伊维菌素、布洛芬、印地那韦、洛匹那韦、苯芴醇、甲苯达唑、甲氟喹、氯硝柳胺、奈非那韦、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥英、噻嘧啶、乙胺嘧啶、视黄醇、利托那韦、螺内酯、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶、磺胺甲噁唑、三氯苯达唑、甲氧苄啶、丙戊酸、维拉帕米、华法林、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、利福平、格列美脲、尼鲁米特、溴隐亭、酮替芬、来曲唑、那拉曲坦、更昔洛韦、奥利司他、米索前列醇、格拉司琼、吡格列酮、拉米夫定、罗西格列酮、齐多夫定、依那普利、阿替洛尔、纳多洛尔、非洛地平、苄普地尔、地高辛、洋地黄毒苷、卡马西平、乙酰唑胺、别嘌醇、西咪替丁、雷尼替丁或奥卡西平。

在水中的溶解度

所述活性成分在软化水中的溶解度为3.3g/l以下，优选3.3g/l以下，特别地，1.1g/l以下。

对于所述活性成分在水中的溶解度可以根据DAB 10(DeutschesArzneibuch[《德国药典》(German Pharmacopoeia)],第10版第3次修订，1994,Deutscher Apothekerverlag,Stuttgart和GoviVerlag,Frankfurt am Main,第2次修订(1993),IV AllgemeineVorschriften[IV一般方法(IV General methods)],第5-6页，

[溶解度和溶剂(“Solubilityand solvents”)]；还可以参见《欧洲药典》(Ph.Eur.)4.07,2004)定义。

所述活性成分的酶降解抑制剂

当所述活性成分为生物来源的分子时，例如蛋白质或肽，核酸、脂质或碳水化合物或这些物质的天然的或合成的衍生物，可以添加防止或减少所述活性成分酶降解的抑制剂，其中，酶降解在胃肠道的环境条件下可能发生。所述抑制剂不同于生物利用度促进剂，并因此可以额外地添加。优选防止或减少所述活性成分酶降解的这种抑制剂应该或多或少地对生物来源的活性成分是特异性的。优选防止或减少所述活性成分酶降解的抑制剂应该为药学上可接受的涉及在动物体内或人体内的某种用途。药学上可接受的可以定义为公认为安全状况(GRAS)或可与现有的GRAS状况相比的含义。

在所述活性成分为蛋白质或肽（主要是胰蛋白酶或糜蛋白酶的底物）的情况下，通常不需要添加蛋白水解酶的抑制剂，因为所述生物利用度促进剂已经为这种抑制剂。然而，在其它蛋白水解酶导致降解的情况下，其并不排除可以添加其它的蛋白水解酶，尽管优选除了生物利用度促进剂之外，没有其它的存在于所述制剂中的蛋白水解酶的抑制剂。

在所述活性成分为核酸(优选DNA或RNA)的情况下，所述酶降解的抑制剂为DNA酶抑制剂或RNA酶抑制剂，优选来自哺乳动物源或人源的DNA酶抑制剂或RNA酶抑制剂。

在所述活性成分为糖苷物质，优选磺酸化的或未磺酸化的葡糖胺聚糖(例如，如蛋白聚糖、肝素(heparine)或硫酸肝素的情况下，酶降解的抑制剂可以为肝素酶(EC.3.2.1.B2)或肝素裂合酶(heparinelyase)(EC.4.2.2.7)或硫酸肝素裂合酶(heparinsulfate lyase)(EC.4.2.2.8)的抑制剂。其它的抑制剂可以为左旋艾杜糖酶(EC3.2.1.76)、N-硫葡糖胺-3-硫酸酯酶(EC 3.1.6.15)、艾杜糖-2-硫酸酯酶(EC 3.1.6.13)、乙酰肝素-α-氨基葡糖甙乙酰转移酶(EC2.3.1.78)、α-和β淀粉酶(EC 3.2.1.1,EC 3.2.1.2)、葡聚糖-1,4-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.3)、α,α-海藻糖酶(EC 3.2.1.28)或蔗糖α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.48)。

肝素酶(EC.3.2.1.B2)为内源酶，其能够从细胞表面和基底膜-硫酸乙酰肝素-蛋白聚糖上特异性地切割硫酸乙酰肝素-链。

肝素酶的酶降解抑制剂的实例为多酚类，优选来自芪类、黄酮类或花色素类。优选为可以从虎杖或从葡萄藤中分离的白藜芦醇(反式-3,4,5-三羟基芪)。白藜芦醇对肝素酶的抑制效果已经由例如Ahn等((2006)《生命科学》(Life Sciences)79,1661-1665)描述。

促渗剂

促渗剂在本发明中的含义为在体外测试系统中降低Caco-II-细胞的跨上皮电阻(TEER-值)。

就本发明而言，优选所述促渗剂可以通过使没有促渗剂的缓冲液的起始的跨上皮电阻(TEER-值)(100%)降低至50%以下，优选40%以下，优选30%以下，优选20%以下进行定义的，其是在1mg/ml浓度的促渗剂的存在下60分钟后，在Caco-2-细胞单层培养物作为运输屏障中测量的。在使用Caco-2-细胞单层培养物或通过Caco-2-细胞单层培养物屏障的运输实验中测定TEER-值的方法已完全确立，并且被本领域的技术人员所了解。

为了避免怀疑，另外在实施例12中使用的大致条件总结如下：Caco-2传代数小于50；培养时龄：在Transwell^TM过滤器上14至30天；在运输之前和之后的TEER值高于200Ω·cm²(指示细胞单层的完整性和紧密性)；小于1*10^-6cm·s^-1的低渗透性的标记(Fluorescein)的表观渗透系数(顶侧/基底外侧(apical/basolateral)和基底外侧/顶侧(ab和ba))(指示模型对确定低渗透性运输的适合性，确保所述细胞单层的紧密性)；高于4·10^-6cm·s^-1的罗丹明123的表观渗透性系数(ba)(指示P-糖蛋白的明显表达)；高于5·10^-6cm·s^-1的普萘洛尔的表观渗透性系数(ab)(指示模型对确认高渗透性的运输的适合性)；可以用于顶侧或基底外侧的运输实验的缓冲液为：对于顶侧，pH为6.5～7.4的HBSS缓冲液；对于基底外侧，pH为7.4的HBSS缓冲液(单独调节pH)；细胞培养基：Dulbecco的改进的Eagle培养基(DMEM)，优选使用非必需的本领域已知的氨基酸和硫酸庆大霉素补充。

优选所述促渗剂为聚合物，或更优选为阳离子聚合物。

优选所述促渗剂可以为包含叔氨基的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

最优选所述促渗剂可以为由30～80wt%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄的烷基酯和70～20wt%的在烷基中含有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物。

可以排除的促渗剂尤其为：增塑剂，例如，柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯；聚合物，如，卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚卡波非半胱氨酸共聚物(polycarbophil-cysteines)、长链脂肪酸；如下酸的酯(例如单或二甘油酯)和它们的盐，例如，月桂酸、laurinsulfonic acid、棕榈酸、辛酸、癸酸、油酸；酰基肉碱；螯合剂，如EDTA、水杨酸盐、环糊精、聚丙烯酸；胆汁酸，例如，胆酸、胆酰牛磺酸、胆酰肌氨酸（cholylsarcosine）、鹅去氧胆酸，以及它们的盐，如，胆酸钠，甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺双氢褐霉素钠、Naglycodihydrofusidate；表面活性剂和乳化剂，例如，特别是，十二烷基硫酸钠(SDS)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚乙氧基化蓖麻油(氢化蓖麻油EL)；封闭带毒素(ZOT)和维他命，例如，维他命E(生育酚)或维他命B12。

E型

包含叔氨基的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以部分地或全部地由在烷基中含有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯组成。合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以从，例如，EP 0058765Bl得知。

包含叔氨基的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以由，例如，30～80wt%的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄的烷基酯和70～20wt%的在烷基中含有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

在US 4705695，第3栏第64行至第4栏第13行中有详细描述了含有官能化的叔氨基的合适的单体。特别值得提出的是：丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2,2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2,2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2,2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸（二乙氨基-2,2-二甲基)丙酯。特别优选为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。

在所述共聚物中含有叔氨基的单体的含量可以有利地为20～70wt%，更优选40～60wt%。丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄的烷基酯的比例为70～30wt%。应该提及的是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

含有叔氨基的合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以由如下组分形成，例如，20-30wt%的甲基丙烯酸甲酯、20-30wt%的甲基丙烯酸丁酯和60-40wt%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。

特别合适的市售的含有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如，由25wt%的甲基丙烯酸甲酯、25wt%的甲基丙烯酸丁酯和50wt%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯

El00或

EPO(粉末形式))形成。E100和

EPO在约pH 5.0以下为水溶性的，而因此还为胃液可溶性的。

所述促渗剂可以为所谓的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)”、“碱性丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物(欧洲药典)”或“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE)”，其为E型。

