RU2639414C1 - Антипротеиназный препарат - Google Patents
Антипротеиназный препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639414C1 RU2639414C1 RU2017103721A RU2017103721A RU2639414C1 RU 2639414 C1 RU2639414 C1 RU 2639414C1 RU 2017103721 A RU2017103721 A RU 2017103721A RU 2017103721 A RU2017103721 A RU 2017103721A RU 2639414 C1 RU2639414 C1 RU 2639414C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antiproteinase
- drug
- activity
- ovomukoid
- mannitol
- Prior art date
Links
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims abstract description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000034383 positive regulation of proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой антипротеиназный препарат на основе ингибитора протеиназ белковой природы - овомукоида из белка утиных яиц, хлорида натрия и воды для инъекций, отличающийся тем, что он дополнительно содержит маннитол, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении в г на 1 л. Изобретение обеспечивает повышение антипротеиназной активности и пролонгированное действие. 6 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к антипротеиназному препарату, который может быть использован для коррекции состояний, связанных с повышенной протеолитической активностью в тканях, крови и других биологических жидкостях.
Многие тяжелые заболевания (панкреатит, сепсис, шоки различной этиологии и т.п.) сопровождаются активацией процессов протеолиза. Одним из наиболее эффективных путей коррекции таких патологических состояний является селективное подавление активности протеолитических ферментов, которое достигается введением ингибиторов протеолитических ферментов.
Известны препараты на основе выделяемого из поджелудочной железы крупного рогатого скота ингибитора - Трасилол, Контрикал, Гордокс [1].
Недостатком этих препаратов является то, что проявляя высокую ингибиторную активность по отношению к трипсину, данные препараты малоэффективны по отношению к наиболее агрессивным при патологии организма протеиназам - лейкоцитарной и панкреатической эластазе, катепсину G. К тому же, лечебное действие этих препаратов кратковременно вследствие их низкой молекулярной массы (порядка 6500) и быстрого выведения из организма.
Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому эффекту является антипротеиназный препарат на основе ингибитора протеолитических ферментов белковой природы - овомукоида из белка утиных яиц при следующем соотношении компонентов:
овомукоид из белка утиных яиц | 0.5-50.0 г |
хлорид натрия | 8.5-10.0 г |
вода для инъекций | до 1 л [2] |
Это препарат обладает поливалентной антипротеиназной активностью по отношению к панкреатическим и лейкоцитарным протеиназам, не подавляет активность протеиназ свертывающей системы крови, а также обладает пролонгированным лечебным действием, обусловленным высокой молекулярной массой овомукоида (31000).
Недостатком этого препарата является невысокая антипротеиназная активность и невысокое лечебное действие.
Целью изобретения является повышение антипротеиназной активности препарата и повышение лечебного действия.
Поставленная цель достигается тем, что антипротеиназный препарат на основе ингибитора протеиназ белковой природы - овомукоида из белка утиных яиц, натрия хлорида и воды для инъекций дополнительно содержит маннитол при следующем соотношении компонентов:
овомукоид из белка утиных яиц | 5.0-10.0 г |
хлорид натрия | 8.8-9.2 г |
маннитол | 150-250 г |
вода | до 1 л |
Овомукоид из белка утиных яиц - гликопротеин с молекулярной массой 31000 - способен взаимодействовать с протеолитическими ферментами, ингибируя их активность. Выделение овомукоида из белка утиных яиц проводят по методике [3].
Маннитол - диуретик, который вызывает перемещение жидкости из тканей в сосудистое русло [4]. Перемещение жидкости, а следовательно, и содержащихся в ней ферментов из тканей в сосудистое русло, где и происходит взаимодействие ферментов с овомукоидом и нейтрализация протеолитической активности ферментов, и приводит к повышению эффективности лечебного действия препарата, которое проявляется в повышении времени антиферментного действия препарата.
Неожиданным эффектом является повышение антипротеиназной активности овомукоида под действием маннитола.
Препарат готовят следующим образом.
Пример 1. 10.0 г полученного в асептических условиях, очищенного ультрафильтрацией и лиофильно высушенного овомукоида из белка утиных яиц, 8.8 г хлорида натрия, 200 г маннитола растворяют в воде для инъекций и доводят объем раствора до 1 л. Раствор фильтруют через стерилизующий фильтр, и антипротеиназный препарат готов к употреблению.
Антипротеиназную активность препарата определяют по подавлению овомукоидом амидазной активности трипсина, используя в качестве субстрата n-нитроанилид-Nα-бензоил-D,L-аргинина по методике [5].
