JP2013520451A - 医薬品配合物または栄養補強食品配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤、有効成分の生物学的利用能を増大させる生物学的利用能促進剤を含有する芯材とターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングとを含有する医薬品配合物または栄養補強食品配合物に関する。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第19724458号明細書A1には、医薬品の有効成分の吸収を改善するためのタンパク分解酵素の使用が記載されている。
a)ペプチドまたはタンパク質の誘導体または共役型を含むペプチドまたはタンパク質であり、かつ粘膜付着性効果を有するポリマーのマトリックス中に埋設された有効成分を含有する内部マトリックス層と、この場合このマトリックスは、場合によりさらに製薬学的に通常の賦形剤を含有していてよく、
b)場合により製薬学的に通常の賦形剤、殊に可塑剤と配合されていてよい、本質的にアニオン性のポリマーまたはコポリマーからなる外部フィルムコーティングとからなる、50〜2500μmの範囲内の寸法を有するペレットを含有する経口的多重粒子状医薬品形が記載されており、この医薬品形は、
含有されているペレットが胃のpH範囲内で放出されるように多重粒子状医薬品形が配合され、外部コーティングが腸内で4.0〜8.0のpH範囲内で15〜60分以内で溶解するようにアニオン性ポリマーまたはコポリマー、またはこれらと賦形剤との配合物およびその層厚を選択することによって調節され、したがって有効物質含有粘膜付着性マトリックス層が露出され、および腸の粘膜に結合することができかつそこで有効物質を放出し、さらに粘膜付着性効果を有するポリマーが、ηb=150〜1000mPa.sの粘膜付着性効果および10〜750%の水分吸収量を、外部コーティングが溶解を開始するpHに関連して+/−0.5pH単位の範囲内で15分間で示すように粘膜付着性効果を有するポリマーが選択され、およびマトリックス層の有効物質含量が粘膜付着性効果を有するポリマーの含量の最大40質量%であることによって特徴付けられる。
前記の研究中に、本発明者らは、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤を含有する芯材とターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングとを含有する医薬品配合物または栄養補強食品配合物がインビトロ細胞アッセイにおいて良好な透過効果を有することを見い出した。
生物学的利用能促進剤が生物学的利用能促進剤なしの相応する配合物と比較して、有効成分の経口的生物学的利用能を少なくとも5倍増大させる、タンパク分解酵素の製薬学的に認容性の阻害剤であることを特徴とする、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤および生物学的利用能促進剤を含有する芯材とターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングとを含有する医薬品配合物または栄養補強食品配合物によって解決された。
医薬品配合物または栄養補強食品配合物
本発明は、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤と有効成分の生物学的利用能を増大させる生物学的利用能促進剤を含有する芯材とターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングとを含有する医薬品配合物または栄養補強食品配合物に関する。
本発明は、好ましくは、多数の粒子を1つの投与単位中に含有する多重粒子状の医薬品配合物または栄養補強食品配合物に関する。この粒子は、好ましくは、コーティングされたか、またはコーティングされていないペレットである。
ペレットは、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤および有効成分の生物学的利用能を増大させる生物学的利用能促進剤を含有する芯材を含有する。芯材は、好ましくはターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのコーティングを有していてよい(腸溶コーティング)。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)またはゼラチンカプセルは、多数の腸溶性ペレットで充填されていてよい。
粘膜付着性の性質を特性決定するのに適した測定方法は、Hassan and Gallo(1990)中の含まれている(Hassan E.E.and Gallo J.M."A Simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin−Polymer Bioadhesive Bond Strength"Pharma Res.7(5),491(1990)参照)。この方法は、ポリマーとムチンとの混合物の粘度(η、動的粘度または粘度係数)が個々の成分の粘度の総計とは異なるという仮定を基礎としている。この関係式は、
ηポリマーとムチンとの混合物=ηムチン+ηポリマー+ηbが適用され、この場合ηbは、差を表わす。よりいっそう高いηbは、粘膜付着性の性質がよりいっそう際立っていることを意味する。個々の成分は、最初にその粘度について回転粘度計を用いて測定される。粘膜付着性ポリマーの濃度0.5%(w/w)の水溶液およびブタの胃ムチンの濃度15%の溶液が使用される。粘膜付着性の性質を測定するために、ムチンおよびポリマーは、単独で測定され、および前記濃度で混合される。
ポリマーの水和は、水を吸収するポリマーの親和力を基礎とする。ポリマーは、この水分吸収により膨潤する。これは、ポリマー中の水の化学的ポテンシャルと周囲媒体中の水との不均衡さに関連する。水は、内部相と外部相との間に平衡が設定されるまで、ポリマーの透過圧により吸収される。次に、ポリマーは、100%水和される。更に、低い平均分子量を有するポリマーは、溶液の形で存在する。ゲルは、よりいっそう高い分子量を有するポリマーで製造されるか、または架橋されたポリマーで製造される。平衡が設定されるまでの水分吸収量は、例えばポリマーの質量1000%に相応して、固有質量の10倍までの量に達してよい。
百分率での水分吸収量の測定は、当業者によく知られている。適当な方法は、例えばLehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt,Basel:Verlag Chemie,第5完全改訂版,1984,第151頁,7.7.6"Aufsaugvermogen(吸収能)"中に記載されている。この方法は、ガラス製の吸引濾過用漏斗がチューブによって目盛付きピペットに結合している、いわゆるEnslin装置を使用する。ピペットは、当該ピペットがガラスフリットと同じレベルであるように水平方向に正確に取り付けられている。100%の水分吸収量は、本発明の場合に15分間で粘膜付着性効果を有するポリマー1g当たり水1mlの水分吸収量として定義されている。