碳酸盐化的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物的用途

所述促渗剂为氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物、包含叔氨基的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，并且例如通过喷涂法可以使用用二氧化碳碳酸盐化的水性介质形式的所述促渗剂有利地施涂至核心。因此，可以向核心的制剂中添加促渗剂，所述核心具有基质结构和层状结构,由此在核心周围的基质或层中的所述促渗剂不包含任何痕量的酸。

发现可以使用被二氧化碳碳酸盐化的水性介质以得到氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液。已经显示所述氨基至少部分地被在水相中溶解的碳酸/碳酸氢盐中和，而因此，所述氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物变得至少分散，部分溶解或甚至完全溶解或者介于这些状况之间。

可以以类似有机溶剂溶液的方式处理所述包含碳酸盐化的水性介质的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物。然而，在这种情况下，不是除去有机溶剂，而是除去碳酸盐化的水。这表示由本发明的分散液或溶液制备的干燥的涂层将或多或少地由纯的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物组成，因为所述二氧化碳用蒸汽除去了。这是显著优于被固态或液态酸部分中和的水性分散液的杰出的优点，其中，在所述水性分散液中，所述酸或其它辅料通常与干燥的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物制剂一起残留。

因此，使用包含不溶于软化水的氨基(甲基)丙烯酸酯的水性介质是有利的，其中所述介质可以具有至少60wt%的水相含量和至多40wt%的包含氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物的固体的含量，由此，水相被充入足量的二氧化碳，该二氧化碳使得氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物以溶质形式存在于所述介质中。

生物利用度促进剂

所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，与没有生物利用度促进剂的对应的制剂相比，其使所述活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。

所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，优选胰蛋白酶和糜蛋白酶的抑制剂。

蛋白水解酶的抑制剂可以限定在实施例14的酶抑制实验的边界(borders)范围内。因此，就本发明而言，蛋白水解酶的抑制剂可以定义为这样的抑制剂，其以不超过1mg/ml的浓度防止pH为6.5的HBSS缓冲液中的起始量为20μg醋酸去氨加压素/ml溶液，在37℃和180分钟的温育时间，在10mg/ml浓度的胰酶溶液的存在下，减少至低于80%。

所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶抑制剂，优选哺乳动物来源的蛋白水解酶的抑制剂，优选哺乳动物胃肠道的蛋白水解酶的抑制剂，其使所述活性成分的生物利用度提高到5倍，优选提高到至少6倍，优选提高到至少7倍，优选提高到至少8倍，优选提高到至少9倍，优选提高到至少10倍，其中，在体内测量的所述活性成分的生物利用度的提高是与没有蛋白水解酶抑制剂的相应的或相同的制剂相比的相对生物利用度。蛋白水解酶抑制剂包括肽酶或蛋白酶的抑制剂。

所述生物利用度促进剂不同于促渗剂。所述生物利用度促进剂不同于包含叔氨基的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

药学上合适的蛋白酶抑制剂的实例为抗蛋白酶、抑肽酶、杆菌肽、苯甲脒、苯丁抑制素、糜蛋白酶抑制素、鸡卵抑制剂(chickenovoinhibitor)、壳聚糖-EDTA轭合物、亮肽酶素、胃酶抑素、大豆胰蛋白酶抑制剂、脑啡肽酶抑制剂(thiorphan)、(3S)-7-氨基-1-氯-3-磺酰氨基-2-庚酮盐酸盐(tos-lys chloromethyl ketone)、土豆羧肽酶抑制剂。

优选所述蛋白水解酶的抑制剂为肽或蛋白质。优选地，所述肽酶-或蛋白酶-抑制剂为分子量(重均分子量M_w)为3,000～100,000，优选3,000～10,000(g/mol)的肽或蛋白质。

就本发明而言，蛋白水解酶的抑制剂抑制哺乳动物来源的肽酶或蛋白酶(例如，人胰蛋白酶或糜蛋白酶)的蛋白水解活性。蛋白水解酶的抑制剂可以为天然形成的酶或其衍生物。天然形成的酶的衍生物表示其片段或变异体。其片段或变异体通过基因技术方法通过合成加工或修饰而得到。

优选蛋白水解酶的抑制剂来源于植物源，例如，如大豆、鹰嘴豆或利马豆。从其中可以分离出蛋白水解酶的抑制剂的典型原料或源可以为大豆粉或豆粕、鹰嘴豆粉、利马豆粉或从工业的大豆蛋白质浓缩物或常规的大豆蛋白质处理制备的大豆乳清。

鲍曼—比尔克抑制剂(BBI)为在大豆和多种其它种子(主要在豆科种子和植物性材料中)中发现的稳定的低分子量的胰岛素和糜蛋白酶抑制剂家族的众所周知的蛋白水解酶抑制剂的名称。就本发明而言，鲍曼-比尔克抑制剂(BBI)将表示鲍曼-比尔克抑制剂家族中的至少一种以上的成员。

所述蛋白水解酶抑制剂可以为鲍曼-比尔克抑制剂或其衍生物。所述鲍曼-比尔克抑制剂可以优选为对胰岛素和对糜蛋白酶具有不同的抑制效果的大豆中得到的71种氨基酸多肽。可以已知的方式从上述植物源通过水萃取、亲和色谱法和后续洗脱可以分离鲍曼-比尔克抑制剂。或者，所述鲍曼-比尔克抑制剂从不同的来源商购可得。

所述鲍曼-比尔克抑制剂衍生物可以为其片段或变异体。其片段或变异体通过基因技术方法通过合成加工或通过修饰而得到。就此而言，所述术语衍生物对于本领域的技术人员而言是众所周知的。

与所述活性成分的重量相比，所述蛋白水解酶抑制剂的重量浓度可以优选为0.1至100倍，优选0.5至50倍，优选5至25倍。

因此，本发明涉及生物利用度促进剂作为提高本发明的制剂的活性成分的口服生物利用度的辅料的用途，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶抑制剂。

提高的口服生物利用度

所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，其使所述活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍，优选提高到至少6倍，优选提高到至少7倍，优选提高到至少8倍，优选提高到至少9倍，优选提高到至少10倍。

提高的口服生物利用度的计算

术语口服生物利用度和相对的口服生物利用度的计算为本领域的技术人员所熟知。

所述活性成分的口服生物利用度提高到的倍数可以通过将在口服递送所述制剂后的测试动物组的血液水平浓度除以在口服递送无蛋白水解酶抑制剂的对应制剂后对应的测试动物组的对应的血液水平浓度，所述血液水平浓度表示为浓度-时间曲线(AUC_0-∞[pg/mL*min])下的面积。

当然，所述测试动物组应该为具有代表性的或各自为统计相关组。本领域的技术人员熟悉相关的统计学。因此，代表性的或统计相关的测试的动物数据可以由本领域的技术人员容易地确定。优选的实验动物为迷你猪

代表性或统计相关的迷你猪测试动物组可以由，例如8只动物(n=8)组成。

在本发明的实施例16中，在口服递送去氨加压素和含有蛋白水解酶抑制剂的根据实施例11的制剂后，由迷你猪的血液得到的浓度-时间曲线下的面积(AUC_0-∞[pg/mL*min])为53823pg/mL*min。使其与没有蛋白水解酶抑制剂的对应的制剂(实施例10)的AUC_0-∞(AUC_0-∞为5155pg/mL*min)相比较。因此，计算口服生物利用度提高到的倍数为53823/5155=10.44。

用于胃肠靶向释放所述活性成分的肠溶包衣

至少所述粒子或剂量单位的核心包含用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣。用于胃肠靶向释放活性成分的聚合物包衣是肠溶包衣或肠溶包衣层。

所述肠溶包衣层包含至多50wt%，至多40wt%，至多30wt%，至多20wt%，至多10wt%的其它辅料，例如增塑剂或助流剂。优选所述肠溶包衣层不包含实质量或任何其它的辅料。

肠溶包衣为本领域的技术人员所熟知。肠溶包衣不能溶于胃液，但溶于肠液中。耐胃液指的是在pH为1.2的缓冲液中在120分钟内不超过10%的活性成分被释放。溶于肠液指的是在十二指肠、空肠、回肠或结肠中根据它们的化学性质，它们在5.0至7.5的之间的某pH值下溶解。

用于胃肠靶向释放活性成分的聚合物包衣可以包含羧基官能的共聚物、阴离子多糖、纤维素聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

合适的羧基官能的多糖或纤维素聚合物可以选自海藻酸钠、羧甲基纤维素及其盐(CMC、Na-CMC、Blanose,Tylopur)、羧甲基乙基纤维素及其盐、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸丁二酸纤维素(CAS)、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP,HP50,HP55)、醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF,-MF,-HF)。

合适的羧基官能的共聚物为乙烯基共聚物，其包含衍生自除丙烯酸或甲基丙烯酸外的不饱和羧酸的结构单元，例如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或醋酸乙烯基酯和巴豆酸9:1的共聚物。

阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物

用于胃肠靶向释放活性成分的聚合物包衣优选为阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物还可以称作肠溶聚合物。所述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含25wt%至95wt%，优选40wt%至95wt%，特别优选60wt%至40wt%的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4的烷基酯和75wt%至5wt%，优选60wt%至5wt%，特别优选40wt%至60wt%的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。