При pH крови (7.4) 2 мл препарата, содержащие 10 мг овомукоида, ингибируют активность 11.8 мг трипсина.
Пример 2. Препарат готовят по примеру 1, используя 10.0 г овомукоида из белка утиных яиц, 9.2 г хлорида натрия, 250 г маннитола и воду до 1 л.
При pH 7.4 1 мл препарата, содержащий 10 мг овомукоида, ингибирует активность 12.1 мг трипсина.
Пример 3. Препарат готовят по примеру 1, используя 8.0 г овомукоида из белка утиных яиц, 9.0 г хлорида натрия, 250 г маннитола и воду до 1 л.
При pH 7.4 1.25 мл препарата, содержащий 10 мг овомукоида, ингибирует активность 12 мг трипсина.
Пример 4. Препарат готовят по примеру 1, используя 5.0 г овомукоида из белка утиных яиц, 9.0 г хлорида натрия, 150 г маннитола и воду до 1 л.
При pH 7.4 2 мл препарата, содержащие 10 мг овомукоида, ингибируют активность 11.9 мг трипсина.
Пример 5. (контрольный, по прототипу). Препарат готовят по примеру 1 без использования маннитола.
При pH 7.4 2 мл препарата, содержащие 10 мг овомукоида, ингибируют активность 8.3 мг трипсина.
Пример 6. Лечебный эффект препарата изучают на 54 крысах линии Вистар обоего пола на фоне острого деструктивного панкреатита. Моделирование воспаления поджелудочной железы осуществляют путем введения медицинской консервированной желчи в общий билиопанкреатический проток путем канюляции его через просвет двенадцатиперстной кишки тупой иглой 0.4 мм диаметром. Объем вводимой желчи 0.1 мл на 100 г веса животного. Животных разделяют на три группы по 18 особей: контрольную и две опытные группы для изучения эффективности действия заявленного препарата и препарата сравнения. Сравниваемые препараты вводят внутривенно однократно через 2 часа после развития острого панкреатита из расчета 10 мг овомукоида на 1 кг массы тела. В контрольной группе никакого лечения не проводят.
В динамике развития заболевания изучают суммарную протеолитическую активность плазмы крови (см. табл.).
При выбранной модели заболевания у крыс контрольной серии развивается картина крупноочагового прогрессирующего панкреонекроза с геморрагиями в некротизированных тканях, жировыми некрозами и нагноением. Происходит резкое увеличение протеолитической активности плазмы крови.
При внутривенном введении заявленного антипротеиназного препаратов и препарата-прототипа эти явления в значительной степени регрессируют на фоне существенного снижения суммарной протеолитической активности плазмы крови. Через три часа после введения препаратов общая протеолитическая активность плазмы крови уменьшается более, чем в 30 раз по сравнению с животными контрольной серии, достигая минимального значения.
Заявленный препарат по сравнению с препаратом-прототипом обладает повышенным лечебным действием за счет пролонгирования его действия. Так, через 24 часа после введения заявленного препарата уровень протеолитической активности плазмы составляет 54% от исходной, а для препарата-прототипа эта величина составляет 72%.
Таким образом, введение в состав антипротеиназного препарата маннитола обеспечивает повышение антипротеиназной активности препарата с 8.3 до 11.8-12.1 мг трипсина на 10 мг овомукоида и повышение лечебного действия за счет пролонгирования действия препарата.
Предельные содержания маннитола обусловлены тем, что ниже 150 г маннитола/л эффективность его действия незначительна, а выше 250 г маннитола/л эффективность его действия существенно не увеличивается.
Источники информации
[1] Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, Новая волна, 2005. С. 663.
[2] Патент РФ №2053789, МПК A61K 38/55, опубл. 10.02.1996, Бюл №4, 1996.
[3] Патент РФ №2460734, МПК C07K 1/14, C07K 1/30, C07K 1/34, C07K 1/36, C07K 14/81, опубл. 10.09.2012, Бюл. №25, 2012.
[4] Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, Новая волна, 2005. С. 509.
[5] Kakade M.L., Simons М., Liener Y.E. The Evaluation of Natural vs. Synthetic Substrates for Measuring the Antitryptic Activity of Soybean Samples//Cereal Chemistry. 1969. V. 46. №5. P. 518-523.