芯材は、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤および有効成分の生物学的利用能を増大させる生物学的利用能促進剤を含有する。更に、芯材は、医薬品または栄養補強食品の有効成分とは異なる医薬品賦形剤または栄養補強食品賦形剤、透過促進剤および生物学的利用能促進剤を含有していてよい。更に、芯材は、場合により同期化層を有することができる。
医薬品または栄養補強食品の有効成分が陰イオン性であり、かつ透過促進剤が陽イオン性である場合には、前記物質が装入に関連してほぼ等モル量で一緒に混合される際に、または有効成分が透過促進剤を越えて到達して存在する場所で、相互作用、例えば透過促進剤の沈殿または透過性の不活性化が起こりうる。
配合物の同じコンパートメント中での両成分の混合物中の過剰量の透過促進剤によるか、または
配合物の異なるコンパートメント中での両成分の局所的分離によるか、または
配合物の同じコンパートメント中での両成分の混合物への塩、両親媒性ポリマーまたは水素結合非イオン性ポリマーの添加により回避されることによって特徴付けられてよい。
摂取すべき全単一用量を意味する、最終的な配合物中での透過促進剤の量は、1〜60質量%、好ましくは10〜40質量%の範囲内であることができる。
有効成分は、任意の医薬品または栄養補強食品の有効成分であることができ、この場合経口的デリバリーが望ましい。好ましくは、有効成分は、BCSクラスIIIおよびIVの群に属し、この場合経口吸収の改善が望まれる。好ましい有効成分は、生物学的起源、例えばタンパク質またはペプチド、核酸、脂質または炭水化物、またはこれらの物質の天然の誘導体または合成誘導体の分子である。
単数または複数の有効成分は、例えばBCSクラスIIIおよびIV(Prof.AmidonによるBiopharmaceutical classification system生物薬剤学分類システム;Amidon et al.,Pharm.Res.12,413−420(1995))の群および/または抗アンドロゲン薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗リウマチ薬、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、片頭痛薬、神経弛緩剤、抗生物質、エストロゲン、ビタミン、向精神薬、ACE阻害薬、β遮断薬、カルシウム拮抗剤、利尿剤、心臓グルコシド、抗てんかん薬、利尿剤/抗緑内障薬、尿酸合成抑制薬、H2受容体遮断薬およびウイルス抑制剤に属することができる。
吸収は、透過率によって制限されるが、しかし、薬剤は、極めて急速に溶媒和される。
当該化合物は、少ない生物学的利用能を有する。通常、当該化合物は、腸粘膜上で十分には吸収されず、高い変異性が期待される。
有効成分は、3.3g/lまたはそれ未満、好ましくは3.3g/lまたはそれ未満、殊に1.1g/lまたはそれ未満の脱塩水中での可溶性を有していてよい。
有効成分が、生物学的起源、例えばタンパク質またはペプチド、核酸、脂質または炭水化物、またはこれらの物質の天然の誘導体または合成誘導体の分子である場合、胃腸管の環境条件かまたは環境条件内で起こりうる、有効成分の酵素分解を阻止するかまたは減少させる阻害剤は、添加されてよい。阻害剤は、生物学的利用能促進剤とは異なり、すなわち付加的に添加されてよい。好ましくは、有効成分の酵素分解を阻止するかまたは減少させる係る阻害剤は、生物学的起源の有効成分に対して多少とも特異的であるべきである。好ましくは、有効成分の酵素分解を阻止するかまたは減少させる阻害剤は、動物またはヒトにおける一定の適用に関連して製薬学的に認容性であるべきである。製薬学的に認容性とは、一般的に安全と認められる状況(GRAS)またはGRAS状況と比較可能な或る状況が存在する意味において定義されうる。
透過促進剤は、本発明の範囲内で、インビトロ試験システムにおけるヒト大腸癌由来細胞株Caco−IIの経上皮電気抵抗(TEER値)を減少させる。
第三級アミノ基を有する陽イオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、部分的または全体的に、アルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキルアクリレートおよび/またはアルキルメタクリレートから成っていてよい。適当な(メタ)アクリレートコポリマーは、例えば欧州特許第0058765号明細書B1の記載から公知である。
アミノ(メタ)アクリレートコポリマー、第三級アミノ基を有する陽イオン性(メタ)アクリレートコポリマーである透過促進剤は、有利に、例えばスプレーコーティングによって、二酸化炭素で炭酸塩化された水性媒体の形で芯材に塗布されてよい。従って、マトリックス構造または層状構造を有していてよい芯材の配合物に透過促進剤を添加することが可能になり、それによって芯材を取り囲むマトリックス中または層中の透過促進剤は、微量の酸でさえも全く含有しない。
生物学的利用能促進剤は、生物学的利用能促進剤なしの相応する配合物と比較して、有効成分の経口的生物学的利用能を少なくとも5倍増大させる、タンパク分解酵素の製薬学的に認容性の阻害剤である。
生物学的利用能促進剤は、タンパク分解酵素の製薬学的に認容性の阻害剤であり、この阻害剤は、有効成分の経口的生物学的利用能を少なくとも5倍、有利に少なくとも6倍、有利に少なくとも7倍、有利に少なくとも8倍、有利に少なくとも9倍、有利に少なくとも10倍増大させる。
経口的生物学的利用能の用語および相対的な経口的生物学的利用能の計算は、当業者によく知られている。
少なくとも粒子または容量単位の芯材は、ターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングを有する。ターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングは、それぞれ腸溶コーティングおよび腸溶コーティング層である。
ターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングは、有利に陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーである。陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、腸溶ポリマーと呼称されていてもよい。陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合されたC1〜C4アルキルエステル25〜95質量%、有利に40〜95質量%、殊に60〜40質量%および陰イオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマー75〜5質量%、有利に60〜5質量%、殊に40〜60質量%を含有する。