提及的比例可以加至100wt%。然而，此外，在不导致损害或改变基本的性能的情况下，可以存在0wt%至10wt%，例如1wt%至5wt%的少量的能够乙烯基共聚的其它单体(例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯)也是可能的。然而，优选不存在这种能够乙烯基共聚的其它单体。

丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯特别为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体为，例如，丙烯酸，优选为甲基丙烯酸。

合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物为由40wt%至60wt%的甲基丙烯酸和60wt%至40wt%的甲基丙烯酸甲酯或60wt%至40wt%的丙烯酸乙酯

L或

L100-55型)组成的那些共聚物。

L为50wt%的甲基丙烯酸甲酯和50wt%的甲基丙烯酸的共聚物。在肠液或模拟肠液中特殊的活性成分开始释放的pH可以确定为pH 6.0。

L100-55为50wt%的丙烯酸乙酯和50wt%的甲基丙烯酸的共聚物。

L 30D-55为包含30wt%的L 100-55的分散体。在肠液或模拟肠液中特殊的活性成分开始释放的pH可以确定为pH 5.5。

同样地，合适的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物是由20wt%至40wt%的甲基丙烯酸和80wt%至60wt%的甲基丙烯酸甲酯S型)组成的。在肠液或模拟的肠液中特定的活性成分开始释放的pH可以确定为pH 7.0。

合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物为由10wt%至30wt%的甲基丙烯酸甲酯、50wt%至70wt%的丙烯酸甲酯和5wt%至15wt%的甲基丙烯酸

FS型)组成的那些共聚物。在肠液或模拟的肠液中特殊的活性成分开始释放的pH可以确定为pH 7.0。

FS为25wt%的甲基丙烯酸甲酯、65wt%的丙烯酸甲酯和10wt%的甲基丙烯酸的共聚物。

FS 30D为包含30wt%的

FS的分散体。

另外，由20wt%至34wt%的甲基丙烯酸和/或丙烯酸、20wt%至69wt%的丙烯酸甲酯和0wt%至40wt%的丙烯酸乙酯和/或任选地0wt%至10wt%的能够乙烯基共聚的其它单体组成的共聚物也是合适的，条件是根据I SO 11357-2，小节3.3.3的共聚物的玻璃化转变温度不超过60℃。因为其良好的断裂伸长率性能，这种(甲基)丙烯酸酯共聚物特别适合于将丸粒压制成片剂。

另外，由20wt%至33wt%的甲基丙烯酸和/或丙烯酸、5wt%至30wt%的丙烯酸甲酯和20wt%至40wt%的丙烯酸乙酯和超过10wt%至30wt%的甲基丙烯酸丁酯和任选地0wt%至10wt%的能够乙烯基共聚的其它单体组成的共聚物也是合适的，其中，单体的比例加至100wt%，条件是根据I SO 11357-2，小节3.3.3(中点温度，Tmg)，共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃。因为其良好的机械性能，这种共聚物特别适合于将丸粒压制成片剂。

上述共聚物特别地由20wt%至33wt%，优选25wt%至32wt%，特别优选28wt%至31wt%的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸；5wt%至30wt%，优选10wt%至28wt%，特别优选15wt%至25wt%的丙烯酸甲酯；20wt%至40wt%，优选25wt%至35wt%，特别优选18wt%至22wt%的丙烯酸乙酯；和超过10wt%至30wt%，优选15wt%至25wt%，特别优选18wt%至22wt%的甲基丙烯酸丁酯的自由基聚合单元组成，其中，选择所述单体组成从而使得所述共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃，优选59至66℃，特别优选60至65℃。

在本文中，玻璃化转变温度特别指的是根据ISO 11357-2，小节3.3.3的中点温度T_mg。测量在如下条件下进行：没有添加增塑剂，残余单体含量(REMO)小于100ppm，以及加热速率为10℃/分钟且在氮气气氛下。

所述共聚物优选基本由或唯一地由90wt%、95wt%或99wt%至100wt%的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯的上述量范围内的单体组成。

然而，在不必然导致损害基本性能的情况下，也可以额外存在0wt%至10wt%，例如1wt%至5wt%的少量的能够乙烯基共聚的其它单体，例如，如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、醋酸乙烯酯和/或其衍生物。

阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备

所述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以以本身已知的方式通过单体自由基聚合的方式制备(参见，例如，EP 0704207A2和EP 0704208A2)。根据本发明的共聚物可以本身已知的方式优选在阴离子乳化剂的存在下在水相中通过自由基乳液聚合(例如，通过在DE-C 2135073中所描述的方法)而制备。

所述共聚物可以在形成自由基的引发剂、和任选地调节剂（以调节未稀释分子量）的存在下，在溶液中，通过成珠聚合或者在乳液中通过连续的或不连续的(分批法)自由基聚合的常规方法而制备。平均分子量Mw(重均,例如通过测量溶液粘度而测定)可以为例如,80000至1000000(g/mol)。优选在水溶性引发剂和(优选阴离子)乳化剂的存在下在水相中乳液聚合。

在本体聚合的情况下，通过破碎、挤出、造粒或热切可以得到固体形式的共聚物。

所述(甲基)丙烯酸酯共聚物可以以本身已知的方式通过自由基本体聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合而得到。它们必须在加工前通过合适的研磨、干燥或喷雾方法达到本发明的粒径范围。这可以通过简单破碎挤出和冷却的丸粒或热切而进行。

粉末的使用可能是有利的，特别是在与其它粉末或液体混合方面。用于制备粉末的合适的装置为本领域的技术人员所熟知，例如，喷射磨，转盘销钉式磨机(pinned disc mill)、多室式磨机。可以任选地包括适当的筛分步骤。用于工业大规模的合适的研磨机为，例如在约6巴的表压下运行的对撞式气流磨(Multi No.4200)。

部分中和

适合于本发明的目的的碱为在EP 0088951A2或WO 2004/096185在提及的那些碱或可由它们衍生的碱。用于中和的的其它合适的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液(KOH)、氢氧化铵；或有机碱，例如，三乙醇胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠或氨水或生理上能耐受的胺，例如，三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷。

其它合适的阳离子、有机碱为碱性氨基酸组氨酸、精氨酸和/或赖氨酸。

通过混合物调节部分中和程度

混合物还可以导致在部分中和程度的调节方面的技术优势。在对于内包衣的本发明的优选的实施方案中，使用具有不同的部分中和程度的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述混合物由25wt%至95wt%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和5wt%至75wt%的含有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合的单元组成，其中，对于混合物计算，平均1%至80%的所包含的阴离子基团被碱中和。例如，可以使阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(其未被部分中和，并且由25wt%至95wt%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和5wt%至75wt%的含有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合的单元组成)与部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物(具有在所述数量范围内的相同单体组成)混合，从而对混合物计算，平均使得1%至80%所包含的阴离子基团被中和。例如，所述混合物可以通过将粉末(其是由部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液得到的，例如通过喷雾干燥或冷冻干燥)搅拌到阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(其未被部分中和)的分散液中而制备。

同步层作为核心的一部分

可以将非必需的同步层(分衣层)添加到核心中。所述层具有同时溶出活性成分和生物利用度促进剂的功能。所述同步层也可以称作分衣层或分离层。

分衣层可以具有将核心的物质与肠溶包衣层的物质分开的功能，它们可能彼此不相容。特别地，当核心中的促渗剂为包含叔氨基的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，以及外层肠溶包衣为阴离子纤维素聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物时，可能存在不希望的相互作用，其可以通过添加分衣层而避免。所述分衣层对释放特征基本无影响。分衣层优选是基本水溶性的，例如，其可以由例如作为薄膜形成物的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的物质组成。分衣层的平均厚度非常薄，例如，不超过50μm，优选不超过30μm。

所述分衣层可以包含至少50wt%的羟丙基甲基纤维素。

所述分衣层可以包含所述制剂中生物利用度促进剂总量的至多90wt%，优选至多50wt%。如果所述活性成分的分子量低于或远远低于所述生物利用度促进剂的分子量，则所述活性成分可以比生物利用度促进剂更快地从核心物质中扩散出来。在这种情况下，所述活性成分可以到达靶细胞而生物利用度促进剂没有伴随到达靶细胞。因此，可能不能达到所需的效果，因为如果两种物质同时到达细胞将会达到所需的效果。因此，所述分衣层可以优选分别包含至多90wt%，优选至多50wt%的生物利用度促进剂或蛋白水解酶的抑制剂。这具有如下优点：在从核心中释放所述活性成分之前，从快速溶解的分衣层出来的至少少量的生物利用度促进剂已经正在接近靶细胞。这有助于使所述活性成分和生物利用度促进剂的释放同步(同步层)。

反过来，所述分衣层可以包含至多20%的活性成分。如果所述活性成分的分子量大于或远远大于所述肽酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的分子量，则所述活性成分可以比肽酶抑制剂或蛋白酶抑制剂更慢地从核心物质中扩散出来。在这种情况下，所述肽酶抑制剂或蛋白酶抑制剂可以到达靶细胞，而所述活性成分没有伴随到达靶细胞。因此，可能不能达到所需的效果，因为如果这两种物质同时到达细胞将会达到所需的效果。这样，所述分衣层可以优选包含至多20%的活性成分。这具有如下优点：在从核心中释放所述肽酶抑制剂或蛋白酶抑制剂之前，从快速溶解的分衣层出来的至少一定量的活性成分已经正在接近靶细胞。这有助于使所述活性成分和肽酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的释放同步(同步层)。