Claims (2)
- Антипротеиназный препарат на основе ингибитора протеиназ белковой природы - овомукоида из белка утиных яиц, хлорида натрия и воды для инъекций, отличающийся тем, что он дополнительно содержит маннитол при следующем соотношении компонентов:
-
овомукоид из белка утиных яиц 5.0-10.0 г хлорид натрия 8.8-9.2 г маннитол 150-250 г вода до 1 л
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017103721A RU2639414C1 (ru) | 2017-02-06 | 2017-02-06 | Антипротеиназный препарат |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017103721A RU2639414C1 (ru) | 2017-02-06 | 2017-02-06 | Антипротеиназный препарат |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2639414C1 true RU2639414C1 (ru) | 2017-12-21 |
Family
ID=63857522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017103721A RU2639414C1 (ru) | 2017-02-06 | 2017-02-06 | Антипротеиназный препарат |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2639414C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023131595A1 (en) * | 2022-01-04 | 2023-07-13 | Solution Shop Ag | Ovomucoid for use in a method of managing blood coagulation |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2053789C1 (ru) * | 1993-08-02 | 1996-02-10 | Производственное объединение "Белмедпрепараты | Антипротеиназный препарат |
RU2267320C1 (ru) * | 2004-06-30 | 2006-01-10 | Российский государственный медицинский университет | Способ медикаментозной профилактики гемодинамических осложнений |
WO2011103920A2 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Evonik Röhm Gmbh | Pharmaceutical or neutraceutical formulation |
-
2017
- 2017-02-06 RU RU2017103721A patent/RU2639414C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2053789C1 (ru) * | 1993-08-02 | 1996-02-10 | Производственное объединение "Белмедпрепараты | Антипротеиназный препарат |
RU2267320C1 (ru) * | 2004-06-30 | 2006-01-10 | Российский государственный медицинский университет | Способ медикаментозной профилактики гемодинамических осложнений |
WO2011103920A2 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Evonik Röhm Gmbh | Pharmaceutical or neutraceutical formulation |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023131595A1 (en) * | 2022-01-04 | 2023-07-13 | Solution Shop Ag | Ovomucoid for use in a method of managing blood coagulation |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326298B1 (no) | Anvendelse av R'-Glu-Trp-R'' dipeptider i fremstilling av medikamenter | |
US8288350B2 (en) | Methods to prevent and treat diseases | |
US20240024281A1 (en) | Methods and compositions for treating liver diseases | |
JP6507336B2 (ja) | Cbp/カテニン阻害剤を用いる肝線維症の治療 | |
Zhang et al. | Research progress on the mechanism and treatment of inflammatory response in myocardial ischemia-reperfusion injury | |
RU2639414C1 (ru) | Антипротеиназный препарат | |
KR101951787B1 (ko) | mTOR 저해제를 함유하는 황반변성 치료용 의약조성물 | |
Kulyar et al. | Chlorogenic acid suppresses miR-460a in the regulation of Bcl-2, causing interleukin-1β reduction in thiram exposed chondrocytes via caspase-3/caspase-7 pathway | |
Ning et al. | Calcitonin gene-related peptide ameliorates sepsis-induced intestinal injury by suppressing NLRP3 inflammasome activation | |
KR920002935B1 (ko) | 맥관 형성 저해제 | |
Almazmomi et al. | Acute kidney injury: Definition, management, and promising therapeutic target | |
CN101888841B (zh) | 血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞 | |
RU2053789C1 (ru) | Антипротеиназный препарат | |
US10660935B2 (en) | Methods for ameliorating memory impairment in a memory disorder caused by neuronal cell death or Abeta aggregation using a peptide | |
RU2790871C1 (ru) | Применение пептида H2N-D-Ala-L-Glu-L-Trp-COOH для гепатопротекторного воздействия. | |
JP6861162B2 (ja) | アポエクオリン含有組成物および神経細胞の炎症を治療するためのアポエクオリンの使用方法 | |
RU2782881C1 (ru) | Гепатопротекторное средство с антиоксидантной и репаративной активностями. | |
Ungar et al. | Accumulation of diethylaminoethanol ester of penicillin in inflamed lung tissue | |
CN116407534B (zh) | 硫辛酸在治疗产气荚膜梭菌Epsilon毒素引起的疾病中的应用 | |
RU2268731C1 (ru) | Способ лечения конъюнктивокератитов у крупного рогатого скота | |
US20220372169A1 (en) | Inhibition of the ve-ptp phosphatase protects the kidney from ischemia-reperfusion injury | |
CN1292793C (zh) | 人尿激肽原酶在制备脓毒症药物中的应用 | |
CN1965865A (zh) | 雷氏大疣蛛毒素的药物应用 | |
CN103989701B (zh) | 聚乙二醇4000或聚乙二醇6000在制备预防或治疗水母毒素心脏毒性药物中的应用 | |
RU2190417C2 (ru) | Средство для снижения токсичности химически синтезированных противотуберкулезных лекарственных препаратов |