メタクリル酸および/またはアクリル酸20〜34質量%、
メチルアクリレート20〜69質量%および
エチルアクリレート0〜40質量%および/または場合により
ビニル重合を可能にする他のモノマー0〜10質量%からなるコポリマーは、適しており、
但し、この場合ISO 11357−2、サブセクション3.3.3に従うコポリマーのガラス輸送温度は、60℃以下である。この(メタ)アクリレートコポリマーは、ペレットをタブレットに圧縮するための良好な破断時伸びの性質のために、特に好適である。
メタクリル酸および/またはアクリル酸20〜33質量%、
メチルアクリレート5〜30質量%および
エチルアクリレート20〜40質量%および
ブチルメタクリレート10質量%を上廻り30質量%まで、および場合により
ビニル重合を可能にする他のモノマー0〜10質量%からなるコポリマーは、適しており、
この場合モノマーの量は、100質量%まで添加され、
但し、この場合ISO 11357−2、サブセクション3.3.3に従うコポリマーのガラス転移温度(中点温度Tmg)は、55〜70℃である。このタイプのコポリマーは、ペレットをタブレットに圧縮するための良好な機械的性質のために、特に好適である。
メタクリル酸またはアクリル酸、有利にメタクリル酸20〜33質量%、好ましくは25〜32質量%、特に有利に28〜31質量%、
メチルアクリレート5〜30質量%、好ましくは10〜28質量%、特に有利に15〜25質量%、エチルアクリレート20〜40質量%、好ましくは25〜35質量%、特に有利に18〜22質量%、およびブチルメタクリレート10質量%を上廻り30質量%まで、好ましくは15〜25質量%、特に有利に18〜22質量%のフリーラジカル重合された単位から成り、この場合モノマー組成物は、前記コポリマーのガラス転移温度が55〜70℃、好ましくは59〜66℃、特に有利に60〜65℃であるように選択される。
陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、自体公知の方法でモノマーをフリーラジカル重合させることによって製造されることができる(例えば、欧州特許出願公開第0704207号明細書A2および欧州特許出願公開第0704208号明細書A2参照)。本発明によるコポリマーは、自体公知の方法で、例えばドイツ連邦共和国特許第2135073号明細書に記載の方法により、水相中で好ましくは陰イオン性乳化剤の存在下でフリーラジカル乳化重合させることによって製造されることができる。
本発明の目的に適した根拠は、欧州特許出願公開第0088951号明細書A2またはWO 2004/096185の記載、またはこれらの記載から推論できる記載に述べられている。更に、中和に適した塩基は、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液(KOH)、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはアンモニア、または生理的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
混合物は、部分中和の程度の調節において工業的利点を生じてもよい。内部コーティングのための本発明の好ましい実施態様において、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル25〜95質量%および陰イオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマー5〜75質量%のフリーラジカル重合された単位からなる、部分中和度の異なる陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーの混合物が使用され、この場合、含有された陰イオン性基の1〜80%は、混合物に対して計算された平均として、塩基によって中和される。例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル25〜95質量%および陰イオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマー5〜75質量%のフリーラジカル重合された単位からなる、部分中和されていない陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーを、同じモノマー組成の部分中和された(メタ)アクリレートコポリマーと前記の量範囲内で混合することは、可能であり、したがって、含有された陰イオン性基の1〜80%は、混合物に対して計算された平均として中和される。前記混合物は、例えば部分中和された陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーの分散液から、例えばスプレー乾燥または凍結乾燥により得られた粉末を、部分中和されなかった陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーの分散液に攪拌混入することによって製造されることができる。
場合による同期化層(サブコート層)は、芯材に添加されてよい。この層は、有効成分および生物学的利用能促進剤の溶解を同期化する機能を有する。同期化層は、同様にサブコート層または分離層と呼称されてよい。
反応性物質含有ペレットの芯材は、製薬学的に常用の賦形剤を用いて自体公知の方法で再形成のために多重粒子状医薬品形、殊にペレット含有タブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェまたは粉末に加工されることができ、これらは、含有されたペレットが胃のpH範囲内で放出されるように配合される。多重粒子状医薬品形としての調製は、高い用量の確実性をもたらし、および腸管腔内でのペレットの均一な分布という利点を提供する。本発明の多重粒子状医薬品形は、付加的に異なる反応性物質および/または異なるペレット構造を有する異なるペレットタイプを有していてもよい。
製薬学的に常用の結合剤を有効成分含有粒子と一緒に圧縮することによる多重粒子状医薬品形の製造は、例えばBeckert et al.(1996),"Compression of enteric−coated pellets to disintegrating tablets",International Journal of Pharmaceutics 143,第13〜23頁およびWO 96/01624中に記載されている。