如果存在，所述同步层可以包含至多50wt%，至多40wt%，至多30wt%，至多20wt%，至多10wt%的其它辅料。优选所述同步层不包含实质量或任何其它的辅料。

多粒子药物形式的制备

包含活性物质的丸粒核心可以通过药学上常见的辅料和本身已知的方式加工成多粒子药物形式，特别是对于包含丸粒的片剂、迷你片剂、胶囊、袋剂或用于可重构的粉末，对它们进行配制使得所包含的丸粒在胃的pH范围内释放。制备为多粒子药物形式提供高剂量可靠性并且使得在肠内腔中提供均匀分布的优点。本发明的多粒子药物形式还可以额外地包含具有不同的活性物质和/或不同的丸粒结构的不同的丸粒类型。

压制片剂

例如，在Beckert等人(1996)，“将肠溶包衣的丸粒压制成崩解的片剂(Compression of enteric-coated pellets to disintegratingtablets)”，《国际药学杂质》(International Journal ofPharmaceutics)143,第13-23页，和WO 96/01624中描述了通过将药学上常用的粘合剂与包含活性成分的粒子一起压制而制备多粒子药物形式。

在包含活性物质的丸粒上的膜包衣通常是通过流化床装置施涂的。在本申请中提及了配制实例。薄膜形成物通过合适的方法通常与增塑剂和脱模剂混合。在这种情况下在薄膜形成物为溶液或悬浮液形式的情况下是可能的。用于薄膜形成的辅料可以同样地被溶解或悬浮。可以使用有机溶剂或含水溶剂或分散剂。可以额外地使用稳定剂(例如，吐温80或其它合适的乳化剂或稳定剂)以使分散液稳定化。

脱模剂的实例为单硬脂酸甘油酯或其它合适的脂肪酸衍生物、二氧化硅衍生物或滑石。增塑剂的实例为丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，以及文献中提及的其它物质。

用于制备由包衣的粒子组成的片剂的混合物通过使丸粒与用于制锭的合适的粘合剂混合而制备，如果需要，添加崩解促进物质，以及如果需要，添加润滑剂。所述混合可以在合适的机器中进行。不合适的混合机为导致包衣的粒子损害的那些混合机，例如，犁头混合机。为了实现合适的短的崩解时间，可能必要的是，以特定的次序向包衣的粒子中添加辅料。为了赋予表面疏水性，可以通过使包衣的粒子与润滑剂或脱模剂硬脂酸镁预混合，而因此避免了粘附。

适合于制锭的混合物通常包含3wt%至15wt%的崩解助剂(例如，聚乙烯吡咯酮CL(Kollidon CL))和，例如，0.1wt%至1wt%的润滑剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁)。粘合剂的比例是由包衣的粒子所需的比例确定的。

典型的粘合剂的实例为

微晶纤维素、磷酸钙、乳糖或其它合适的糖，硫酸钙或淀粉衍生物。

优选低堆积密度的物质。

典型的崩解助剂(崩解剂)为交联的淀粉衍生物或纤维素衍生物，以及交联的聚乙烯基吡咯烷酮。纤维素衍生物也是同样合适的。可以通过选择合适的粘合剂而省去使用崩解助剂。

典型的润滑剂和脱模剂为硬脂酸镁或脂肪酸的其它合适的盐或在文献中详细描述的用于此目的的物质(例如，月桂酸、硬脂酸钙、滑石等)。可以在使用合适的机器的情况下(例如，采用外部润滑压制片剂)或合适的配制法而在混合物中省去使用润滑剂和脱模剂。

可以向混合物中任选地添加助剂以改善流动性(例如，胶体二氧化硅衍生物、滑石等)。

可以在常用的片剂压制机、偏心或旋转片剂压制机中使用5至40kN，优选10-20kN的压缩力进行制锭。所述片剂压制机可以装配有用于外部润滑的系统。任选地采用用于模具填充的特别的系统，其避免了通过桨式搅拌器的模具填充。

其它的多粒子药物形式

作为压制片剂或迷你片剂的替代，还可以将包含活性物质的包衣的丸粒加工成任何其它口服给药的多粒子的药物形式。例如，所述包衣的丸粒可以被包装在胶囊中，例如，明胶胶囊或配制成袋剂或可重构的粉末。

用途

本发明进一步涉及生物利用度促进剂作为提高本发明的制剂的活性成分的口服生物利用度的辅料的用途，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂。本发明的药物或营养品制剂可以应用于人或兽医用途。

营养品

营养品可以定义为声称对人体健康具有医疗效果的食物提取物。所述营养品通常以规定的剂量包含在药物形式中，例如，胶囊、片剂或粉末。用于营养品的实例为作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性食用纤维产品，例如，用于降低高脂血症的车前籽壳，作为防癌剂的西兰花(硫烷)，和促进动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。其它的营养品的实例为黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青素。有时候，术语“营养品(neutraceutical)”被用作“营养制品(nutraceutical)”的同义词。

辅料

核心，非必需的同步层和包衣层除了必要成分之外，还包括不同于必要成分的其它的辅料。所述必要成分为活性药物成分或营养品成分、促渗剂、生物利用度促进剂和用于胃肠道靶向释放活性成分的聚合物包衣层。在同步层的情况下，当然，优选由水溶性成膜聚合物和部分的活性药物成分或者营养品成分或生物利用度促进剂形成所述层是必要的。

在不包含非必需的同步层的情况下，所述核心总共可以包含至多50wt%，至多40wt%，至多30wt%，至多20wt%，至多10wt%的其它辅料。优选所述核心不包含实质量或任何其它的辅料。

如果存在的话，所述同步层可以包含至多50wt%，至多40wt%，至多30wt%，至多20wt%，至多10wt%的其它辅料。优选所述同步层不包含实质量或任何其它的辅料。

所述肠溶包衣层可以包含至多50wt%，至多40wt%，至多30wt%，至多20wt%，至多10wt%的其它辅料。优选所述肠溶包衣层不包含实质量或任何其它的辅料。

药物辅料或营养品辅料为本领域的技术人员所熟知。

基于实际的原因，例如，为了避免发粘或者为了添加着色剂，可以包含药物辅料或营养品辅料。然而，这些辅料本身通常对在本文中所声称的本发明没有贡献或不显示任何或几乎没有作用。它们可以被用作加工佐剂，并且预期用于确保可靠和可重复的制备方法，以及良好的长期存储稳定性，或者它们在药物形式中实现额外的有利的性能。

合适的辅料可以为抗氧化剂、增白剂、粘合剂、调味剂、流动助剂、芳香剂、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、聚合物、致孔剂或稳定剂。当然，使用的所有的物质必须为毒理学安全的并且以对患者没有危险地用于药物或营养品中。

增塑剂

根据添加的量，通过与聚合物的物理相互作用，增塑剂达到降低玻璃化转变温度并促进膜形成。合适的物质通常分子量为100至20000，并且在分子中包含一种以上的亲水基团，例如，羟基、酯或氨基。

合适的增塑剂的实例为柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇200至12000。优选的增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。需要额外指出的是在室温下通常为液态的酯，例如，柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸酯和癸二酸酯。

可以以已知的方式，直接地，或以水溶液的形式或者在混合物的热预处理后向制剂中加入增塑剂。还可以采用增塑剂的混合物。

助流剂/脱模剂/防粘剂

助流剂、脱模剂或防粘剂通常具有亲脂性，并且通常被加入到喷雾悬浮液中。可以将它们加入到核心制剂中或者加入到肠溶包衣中。在薄膜形成过程中，它们防止核心团聚或包衣的丸粒团聚。实例为滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硅粉(ground silica)、高岭土或HLB值为2至8的非离子乳化剂。在本发明的包衣和粘合剂中使用的助流剂的标准比例为相对于核心的重量或相对于肠溶包衣层的重量的0.5wt%至70wt%。

数据计算

使用MS Excel电子数据表包进行计算。

表观渗透系数(P_app)

根据方程1计算P_app：

P_{app} = \frac{ΔQ}{Δt} \cdot \frac{1}{m_{0}} \cdot \frac{1}{A} \cdot V_{D} [cm \cdot s^{- 1}]

方程1

△Q/△t：由底物的运输量对时间的曲线得到的渗透速率(稳态运输速率)[μg或dpm·s^-1]。通过时间和浓度的线性回归计算。

A：暴露的细胞单层的面积[cm²]

m₀：在供体隔室中的测试化合物的起始质量[μg或dpm]

V_D：供体隔室的缓冲液的体积[cm³]

跨上皮电阻(TEER)

根据方程2计算TEER。

TEER＝R_c(A)＝（R_c+f-R_f)·A[Ω·cm²]

方程2

R_c(A)：具有面积A的单层的电阻[Ω·cm²]

R_c+f：单层（包括过滤器）的电阻[Ω]

R_f：不含细胞的过滤器的电阻[Ω]

A：单层的面积[cm²]

面积为1.13cm²的无细胞过滤器的电阻为100Ω。

通量

根据方程3计算通量。

方程3

C_AK120：在120分钟后在受体中的API的浓度[μg·mL^-1]

C_D0：在实验开始(0分钟)时在供体中的API浓度[μg·mL^-1]。

实施例

材料

E是由25wt%的甲基丙烯酸甲酯、25wt%的甲基丙烯酸丁酯和50wt%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成的共聚物。

E PO为平均粒径为约15μm的

E粉末形式。

L 30D-55为包含30wt%的

L 100-55的分散体。

L 100-55为50wt%的丙烯酸乙酯和50wt%的甲基丙烯酸的共聚物。

为市售可得的包含的醋酸去氨加压素的片剂形式的药物。一片片剂重量为200mg，并且包含标称含量为200μg的去氨加压素。

使用源自大豆的鲍曼—比尔克抑制剂(BBI)(Sigma Aldrich，德国)。

肝素：低分子量肝素(LMW-肝素)：Fraxiparin(TM)(那屈肝素钙)；Glaxo Smith Kline。

制备实施例1～11

实施例1

将市售可得的包含去氨加压素的片剂

用作用于实施例1的去氨加压素的配制剂。

通过使一片

片剂与cellets(微晶纤维素丸粒)一起混合得到Minirin对照制剂，从而得到与其它去氨加压素制剂相等的重量。

将一片

片剂(200mg，并且包含标称含量为200μg的去氨加压素)切成两半。使这些碎片与

500(微晶纤维素丸粒)混合，从而达到350mg的总重量。

实施例2

作为促渗剂的去氨加压素和

E PO的丸粒的制备

实施例2的制剂以两步制备。第一步为制备喷雾包衣溶液。第二步为以喷涂法施涂所述喷雾包衣溶液。这样，得到粒度级为400-710μm的

E/去氨加压素丸粒。

喷雾溶液的制备

将83g的

E PO装填到1000ml的玻璃烧杯中。在以700rpm的机械搅拌过程中，向聚合物的分散体中加入总量1N的HCl和90%的总量的水。在持续搅拌10分钟后，向所述分散体中加入8.3g的

80。在以850rpm的速率另外搅拌1小时后得到具有中等粘度和少量泡沫形成的清澈溶液。在使HCl中和的E PO溶液通过0.315mm的金属丝网过滤之后，添加去氨加压素溶液。继续搅拌整个溶液10分钟以得到均一的混合物。

通过喷涂法制备去氨加压素 E PO丸粒

用于制备去氨加压素

E PO核心的原料为50g的粒度级为250-355μm的空白丸芯糖丸粒。基于此，通过喷涂法施涂591.3ml的用HCl中和的包含去氨加压素的

EPO溶液。

简而言之，所述方法按照如下方式进行：

将进气调整为35-51℃，以及将产品温度设定为29-35℃。喷雾速率从0.3-2.5g溶液/分钟开始，并且气流保持在16-20m³/h。在327分钟后完成所述喷雾过程。最后，在机器中干燥所述丸粒10分钟，通过710μm的筛子筛分。得到的最终的产率为139.77g，对应于95%的理论重量。

实施例3

鲍曼—比尔克抑制剂(BBI)和作为促渗剂的去氨加压素和 E PO的丸粒的制备

实施例3的制剂以两步制备。第一步为制备喷雾包衣溶液。第二步为以喷涂法施涂所述喷雾包衣溶液。这样，得到粒度级为400-710μm的

E/去氨加压素/BBI丸粒。

喷雾溶液的制备

将189.9g的

E PO装填到1000ml的玻璃烧杯中。在以600rpm的机械搅拌下，向聚合物中加入溶解在60%的总量水中的16.31g十二烷基硫酸钠。在持续搅拌10分钟后，将182.7g的10%的乙酸溶液缓慢地加入到烧杯中以避免聚合物的絮凝。30分钟后向所述混合物中加入总重量的癸酸。在以850rpm的速率另外搅拌2小时后得到具有中等粘度和少量泡沫形成的清澈溶液。使用250ml的玻璃瓶将25.31g的鲍曼—比尔克抑制剂(BBI)和剩余量的十二烷基硫酸钠溶解在190.4g的水中，并在搅拌下加入到聚合物溶液中。使用50ml的玻璃烧杯将去氨加压素溶解在10%的剩余水中。在使中和的

E PO溶液通过0.315mm的金属丝网过滤之后，加入去氨加压素溶液。继续搅拌整个溶液10分钟以得到均一的混合物。

通过喷涂法制备去氨加压素

E PO/BBI丸粒

用于制备去氨加压素

E PO/BBI核心的原料为50g的粒度级为250-355μm的空白丸芯糖丸粒。

所述方法按照如下方式进行：

将进气调整为40-48℃，以及将产品温度设定为29-33℃。喷雾速率从0.8-4.0g溶液/分钟开始，并且气流保持在16-27m³/h。在314分钟后完成所述喷雾过程。最后，在机器中干燥所述丸粒10分钟，通过710μm的筛子筛分。得到的最终的重量为146.15g，对应于去氨加压素

E PO/BBI丸粒的总重量的77%的去氨加压素

E PO/BBI丸粒400-710μm。

实施例4

具有额外的HPMC包衣层的来自实施例2的丸粒的制备

取来自实施例2的丸粒并进一步用HPMC包覆。在第一步中，制备HPMC喷涂溶液。在第二步中，将HPMC喷涂溶液以喷涂法施涂到丸粒上。这样，得到粒度级为400-710μm的具有HPMC包衣的

E/去氨加压素丸粒。

HPMC喷雾溶液的制备

将252.8g的水装填到250ml的玻璃瓶中，并在使用磁力搅拌器的搅拌下加热至约70℃。将总量为25g的羟丙基甲基纤维素逐渐加入到热水中。在持续搅拌15分钟后，从加热器中取出溶液并冷却至室温。补充由蒸发损失的水。使HPMC溶液过滤通过0.315mm的金属丝网。

具有HPMC包衣的去氨加压素

E PO丸粒的制备

用于制备包衣的丸粒的原料为100g的实施例2的筛分的丸粒，粒度级<600μm。基于此，通过喷涂法施涂277.8g的HPMC喷涂溶液。

该方法按照如下步骤实施：根据过程空气湿度，通过使在开始为30℃的进气温度调节升高至在步骤结束时的55℃将产品温度设定为29-35℃。喷雾从0.7～1.4g溶液/分钟开始，并且空气流设定为12～16m³/h。在215分钟后结束喷雾过程。使用喷雾涂布机以10m³/h和34～35℃的产品温度下干燥丸粒10分钟，然后通过600μm的筛子筛分。得到的最终重量为122.99g，对应于总理论预期重量的98%的＜600μm包衣的丸粒总理论预期重量。

实施例5

具有额外的包含BBI的HPMC同步层的来自实施例3的丸粒的制备

取来自实施例3的丸粒并进一步用包含BBI的HPMC包覆。在第一步中，制备HPMC/BBI喷涂溶液。在第二步中，将HPMC/BBI喷涂溶液以喷涂法施涂到丸粒上。这样，得到粒度级为400-710μm的具有HPMC/BBI包衣的

E/去氨加压素/BBI丸粒。

包含BBI的HPMC喷雾溶液的制备

将178g的水装填到250ml的玻璃瓶中，并在使用磁力搅拌器的搅拌的过程中加热至约70℃。将总量为19.5g的HPMC逐渐加入到热水中。在持续搅拌15分钟后，从加热器中取出溶液并冷却至室温。补充由蒸发损失的水。使用50ml的玻璃烧杯，将2.6g的鲍曼-比尔克抑制剂(BBI)溶解在45.5g的水中。在使清澈的HPMC溶液通过0.315mm的金属丝网过滤之后，加入BBI溶液。继续搅拌整个溶液15分钟以得到均一的混合物。

具有HPMC/BBI包衣的去氨加压素 E PO/BBI丸粒的制备

将130g的来自实施例3的筛分的丸粒(粒度级500-710μm)用作原料。基于此，通过喷涂法施涂245.6ml的HPMC/BBI的包衣溶液。

该方法按照如下步骤实施：将进气调整为30-45℃，并将产品温度设定为29-33℃。喷雾速率从0.6g溶液/分钟开始，并增加至2.2g溶液/分钟，并且气流保持在18-24m³/h。在134分钟后完成所述喷雾过程。最后，在机器中干燥所述丸粒10分钟，通过710μm的筛子筛分，并通过称重来检查产率。得到的最终重量为149.23g，对应于总理论预期重量的98%的＜710μm的包衣的丸粒。