圧縮されたタブレットまたはミニタブレットへの他の選択可能な方法として、反応性物質を含有するコーティングされたペレットは、任意の他の経口投与される多重粒子状医薬品形に加工することも可能である。コーティングされたペレットは、例えばカプセル中、例えばゼラチンカプセル中に梱包することができるかまたはサシェまたは再形成可能な粉末に配合することができる。
更に、本発明は、本発明による配合物中での有効成分の経口的生物学的利用能を増大させる賦形剤としての、タンパク分解酵素の製薬学的に認容性の阻害剤である生物学的利用能促進剤の使用に関する。本発明による医薬品配合物または栄養補強食品配合物は、ヒトに適用されてもよいし、獣医用途に適用されてもよい。
栄養補強食品は、人の健康に医学的効果を有することの特許保護が請求された食品のエキスとして定義されてよい。栄養補強食品は、通常、医学的形成物、例えばカプセル、タブレットまたは粉末中に処方された用量で含有されている。栄養補強食品の例は、酸化防止剤としての、ブドウ産物からのレスベラトロール、可溶性の食事性繊維産物、例えば高コレステリン血症を軽減させるためのオオバコ種殻psyllium seed husk、癌腫防腐剤としてのブロッコリー(スルファン)、および動脈性の健康を改善するための大豆またはクローバー(イソフラボノイド)である。他の栄養補強食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、亜麻仁からのα−リノール酸、マリーゴールドの花弁からのβ−カロテンまたは液果類からのアントシアニンである。時折、栄養補強食品neutraceuticalsの表現は、栄養補強食品nutraceuticalsの同義語として使用される。
芯材、場合により同期化層および腸溶コーティングは、必須成分とは異なる、他の賦形剤を含む必須成分から離れていてよい。必須成分は、医薬品または栄養補強食品の有効成分、透過促進剤、生物学的利用能促進剤およびターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングである。同期化層の場合には、勿論、この層が医薬品または栄養補強食品の有効成分、または生物学的利用能促進剤の一部分と共に有利に水溶性被膜形成ポリマーによって形成されていることは、本質的なことである。
可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用によって、ガラス転移温度の減少を達成し、かつ添加された量に応じて被膜形成を促進する。適当な物質は、通常、100〜20000の分子量を有し、かつ分子中、例えばヒドロキシル基、エステル基またはアミノ基中で1個またはそれを上廻る親水性基を有する。
滑剤、放出剤または脱粘着剤は、通常、親油性の性質を有し、通常、スプレー用懸濁液に添加される。前記の滑剤、放出剤または脱粘着剤は、芯材配合物または腸溶コーティングに添加されてよい。前記の滑剤、放出剤または脱粘着剤は、被膜形成中またはコーティングされたペレットの凝集中に芯材が凝集するのを回避させる。タルク、Mgステアリン酸塩またはCaステアリン酸塩、粉砕シリカ、カオリンまたは2〜8のHLB値を有する非イオン性乳化剤である。本発明によるコーティング剤および結合剤中で滑剤を使用するための標準的な割合は、芯材の質量に関連して、または腸溶コーティングの質量に関連して0.5〜70質量の範囲にある。
計算は、MS(マイクロソフト)エクセルスプレッドシートパッケージを使用して実施された。
見掛け透過係数(Papp)
Pappは、等式1に従って計算された。
A 晒された細胞単層の面積[cm2]
m0 供与体コンパートメント中の試験化合物の初期質量[μgまたはdpm]
VD 供与体コンパートメントの緩衝液容量[cm3]。
TEER値は、等式2に従って計算された。
TEER=RC(A)=(Rc+f−Rf)・A[Q・cm2] 等式2
Rc(A) 面積Aを有する単層の電気抵抗[Ω・cm2]
Rc+f フィルターを含む単層の電気抵抗[Ω]
Rf 細胞なしのフィルターの電気抵抗[Ω]
A 単層の面積[cm2]。
フラックスは、等式3に従って計算された。
材料
ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)Eは、メチルメタクリレート25質量%とブチルメタクリレート25質量%とジメチルアミノエチルメタクリレート50質量%とからなるコポリマーである。
例1
例1のデスモプレシン調製剤として、デスモプレシンを含有する、商業的に入手可能な錠剤を使用した(ミニリンMinirin(登録商標))。
デスモプレシンおよび透過促進剤としてのユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E POのペレットの調製
例2の配合物を2工程で製造した。第1の工程は、スプレーコーティング溶液の調製である。第2の工程は、スプレーコーティング法でのスプレーコーティング溶液の適用にある。こうして、粒径画分400〜710μmを有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E/デスモプレシンペレットが得られた。
ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO 83gを1000mlのガラスビーカー中に充填した。700rpmでの機械的攪拌によって、1N HClの全体量および水の全体量の90%をポリマー分散液中に添加した。10分間一定に攪拌した後、Tween(登録商標)80 8.3gを前記分散液に添加した。中位の粘度および僅かなフォーム形成を有する澄明な溶液が850rpmで1時間さらに攪拌した後に得られた。HClで中和したユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO溶液を0.315mmのワイヤメッシュを通して濾過した後、デスモプレシン溶液を添加した。全部の溶液をさらに10分間攪拌し、均一な混合物を得た。
デスモプレシン/ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E POを調製するための出発物質は、250〜355μmの無比の糖ペレット画分50gであった。このために、HClで中和された、デスモプレシンを含有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO 591.3mlをスプレーコーティング時に適用した。
入口空気を35〜51℃に調節し、生成物の温度を29〜35℃に設定した。スプレー速度を0.3〜2.5g溶液/分で開始し、空気流を16〜20m3/hに維持した。スプレー法を327分後に終結させた。最終的にペレットを機械中で10分間乾燥させ、710μmの篩を通して篩別した。得られた最終収量は、理論的質量の95%に相応する139.77gであった。
デスモプレシン、透過促進剤としてのユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E POおよびボーマン・バーク型阻害剤(BBI)のペレットの調製