实施例6

含有额外的

L 30D-55肠溶包衣层的来自实施例4的丸粒的制备

取来自实施例4的丸粒并进一步用

L30D-55包覆。在第一步中，制备

L 30D-55喷涂溶液。在第二步中，将L30D-55喷涂溶液以喷涂法施涂到丸粒上。这样，得到粒度级为400-710μm的具有HPMC包衣和

L30D-55肠溶包衣的

E/去氨加压素丸粒。

L30D-55喷雾分散液的制备

向100ml的玻璃瓶中装入105g的水，然后在磁力搅拌器的搅拌下加热至约80℃。在加快磁力搅拌器的速度后，在加入3.0g的单硬脂酸甘油酯之前向热水中加入3.6g的吐温80溶液(33.33%)。在剧烈搅拌15分钟后，从加热器中取出分散液并在剧烈搅拌下冷却至室温。补充由蒸发损失的水。

在250ml的玻璃瓶中混合133.3g筛分的L 30D-55分散液和72.4g的水。在搅拌下，向分散液中加入4g的柠檬酸三乙酯。在另外搅拌10分钟后，加入上述制备的单硬脂酸甘油酯分散液。继续搅拌整个溶液40分钟以得到均一的喷雾溶液。

肠溶性包衣包覆的来自实施例4的丸粒的制备

用于制备包衣的丸粒的原料为100g的实施例4的筛分的丸粒，粒度级<600μm。基于此，通过喷涂法施涂321.3g的

L30D-55喷涂分散液。

该方法按照如下步骤实施：根据过程空气湿度，通过使在开始为37℃的进气温度调节升高至在步骤结束时的52℃将产品温度设定为30-36℃。喷雾过程从0.6g溶液/分钟开始增加至2.6g溶液/分钟，以及空气流从开始时的16m³/h设定至18m³/h。在213分钟后结束喷雾过程。使用喷雾涂布机以10m³/h和35～36℃的产品温度下干燥丸粒10分钟，然后通过710μm的筛子筛分。在烘箱中在40℃下进一步额外地干燥所述丸粒2小时。得到的最终重量为145.03g，对应于总理论预期重量的98%的＜710μm的包衣的丸粒的。

实施例7

具有额外的 L 30D-55肠溶包衣层的来自实施例5的丸粒的制备

取来自实施例5的丸粒并进一步用

L30D-55包覆。在第一步中，制备L 30D-55喷涂溶液。在第二步中，将

L30D-55喷涂溶液以喷涂法施涂到丸粒上。这样，得到粒度级为400-710μm的具有HPMC/BBI包衣和

L30D-55肠溶包衣的

E/去氨加压素/BBI丸粒。

L30D-55喷雾分散液的制备

将52.5g的水装填到100ml的玻璃瓶中，并在使用磁力搅拌器的搅拌下加热至约80℃。在添加1.5g的单硬脂酸甘油酯之前，在剧烈搅拌分散液时向热水中加入1.8g的吐温80溶液(33.33%)。在15分钟的剧烈搅拌后，从加热器中取出分散液并在剧烈搅拌下冷却至室温。补充由蒸发损失的水。

在250ml的玻璃瓶中混合66.7g的筛分的

L 30D-55分散液和36.2g的水。在搅拌下，向分散液中加入2g的柠檬酸三乙酯。在另外搅拌10分钟后，加入上述制备的单硬脂酸甘油酯分散液。继续搅拌整个溶液40分钟以得到均一的喷雾溶液。

肠溶性包衣包覆的来自实施例5的丸粒的制备

用于制备包衣的丸粒的原料为100g的实施例4的筛分的丸粒，粒度级<710μm。基于此，通过喷涂法施涂160.7ml的上述的L30D-55喷涂分散液。

将进气调整为35-46℃，以及将产品温度设定为30-33℃。喷雾速率从0.3g溶液/分钟开始，并增加至1.6g溶液/分钟，并且气流保持在16-18m³/h。在146分钟后完成所述喷雾过程。然后，在机器中干燥所述丸粒10分钟，通过710μm的筛子筛分，并通过称重来检查产率。得到的最终重量为123.98g，对应于100%的总理论预期重量＜710μm的包衣的丸粒。

实施例8(药物对照(胶囊))

将实施例1的丸粒填充至尺寸为1的HPMC胶囊中。

使用漏斗将实施例1的混合物填充至尺寸为1的HPMC胶囊中，从而达到总重量为350mg。胶囊重量的均匀性为350.2mg+/-0.9(标准偏差，n=10)。在胶囊中的去氨加压素的含量均匀性为215.62+/-5.55μg(标准偏差，n=10)。

实施例9(非本发明的制剂(胶囊))

将实施例2的丸粒填充至尺寸为1的HPMC胶囊中。

对于一个胶囊，将107mg的实施例2的丸粒(含有约205μg的去氨加压素的含量)与作为填充材料的

500混合以填充总重量为350mg的HPMC尺寸为1的胶囊。胶囊重量的均匀性为350.5mg+/-0.3(标准偏差，n=10)。在胶囊中的去氨加压素的含量均匀性为204.57+/-2.42μg(标准偏差，n=10)。

实施例10(非本发明的制剂(胶囊))

将实施例6的丸粒填充至尺寸为1的HPMC胶囊中。

对于一个胶囊，将195.6mg的实施例6的丸粒(含有约225μg的去氨加压素的含量)与作为填充材料的

500混合以填充总重量为350mg的HPMC尺寸为1的胶囊。胶囊重量的均匀性为350.1mg+/-0.2(标准偏差，n=10)。在胶囊中的去氨加压素的含量均匀性为225.4+/-0.51μg(标准偏差，n=10)。

实施例11(本发明的制剂(胶囊))

将实施例7的丸粒填充至尺寸为1的HPMC胶囊中。

对于一个胶囊，将145.5mg的实施例7的丸粒(含有约211μg的去氨加压素的含量)与作为填充材料的

500混合以填充总重量为350mg的HPMC尺寸为1的胶囊。胶囊重量的均匀性为350.0mg+/-0.2(标准偏差，n=10)。在胶囊中的去氨加压素的含量均匀性为211.31+/-1.19μg(标准偏差，n=10)。

测试实施例12～16

实施例12(TEER)

实施例1、4和5的制剂在CacoII-细胞中的体外测试(TEER-值)

用于跨上皮电阻(TEER)测量的CacoII-细胞单层的制备

对于运输实验，在Transwell^TM过滤器插入件上以60,000细胞/平方厘米的密度接种Caco-2细胞，将其置入到12孔的平底多孔板(flat bottom cluster)中。用0.5mL的DMEM培养基供给插入件(顶侧隔室)以及用1.5mL的DMEM培养基供给外孔(基底隔室)。在37℃、10%的CO₂和90%的相对湿度下在DMEM培养基中培养细胞14至30天，直至它们形成融合的单层。培养基每2-3天更换一次。

使用EVOM^TM伏欧表通过测量跨上皮电阻常规检查细胞单层的融合度和紧密性。

Caco-2单层批次定义为在Transwell^TM过滤器上接种的并在相同的条件下培养的Caco-2细胞。通过选择的运输标记进行检验Caco-2单层批次是否合格，对于各运输条件进行3次。在将单层批次释放用于渗透性研究之前，必须使它们达到如下质量标准：

Caco-2通道数小于50

培养时龄：在Transwell^TM过滤器上14至30天

在运输之前和之后的TEER值高于200Ω·cm²(指示细胞单层的融合度和紧密性)

低渗透性标记(Fluorescein)的表观渗透系数(ab和ba)小于1·10^-6cm·s^-1(指示模型对确认低渗透性的运输的适合性，确保细胞单层的紧密性)。

罗丹明123的表观渗透性系数(ba)大于4·10^-6cm·s^-1(指示P-糖蛋白的明显表达)。

普萘洛尔的表观渗透性系数(ba)大于5·10^-6cm·s^-1(指示模型对确认高渗透性的运输的适合性)。

使用测试化合物的用于渗透性研究的各单个单层必须达到下面的质量标准：

单层为合格的批次的一部分。

在预温育(30-45分钟)后，TEER必须高于200·cm²，否则淘汰该单层。

在运输研究后，TEER应高于200·cm²，低TEER值表示在研究过程中单层不完整。

在用于顶侧和用于基底外侧的实验中使用的缓冲液

表1

pH是通过NaOH/HCl调节的。

样品的制备和测量

对于实验，将1mg的实施例1的

粉末片剂或来自实施例4和5的完整的丸粒施加到供体隔室中。作为另外的对照，应用醋酸去氨加压素和

700的混合物。

在运输实验过程中，通过TEER检测评价丸粒制剂对TEER的效果。在0、15、30、60、120和240分钟时测量TEER。在最后一次TEER测量之后，除去顶侧隔室和基底外侧的内容物，洗涤细胞，并在细胞培养基中再培养另外的20h。再次测量TEER以评价渗透提高的可逆性。

结果

表2

与缓冲对照相比，来自实施例4和5丸粒的TEER值降低至小于15%。与此相比，来自实施例1的这种制剂仅显示下降至70%。

实施例13(通量)

实施例1、4和5的制剂在CacoII-细胞中的体外测试(通量测量)

用于通量测量的CacoII-细胞-单层的制备

以与实施例12中相同的方式制备Caco-II-细胞单层。

样品的制备和测量

通过在10ml的缓冲液中溶解10mg的物质在HBSS缓冲液(pH 6.5)中制备包含1000μg·mL^-1的醋酸去氨加压素的溶液。

将所述溶液与1mg的丸粒制剂或粉末化的Minirin片剂一起施加到供体隔室中。

对于实验，将1mg的实施例1的

粉末片剂或来自实施例4和5的完整的丸粒应用到供体隔室中。作为另外的对照，应用醋酸去氨加压素和

700的混合物。

由于没有进行预-温育，所以在运输溶液中的测试化合物的浓度被视为起始供体浓度(CD0)。在120分钟后，从受体隔室和供体隔室中取出100μL的样品。在两次取样点之间，在CO₂温育器中在37℃下温育单层。所有的实验进行三次。

作为对照，使用惰性的丸粒(cellet)。

使用RP-18-色谱柱作为固定相和水/乙腈混合物(80:20)作为洗脱液相在220nm的波长下通过HPLC分析所述溶液。通量计算为1000μg·ml^-1的去氨加压素与表示施涂在供体侧100%的量的百分比。在计算时忽略在丸粒中施涂的去氨加压素的含量(约2μg)。

结果

“通量”实验的结果总结于表3中。

表3

如结果所示，显而易见的是来自实施例4和5的制剂将CacoII-细胞中的去氨加压素的通量增加至超过20%的值。

实施例14(蛋白水解酶抑制)

实施例1、4和5的制剂的体外胰酶抑制测试

实验设计

考虑所述丸粒的溶出度使用新的研究设计进行抑制实验。

在可得的最低的搅拌速率下在10ml的HBSS(pH5.8)中搅拌80mg的各制剂。在30分钟后停止搅拌，在取等分试样(2ml)并与2mL的包含80μg·ml^-1的醋酸去氨加压素的HBSS缓冲液(pH 6.5)混合之前使悬浮液静置。测量但不调节溶液的pH。

作为阴性对照，使2ml的HBSS缓冲液与2ml的包含80μg·ml^-1的醋酸去氨加压素在HBSS缓冲液(pH 6.5)中的溶液混合。测量但不调节溶液的pH。

作为阳性对照，使用在HBSS中每毫升包含4mg的BBI的溶液。使2ml的溶液与2ml的包含80μg·ml^-1的醋酸去氨加压素在HBSS缓冲液(pH 6.5)中的溶液混合。测量但不调节溶液的pH。

使200μl的制备的溶液与200μl的胰酶溶液混合(20mg·ml^-1)，并在37℃下温育1、2和3小时。各实验进行3次(3种单独制备的溶液)。

(在阳性对照中的最终的浓度：1mg/ml的BBI、20μg/ml的醋酸去氨加压素和10mg/ml的胰酶)

对于100%值，将80mg的丸粒在10ml的HBSS(pH 5.8)中搅拌30分钟,并使用高性能分散机ultraturrax使其均质化。继续搅拌悬浮液15分钟并使其静置。

收集上清液并使用如上所述的HBSS缓冲液(pH 6.5)中的醋酸去氨加压素进一步稀释。测量但不调节溶液的pH。

对于起始值(t₀)，将混合物直接加入到400μl的乙腈中，并使用1200μL的HBSS的缓冲液(pH 6.5)稀释。使用RP-18-色谱柱作为固定相和水/乙腈混合物(80:20)作为洗脱液相在220nm的波长下通过HPLC分析所述溶液。

结果

酶抑制实验的结果总结于表4中。

表4

RSD=相对标准偏差，n=3

制剂和对照得到的结果(n=3)。片剂制剂

和来自实施例4的丸粒几乎不显示抑制性，所述降解动力学类似于阴性对照(缓冲液)。在溶解的(30分钟)与均质化的样品之间几乎观察不到任何差别。仅有阳性对照和来自实施例5的丸粒可以显著地降低由胰酶引起的去氨加压素降解。然而，即使在不存在BBI的情况下，观察到超过60%的去氨加压素的回收率。这表明BBI的效果是可检测的但是效果微弱。

实施例15(同步)

用于去氨加压素和鲍曼-比尔克抑制剂的同步的实施例5、7和11 的制剂的体外测试

使用USP装置2在如下条件进行丸粒的溶解测试：37℃、桨速100rpm、磷酸盐缓冲液pH 6.0，n=6,1g/容器，对应于约1400-2100μg醋酸去氨加压素。另外，在转换到pH 6.0之前，在盐酸(0.1N)中处理肠溶丸粒2小时。

以相同的方式进行胶囊的溶解测试：n=6,5胶囊/容器，对应于总共1080μg醋酸去氨加压素。

使用HPLC分析收集的样品，使用UV检测在210nm处分别测量去氨加压素和BBI。

结果

同步效果以各物质的总量的百分比的形式示于表5、6和7中。

分别显示去氨加压素和BBI的溶解的来自实施例5的丸粒在磷酸盐缓冲液(pH 6.0)的溶解分布

表5

分别显示去氨加压素和BBI的溶解的来自实施例7的丸粒在0.1N 的HC l中2小时并改变至pH 6.0之后的溶解分布

表6

分别显示去氨加压素和BBI的溶解的来自实施例11的胶囊在 0.1N的HCl中2小时并改变至pH 6.0之后的溶解分布

表7

来自实施例5和7的丸粒和来自实施例11的胶囊的溶解数据表显示在同步情况下去氨加压素和BBI在pH 6.0下快速(在20分钟后>90%)和完全释放(在30分钟后接近100%)。在该时间点(在实施例5中为20/30分钟，或在实施例7和11中为140/150分钟)的偏差小于5%。

实施例16(体内研究)

实施例8、9、10和11的制剂在迷你猪中的体内测试(相对生物利用度)

方法描述

迷你猪被选作研究在人体内的口服生物利用度的良好的模型。迷你猪小于家猪，因此更容易处理。

种类：迷你猪(哥廷根)

来源:EllegaardMinipigs A/S(代尔莫瑟(Dalmose)，丹麦)

数量，性别：8只雄性；不包括额外的动物。任何一只动物都没有产生意料之外的并发症。

年龄，体重：在给药时动物年龄为7-8个月，平均体重12kg。在到达TNO之后，称量动物并分为2组。在每次给药期的前一天，记录动物的重量。

适应环境：使动物适应实验室条件，在开始研究之前，在工作日每天培训生物技术人员以及给药和取样程序，连续3周。

健康状况：在到达后，将动物带到检疫室并检查不健康和异常的明显迹象。接着清洁该检疫室用作实验室。

环境：在一个房间中在常规条件下圈养动物。在研究期间没有在同一房间圈养其它的测试体系。房间每小时通风换气约10次，并保持在22℃+/-2℃的温度和至少40%的相对湿度，并且除了在清洁房间时，不超过70%。人造灯光，次序为12小时亮，以及12小时暗。

圈养：在环境适应期间和在研究期间，将动物圈养在围栏中，使用稻草作为垫层和玩具，每栏4只迷你猪。在采集血液的当天，单独地圈养动物。在第二周给药期间，动物开始相互打架，因此，此后单独地圈养，从而避免咬伤。

身份确认：动物的耳朵上被供应商打上了具有独特的号码的标签。

在整个研究过程中使它们保留该标签。通过写在它们的前额上的数字，将动物编号为1至8。

喂食：迷你猪一天喂食两次，约350g的市售的迷你猪饲料(Mpig-H)。各批次的这种饲料由供应商(Ssniff Spezialdiaten GmbH,Soest，德国)分析营养物和污染物。在该研究中使用的附属于批次的分析证书包括在研究文件中。

饮用水：随意提供饮用水。饮用水适合于人饮用。

测试制剂

将来自实施例8、9、10和11的胶囊用于研究。

含量：约215μg的去氨加压素/胶囊

存储条件：+2至+8℃

稳定性：在存储条件下稳定

实验程序

动物接受单剂量的各制剂(1个胶囊)，并在每次给药后采取血样。

动物1-4以如下次序接受四种制剂：来自实施例9、10、11和8。

动物5-8以相反的次序接受相同的制剂。

该程序(交叉研究)可以解释去氨加压素(例如抗体产生)的重复给药对调节它自己的药物代谢动力学的参数的可能的不希望的影响或者制剂的不能解释的影响(例如，对肠功能的影响)。

剂量水平、给药、小组规模和身份确认

通过基于体重为70kg的人约215μg醋酸去氨加压素绝对量(absolute)来选择剂量水平。各组包括4只雄性迷你猪。在研究期间记录指定到治疗组的动物编号，以使得能够进行清楚的组身份确认。

测试项目为基于包含相应量的测试物质的1胶囊给每只动物口服给药。通过将咬力棒(其中心穿孔)置于动物的牙齿之间进行口服给药。将装配有管(大约0.5cm的直径)的丸枪插入到迷你猪嘴中的孔中，并将胶囊直接射入到喉咙中。在动物已经吞咽后，除去咬力棒。在给药后，立即使动物获得新鲜饮用自来水。

每种制剂仅给药一次，并且每次给药后，接着为1周间歇期。

血液采集

在每次给药后，在15、30、45、60、90、120、180、240、360、480分钟从各动物的颈静脉各采集约0.5ml的血样，每次取样期间两侧交替进行以在两次取样期间使取样点恢复。