例3の配合物を2工程で製造した。第1の工程は、スプレーコーティング溶液の調製である。第2の工程は、スプレーコーティング法でのスプレーコーティング溶液のコーティングにある。こうして、粒径画分400〜710μmを有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E/デスモプレシン/BBIペレットが得られた。
ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO 189.9gを1000mlのガラスビーカー中に充填した。600rpmでの機械的撹拌下に、水の全体量の60%中に溶解したドデシル硫酸ナトリウム16.31gを前記ポリマーに添加した。10分間一定に攪拌した後、10%の酢酸溶液182.7gを徐々にビーカー中に添加し、ポリマーの凝集を回避させた。30分後、溶融したカプリン酸の全体量を混合物中に添加した。中位の粘度および僅かなフォーム形成を有する澄明な溶液が850rpmで2時間さらに攪拌した後に得られた。ボーマン・バーク型阻害剤(BBI)25.31gおよびドデシル硫酸ナトリウムの残存量を250mlのガラス瓶を用いて水190.4g中に溶解し、かつ攪拌しながらポリマー中に添加した。デスモプレシンを50mlのガラス瓶を用いて残留する水の10%中に溶解した。中和したユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO溶液を0.315mmのワイヤメッシュを通して濾過した後、デスモプレシン溶液を添加した。全部の溶液をさらに10分間攪拌し、均一な混合物を得た。
デスモプレシン/ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO/BBIを調製するための出発物質は、250〜355μmの無比の糖ペレット画分50gであった。
入口空気を40〜48℃に調節し、生成物の温度を29〜33℃に設定した。スプレー速度を0.8〜4.0g溶液/分で開始し、空気流を16〜27m3/hに維持した。スプレー法を314分後に終結させた。最終的にペレットを機械中で10分間乾燥させ、710μmの篩を通して篩別した。得られた最終的な質量は、400〜710μmのデスモプレシン/ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO/BBIの全質量のデスモプレシン/ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E PO/BBI 77%に相当する146.15gであった。
付加的なHPMCコーティング層を有する、例2からのペレットの調製
例2からのペレットを取出し、さらにHPMCでコーティングした。第1の工程で、HPMCスプレーコーティング溶液を調製する。第2の工程で、HPMCスプレーコーティング溶液をスプレーコーティング法でペレットにコーティングした。こうして、粒径画分400〜710μmを有する、HPMCコーティングを有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E/デスモプレシンペレットが得られた。
水252.8gを250mlのガラス瓶中に充填し、かつ電磁攪拌機を用いて攪拌しながら約70℃に加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース25gの全体量を徐々に熱水に添加した。15分間一定に攪拌した後、この溶液をヒーターから取り外し、かつ室温になるまで冷却した。蒸発によって失なわれた水を満杯になるまで補充した。HPMC溶液を0.315mmのワイヤメッシュを通して濾過した。
コーティングされたペレットを調製するための出発物質は、例2の篩別されたペレット100g、画分600μm未満、であった。このために、HPMCスプレーコーティング溶液277.8gをスプレーコーティング時に適用した。
BBIを含有する付加的なHPMC同期化層を有する、例3からのペレットの調製
例3からのペレットを取出し、さらにBBIを含有するHPMCでコーティングした。第1の工程で、HPMC/BBIスプレーコーティング溶液を調製する。第2の工程で、HPMC/BBIスプレーコーティング溶液をスプレーコーティング法でペレットにコーティングした。こうして、粒径画分400〜710μmを有する、HPMC/BBIコーティングを有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E/デスモプレシン/BBIペレットが得られた。
水178gを250mlのガラス瓶中に充填し、かつ電磁攪拌機を用いて攪拌しながら約70℃に加熱した。HPMC19.5gの全体量を徐々に熱水に添加した。15分間一定に攪拌した後、この溶液をヒーターから取り外し、かつ室温になるまで冷却した。蒸発によって失なわれた水を満杯になるまで補充した。ボーマン・バーク型阻害剤(BBI)2.6gを50mlのガラスビーカーを用いて水45.5g中に溶解した。澄明なHPMC溶液を0.315mmのワイヤメッシュを通して濾過した後、BBI溶液を添加した。全部の溶液をさらに15分間攪拌し、均一な混合物を得た。
例3からの篩別したペレット130g、500〜710μm、を出発物質として使用した。このために、HPMC/BBIコーティング溶液245.6mlをスプレーコーティング時に適用した。
付加的なユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55腸溶コーティング層を有する、例4からのペレットの調製
例4からのペレットを取出し、さらにユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55でコーティングした。第1の工程でユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55スプレーコーティング溶液を調製する。第2の工程で、ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55スプレーコーティング溶液をスプレーコーティング法でペレットにコーティングした。こうして、粒径画分400〜710μmを有する、HPMCコーティングおよびユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55腸溶コーティングを有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E/デスモプレシンペレットが得られた。
水105gを100mlのガラス瓶中に充填し、かつ電磁攪拌機を用いて攪拌しながら約80℃に加熱した。電磁攪拌機の速度を増加させた後に、Tween80溶液3.6g(33.33%)を、グリセロールモノステアレート3.0gの添加前に熱水に添加した。15分間強力に攪拌した後、この分散液をヒーターから取り外し、かつ室温になるまで強力に攪拌しながら冷却した。蒸発によって失なわれた水を満杯になるまで補充した。