将样品采集至包含K2EDTA的Vaccutainer中。在采集之后30分钟内，在+4℃下离心试管(3000rpm，离心10分钟)，并将血浆收集成两个等分试样(A和B)至聚乙烯管中。将血浆样品在＜-70℃下冰冻存储，直至用干冰运输至分地点。

各样品通过研究号码、动物代码、样品类型、取样日期和取样时间确认。

生物分析：通过RIA法分析血浆样品的去氨加压素浓度。

药物代谢动力学分析和统计

通过使用KineticaR v4.2分析生物分析结果。血浆浓度对时间曲线通过确定结果和由非房室模型分析进行分析。

计算下面的药物代谢动力学参数，其中，数据允许:

Cmax、Tmax、消除半衰期(Tl/2,)、分布容积(Vz)、总清除率(C1T)、在浓度-时间曲线下的面积(AUC_0-∞)。

相对生物利用度计算为来自实施例8的胶囊

的平均AUC_0-∞分别与实施例9、10和11的制剂的AUC_0-∞之比。

结果表达为在曲线下的总面积和百分比，并示于表8中。

表8

实施例9和10并没有优于参考实施例8

药物对照)，与药物对照相比，显示约59%和68%的相对生物利用度。

然而，实施例9和10可视为与基于市售的产品的药物对照实施例8的相当的范围内。

相比较而言，实施例11的制剂显示比药物对照实施例8(100%)高到7倍(711%)的相对生物利用度AUC_0-∞。

通过比较实施例11与实施例10来计算所声称的提高的口服生物利用度。在口服递送去氨加压素和含有蛋白水解酶抑制剂的根据实施例11的制剂后，从迷你猪血液得到的浓度-时间曲线下的面积(AUC_0-∞[pg/mL*min])为53823pg/mL*min。使其与没有蛋白水解酶抑制剂的对应的制剂(实施例10)的AUC_0-∞(AUC_0-∞为5155pg/mL*min)(=100%)相比较。因此，计算口服生物利用度提高到的倍数为53823/5155=10.44(=1044%)。

在来自实施例8、9、10和11的胶囊中包含的丸粒分别对应于实施例1、4、6和7中的丸粒。制剂6和7分别表示实施例4和5的肠溶包衣包衣的丸粒。

实施例4和5的丸粒在示于实施例12和13的体外细胞测定(TEER和通量值)中得到了良好的细胞渗透效果。来自实施例4和5的制剂将CacoII-细胞中的去氨加压素的通量增加至超过20%的值。与缓冲对照相比，来自实施例4和5的丸粒的TEER值降低至小于15%。与此相比，来自实施例1的这种制剂仅显示下降至70%。

然而，实施例4的丸粒(分别置入到没有或具有肠溶包衣的实施例9和10的胶囊中)在体外得到的满意结果在体内仅导致令人失望的结果。当对应的制剂在迷你猪的体内测试时，仅可以检测到差的生物利用度。其小于由实施例8的胶囊(其包含实施例1的参照制剂(药物对照))得到的值。

当与实施例10的对照制剂(其为的实施例11的本发明的制剂所对应的制剂)相比时，仅有作为唯一的一种包含生物利用度促进剂BBI的来自实施例11的胶囊制剂(包含来自实施例7的丸粒，其为实施例5的丸粒的肠溶包衣包覆的形式)显示生物利用度明显提高到10.44倍。

相对生物利用度的这种强劲的提高不能仅通过示于实施例14中仅有的BBI的酶抑制活性的弱的效果来解释。

由于与在体外的结果相比，在体内的效果高得多的事实，本发明的发明人相信这种效果不能仅仅通过蛋白水解酶抑制剂的保护效果而不受胰酶的影响来解释。此外，似乎存在一种新的未知的提高活性成分的生物利用度的效果，其通常由添加蛋白水解酶抑制剂引起或者至少通过这样的来自植物源的蛋白水解酶抑制剂或至少通过鲍曼-比尔克抑制剂与所声称的体系的其它要素的组合而引起。。

实施例17(TEER，纯促渗剂)

就本发明而言，所述促渗剂可以通过使没有促渗剂的缓冲液的起始的跨上皮电阻(TEER-值)(100%)降低至50%以下，优选40%以下，优选30%以下，优选20%以下进行定义的，其是在1mg/ml浓度的促渗剂的存在下60分钟后，在Caco-2-细胞单层培养物中作为运输屏障测量的。

TEER-测试类似于实施例12进行。醋酸E=通过加入醋酸直至得到清澈的溶液而使

E溶于水中；

E PO基质=E PO(粉末形式的

E)在水中的分散液(没有溶解)；壳聚糖醋酸盐=通过加入乙酸直至得到清澈的溶液而使壳聚糖溶于水中。

表9

*)SD=标准偏差；n=3

醋酸

E、

E碱和壳聚糖醋酸盐达到了对促渗剂的TEER要求，因为在0.005%=0,05mg/ml(低于1mg/ml)的浓度下，60分钟后，它们使TEER降低至小于50%。

实施例18(TEER,阳离子促渗剂/阴离子活性成分)

TEER-测试类似于实施例12进行。

表10：在测试期间在培养基中的TEER的TEER%（ｎ＝3的平均值）

制剂的描述：下面的混合物是在HBSS缓冲液中测试的。

缩写：

醋酸去氨加压素=Desmo，

E碳酸盐=E(简称(s.description)：碳酸盐化的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物)鲍曼比尔克抑制剂=BBI

肝素：低分子量肝素(LMW-肝素)；Fraxiparin(TM)(那屈肝素钙)；0,6ml即用注射器用于皮下注射(5700IU抗-Xa/mg)；Ch.B.：3394-1；Glaxo Smith Kline

实施例18a：Desmo 0.01%/E 0.1%/BBI 0.01%

实施例18b：Desmo 0.01%/BBI 0.01%

实施例18c：Desmo 0.01%(活性成分对照)

实施例18d：肝素0.1%(活性成分对照)

实施例18e：肝素0.1%/E 0.4%/BBI 0.01%

实施例18f：肝素0.1%/E 0.1%/BBI 0.01%

实施例18ｇ：肝素0.1%/E 0.25%/BBI 0.01%

实施例18h：十二烷基硫酸钠(SDS)0.1%(阳性对照)

实施例18i：HBSS-缓冲液(阴性对照)

结果与讨论

实施例18a、18e、18f和18g表示本发明的制剂的核心的定性组成(无胃肠包衣)。实施例18a和18e有效地使TEER-值下降，然而实

施例18f和18g却不是这样。

实施例18a显示TEER值的急剧下降，其是因为

E的存在，在分别没有

E或者没有

E和BBI的对比实施例18b和18c变得明显。

在实施例18e、18f和18g中，肝素被用作强阴离子活性成分的实例。在这些实施例中，肝素与作为促渗剂的阳离子

和BBI混合。在实施例18f和18g中，TEER值没有降低。这被认为是由于过量的阴离子肝素，其干扰阳离子促渗剂活性并抑制其功能。在实施例18e中，观察到TEER降低的延迟。这被认为是阳离子促渗剂活性相对于阴离子肝素过量，因而如在实施例18f和18g中那样，促渗剂活性没有被完全抑制。实施例18e、18f和18g显示：当阴离子和阳离子物质以关于它们的电荷以大约等摩尔的量彼此混合时，或者其中活性成分以相对促渗剂过量的量存在时，可能发生促渗剂活性的损失。例如，如在实施例18e中所示，这可以通过提高促渗剂的总量超过活性成分而解决。

Claims

1.药物或营养品制剂，其包含：核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，其特征在于，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，与没有生物利用度促进剂的相应的制剂相比，其使活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述蛋白水解酶的抑制剂为鲍曼—比尔克抑制剂或其衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述活性成分具有根据BCS-分类I I I和IV的低渗透性。

4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述活性成分为生物来源的并添加了防止或减少活性成分的酶降解的抑制剂。

5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述活性成分为蛋白质或肽、脂质、多糖或核酸，或者这些物质的天然的或合成的衍生物。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述活性成分为去氨加压素或其衍生物，或者肝素或其衍生物。

7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的制剂，其特征在于，其为在一个剂量单位中包含大量粒子的多粒子的药物或营养品制剂。

8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的制剂，其特征在于，在最终的制剂中的所述生物利用度促进剂的量为0.1～10wt%。

9.根据权利要求1至8中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述促渗剂为阳离子聚合物。

10.根据权利要求1至9中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述促渗剂为由30～80wt%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄的烷基酯和70～20wt%的在烷基中含有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物。

11.根据权利要求1至10中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述核心包含同步层。

12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述同步层包含生物利用度促进剂的总量至多90wt%。

13.根据权利要求1至12中一项或多项所述的制剂，其特征在于，用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣包含阴离子纤维素聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

14.根据权利要求1至13中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述活性成分为阴离子型，以及所述促渗剂为阳离子型，并且通过如下任一方式避免两种组分之间的离子相互作用：

15.生物利用度促进剂作为辅料的用途，其中，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶抑制剂，其提高了根据权利要求1至14中一项或多项的制剂中的活性成分的口服生物利用度。