コーティングされたペレットを製造するための出発物質は、例4の篩別されたペレット100g、画分600μm未満、であった。このために、ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55 321.3gをスプレーコーティング時に適用した。
付加的なユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55腸溶コーティング層を有する、例5からのペレットの調製
例5からのペレットを取出し、さらにユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55でコーティングした。第1の工程でユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55スプレーコーティング溶液を調製する。第2の工程で、ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55スプレーコーティング溶液をスプレーコーティング法でペレットにコーティングした。こうして、粒径画分400〜710μmを有する、HPMC/BBIコーティングおよびユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55腸溶コーティングを有するユードラギットEUDRAGIT(登録商標)E/デスモプレシン/BBIペレットが得られた。
水52.5gを100mlのガラス瓶中に充填し、かつ電磁攪拌機を用いて攪拌しながら約80℃に加熱した。Tween 80溶液1.8g(33.33%)を熱水に添加し、この分散液をグリセロールモノステアレート1.5gの添加前に強力に攪拌した。15分間強力に攪拌した後、この分散液をヒーターから取り外し、かつ室温になるまで強力に攪拌しながら冷却した。蒸発によって失なわれた水を満杯になるまで補充した。
篩別したユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55分散液66.7gおよび水36.2gを250mlのガラス瓶中に混入した。攪拌しながらトリエチルシトレート2gを分散液に添加した。更に、10分の攪拌後、上記の調製したグリセロールモノステアレート分散液を添加した。全部の溶液をさらに40分間攪拌し、均一なスプレーコーティング溶液を得た。
コーティングされたペレットを製造するための出発物質は、例4の篩別されたペレット100g、画分710μm未満、であった。このために、ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55 160.7mlをスプレーコーティング時に適用した。
例1のペレットをHMPCカプセル剤寸法1中に充填した。
例1の混合物を、350mgの全質量の達成のために充填漏斗を用いてHPMCカプセル剤寸法1中に充填した。カプセル剤の質量の均一性は、350.2mg +/−0.9であった(標準偏差、n=10)。カプセル剤中のデスモプレシンの含量の均一性は、215.62 +/−5.55μgであった(標準偏差、n=10)。
例2のペレットをHMPCカプセル剤寸法1中に充填した。
1つのカプセル剤のために、デスモプレシン約205μgの含量を有する、例2のペレット107mgを、充填材料としてのCellets(登録商標)500と混合し、HPMC寸法1のカプセル剤を全質量が350mgになるように充填した。カプセル剤の質量の均一性は、350.5mg +/−0.3であった(標準偏差、n=10)。カプセル剤中のデスモプレシンの含量の均一性は、204.57 +/−2.42μgであった(標準偏差、n=10)。
例6のペレットをHMPCカプセル剤寸法1中に充填した。
1つのカプセル剤のために、デスモプレシン約225μgの含量を有する、例6のペレット195.6mgを、充填材料としてのCellets(登録商標)500と混合し、HPMC寸法1のカプセル剤を全質量が350mgになるように充填した。カプセル剤の質量の均一性は、350.1mg +/− 0.2であった(標準偏差、n=10)。カプセル剤中のデスモプレシンの含量の均一性は、225.4 +/−0.51μgであった(標準偏差、n=10)。
例7のペレットをHMPCカプセル剤寸法1中に充填した。
1つのカプセル剤のために、デスモプレシン約211μgの含量を有する、例7のペレット145.5mgを、充填材料としてのCellets(登録商標)500と混合し、HPMC寸法1のカプセル剤を全質量が350mgになるように充填した。カプセル剤の質量の均一性は、350.0mg +/− 0.2であった(標準偏差、n=10)。カプセル剤中のデスモプレシンの含量の均一性は、211.31 +/−1.19μgであった(標準偏差、n=10)。
例12(TEER)
ヒト大腸癌由来細胞株CacoIIにおける例1、4および5の調製物のインビトロ試験(TEER値)
経上皮電気抵抗(TEER値)測定のためのヒト大腸癌由来細胞株CacoIIの単層の調製
輸送試験のために、ヒト大腸癌由来細胞株Caco−2を、12ウェルのフラットボトムクラスタプレート中に置かれた、TranswellTM フィルターインサート上で1cm2当たり60000個の細胞密度で播種した。このインサート(頂端側のコンパートメント)にDMEM培養培地0.5mlを供給し、外側のウェル(基底のコンパートメント)にDMEM培養培地1.5mlを供給した。前記細胞が融合単層を形成するまで、前記細胞をDMEM培養培地中で37℃、CO210%および相対湿度90%で14〜30日間培養した。前記培養培地を2、3日ごとに交換した。細胞単層の融合性および堅固さを、EVOMTM電圧抵抗計を用いて経上皮電気抵抗を測定することによりルーチンで検査した。
ヒト大腸癌由来細胞株Caco−2の継代数50未満
TranswellTM フィルター上での培養年齢14〜30日
200Ωcm2を上廻る輸送前および輸送後のTEER値(細胞単層の完全性および堅固さを示す)
1・10-6cm・s-1未満の低透過性マーカー(フルオレセイン)の見掛け透過係数(abおよびba)(細胞単層の堅固さを保証する、低透過性輸送を識別するためのモデルの適性を示す)
4・10-6cm・s-1を上廻るローダミン123の見掛け透過係数(ba)(P−グリコプロテインの明らかな表現を示す)
5・10-6cm・s-1を上廻るプロプラノロールの見掛け透過係数(ab)(高透過性輸送を識別するためのモデルの適性を示す)
単層は、修飾されたバッチ量の一部分である。
TEERは、予め恒温保持された(30〜45分)後に200Ω・cm2より高くなければならず、
TEERは、輸送研究の後に200Ω・cm2よりも高くなければならず、よりいっそう低いTEER値は、この研究を通じての単層の完全性の欠落を示す。
試験のために、例1のMinirin(登録商標)粉末状タブレットまたは例4および5からの無傷のペレット1mgを供与体コンパートメントに適用した。更に、対照として、デスモプレシンアセテートおよびCellets(登録商標)700を適用した。
ヒト大腸癌由来細胞株Caco IIにおける例1、4および5の調製物のインビトロ試験(フラックスの測定)
フラックス測定のためのヒト大腸癌由来細胞株Caco−IIの単層の調製
ヒト大腸癌由来細胞株Caco−IIの単層を例12の記載と同様に調製した。
1000μg・ml-1を含有するデスモプレシンアセテートの溶液を、物質10mgをHBSS緩衝液10ml、pH6.5中に溶解することによって調製した。
この溶液は、ペレット調製物または粉末状Minirin(登録商標)タブレットと一緒に供与体コンパートメントに適用された。
対照として、不活性のペレット(cellets)を使用した。
"フラックス"試験の結果は、第3表中に記載されている。
例1、4および5の調製物のインビトロ膵臓酵素阻害試験
試験設計
阻害試験をペレットの溶解を考慮する新規の研究設計を用いて実施した。
それぞれの配合物80mgを利用可能な最も低い攪拌速度でHBSS10ml pH5.8中で攪拌した。攪拌を30分後に停止させ、懸濁液を静置させ、その後にアリコート(2ml)を抽出し、およびHBSS緩衝液pH6.5中のデスモプレシンアセテート80μg・ml-1を含有する溶液2mlと混合した。前記溶液のpHを測定したが、調整しなかった。
ポジティブコントロールとして、HBSS中に1ml当たりBBI4mgを含有する溶液を使用した。溶液2mlを、HBSS緩衝液pH6.5中のデスモプレシンアセテート80μg・ml-1を含有する溶液2mlと混合した。前記溶液のpHを測定したが、調整しなかった。
(ポジティブコントロール中の最終濃度:BBI 1mg/ml、デスモプレシンアセテート20μg/mlおよびパンクレアチン10mg/ml)
上澄み液を捕集し、さらに上記したようにHBSS緩衝液pH6.5中のデスモプレシンアセテートで希釈した。前記溶液のpHを測定したが、調整しなかった。
酵素阻害試験の結果は、第4表中に記載されている。
デスモプレシンとボーマン・バーク型阻害剤の同期化に関する例5、7および11の調製物のインビトロ試験
ペレットの溶解試験は、USP装置2に従って、37℃、パドル速度100rpm、燐酸塩緩衝液pH6.0、n=6、デスモプレシンアセテート約1400〜2100μgに従い容器1個当たり1gで実施された。付加的に腸溶ペレットを塩酸塩、0.1N、中で2時間処理し、その後にpH6.0にスイッチを切り換えた。
カプセル剤の溶解試験は、同様にn=6で、デスモプレシンアセテート1080μgの全体量に相応する1個の容器当たり5個のカプセル剤で実施された。
捕集された試料をHPLCを用いて分析し、デスモプレシンアセテートとBBIを210nmでのUV検出により別々に測定した。
同期化の効果は、第5表、第6表および第7表中にそれぞれの物質の全体量に対する百分率で示されている。
ミニ豚における例8、9、10および11の調製物のインビトロ試験(相対的な生物学的利用能)
方法についての記載
ミニ豚をヒトにおける経口的生物学的利用能の研究のための良好なモデルとして選択した。ミニ豚は、飼育豚よりも小型であり、それ故に取扱いがよりいっそう簡単である。
種:ミニ豚(Goettingen)
出所:Ellegaard Goettingenミニ豚A/S(Dalmose、DK)
数、性別:8匹の雌;余分な動物は、含まなかった。前記動物の幾つかを用いて、予見不能の複雑さは生じなかった。
年齢、体重:前記動物は、12kgの平均体重で投与する際に7〜8ヶ月の年齢であった。TNOへの到着時に、前記動物の体重を量り、2つのグループに割り当てた。それぞれの投与期間よりも前の1日目に、前記動物の体重を記録した。
気候順応:前記動物を実験室条件、バイオテクノロジー技術者、ならびに研究の開始よりも3週間早い週の数日間での投与方法および試料採取方法に気候順応させた。
健康条件:到着時に、前記動物を検疫室に入れ、不健康さおよび奇形の顕性の徴候に関して検査した。その後に、この検疫室を試験室としての使用のために支障が全くないようにした。
環境:前記動物を通常の条件下で1つの室内に閉じ込めた。他の試験系は、研究中、同じ室内に閉じ込めなかった。この室内を毎時約10回の空気の入れ換えで換気し、22℃+/−2℃の温度および少なくとも40%の相対湿度に維持し、室内の掃除中以外は、相対湿度を70%を超えないようにした。照明は、12時間の照明と12時間の暗闇の順番で人工照明で行なった。
室内への閉じ込め:気候順応中および研究中に、前記動物を敷わらとしてのわらおよび玩具を備えた檻内に閉じ込めた。1個の檻につき4匹のミニ豚。採血日には、前記動物を個別的に閉じ込めた。投与の2週間目の間に、前記動物は、互いに闘争を開始し、それ故にその時から咬傷を避けるために個別的に閉じ込めた。
識別:前記動物に供給者による独特の番号を有する耳標を付けた。
前記動物は、研究を通してこの耳標を付けたままである。また、前記動物を前頭部に書かれた1〜8の数字によって番号付けした。
食餌:複数のミニ豚に1日2回、約350gの市販のミニ豚用餌を与えた(Mpig−H)。この餌のそれぞれのバッチ量は、栄養素および夾雑物に関して供給者(Ssniff Spezialdiaten GmbH,Soest,Germany)によって分析されている。この研究で使用されるバッチ量に関係する分析証明書は、本研究ファイルに含まれる。
飲用水:飲料水は、不断給餌で提供された。この飲料水は、ヒトが摂取するのに適していた。
例8、9、10および11からのカプセル剤を研究のために使用した。
含量:カプセル剤1個当たりデスモプレシン約215μg
貯蔵条件:+2〜+8℃
安定性:貯蔵条件下で安定。
前記動物は、一回投与量のそれぞれの配合物(1個のカプセル剤)を受容し、それぞれの投与後に血液採取を行なった。
用量レベルは、ヒトにおける70kgの体重に対してデスモプレシンアセテート約215μg(絶対)によって選択された。それぞれのグループは、4匹の雌のミニ豚から成り立っていた。処理グループに割り当てられた動物の数は、支障が全くないグループを識別するために研究中に記録された。
それぞれ約0.5mlの血液試料をそれぞれの動物の静脈から、それぞれの投与後15、30、45、60、90、120、180、240、360、480分してから、採取サイトを2つの採取セッション間で回収させるために1回のセッションにつき両サイドを交替させることによって捕集した。
試料をK2EDTAを含有するVaccutainer(登録商標)チューブ中に捕集した。このチューブを+4℃(10分間3000rpm)で捕集後30分以内で遠心分離し、2つのアリコート(AおよびB)中に捕集された血漿をポリエチレンチューブ中に捕集した。分析サイトへのドライアイスでの輸送が完結するまで、血漿試料を−70℃未満で凍結して貯蔵した。
それぞれの試料を研究番号、動物コード、試料タイプ、採取日および採取時間によって識別した。
生体分析の結果をキネティカ(Kinetica)R v4.2を用いることによって分析した。時間曲線に対する血漿濃度は、最終的な結果から構成され、およびノンコンパートメンタル分析(non−compartmental analysis)によって分析した。
次の薬物動態学的パラメーターが計算され、次のデーターが許容された:
Cmax、Tmax、半減期(T1/2)、分布容積(Vz)、全身クリアランス(ClT)、薬物血中濃度−時間曲線下面積(AUC0〜∞)。
相対生物学的利用能は、例8からのカプセル剤の平均AUC0〜∞(Minirin(登録商標))とそれぞれ例9、10および11の配合物のAUC0〜∞との比として計算された。
結果は、曲線下での全面積として、および第8表中の百分率および第8表中に報告された記載として表わされた。
しかし、例9および10は、商業的に入手可能な生成物をベースとする、薬物対照の例8として比較可能な範囲内にあると考えることができる。
これとは異なり、例11の配合物は、薬物対照の例8(100%)よりも7倍高い相対的生物学的利用能AUC0〜∞(711%)を表わした。
透過促進剤は、本発明の範囲内で、透過促進剤なしの緩衝液の初期TEER値(100%)を、透過促進剤の存在下で輸送バリヤーとしてのヒト大腸癌由来細胞株Caco−2の単層培養物中で測定した60分後の1mg/mlの濃度で50%またはそれ未満、有利に40%またはそれ未満、有利に30%またはそれ未満、有利に20%またはそれ未満に減少することによって定義されてよい。
TEER試験を例12と同様に実施した。
略符号:
デスモプレシンアセテート=Desmo、
ユードラギットEUDRAGIT(登録商標)Eカーボネート=E(カーボネート化アミノ(メタ)アクリレートコポリマーの記載参照)、ボーマン・バーク型阻害剤=BBI、
ヘパリン:低分子量ヘパリン(LMWヘパリン);Fraxiparin(TM)(ナドロパリンカルシウム);皮下注射のためのシリンジに直ちに使用可能0.6ml(5700IUアンチXa/mg);
Ch.B.:3394−1;Glaxo Smith Kline。
例18b:Desmo0.01%/BBI0.01%
例18c:Desmo0.01%(有効成分の制御)
例18d:ヘパリン0.1%(有効成分の制御)
例18e:ヘパリン0.1%/E0.4%/BBI0.01%
例18f:ヘパリン0.1%/E0.1%/BBI0.01%
例18g:ヘパリン0.1%/E0.25%/BBI0.01%
例18h:ナトリウムドデシルスルフェート(SDS)0.1%(ポジティブコントロール)
例18i:HBSS緩衝液(ネガティブコントロール)
例18a、18e、18fおよび18gは、本発明による調製物の芯材(胃腸コーティングなし)の定性的組成物を表わす。例18aおよび18eは、TEER値の減少の点で有効であり、これに反して例18fおよび18gでは有効でない。
例18aは、明らかにそれぞれユードラギットEUDRAGIT(登録商標)Eなしの、またはユードラギットEUDRAGIT(登録商標)EおよびBBIなしの比較例18bおよび18cからなるユードラギットEUDRAGIT(登録商標)Eの存在に基づく、TEER値の強力な減少を示す。
Claims (15)
- 医薬品または栄養補強食品の有効成分、浸透促進剤および生物学的利用能促進剤を含有する芯材とターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングとを含有する医薬品配合物または栄養補強食品配合物であって、前記生物学的利用能促進剤が生物学的利用能促進剤なしの相応する配合物と比較して、有効成分の経口的生物学的利用能を少なくとも5倍増大させる、タンパク分解酵素の製薬学的に認容性の阻害剤であることを特徴とする、前記の医薬品配合物または栄養補強食品配合物。
- タンパク分解酵素の阻害剤が、ボーマン・バーク型阻害剤またはその誘導体である、請求項1記載の配合物。
- 有効成分がBCSクラスIIIおよびIVによる低い透過性を有する、請求項1または2記載の配合物。
- 有効成分が生物学的起源を有し、有効成分の酵素分解を阻止するかまたは減少させる阻害剤が添加されている、請求項1から3までのいずれか1項に記載の配合物。
- 有効成分が、タンパク質またはペプチド、脂質、多糖類または核酸、またはこれらの物質の天然の誘導体または合成誘導体である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の配合物。
- 有効成分が、デスモプレシンまたはその誘導体、またはヘパリンまたはその誘導体である、請求項5記載の配合物。
- 前記配合物が多数の粒子を1つの投与単位中に含有する多重粒子状の医薬品配合物または栄養補強食品配合物である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の配合物。
- 最終配合物中の生物学的利用能促進剤の量が0.1〜10質量%の範囲内にある、請求項1から7までのいずれか1項に記載の配合物。
- 透過促進剤が陽イオン性ポリマー物質である、請求項1から8までのいずれか1項に記載の配合物。
- 透過促進剤が、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル30〜80質量%とアルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキル(メタ)アクリレートモノマー70〜20質量%からなるコポリマーである、請求項1から9までのいずれか1項に記載の配合物。
- 芯材は、同期化層を有する、請求項1から10までのいずれか1項に記載の配合物。
- 同期化層が生物学的利用能促進剤の全体量の90質量%までを有する、請求項11記載の配合物。
- ターゲットとしての胃腸へ有効成分を放出するためのポリマーコーティングが、陰イオン性セルロースポリマーまたは陰イオン性(メタ)アクリレートコポリマーを有する、請求項1から12までのいずれか1項に記載の配合物。
- 有効成分が陰イオン性であり、透過促進剤が陽イオン性であり、これら双方の成分間のイオン性相互作用が
配合物の同じコンパートメント中での両成分の混合物中の過剰量の浸透促進剤によるか、または
配合物の異なるコンパートメント中での両成分の局所的分離によるか、または
配合物の同じコンパートメント中での両成分の混合物への塩、両親媒性ポリマーまたは水素結合非イオン性ポリマーの添加により回避されている、請求項1から13までのいずれか1項に記載の配合物。 - 請求項1から14までのいずれか1項に記載の配合物中での、有効成分の経口的生物学的利用能を増大させる、賦形剤としてのタンパク分解酵素の製薬学的に認容性の阻害剤である生物学的利用能促進剤の使用。
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